concentrados de factores de la coagulacion - prevencion hemofilia a y b

Concentrados de factores de la coagulación para la prevención dehemorragias y sus complicaciones en personas con hemofilia A y B

Stobart K, Iorio A, Wu JK

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5

RESULTADOS.............................................................................................................................................................5

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................7

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................8

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................8

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8

TABLAS........................................................................................................................................................................9

Characteristics of included studies.......................................................................................................................9

Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................10

Table 01 Search strategies.................................................................................................................................11

Table 02 Additional non-randomized observational clinical studies....................................................................12

CARÁTULA................................................................................................................................................................15

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................17

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................17

01 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,25 UI/mL por semana versus 0,01 UI/kg por semana......17

01 Frecuencia de hemorragias....................................................................................................................17

02 Morbilidad; Duración de la estancia........................................................................................................18

02 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,30 UI/mL dos veces por semana versus 0,15 UI/mL dosveces por semana...............................................................................................................................................18


03 Concentrado del factor IX; 7,5 UI/kg dos veces por semana versus 15 UI/kg una vez por semana.............18


04 Concentrado del factor VIII; profilaxis farmacocinética modificada versus profilaxis estándar......................19


02 Uso del concentrado de factores de la coagulación...............................................................................19

Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de hemorragias y sus complicaciones en personas con hemofilia A yB i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.


Stobart K, Iorio A, Wu JK

Esta revisión debería citarse como:Stobart K, Iorio A, Wu JK. Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de hemorragias y sus complicacionesen personas con hemofilia A y B (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford:Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2.Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 23 de febrero de 2005Fecha de la modificación significativa más reciente: 07 de febrero de 2006

RESUMEN

AntecedentesLas personas con hemofilia A o B severa, con trastornos hemorragíparos ligados al cromosoma X debidos a niveles reducidosde los factores de la coagulación sanguíneos, padecen hemorragias recurrentes en articulaciones y tejidos blandos. Antes de quelos concentrados de factores de la coagulación estuvieran disponibles, la mayoría de las personas con hemofilia severa desarrollabandeformidades osteomusculares invalidantes. La profilaxis con concentrados de factores de la coagulación procura preservar lafunción articular al transformar la hemofilia severa, con niveles de factor VIII o IX menores al 1%, en una forma clínicamentemás leve de la enfermedad. La profilaxis se ha usado durante mucho tiempo en Suecia, pero no fue adoptada universalmentedebido a controversias médicas, psicosociales y al coste. El uso de concentrados de factores de la coagulación es el principaldeterminante individual del coste del tratamiento para la hemofilia.

ObjetivosDeterminar la efectividad de la profilaxis con concentrado de factores de la coagulación para el tratamiento de personas conhemofilia A o B.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo de Fibrosis Quística y TrastornosGenéticos (Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), que incluyeron referencias obtenidas en búsquedas exhaustivas enbases de datos electrónicas y búsquedas manuales en publicaciones periódicas y libros de resúmenes. Se revisaron las listas dereferencias de los artículos pertinentes.

Búsqueda más reciente: Noviembre 2005.

Criterios de selecciónEnsayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron personas con hemofilia A o B severa, que recibieron profilaxis conconcentrados de factores de la coagulación.

Recopilación y análisis de datosDos autores valoraron de forma independiente si los ensayos eran elegibles, evaluaron la calidad metodológica y extrajeron losdatos.

Resultados principalesSe identificaron 29 estudios; 4 (con 37 participantes) reunían los requisitos para su inclusión. Tres estudios evaluaron la hemofiliaA; uno de ellos mostró una disminución de la frecuencia de hemorragias intraarticulares con la profilaxis en comparación con elplacebo (dosis no fisiológica), con una diferencia de tasas (DT) -10,80 (intervalo de confianza [IC] del 95%: -16,33 a -5,27) dehemorragias por año. Los dos estudios restantes, que evaluaron la hemofilia A, compararon dos regímenes de profilaxis; unestudio no mostró diferencias en la frecuencia de hemorragias intraarticulares con DR -5,04 (IC del 95%: -17,02 a 6,94) dehemorragias por año, y el otro no logró demostrar ninguna ventaja de la dosificación del factor VIII según datos farmacocinéticos

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individuales sobre el régimen estándar de profilaxis, con DR -0,14 (IC del 95%: -1,34 a 1,05) de hemorragias por año. El cuartoestudio evaluó la hemofilia B y reveló un menor número de hemorragias intraarticulares con la profilaxis una vez por semana(15 UI/kg) versus dos veces por semana (7,5 UI/kg), con DR -3,30 (IC del 95%: -5,50 a - 1,10) de hemorragias por año.

Conclusiones de los autoresHay pruebas insuficientes de ensayos controlados aleatorios para determinar si la profilaxis con concentrados de factores de lacoagulación reducen las hemorragias y las complicaciones relacionadas con hemorragias en la hemofilia A o B, en comparacióncon placebo, tratamiento a demanda, o la profilaxis basada en datos farmacocinéticos individuales. Se necesitan ECA biendiseñados para evaluar la efectividad de los concentrados de factores de la coagulación como profilaxis. Dos ensayos clínicos seencuentran en curso.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La función de la profilaxis con el concentrado de factores de la coagulación para las personas con hemofilia severa A o B esincierta

Las hemofilias A y B son trastornos hemorragíparos hereditarios ligados al cromosoma X, en los cuales las hemorragiasintraarticulares recurrentes son el principal problema clínico, que lleva progresivamente a la deformidad articular y la limitaciónfuncional. La terapia actual, tanto para el tratamiento agudo como para la prevención de las hemorragias, incluye concentradosde factores de la coagulación derivados del plasma o recombinantes. Esta revisión incluyó ensayos clínicos controlados aleatoriosque compararon el uso del concentrado de factores de la coagulación como tratamiento profiláctico para prevenir la hemorragiaintraarticular, con su uso "a demanda" u otra dosis del tratamiento profiláctico para tratar los eventos de hemorragia.

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ANTECEDENTES

La hemofilia es una anomalía hereditaria en el mecanismo decoagulación de la sangre debida a una deficiencia de factoresde la coagulación. La hemofilia A es un trastorno hemorrágicoligado al cromosoma X, debido a una disminución de los nivelessanguíneos del factor VIII procoagulante funcional. Lahemofilia B es también un trastorno ligado al cromosoma X,que puede atribuirse a la disminución de los niveles sanguíneosdel factor IX procoagulante funcional. La hemofilia A y B sonindistinguibles clínicamente entre sí. La hemofilia se clasificaen tres grupos basados en el nivel de los factores de lacoagulación: severa - con un nivel inicial del factor decoagulación menor al 1% del normal; moderada - con nivelesde 1% a 5%; y leve - con niveles mayores de 5%. La hemorragiarecurrente intraarticular y en los tejidos blandos es la marcadistintiva de la hemofilia severa A y B. Los episodios dehemartrosis aguda empiezan generalmente cuando el niñoaprende a caminar.

Antes de que los concentrados de factores de la coagulaciónestuvieran disponibles, la mayoría de las personas con hemofiliasevera desarrollaban deformidades osteomuscularesinvalidantes. La disponibilidad de los concentrados de factoresde la coagulación ha cambiado radicalmente el tratamiento delas personas con hemofilia, lo que genera un cambio notableen la calidad de vida y la probabilidad de longevidad (Lusher1997). Actualmente, el tratamiento ambulatorio temprano de

los episodios de hemorragia aguda es estándar y ha resultadoen una disminución del número de deformidades articularesdesde la introducción de los concentrados de factores de lacoagulación (Hilgartner 1974). El objetivo del tratamiento deuna persona con hemofilia ha cambiado del tratamiento delepisodio de hemorragia aguda a la atención integral delindividuo, que incluye la administración de concentrados defactores de la coagulación fuera del hospital o centro detratamiento (Teitel 2004).

El uso preventivo de los concentrados de factores de lacoagulación, administrados a intervalos regulares, se harealizado en Suecia durante varias décadas (Nilsson 1976). En1994, el Consejo Asesor Médico y Científico (Medical andScientific Advisory Council - MASAC), de la FundaciónNacional de Hemofilia de los EE.UU. (America's NationalHemophilia Foundation) publicó sus pautas después de examinarla experiencia sueca con la profilaxis, y estableció que eltratamiento preventivo se considere el tratamiento óptimo paralos niños con hemofilia severa A y B (NHF 1994). A pesar dela directiva declarada, la profilaxis no se ha adoptadouniversalmente debido a controversias médicas, psicosocialesy al coste. El uso de concentrados de factores de la coagulaciónes el determinante individual principal del coste total de laatención de las personas con hemofilia.

La hipótesis para esta revisión Cochrane es que el usoprofiláctico del concentrado de factores de la coagulación

Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de hemorragias y sus complicaciones en personas con hemofilia A yB

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mejora los resultados a corto y a largo plazo para las personascon hemofilia severa A o B.

OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión es evaluar si el uso preventivo deconcentrados de factores de la coagulación en personas conhemofilia A o B mejora las medidas de resultado a corto y alargo plazo, determinados según uno o más de los siguienteselementos:

Corto plazo(1) número de episodios de hemorragia por año o frecuenciade las hemorragias(2) niveles de concentrado de factores de coagulación

Largo plazo(3) función articular clínica(4) puntuación ortopédica de la articulación(5) puntuación radiológica de la articulación(6) mediciones de la calidad de vida

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Ensayos clínicos aleatorios o cuasialeatorios. Fueron elegiblestodos los estudios identificados, publicados o no, como artículo,resumen o carta, sin restricciones de idioma.

Tipos de participantes

Niños y adultos con hemofilia congénita A o B, de cualquieredad o severidad. Se excluyeron las personas con inhibidoresde los factores VIII o IX.

Tipos de intervención

Se incluyeron los ensayos que compararon los concentrados defactores de la coagulación administrados por vía intravenosacomo tratamiento profiláctico, en cualquier presentación (plasmafresco congelado, crioprecipitado, concentrado de factores dela coagulación derivado de plasma liofilizado o concentradodel factor de la coagulación recombinante), concentración,frecuencia y dosis, con la ausencia de tratamiento o eltratamiento a demanda, y los ensayos que compararon dos omás regímenes de profilaxis diferentes. La duración deltratamiento fue mayor que la de un tratamiento único. Al menosun tratamiento debía proporcionar un concentrado de factoresde la coagulación.

Por consiguiente los grupos de comparación son los siguientes:

(1.) Profilaxis versus placebo(2.) Profilaxis versus tratamiento a demanda(3.) Profilaxis versus profilaxis alternativa.

Tipos de medidas de resultado

Medida de resultado primaria

(1) Número de episodios de hemorragia o frecuencia dehemorragias

Medidas de resultado secundarias(1) Puntuaciones de dolor(2) Puntuación radiológica de la articulación, medicionesradiológicas o descripciones del daño articular(3) Puntuación ortopédica de la articulación o función articularclínica(4) Calidad de vida(5) Niveles de concentrado de factores de coagulación(6) Absentismo escolar o laboral(7) Integración en la sociedad(8) Escalas que registren la sensación de bienestar y elfuncionamiento global(9) Coste-efectividad, coste-beneficio, utilización de los costes,minimización de los costes(10) Se registrará cualquier efecto adverso o toxicidadreportados con los concentrados de factores de la coagulación,como por ejemplo, la presencia de inhibidores, reacciones otransmisión de infecciones

Se consideraron los datos de los resultados tanto si seregistraban como eventos individuales como por períodosagrupados.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver : Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión

Se identificaron los ensayos relevantes del RegistroEspecializado de Ensayos Controlados del Grupo deCoagulopatías (Group's Coagulopathies Trials Register) con eltérmino: Profilaxis

El Registro Especializado de Ensayos Controlados deCoagulopatías se compone mediante búsquedas electrónicasdel Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados(Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL),actualizado con cada nuevo número de la Cochrane Library,búsquedas trimestrales en MEDLINE y la búsqueda manualprospectiva en la publicación periódica Haemophilia. Lostrabajos no publicados se identifican mediante la búsqueda enlos libros de resúmenes de cuatro congresos importantes: elcongreso de la European Haematology Association; el de laAmerican Society of Hematology; la British Society forHaematology Annual Scientific Meeting; y el Congress of theWorld Federation of Hemophilia. Para obtener todos los detallesde las actividades de búsqueda para el registro, remitirse a lasección pertinente del Módulo del Grupo Cochrane de FibrosisQuística.

Se realizaron búsquedas adicionales en MEDLINE, desde enero1966 hasta mayo 2003 y en EMBASE desde 1988 hasta mayo2003. Para las estrategias de búsqueda completas, ver "Tablasadicionales" (Tabla 01).


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Se evaluaron las referencias bibliográficas de todos los estudiosy revisiones obtenidos para identificar informes adicionales deensayos clínicos.

Fecha de la búsqueda más reciente en el registro de ensayos delgrupo: Noviembre 2005.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Identificación de los estudiosDos revisores (KS y AI) examinaron de forma independientelos títulos y resúmenes de los ensayos generados por labúsqueda en las bases de datos, para identificar aquellospotencialmente relevantes. De todos los estudios potencialmenterelevantes, se recuperó el original completo. Con los textosoriginales completos, ambos revisores (KS y AI) evaluaron losensayos, de forma independiente, mediante un formularioestandarizado de relevancia. Se alcanzó un consenso despuésde una discusión con respecto a qué estudios incluir.

Calidad metodológicaCada uno de los estudios incluidos se evaluó mediante la escalade 5 puntos de Jadad validada anteriormente, que considera laasignación al azar (0 a 2 puntos), el doble cegamiento (0 a 2puntos) y los retiros o abandonos (0 a 1 punto) (Jadad 1996).El ocultamiento de la asignación se describió como adecuado,inadecuado o incierto (Schulz 1995). Dos Autores (KS y AI)evaluaron de forma independiente la calidad metodológica delos estudios relevantes. Las diferencias se resolvieron medianteconsenso.

Extracción de los datosMediante un formulario estructurado de datos se extrajo lasiguiente información: características del estudio; característicasdemográficas de los participantes de estudio; la intervención yco-intervenciones de los estudios (incluida la dosis deconcentrado de factor de la coagulación); resultados de losestudios, incluidas las medidas de resultado primarias ysecundarias. Los datos fueron extraídos de forma independientepor los dos autores (KS y AI) y se compararon los resultados.Los desacuerdos se resolvieron al remitirse al artículo original.

Análisis de los datosLos ensayos fueron de diseño cruzado (cross-over). Cuandoestaban disponibles los datos de los participantes individuales,se calcularon las diferencias entre los dos brazos del estudiocruzado (cross-over). Cada participante constituyó su propiocontrol en el diseño cruzado (cross-over). Se determinaron lamedia y la varianza para los eventos durante el ensayo clínicoen base a la diferencia individual de los eventos de hemorragia.La hemofilia se presta al diseño cruzado (cross-over) de estudio,ya que es una enfermedad incurable crónica, genotípicamenteestable, y el tratamiento con concentrado de factores de lacoagulación tiene un efecto de rápido inicio y corta duración,ya que la vida media fisiológica de los factores VIII y IX es de12 y 24 horas respectivamente.

Los metanálisis de los datos primarios hubieran resultadoguiados si se utilizara un modelo de efectos aleatorios. Laheterogeneidad clínica se evaluaría mediante el análisis visualy estadístico. Se buscó el sesgo de publicación mediante lainspección visual del gráfico de embudo (funnel plot). Seregistraron y computaron los datos sobre los eventos adversos.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Por medio de las estrategias de búsqueda anteriores, seidentificaron 890 referencias únicas. Dos revisores (KS y AI)evaluaron los títulos y resúmenes, a partir de los cuales serecuperaron 119 artículos únicos. Se identificó un estudioadicional al establecer contacto con el autor del resumen de unpóster identificado.

Se identificaron 29 estudios como potencialmente relevantes.Sin embargo, 25 de ellos se excluyeron porque no eran ECA(Tabla 02).

Cuatro estudios, con un total de 37 participantes, se identificaroncomo potencialmente relevantes y se incluyeron en el análisisde los datos (Aronstam 1976; Aronstam 1977; Carlsson 1997;Morfini 1976). No hubo ningún desacuerdo entre los dosrevisores (KS y AI) con respecto a la relevancia de los estudios.Los cuatro estudios incluidos fueron heterogéneos ya que encada uno de ellos se utilizó una intervención diferente. Por lotanto, no pudo realizarse un metanálisis.

Los cuatro estudios relevantes se realizaron en Europa. Unestudio se realizó en Italia (Morfini 1976). Un segundo estudiose realizó en Suecia. (Carlsson 1997). Otros dos estudios serealizaron en Inglaterra (Aronstam 1976; Aronstam 1977). Loscuatro participantes en el segundo estudio inglés, habíanparticipado también en el estudio inglés anterior. Huboaproximadamente 6 meses entre la finalización del primerestudio y el comienzo del segundo. Los cuatro estudios fueronaleatorios controlados y cruzados (cross-over). Todos losestudios se publicaron en inglés.

Tres ensayos clínicos están actualmente en curso en Canadá,Italia y los Estados Unidos de América (Feldman 2003; Gringeri2003; Manco Johnson 2003). El estudio canadiense estáexcluido ya que no es un ECA (Feldman 2003).

Tipos de participantesEn un estudio, los participantes fueron personas con hemofiliaB severa (factor IX menor al 1%) (Morfini 1976). En otros dosensayos los participantes fueron personas con hemofilia Asevera (factor VIII menor al 1%) (Aronstam 1976; Aronstam1977). El cuarto estudio incluyó a personas con hemofiliaclínicamente severa, entre las cuales un participante tenía unnivel farmacológico moderado del factor VIII (1,5%), pero elcuadro clínico coincidía con el de una persona con hemofiliaA severa (Carlsson 1997). El rango de edad de los participantesfue de 5 a 45 años. Todos los participantes eran varones, yninguno presentaba inhibidores. El tamaño de la muestra varió


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entre los estudios, con 9, 4, 14 y 10 participantes,respectivamente (Aronstam 1976; Aronstam 1977; Carlsson1997; Morfini 1976).

Tipos de intervencionesLos cuatro estudios tuvieron un diseño cruzado (cross-over).El orden de la intervención fue aleatorio, y todos losparticipantes recibieron tanto el tratamiento activo como decontrol. Se utilizaron diferentes intervenciones en los cuatroestudios. El brazo de tratamiento consistió en una cantidadmayor (Aronstam 1976; Aronstam 1977 ) o un régimen dedosificación más frecuente (Morfini 1976 ) del concentrado defactores de la coagulación que el brazo de control, o en unadosis de profilaxis del concentrado de factores de la coagulaciónmodificada según los datos farmacocinéticos individuales(Carlsson 1997 ). El brazo de control consistió en una dosis noefectiva fisiológicamente del concentrado de factores de lacoagulación (Aronstam 1976), una dosis efectivafisiológicamente del mismo (Aronstam 1977; Morfini 1976),o un esquema estándar de profilaxis con concentrado de factoresde la coagulación (Carlsson 1997). En el estudio de Carlsson,después del reclutamiento en el ensayo clínico, cada pacienterecibió una única dosis estándar del concentrado de factores dela coagulación (factor VIII 25-40 U/kg), y se realizó unaevaluación farmacocinética por medio de procedimientosestándar de "modelo independiente 1% ; los datosfarmacocinéticos individuales se usaron para ajustar porcomputadora las curvas de actividad simuladas de dosismúltiples del factor VIII en cada caso, para lograr clínicamenteun nivel mínimo de factor VIII por encima del 1% (Carlsson1997).

Un ensayo comparó un régimen del concentrado de factores dela coagulación para aumentar la dosis del factor VIII a 25% delvalor normal en comparación con el 1% (Aronstam 1976). Unsegundo ensayo comparó la dosificación dos veces por semanadel concentrado de factores de la coagulación para aumentar elfactor VIII a 30% del valor normal, versus 15% del valor normal(Aronstam 1977). El estudio italiano comparó la misma dosistotal semanal del concentrado de factor IX de la coagulación,administrada una vez por semana (15 UI/kg) versus dos vecespor semana (7,5 UI/kg) (Morfini 1976). El estudio suecocomparó la profilaxis con dosis estándar (25-40 UI/kg/dosis)administrada tres veces por semana, con la dosis e intervalobasados en los datos farmacocinéticos individuales (Carlsson1997). En los cuatro estudios, el intervalo de dosificación delconcentrado de factores de la coagulación permitió un períodofisiológico de lavado del efecto del tratamiento antes decomenzar con la intervención cruzada (cross-over).

Tipos de medidas de resultadoLas medidas de resultado primarias de interés, eventoshemorrágicos o frecuencia de hemorragias, estuvierondisponibles en los cuatro estudios. Todos los resultados seestandarizaron como las tasas de eventos por año.

Aunque en un estudio se registró la amplitud de movimientode las articulaciones afectadas, los datos se recopilaron alfinalizar dicho estudio, después de que los participantesexperimentaran ambas intervenciones de manera cruzada(cross-over) (Morfini 1976).

Una medida de resultado secundaria informada en un estudiose tituló "morbilidad", y fue definido como el "tiempotranscurrido en la enfermería del colegio, o en el hospital, dondemás de 3 horas bajo atención médica se indicaron como un día"(Aronstam 1976). Otro resultado secundario informado en unensayo clínico diferente consistió en el consumo del concentradode factores de la coagulación (Carlsson 1997).

CALIDAD METODOLÓGICA

Las puntuaciones de calidad de los cuatro estudios incluidos,según la escala de Jadad, fueron 1 en un ensayo (Carlsson 1997),2 en otro (Aronstam 1977) y 3 en los dos ensayos restantes(Aronstam 1976; Morfini 1976). Los cuatro estudios fuerondescritos como aleatorios. Sólo un estudio describiódetalladamente el método de asignación aleatoria mediante eluso de sobres aleatorios cerrados (Morfini 1976). Dos ensayosdeclararon que una Unidad de Información Médica realizó elprocedimiento de asignación al azar (Aronstam 1976; Aronstam1977).

Un estudio describió un método apropiado de doble cegamiento,según el cual los médicos que administraron el tratamiento enestudio se encontraban en una institución diferente a la de losmédicos que evaluaron y trataron los episodios de hemorragia(Aronstam 1977). Dos ensayos afirmaron que los pacientesdesconocían el tratamiento administrado por el médico(Aronstam 1976; Aronstam 1977). En un estudio no huboocultamiento de la asignación (Carlsson 1997).

Los cuatro estudios explicaron los retiros. Dos estudios notuvieron retiros (Morfini 1976; Aronstam 1977). Un estudioinformó 2 retiros, que consistieron en la interrupción voluntariapor 2 pacientes que sufrieron hemorragias poco después de laadministración de una dosis baja (Aronstam 1976). El cuartoensayo presentó 7 retiros (4 pacientes retiraron suconsentimiento y 3 tuvieron un esquema de dosificación segúnla farmacocinética impredecible) (Carlsson 1997).

Un estudio especificó que habían recibido financiaciónfarmacéutica (Carlsson 1997). Un estudio no informó ningúnpatrocinador (Morfini 1976). Tres estudios recibieron apoyoeconómico de fuentes externas (Aronstam 1976; Aronstam1977; Carlsson 1997).

RESULTADOS

Se identificaron 4 estudios relevantes para esta revisión. Loscuatro eran de diseño cruzado (cross-over) y utilizaron lafrecuencia de las hemorragias como medida de resultado


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primaria. Las intervenciones no fueron similares entre losensayos, lo que llevó a resultados heterogéneos y laimposibilidad de combinarlos.

Régimen de profilaxis estándar en comparación con unrégimen placeboSe incluyó un estudio en la comparación (Aronstam 1976).

Medida de resultado primaria(1) Frecuencia de la hemorragia

Este ensayo clínico encontró una ventaja estadísticamentesignificativa para la dosis mayor del factor VIII, en comparacióncon una dosis no fisiológica, con una diferencia en las tasas defrecuencia de hemorragias (DT) de -10,80 (IC del 95%: -16,33a -5,27) hemorragias por año (Aronstam 1976).

Medidas de resultado secundarias(1) Puntuaciones de dolorNo se informó dicho resultado.

(2) Radiologic joint score (puntuación radiológica de laarticulación)No se informó dicho resultado.

(3) Orthopedic joint score (puntuación ortopédica de laarticulación)No se informó dicho resultado.

(4) Calidad de vidaNo se informó dicho resultado.

(5) Niveles de concentrado de factores de coagulaciónNo se informó dicho resultado.

(6) Absentismo escolar o laboralEl estudio evaluó la morbilidad, definida como el "tiempotranscurrido en la enfermería del colegio o en el hospital"(Aronstam 1976). La diferencia media de tasas fueestadísticamente significativa (p<0,05), a favor del tratamientode niños con el régimen de dosis altas del factor VIII (0,25UI/kg), quienes pasaron menos tiempo en cama, 0,28 (IC del95%: 0,20 a 0,40). Este ensayo no proporcionó los datos de losparticipantes individuales y, por consiguiente, se calculó unadiferencia de tasas logarítmica (Deeks 2004).

(7) Integración en la sociedadNo se informó dicho resultado.

(8) Bienestar y funcionalidad globalNo se informó dicho resultado.

(9) Coste-efectividad, coste-beneficio, utilización de los costes,minimización de los costesNo se informó dicho resultado.

(10) Eventos adversosEl estudio resumió los eventos adversos o las complicacionesal final del estudio, después de que los participantes recibieronel tratamiento y la intervención de control. Sin embargo, ningúnparticipante desarrolló un inhibidor del factor VIII ni se

convirtió en positivo para el antígeno de superficie de hepatitisB durante el ensayo clínico (Aronstam 1976).

Régimen de profilaxis estándar en comparación contratamiento a demandaNo se identificó ningún estudio para esta comparación.

Régimen de profilaxis estándar en comparación con unrégimen de profilaxis alternativoSe incluyeron 3 estudios en esta comparación, pero no pudieroncombinarse ya que todas las comparaciones fueron diferentesy un estudio incluyó personas con hemofilia B (Aronstam 1977;Carlsson 1997; Morfini 1976).

Medida de resultado primaria(1) Frecuencia de la hemorragiaDos ensayos clínicos no encontraron ningún efecto estadísticosignificativo en la diferencia de las tasas de frecuencia dehemorragias; diferencia en las tasas de frecuencia dehemorragias de -5,04 (IC del 95%: -17,02 a 6,94) hemorragiaspor año (Aronstam 1977); y una diferencia en las tasas defrecuencia de hemorragias de -0,14 (IC del 95%: -1,34 a 1,05)hemorragias por año (Carlsson 1997).

Un ensayo clínico encontró una diferencia estadísticasignificativa a favor de las infusiones dos veces por semana delconcentrado de factores de la coagulación, con una diferenciaen las tasas de frecuencia de hemorragias de -3,30 (IC del 95%:-5,50 a -1,10) hemorragias por año (Morfini 1976).

Debido a que la dosificación y la frecuencia de administracióndel concentrado de factores de la coagulación eran diferentesen los tres ensayos, no fue posible combinar los estudios.

Medidas de resultado secundarias(1) Puntuaciones de dolorNingún estudio informó este resultado.

(2) Radiologic joint score (puntuación radiológica de laarticulación)La imagen radiológica en las personas con deficiencia del factorIX se obtuvo al finalizar el ensayo clínico, y no al finalizar lasintervenciones separadas. Por consiguiente, no fue posibleatribuir la efectividad de la intervención de tratamiento a esteestudio de diseño cruzado (cross-over) (Morfini 1976).

(3) Orthopedic joint score (puntuación ortopédica de laarticulación)La evaluación ortopédica clínica en las personas con deficienciadel factor IX se obtuvo al finalizar el ensayo clínico, pero noal finalizar las intervenciones separadas. Por consiguiente, nofue posible atribuir la efectividad de la intervención detratamiento a este estudio de diseño cruzado (cross-over)(Morfini 1976).

(4) Calidad de vidaNingún estudio informó este resultado.

(5) Niveles de concentrado de factores de coagulaciónNingún estudio informó este resultado.


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(6) Pérdida de tiempo en la escuela o en el empleoNingún estudio informó este resultado.

(7) Integración en la sociedadNingún estudio informó este resultado.

(8) Bienestar y funcionalidad globalNingún estudio informó este resultado.

(9) Coste- efectividad, coste-beneficio, utilización de los costes,minimización de los costesUn estudio informó la utilización de concentrados de factoresde la coagulación (Carlsson 1997). Hubo una diferencia de tasasde -80,14 kU (IC del 95%: -122,01 a -38,28) en el uso delconcentrado de factores de la coagulación con la dosificaciónoptimizada según la farmacocinética, aunque la misma no fueestadísticamente significativa.

(10) Eventos adversosDos estudios resumieron los eventos adversos o lascomplicaciones al final del estudio, después de que losparticipantes recibieron las intervenciones de tratamiento y decontrol. El desarrollo de inhibidores del factor VIII o lapositividad para el antígeno de superficie de hepatitis B, seevaluaron al finalizar el estudio; ninguna persona desarrolló uninhibidor o se convirtió en positivo para el antígeno desuperficie de hepatitis B (Aronstam 1977; Morfini 1976).

DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática incluyó 4 ensayos con un total de 37participantes y tipos variables de intervenciones, lo que impidióla combinación de los datos sobre el concentrado de factoresde la coagulación para la prevención de hemorragias en personascon hemofilia.

Los episodios de hemorragia para cada persona y entre personascon hemofilia pueden variar considerablemente en un períodode meses. Dos de los ensayos incluidos en el análisis observarona los pacientes durante un año, y los otros dos durante dos ocuatro períodos "escolares ingleses". Es posible que el períodode frecuencia de hemorragias estudiado fuera demasiado cortopara reflejar la situación clínica.

Existe una escasez de ensayos clínicos aleatorios bien diseñadosen la literatura. Tres de los estudios incluidos tuvieron lugar enlos años setenta. Los casos desafortunados de la epidemia deuna enfermedad infecciosa transmitida por la sangre impidieronel diseño y la ejecución de ensayos clínicos bien diseñadosdurante los años ochenta. Con la introducción de concentradosde factores de la coagulación humana recombinantes, lacapacidad para implementar un ensayo clínico aleatorio acercade la efectividad de la profilaxis fue luego eclipsada por laexperiencia de más de 20 años con la profilaxis primaria conel concentrado de factores de la coagulación comparado concontroles históricos (van den Berg 2002 ). Aunque no se tratabade ECA, los estudios observacionales de comparación concontroles históricos indicaban beneficios evidentes en la

disminución de la frecuencia de hemorragias y deformidadesarticulares, y desde entonces ha sido muy difícil para losinvestigadores desarrollar algún ECA.

Además de esta práctica establecida, existen 26 estudiosobservacionales únicos que comparan 1612 personas conhemofilia sometidas a profilaxis con concentrado de factoresde la coagulación con 1 191 personas con hemofilia tratadas ademanda. Las características adicionales de estos estudiosobservacionales se enumeran en una tabla adicional (Tabla 02)).Estos estudios observacionales no controlados ni aleatorios,han justificado la profilaxis primaria con concentrado defactores de la coagulación para los profesionales de la atenciónsanitaria.

El tratamiento clínico de las personas con hemofilia hacambiado durante las tres últimas décadas, desde la realizaciónde estos ensayos clínicos. La atención de la hemofilia se basaahora en un modelo de asistencia sanitaria integral, en el cualla mayor parte del tratamiento de la hemorragia se orienta haciala atención domiciliaria, fuera del centro de tratamiento.

Existen actualmente dos ensayos clínicos aleatorios en cursoque comparan la profilaxis con el tratamiento a demanda parapersonas con hemofilia (Gringeri 2003; Manco Johnson 2003).Por su diseño actual, estos ensayos clínicos deberían aportarinformación importante para esta revisión Cochrane.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Las pruebas a partir de los ECA es insuficiente para evaluar siel uso del concentrado de factores de la coagulación comoprofilaxis es eficaz para reducir la frecuencia de hemorragiasen las articulaciones.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos clínicos aleatorios amplios de buenacalidad para evaluar la efectividad de la profilaxis con elconcentrado de factores de la coagulación para las personas conhemofilia A o B. Actualmente se encuentran en curso dosensayos clínicos aleatorios que comparan la profilaxis con eltratamiento a demanda durante un período de observación máslargo. Las medidas de resultado primarias de ambos ensayosclínicos son el daño articular evaluado clínicamente con lapuntuación ortopédica de la articulación de la OMS, oradiológicamente, a través del daño del hueso o del cartílagoen la radiografía o en las imágenes de resonancia magnética(RM). Los resultados serán revisados y la Revisión Cochraneactualizada cuando los resultados estén disponibles.

Los ensayos controlados aleatorios futuros deberían considerarlos siguientes aspectos:(1) eficacia, seguridad y efectividad de la profilaxis versus eltratamiento a demanda;(2) régimen óptimo (dosis, intervalo, edad de inicio yfinalización);


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(3) medidas de resultado de eficacia estandarizadas.

AGRADECIMIENTOS

Los revisores agradecen a Ellen Crumley MLIS, por subúsqueda en la literatura y el apoyo como encargada de labiblioteca médica, y a Natasha Wiebe MSc, por el apoyo conlas estadísticas.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Association of Hemophilia Clinic Directors of CanadaCANADA

Recursos internos

• Alberta Research Centre for Child Health EvidenceCANADA

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Aronstam 1976 {published data only}*Aronstam A, Arblaster PG, Rainsford SG, Turk P, Slattery M, AldersonMR, et al. Prophylaxis in hemophilia: a double-blind controlled trial. BritishJournal of Haematology 1976;33(1):81-90. 76184531.

Aronstam 1977 {published data only}Aronstam A, Kirk PJ, McHardy J, Culver-James JW, McLEllan DS, TurkP, et al. Twice weekly prophylactic therapy in haemophilia A. Journal ofClinical Pathology 1977;30(1):65-7.

Carlsson 1997 {published data only}Carlsson M, Berntorp E, Björkman S, Lethagen S, Ljung R. Improvedcost-effectiveness by pharmacokinetic dosing of factor VIIII in prophylactictreatment of haemophilia A. Haemophilia 1997;3:96-101.

Morfini 1976 {published data only}Morfini M, Mannucci PM, Mariani G, Panicucci F, Petrucci F, Baicchi U,et al. Evaluation of prophylactic replacement therapy in haemophilia B.Scandinavian Journal of Haematology 1976;16(1):41-7. 76129390.

Referencias de los estudios en marcha

Gringeri 2003Gringeri A. Prospective controlled studies on prophylaxis: an Italianapproach. Haemophilia 2003;9(Suppl 1):38-43. 12709036.

Manco Johnson 2003Manco-Johnson MJ, Blanchette VS. North American prophylaxis studiesfor persons with severe hemophilia: background, rationale and design.Haemophilia 2003;9(Suppl 1):44-9. 12709037.

Referencias adicionales

Deeks 2004Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG, editors. Analysing and presentingresults. In: Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Cochrane Reviewers'Handbook 4.2.2 [updated December 2003]; Section 8.6.7. In: The CochraneLibrary [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration.Oxford: John Wiley & Sons; 2004, issue 1

Feldman 2003Feldman BM, Rivard G, Israel S, Robinson S, Ali K, Hedden D, et al. Finalresults from the Canadian hemophilia dose escalation prophylaxis trial.Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003;1 Suppl 1(July):OC219.

Hilgartner 1974Hilgartner MW. Hemophilic arthropathy. Advances in Pediatrics1974;21:139.

Jadad 1996Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJM, et al.Assessing the quality of reports or randomized clinical trials: is blindingnecessary?. Controlled Clinical Trials 1996;17(1):1-12.

Lusher 1997Lusher JM. Prophylaxis in children with hemophilia: is it the optimaltreatment?. Thrombosis Haemostasis 1997;78(1):726-9.

NHF 1994The National Hemophilia Foundation. Medical and Scientific AdvisoryCouncil recommendatiosn concerning prophylaxis [abstract]. The NationalHemophilia Foundation. New York: 1994; Vol. Medical Bulletin No. 193,Chapter Advisory No. 197.

Nilsson 1976Nilsson IM, Hedner U, Ahlberg A. Hemophilia prophylaxis in Sweden.Acta Paediatrica Scandinavica 1976;65(2):129-35.

Schulz 1995Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias.Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatmenteffects in controlled trials. JAMA 1995;273(5):408-12. 7823387.

Teitel 2004Teitel JM, Barnard D, Israels SJ, Lillicrap D, Poon MC, Sek J. Home caremanagement of haemophilia. Haemophilia 2004;10(2):118-33. 14962201.

van den Berg 2002van den Berg HM, Fischer K, van der Born JG, Roosendaal G,Mauser-Bunschoten EP. Effects of prophylactic treatment regimens inchildren with severe haemophilia: a comparison of different strategies.Haemophilia 2002;8(S2):43.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Aronstam 1976Study

Cross-over studyTime unit: school termRandomized clinical trial

Methods

Country: EnglandParticipants: males withhemophilia A(factor VIII < 1%)Age Range: 13 - 17 yearsNumber enrolled: 9

Participants

Factor VIII concentrate(Blood Products Laboratory - UK)Arm A: 0.25 U/kg once weeklyArm B: 0.01 U/kg once weekly

Interventions

Bleeding events or frequencyOutcomes

Quality Score: 3Notes

BAllocation concealment

Aronstam 1977Study

Cross-over studyTime unit: school termRandomized clincal trial

Methods

Country: EnglandParticipants: males with hemophilia A (factor VIII < 1%)Age Range: 13 - 17 yearsNumber enrolled: 4

Participants

Cryoprecipitate (prepared by Wessex Regional Transfusion Centre) or Kryobulin(prepared by Serological Products, UK)Arm A: raise factor VIII to 15% twice weeklyArm B: raise factor VIII to 30% twice weekly

Interventions




Carlsson 1997Study

Cross-over study1-year durationTime unit: 6 monthsRandomized clinical trial

Methods

Country: SwedenParticipants: samles with clinically severe hemophilia A (factor VIII < 2%)Age range: 8 - 42 yearsNumber enrolled: 21Number completed: 14

Participants

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Characteristics of included studies

Factor VIII concentrate (monoclonal antibody plasma derived, high-purityplasma-derived, or recombinant)

Interventions




Morfini 1976Study

Cross-over study1 year durationTime unit: 3 month cycles (ABAB versus BABA)Randomized clinical trial

Methods

Country: ItalyParticipants: males with hemophilia B (factor IX < 1%)Age range: 5 - 45 yearsNumber enrolled: 10

Participants

Factor IX concentrate (Bebulin)Arm A: 7.5 U/kg twice weeklyArm B: 15 U/kg weekly

Interventions




Characteristics of ongoing studies

Gringeri 2003Study

ESPRIT: Evaluation Study on Prophylaxis: a randomized Italian trialTrial name or title

Participants

Arm A: prophylaxisArm B: on-demand

Interventions

Joint deteriorationbleed frequency

Outcomes

Starting date

Alessandro GringeriContact information

Manco Johnson 2003Study

USA Prophylaxis StudyTrial name or title

Participants

Arm A: aggressive multiple-infusionepisode-basedArm B: standard alternate-day prophylaxis

Interventions

Prevention of joint diseaseOutcomes

Starting date

Marilyn Manco-JohnsonContact information

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TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search strategies

StrategyDatabase

#1 Therapeutics#2 Intervention studies#3 (therap* or intervention* or treat*)#4 (#1 or #2 or #3)#5 hemophilia#6 haemophilia#7 (#5 or #6)#8 (#4 and #7)

The Cochrane CentralRegister of ControlledTrials (CENTRAL)

(hemophilia OR haemophilia) AND (therap* OR intervention* OR treat*)CFGD Controlled TrialsRegister

1. (inherit$ or heredit$ or congenital).mp.2. (blood adj5 disorder).mp.3. (hemophili$ or haemophili$).mp.4. bleed$.mp.5. exp blood coagulation disorders/6. exp coagulation protein disorders/7. coagulation factor deficien$.mp.8. christmas disease$.mp.9. or/2-810. 1 and 911. (factor adj3 concentrat$).mp.12. plasma.mp.13. cryoprecipitat$.mp.14. lyophilized plasma.mp.15. (recombinant adj3 factor$).mp.16. or/11-1517. prevent$.mp.18. exp primary prevention/19. prophyla$.mp.20. or/17-1921. ("factor 8" or "f viii" or fviii or "factor viii" or "factor 9" or "f ix" or fix or "factor ix").mp.22. and/10,16,20-21

MEDLINE

Página 11



Table 01 Search strategies

1. (hemophili$ or haemophili$).mp.2. blood disease/3. blood disorder$.mp.4. blood disorder$.mp.5. blood clotting disorder/6. "blood coagulation disorder".mp.7. "coagulation protein disorder".mp.8. exp blood clotting factor deficiency/9. coagulation factor deficien$.mp.10. exp congenital blood clotting disorder/11. christmas disease$.mp.12. bleed$.mp.13. or/1-1214. (inherit$ or heredit$ or congenital).mp.15. 13 and 1416. exp blood clotting factor concentrate/17. coagulation factor deficien$.mp.18. fresh frozen plasma.mp.19. exp plasma/20. plasma.mp.21. cryoprecipitat$.mp.22. lyophilized plasma.mp.23. exp recombinant blood clotting factor 8/24. exp recombinant blood clotting factor 9/25. recombinant factor$.mp.26. or/16-2527. exp prevention/28. exp primary prevention/29. prevent$.mp.30. exp prophylaxis/31. prophyla$.mp.32. or/27-3133. ("factor 8" or "f viii" or fviii or "factor viii" or "factor 9" or "f ix" or fix or "factor ix").mp.34. exp blood clotting factor 8/35. exp blood clotting factor 9/36. or/33-3537. and/15,26,32,36

EMBASE

Table 02 Additional non-randomized observational clinical studies

NotesOutcomesInterventionsParticipantsMethodsStudy ID

Orthopedic jointscore.

Dose category inmcg/kg body weight peryear.

Country: Japan, USA,Europe. Cases: severehemophilia A, under age 25years. Enrolled 66; controls411.

Prospectiveobservationalstudy.

Aledort 1994

Bleedingepisodes.Orthopedic jointscore.

Clotting factorconcentrates 25-40IU/kg body weight.Hemophilia A: threetimes per week.Hemophilia B: two timesper week.

Country: Sweden. Cases:severe hemophilia A and B.Hemophilia A = 108;Hemophilia B = 13.

Retrospectiveobservationalstudy.

Astermark 1999

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Bleedingepisodes.Clinical jointscore.Radiologicaljoint score.

Clotting factorconcentrate: no detailsprovided.

Country: Germany. Cases:severe hemophilia A, <16years of age in 1978.Number enrolled: 90.


Brackmann1992

Bleedingepisodes. Daysofhospitalization.

Clotting factorconcentrate 8-10 U/kgbody weight twice perweek.

Country: Thailand. Cases:moderate and severehemophilia A. Numberenrolled: 6.

Prospectiveobservationalstudy. Single arm.

Chuansumtit1995

Bleedingepisodes.

Coagulationrecombinant factorBDDrFVIII. Prophylaxisor on-demand therapy.

Country: Multinational.Cases: severe hemophiliaA. Previously untreatedpatients. Enrolled: 27.

Prospectiveobservationallabel study.

Courter 2001

Radiologic jointscore.

Clotting factorconcentrate (Humate P)30-40 IU/kg body weightthree times per week.

Country: Germany. Cases:early onset prophylaxisverusus late onset ofprophylaxis in moderate orsevere hemophilia A).Enrolled: Cases = 10.Controls = 7.


Dzinaj 1996

Bleedingepisodes.

Clotting factorconcentrate.

Country: Canada. Cases:severe hemophilia A.Enrolled:

Prospectiveobservationalstudy. Single armdose escalation.

Feldman 2003

Vital bleeds.Joint bleeds.Dayshospitalised.Orthopedicscore.Radiologic jointscore. Lifequality.

Clotting factorconcentrate. 20-50IU/kg body weight twiceweekly.

Country: Turkey. cases: 6with severe hemophilia A, 1with severe hemophilia B.Controls = 10.

Prospectiveobservationalstudy, bothhistorically andparallel groupcontrolled.

Kavakli 1997

Joint bleeding.Clotting factorconcentrate.

Country: Germany. Cases:previously untreatedpatients with moderate orsevere hemophilia A.Enrolled: 21.


Kreuz 1998

Number ofbleedingepisodes.

Clotting factorconcentrate.Prophylaxis regimen.

Country: UK. Cases: severehemophilia A and B.Enrolled 24 and 3,respectively.

Retrospectiveobservationalstudy. Single arm.

Liesner 1996

Orthopedic jointscores.Radiologic jointscores.

Clotting factorconcentrate. Dose:25-40 IU/kg bodyweight. Hemophilia Athree times per week.Hemophilia B twice perweek.

Country: Sweden. Cases:severe hemophilia A or B.Enrolled: Hemophilia A =29. Hemophilia B = 5.


Lofqvist 1997

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Bleedingepisodes.Radiologic jointscore.

Clotting factorconcentrate. Dose:factor VIII 20 IU/kg bodyweight. factor IX 40IU/kg body weight.Frequency: Factor VIIIthree times per week (n= 6), and every otherday (n = 7). Factor IXtwice per week.

Country: USA. Cases:severe hemophilia A and B.Enrolled: Hemophilia A =13; Hemophilia B = 1.


Manco-Johnson1994

Days ofhospitalization.

AHF freeze-driedconcentrate.

Country: Sweden. Cases:24 with Hemophilia A.

Retrospectiveobservational withhistorical control.

Nilsson 1970

Orthopedic jointscore.

AHF freeze-driedconcentrate.

Country: Sweden. Cases:29 with Hemophilia A.

Retrospectiveobservational withhistorical control.

Nilsson 1976

Orthopedic jointscore.Radiologic jointscore.

Clotting factorconcentrate. Dose:Hemophilia A 24-40IU/kg body weight threetime per week.Hemophilia B 25-40IU/kg body weight twiceweekly.

Country: Sweden. Cases:severe hemophilia A or B.Enrolled: Hemophilia A =52. Hemophilia B = 8.


Nilsson 1992

Bleedfrequency.Limitation ofjoint movement.Anklehemarthrosis.


Country: Sweden. Cases:severe hemophilia A bornin 1965-1972 treated initiallyon-demand. Controls:severe hemophilia A born1976 - 1983 treatedprophylactically. Enrolled:Cases: 7. Controls: 7.


Petrini 1991

Joint bleeds.Hemarthrosis.

Clotting factorconcentrate. Dose:20-40 IU/kg bodyweight. Hemophilia Athree times per week.Hemophilia B twice perweek.

Country: Sweden. Cases:severe hemophilia A or B,born 1988-1998. Enrolled:34.

Retrospectiveobservationalstudy. Historicalcontrol.

Petrini 2001

Radiologicaljoint score.

Hemophilia A:AHF-Kabi. HemophiliaB: Preconativ(KabiVitrum).

Country: Sweden. Cases:44 with severe HemophiliaA. 6 with severe HemophiliaB.

Retrospectiveobservationalstudy. Historicalcontrol.

Pettersson 1981

Bleedingepisodes.

Clotting factorconcentrate:cryoprecipitate.

Country: UK. Cases: severehemophilia A or B. Enrolled:Hemophilia A = 2,Hemophilia B =1.


Ramsay 1973

Página 14




Quality of LifeInstrument:SF-36.

Clotting factorconcentrate inprophylactic oron-demand regimen.

Country: Europe. Cases:prophylaxis regimen (variesbetween HTC). Controls:on-demand. Enrolled:Cases: 313. Controls: 590.

Retrospectiveobservationalstudy. Parallelgroups.

Royal 2002

Bleedingepisodes.

Clotting factorconcentrate. TreatmentA: 1 x 36 U/kg bodyweight and week.Treatment B: 2 x 18U/kg body weight andweek. Treatment C: 3 x12 U/kg body weightand week.

Country: Germany. Cases:severe hemophilia A.Enrolled: 6.

Prospectiveobservationalstudy. Cross-overstudy.

Schimpf 1977

Bleedingepisodes.Incremental costeffectiveness.


Country: USA. Cases:episodic infusions. Controls:prophylactic infusions.Enrolled: 27. Controls = 70.

Retrospectiveobservationalcase-controlstudy.

Smith 1996

Joint bleeds.Quality of Life(SF-36). Cost ofcare. Costeffectiveness.

Clotting factorconcentrate. Treatmentprograms (i)on-demand; (ii) pureprophylaxis; (iii)modified prophylaxis.

Country: Germany. Cases:moderate or severehemophilia. Numberenrolled: moderate = 4,severe = 46.


Szucs 1996

Bleedingepisodes.


Country: Spain. Cases:severe hemophilia A or B.Enrolled: Hemophilia A =423. Hemophilia B = 88.


Tusell 2002

Bleedingepisodes.


Country: Netherlands.Case: severe hemophilia Aor B. Enrolled: HemophiliaA = 70. Hemophilia B = 5.

Retrospectiveobservationalstudy. Single arm.

van den Berg2001

CARÁTULA


Titulo

Stobart K, Iorio A, Wu JKAutor(es)

Kent Stobart: desarrollo del protocolo; selección de estudios; extracción dedatos; entrada de datos; desarrollo de la revisión final.

Contribución de los autores

Alfonso Iorio: selección de los estudios; extracción de los datos; desarrollo dela revisión final.

John K. Wu: desarrollo del protocolo.

2002/1Número de protocolo publicadoinicialmente

Página 15



2005/2Número de revisión publicadainicialmente

23 febrero 2005Fecha de la modificación másreciente"

07 febrero 2006"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

Actualización de la revisión: Febrero 2006Se hicieron cambios en el textode las conclusiones de los revisores del resumen para poner de manifiestoque hay una falta de pruebas de ensayos controlados aleatorios para eluso de la profilaxis.No se encontraron referencias nuevas en la últimabúsqueda realizada para esta revisión.

Cambios más recientes

07 noviembre 2005Fecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Prof Kent StobartAssociate ProfessorDepartment of Pediatrics, 2C3.88Walter Mackenzie Health Sciences CentreUniversity of Alberta8440 - 112 StreetEdmontonT6G 2B7AlbertaCANADATélefono: +780 407 8737E-mail: [email protected]: +780 432 8964

Dirección de contacto

CD003429Número de la Cochrane Library

Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders GroupGrupo editorial

HM-CFCódigo del grupo editorial

Página 16



RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,25 UI/mL por semana versus 0,01 UI/kg por semana

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

Totales noseleccionados

Diferencia de tasas (efectosaleatorios) IC del 95%

01 Frecuencia de hemorragias



02 Morbilidad; Duración de laestancia

02 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,30 UI/mL dos veces por semana versus 0,15 UI/mL dosveces por semana


Nº deestudios

Resultado




03 Concentrado del factor IX; 7,5 UI/kg dos veces por semana versus 15 UI/kg una vez por semana


Nº deestudios

Resultado




04 Concentrado del factor VIII; profilaxis farmacocinética modificada versus profilaxis estándar


Nº deestudios

Resultado






02 Uso del concentrado defactores de la coagulación

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,25 UI/mL por semana versus 0,01 UI/kg por semana

01.01 Frecuencia de hemorragias

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01.02 Morbilidad; Duración de la estancia

Fig. 02 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,30 UI/mL dos veces por semana versus 0,15 UI/mLdos veces por semana


Fig. 03 Concentrado del factor IX; 7,5 UI/kg dos veces por semana versus 15 UI/kg una vez por semana


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Fig. 04 Concentrado del factor VIII; profilaxis farmacocinética modificada versus profilaxis estándar


04.02 Uso del concentrado de factores de la coagulación

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concentrados de factores de la coagulacion - prevencion hemofilia a y b

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