1

UNIDAD IV Compuestos anulares de cinco miembros con un heteroátomo

O

Furano

NH

Pirrol 1H-pirrol

S

Tiofeno

Algunos compuestos representativos

O

CH3

CH3

CH3

3-Metil-2-(3-metilbut-2-en-1-il)furano Se encuentra en el aceite de las rosas.

OO

OHOH

H

OHH

HOH2C

(5R)-5-[(1S)-1,2-dihidroxietill]-3,4-dihidroxifuran-2(5H)-ona Vitamina C

O

H

O

Furan-2-carboxaldehído Furfural

O

NN

+

O-

O

NHO

NH2

Semicarbazona del 5-nitrofuran-2-carboxaldehído es un bactericida

N+

O

O-

O

NHNHN

S

CH3

CH3

CH3

(Z)-N-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}-N'-methyl-2-nitroethylene-1,1-diamine Ranitidina

2

NH

O

OOH

OH

NH2

Porfobilinógeno

NH

Cl

NO2

Cl

Pirrolonitrina

N

OOH

OH

Cl

Cl

CH3

Pioluteorina

NH

CH3

COOCH3

Feromona de los insectos

NH

O

OH

H

(S)-Prolina

N

NCH3

H

Nicotina

NHNH

S

O

(CH2)4CO2H

H H

H

5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid Biotina (Vitamina H)

3

Resonancia de los heterociclos

H H

HH

H

N

C

CC

C

.

. .

.

..

X

H

X

H

X

H

X

H

X

Calores de Combustión y energías de estabilización de heterocíclos de cinco miembros

H, Kcal/mol Compuesto Experimental Calculado E.E. Benceno 789 827 37.9 Furano 507 523 16 Pirrol 578 594 16 Tiofeno 612 623 11

Momentos Dipolares de los heterocíclos

O NH

S

O NH

S

1.7 D 1.57 D 0.52 D

0.7 D 1.80 D 1.87 D

4

El pirrol solo puede formar una sal a expensas de su carácter aromático. Es una base muy débil pKa = 0.4, que en realidad se protona de preferencia en un átomo de carbono del anillo en ácido fuerte; se polimeriza en estas condiciones probablemente por ataque de una molécula de pirrol, no protonada, sobre su ácido conjugado.

N

H

H+

N

H

H

H N

H

H

H

+

Los furanos reaccionan violentamente con ácidos fuertes, pero la hidrólisis cuidadosa en ácidos minerales diluidos puede producir compuestos 1,4-dicarbonílicos con buenos rendimientos.

O

CH3 CH3

O

CH3 CH3

H

H

O

CH3 CH3

OHH

O

CH3 CH3

OH

H2O, CH3COOH

(H2SO4),

H2O

CH3COCH2CH2COCH3

(86 - 89%)

- H

MÉTODOS DE SÍNTESIS

Furano El furano se puede obtener económicamente de su derivado 2-aldehído, el furfural, que a su vez se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscaras de avena o de otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas, como mazorcas de maíz y paja.

5

CHO

C

C

C

CH2OH

H OH

OH H

H OH

CHO

C

C

C

CH2OH

OH

H

H OH

CHO

C

C

C

CH2OH

O

H H

H OH

H

H

O

C

H2C

C

O

CH3

H

HH

O

OH

CHO

H

H O

CHOH

H

12% HCl

O

CHO2 + O2

(1) NaOH

Cu2O / Ag2O

(2) H3OO

COOHO

200oC

(86-90%) (72-78%)

El furano es un líquido, p. eb. 31°C, ligeramente soluble en agua.

Pirrol

O N

R

RNH2, H2O

Al2O3, 400oC

El pirrol se prepara comercialmente mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite de hueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobre un catalizador de alúmina a 400°C. En un segundo proceso se puede sustituir el amoniaco por una amina primaria, y en este caso se obtiene un pirrol 1-sustituido.

OH

OH

OHOH

HH

H

OOC

H

COONH

glicerol

NH4

NH4 (37-40%)

El pirrol también se puede obtener en el laboratorio calentando mucato de amonio; a temperaturas elevadas, la sal de amonio se disocia dando el ácido libre, que sufre deshidratación, descarboxilación y por último ciclación con el amoníaco. El pirrol, es un líquido, p.eb. 129°C, que tiende a oscurecerse cuando se expone al aire y la luz. Sus moléculas se encuentran asociadas en fase líquida.

6

Tiofeno

CH2

CH2

COO

COO

Na

Na

P2S3+S

(25-30%)

La síntesis comercial de tiofeno se efectúa mediante ciclación de butano, butadieno o butenos con azufre. A escala de laboratorio, el tiofeno se prepara calentando una mezcla de succinato de sodio y trisulfuro de fósforo. Puede utilizarse un ácido succínico sustituido. El tiofeno es un líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno derivado del alquitrán de hulla fue detectada por Víctor Meyer en 1882, quién acuño el término “Tiofeno” para resaltar su aparente similitud con el benceno.

Síntesis de Paal-Knorr

O

C6H5

O

C6H5

H

OH

C6H5

O

C6H5

H C6H5

O

C6H5

H

H

PPA

140-150OC

En este procedimiento se calienta un compuesto 1,4-dicarbonílico enolizable con un agente deshidratante (H2SO4, P2O5, ZnCl2, etc.), o bien, con amoniaco o una amina primaria, o con un sulfuro inorgánico.

CH2

CH2

C

C

CH3

CH3

O

O CH3

CH3

NH2

O

OH

NH

CH3CH3

OHOH

HH

NH

CH3CH3

NH4CO3

110-115oC

(81-86%)

7

CH2CH2

CCH5C6(CH2)2COOCH3

OO

P2S3

95oC

CH2CH

CCH5C6(CH2)2COOCH3

OS

H

S

(CH2)2COOCH3

H5C6OH

H

S(CH2)2COOCH3H5C6

H

H(50%)

Síntesis de Furano de Feist-Benary

H2C

C

COOC2H5

CH3

O H2C

C

Cl

CH3

O

O

CH3

CH3

H5C2OOC

+ piridina

benceno

25oC

Es la reacción entre una -halocetona o un aldehído con un -cetoéster (o -dicetona) en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o piridina.

Síntesis de Pirroles de Hantzsch

H2C

C

COOC2H5

CH3

O

NH3

éterHC

C

COOC2H5

CH3NH2

H2C

C

Cl

CH3

O+NH

CH3

CH3

H5C2OOC

Cuando una base nitrogenada como el amoniaco o una amina primaria participan en la reacción, la reacción con el cetoéster precede a la condensación con el componente halocarbonílico, produciéndose predominantemente pirrol.

8

Síntesis de Pirroles de Knorr

H2C

C

COOC2H5

CH3

O

C

C

COOC2H5

CH3

O

N OH C

C

COOC2H5

CH3

O

NH2

NH

COOC2H5

H5C2OOC

H3C

CH3NaNO2

CH3COOH

Zn

CH3COOH

CH3COCH2COOC2H5

(57-64%)

CH3COOH

C

C

CH3

CH3

O

N OH Zn

CH3COOHCH

C

C

CH3

O

CH3

CH3

O

+

NH

CH3

CH3

H3C

CH3

(40-44%)

Consiste en la condensación de una -aminocetona o un -cetoéster con una cetona o cetoéster en presencia de reactivos como ácido acético (con frecuencia) o álcalis (con menor frecuencia), para producir pirroles. Las -aminocetonas suelen prepararse por nitrosación de -cetoésteres o -dicetonas para dar la oxima correspondiente, la cual posteriormente se reduce con zinc en ácido acético.

Reacciones Sustituciones electrofílicas.

X

H

E

X

H

E X

H

E

X

H

E

X

H

E

X

E

X

E

X

E

H-

H-

9

En

er g

í a

Trayectoria de la reacción

H

X

X

H

E

X

H

E

X

E

X

E H+

E+

Estado de transición

S O

O

S O

O

NO2

(1) CH3COO NO2

-10oC (2) piridina (51%)

O N

SO3

SO3.

+dicloruro de etileno

100-110oC

8-10 horas

OS

O

O

OH

(90%)

La sulfonación de furano y pirrol no puede realizarse bajo condiciones ácidas muy fuertes, por lo que se emplea sulfonato de 1-proto-1-piridinio para obtener los ácidos 2-sulfónicos respectivos con buenos rendimientos.

10

O O

HH

BrBr

Br2

O

HH

OCH3H3CO

O

HH

OCOCH3H3COCO

CH3OH

-25oC

CH3COOH,

CH3COO K

10oC

(72-76%)

(70%)

La halogenación directa del furano es muy fuerte, y casi nunca se pueden aislar productos útiles porque el halogenuro de hidrógeno liberado produce polimerización. No obstante, en condiciones leves el bromo se adiciona al furano formando un intermediario inestable, que solvoliza con rapidez con el medio empleado.

O-10oC O

H

NO2CH3 C

O

OO

H

NO2

O

CH3

(60%)

CH3 ON

+

O-

O O

La nitración del furano, puede llevarse a bajas temperaturas, utilizando nitrato de acetilo como electrófilo.

O

+ BF3

CH3COOH O

O

CH3(75-92%)

CH3 O CH3

O O

La acilación del furano se puede llevar a cabo con facilidad empleando un ácido de Lewis débil, ya que los productos son relativamente estables ante dichos ácidos.

SCl

O

CH3+

S

O

CH3 Debido a la elevada estabilidad del tiofeno en condiciones ácidas, la acilación de Friedel-Crafts puede efectuarse con una gran variedad de catalizadores. Las posiciones 2 y 3 son atacadas en proporciones 1:1 a 3:1, dependiendo del reactivo y los catalizadores que se empleen.

11

A continuación se dan algunos ejemplos de otras sustituciones electrofílicas:

NH

S

(CH3)2NCHO

POCl3

CH2O

HCl S

CH2Cl

NH

CH NCH3

CH3 NH

CHO

Cl

CH3COO Na

H2O

Cuando las posiciones 2 y 5 de los heterociclos anteriores ya tienen sustituyentes, el ataque electrofílico se efectuará en una o ambas posiciones (átomos de carbono 3 y 4).

OCOOC2H5NH

CH3O

OCOOC2H5NH

CH3O

H

O2N

OCOOC2H5NH

CH3O

NO2

H

OCOOC2H5HN

CH3O

O2N

OCOOC2H5NH

CH3O

O2N

OCOOC2H5NH

CH3O

NO2

H-

H-

S

CH3H3COOC

S

CH3H3COOC

CH2Cl

CH2O

HClZnCl2, CHCl2, TA

(92.6%)

12

Un fenónemo bastante común observado en sustitución electrofílica de algunos derivados 2,5-disustituidos de furano, pirrol y tiofeno, es el desplazamiento de un átomo o grupo unido al núcleo por la entrada del electrófilo.

O

CH3 COOHHNO3

(CH3CO)2 10oC

O

CH3 COOH

H

O2N

O

CH3 C

O

O H

NO2

H-

H-

O

CH3 COOH

O2N

O

CH3 NO2

(secundario)

(principal)

NH

CH3 COOH

Br CH3

NH

CH3 CHO

Br CH3

(1) HCN, HCl

(2) H2O

N

O2N

CH3

N

CH3

N

O

O

COCH3

H N

CH3

N

O

O

COCH3

H

N

CH3

N

O

O COCH3

H

N

CH3

N

O

O COCH3

H

N

CH3

N

O

O

H3COC

H

N

CH3

N

O

O

H3COC

H

BF3

(CH3CO)2O

100oC

N

CH3

O2N

COCH3

N

CH3

O2NCOCH3

N

CH3

O2N

H3COC

etc

etc

A

B

C

13

a) Sustituyente sustractor de electrones en la posición 3

O

CHO

S

COOH

O

O2N

CHO

S

Br

COOH

(1) HNO3, (CH3CO)2O

(2) aq. H2SO4

Br2

CH3COOH, 25oC

(69%)

b) Sustituyente donador de electrones en la posición 3

O

CH3

S

Br

HNO3

(CH3CO)2O

(1) HCN, HCl

(2) H2OO

CH3

CHO

S

Br

NO2

S

Br

NO2

H

S

Br

NO2

H

S

Br

NO2

HH-

etc

(55-60%)

c) Sustituyente Sustractor de electrones en la posición 2

O

NO2

S

NO2

NH

NO2

HNO3

(CH3CO)2O

HNO3

(CH3CO)2O

HNO3

(CH3CO)2O

O

NO2O2N

S

NO2

O2N

NH

NO2

O2N

S

NO2O2N

NH

NO2O2N

(85%) (15%)

(80%) (20%)

+

+

14

O

O

CH3

S

O

CH3

NH

O

CH3

HNO3

(CH3CO)2O

HNO3

(CH3CO)2O

HNO3

(CH3CO)2O

O

O2NO

CH3

S

O2N

O

CH3

NH

O2N

O

CH3

S

O2NO

CH3

NH

O2NO

CH3

(50%) (50%)

(67%) (33%)

+

+

d) Sustituyente donador de electrones en posición 2

S

Br

S

Br

H

NO2

S

Br

HNO2

SBr

HO2N

S

Br

HO2N

SBr

H

H

O2N SBr

O2N

H

HNO3 fum

(CH3CO)2O

0oC

S

Br

NO2

S

O2N

Br

S

BrO2N

etc

etc

A

B

C

H-

H-

H-

(57%)

S

OCH3

S

CH3

S

OCH3

POCl3

65-70oC

HNO3

(CH3CO)2O

HNO3

(CH3CO)2O

-20oC

S

OHC OCH3

S

O2N CH3

S

OCH3O2N

S

CH3

NO2

S

OCH3

NO2

(70%) (30%)

(36%) (24%)

+

+

(58%)

NCH3

CHOH5C6

15

Sustituciones Nucleofílicas

Parámetros de activación para el desplazamiento nucleofílico en piperidina a 200°C.

Compuesto E* kcal

2-clorofurano 22 Clorobenceno 27 2-bromofurano 22 Bromobenceno 24 2-yodofurano 31 2-yodo-5-metilfurano 26 Yodobenceno 23.6

El grupo activador de mayor utilidad es la función carboxi o carbalcoxi, ya que puede eliminarse con facilidad, como se ve en los siguientes ejemplos.

O

Br COOCH3

O

H3CO COOCH3

O

Br COOH

NaOCH3

CH3OH

100oC, 90min

C6H5SCu

quinolina 200oC, 4-5 horas

(1) 10% NaOH

(2) Cu, quinolina reflujo

O

H3CO COOCH3

O

OCH3

O

SC6H5

(42%)

(36%)

(90%)

Los halotiofenos y furanos no activados por un sustituyente electrofílico, a menudo puede someterse a reacciones de sustitución en condiciones forzadas.

16

S

CH3 BrCu2(CN)2

piridina,

reflujo 8 horasS

CH3 CN

(73%)

Velocidades relativas de desplazamiento de pseudo-primer orden en piperidina a 25°C

Compuesto Velocidad m-bromonitrobenceno 1 p-bromonitrobenceno 185 o-bromonitrobenceno 1620 5-bromo-2-nitrotiofeno 2.84 x 104 2-bromo-3-nitrotiofeno 6.32 x 105 5-bromo-3-nitrotiofeno muy rápida 4-bromo-2-nitrotiofeno 1360 3-bromo-3-nitrotiofeno 2.5 x 106 4-bromo-3-nitrotiofeno muy rápida Reacciones de acidez y metalación Pirrol

N

H

H2O H3O

N

+ +

pKa 17.5

N

H

NO2 pKa 10.6

17

N

N

MgBr

N

Li

N

H

M

NaNH2 ó KNH2

NH3 liq.

Na ó K, Benceno Enlace iónico

Enlaces covalentes

CH3CH2MgBr

éter

n-BuLi

hexano o éter

Mecanismo propuesto para la reacción de metalación.

N

CH3

N

CH3

CH3Li H

LiCH3

+N

CH3

Li

Sustitución en el carbono

N

H

E

H N

H

E

H N

H

E

H

N

H

E

H

N

H

E

H

Intermediarios en la sustitución electrofílica del pirrol.

18

Sustitución en el nitrógeno La sustitución en el nitrógeno se favorece por el empleo de (a) la sal de sodio o potasio, (b) un disolvente polar aprótico y (c) un electrófilo “duro”.

N

M

R C

O

Cl

N

SO3

SO3.

(CH3)3SiCl

CH3 CH3

O

CH3C N

N

OR

N

SO3H

N

Si(CH3)3

N

CH3CH3

O

N

CH3 CN

N

M

(Li o Mg)

+ EN

M

E

(Li o Mg)

N

MgCl

+

N S

OR

N

H

O

R

(80-95%)

19

Protonación

N

H

H

H N

H

H H

N

H

N

H

N

H

HH

Polímero

pKa -3.60 pKa -5.9

Reacciones en el anillo de pirrol

N

H

O

O O

CH3 CH3 N

H

O

CH3

N

H

Cl

ClCl

Cl

N

H

N N SO3H

2 Cl2

N2

SO3H

Sustitución electrofílica en el pirrol Grupo funcional Reactivos y condiciones Productos Refs introducido y notas NO2 HNO3, (MeCO)2O, 20°C 2- y 3- (14:1) a, b Cl SOCl2, éter 2- y 2,5- a Br N-Bromosuccinimida 2- c CHO Me2NCHO, POCl3 2- a, d COMe MeC≡N+Me, BF-

4, luego H2O 2- e COCH2Cl Me2NCOCH2Cl, POCl 2- a, f CH2CH2COMe H2C=CHCOMe, BF3 2- y 2,5- a CH2NMe2 CH2O, Me2NH, H+ 2- a, g SO3H SO3, piridina, 100oC 2 y 2,5- a MeS MeSCl, K2CO3 2 y 2,5- a N=NPh PhN2

+ Cl- 2- a b J. H. Boyer, Nitroazoles, VCH, Deerfield Beach, Florida, 1986. c H. M. Gilow y D. E. Burton, J. Org. Chem., 1981, 46, 2221. d La reacción de Vilsmeier; el electrófilo es CHCl=N+Me2 y el grupo formilo se produce por hidrólisis. e S. C. Eyley, R. G. Giles y H. Heaney, Tetrahedron Letters., 1985, 26, 4649. f P. Dalla Croce, C. La Rosa y A. Ritieni, Synthesis, 1989, 783. g La reacción de Mannich; el electrófilo es H2C=N+Me2.

20

Prueba de Erlich de los Pirroles

N

H

O

H

H

NCH3

CH3

N

H

OH

NCH3

CH3

H

N

H

NCH3

CH3

H

- H2O

N

H

NCH3

CH3

H

Coloración púrpura Síntesis de derivados de Porfirinas

N

H

NN

NH

NH

PhPh

PhPh

N

H

Ph

H

N

H

N

HH Ph

PhCHO, H pirrol

- H

PhCHO, H

etc.

NHNH

NH

NH

Ph

Ph

Ph Ph

H

HH

H

aire

Propiedades de los pirroles sustituidos Pirrolocarboxaldehídos

N

H

O

H

N

H

O

H

21

2-Hidroximetilpirroles

N

H

CH2

R1

R2

R3N

H

CH2

R1

R2

R3

N

H

CH2

R1

R2

R3

OH

Acoplamiento de pirroles a través de un acetoximetilderivado

N

H

CH2OAc

RCH3

PhCH2O2C

N

H

CO2tBu

RCH3

H+

N

H

RCH3

PhCH2O2C

N

H

CO2tBu

RCH3

R= (CH2)2CO2CH3 Nitrofuranos

O

O

H

O

O O

CH3 CH3O

O

H

O

CH3

OO

CH3

O

O

O

O

CH3

O

CH3H

Furfurildiacetato

22

O

O

O

O

CH3

O

CH3H

O

O O

CH3 CH3

N

O O

O

H N

O

O

N

O

O O

CH3

O

O

Nitrato de acetilo

O

AcO

AcO N

O

O

H

H

O

OAc

OAcH

O2N

O

O

H

O2N

5-Nitro-2-furfuraldehído.

H2O

- 2 AcOH

Compuestos de interés farmacológico Ref. A. Kleemann und J. Angel. Pharmazeutische Wirkstoffe. Synthesen. Patente, Anwendungen. 2. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Georg Thieme Verlag Stuttgart. New York. Furazolidona Compuesto Trichomonicida. Tratamiento de trichomoniasis 3-{[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilene]amino}-1,3-oxazolidin-2-ona

O2NNO

NO

O

OH

NHNH2

2-hidrazinoetanol

O

(H5C2O) O(C2H5)

carbonato de dietilo

O

O

NNH2

3-amino-1,3-oxazol-2(3H)-ona

CHO

O

O

NN O

CHOO2N

Furazolidona

+

23

Nitrofurantoína Antibacteriano 1-{[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilene]amino}imidazolidin-2,4-diona 1-(5-nitro-2-furfurilidenamino)hidantoina

NH

N

O2NO

N

O

O

NH2 NH2

hidrazina

Cl

O

OH

ácido cloroacético

+NH

O

OHNH2

ácido hidrazinoacético

KNCO

N O

OH

NH2

O

NH2

NHN

O

O

NH2

1-aminoimidazolidin-2,4-diona

1-aminohidantoina

O

CH(O-COCH3)2O2N

Nitrofurantoina

Nitrofural o Nitrofurazona Tratamiento de enfermedades tropicales

2-[(5-nitro-2-furanil)metilen)hirazinocarboxamida

semicarbazona del 5-nitro-2-furaldehido

O

CHOO2N

5-Nitro-2-furfuraldehído.

+

O

NH NH2

NH2ClH

clorhidrato de semicarbazida

OO2N

O

NHNH2N

Nitrofural

Nifurzid Antibacteriano 5-nitro-N'-[(1E,2E)-3-(5-nitro-2-furil)-2-propeniliden]tiofen-2-carbohidrazida

Ácido 5-nitro-2-tiofencarboxilico [3-(5-nitro-2-furanil)-propeniliden)hidrazida

N1-(5-Nitro-2-furilacriliden)-N2-(5-nitro-2-tienil)hidrazina

SO2N

O

NHNH2

5-nitrotiofen-2-carbohidrazida

OCH=CH-CHOO2N

(2E)-3-(5-nitro-2-furil)acrilaldehido

+

SO2N

O

NH N

ONO2

Nifurzid

24

Nifurtimox

Tratamiento de la Trypanosomiasis americana (Enfermedad de Chagas)

1,1-dioxido de 3-metil-N-[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilen]tiomorfolin-4-amina

+

SO2N NO N

O

O

CH3

Nifurtimox

OHSH

2-sulfaniletanol(2/mercaptoetanol)

O

CH3

2-metiloxirano

KOH

OH

S

CH3

OH

1-[(2-hidroxietil)sulfanil]propan-2-ol

KHSO4 SO

CH3

2-metil-1,4-oxatiano

H2O2

SO

CH3

O

O

4,4-dioxido de 2-metil-1,4-oxatiano

NH2 NH2

hidrazinaSN

CH3

O

O

NH2

1,1-dioxido de 3-metiltiomorfolin-4-amina

O

CHOO2N

Nifurprazina Antibacteriano. Tratamiento de Enfermedades Tropicales. 6-[(E)-2-(5-nitro-2-fuil)vinil]piridazin-3-amina 1-(5-nitro-2-furil)-2-(6-amino-3-piridazil)etileno

3-amino-6-[2-(5-nitro-2-furil)-vinil]piridazina

O2NO

NN

NH2

O

CHOO2N

5-nitro-2-furfuraldehido

N N

NH

O

CH3

CH3

N-(6-metilpiridazin-3-il)acetamida

+ O

O O

CH3 CH3

O

O2N

N N

NH

O

CH3

N-{6-[(E)-2-(5-nitro-2-furil)vinil]piridazin-3-il}acetamida

HCl

Nifurprazina

25

Nifuroxazida Antiséptico 4-hidroxi-N'-[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilen]benzohidrazida

1-(p-hidroxibenzoil)-2-(5-nitrofurfuriliden)hidrazina

5-nitro-2-furfuraldehido p-hidroxibenzoilhidrazona

O2NO

N NH

O

OH

NH2 NH2

hidrazina

+

OH

O

O

CH3 OH

O

NHNH2

4-hidroxibenzohidrazida

O

CHOO2N

Nifuroxazida

Nifuratel Antibacteriano, antifúngico, antiprotozoario (Trichomona vaginalis) 5-[(metillsulfanil)metil]-3-{[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilen]amino}-1,3-oxazolidin-2-ona

5-(metilmercaptometil)-3-(5-nitrofurilidenamino)-2-oxazolidinona

5-[(metiltio)metil]-3-[(5-nitrofurfuriliden)amino]-2-oxazolidinona

NO2

N

O

ON

O

SCH3

O

Cl

2-(clorometil)oxirano

CH3 SH

metanotiol

+OH

Cl SCH3

1-cloro-3-(metiltio)propan-2-ol

NH2 NH2

hidrazina

OH

NH SCH3

NH2

1-hidrazino-3-(metiltio)propan-2-ol

O

(H5C2O) O(C2H5)

carbonato de dietilo

O

NS

CH3NH2

O

3-amino-5-[(metiltio)metill]-1,3-oxazolidin-2-ona

O

CHOO2N

Nifuratel

26

Tenonitrazol Antifúngico, antiprotozoario (Trichomonas vaginalis) N-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)tiofen-2-carboxamida

SO2N

NH

N

S

O

N

SNH2O2N

5-nitro-1,3-tiazol-2-amina

2-amino-5-nitrotiazol

S

O

Cl+Piridina / KOH

cloruro de tiofen-2-carboniloTenonitrazol

Cloropirilen Antihistamínico N1-[(5-clorotien-2-il)metil]-N2,N2-dimetil-N1-piridin-2-iletan-1,2-diamina

2-[(5-cloro-2-tienil)(2-dimetilaminoetil)amino]piridina

N,N-dimetil-N'-(2-piridil)-N'-(5-cloro-2-tienil)etilendiamina

SN

N

Cl

NCH3CH3

S

Cl

Cl

2-cloro-5-(clorometil)tiofeno

NNH

N

CH3

CH3

+

N1,N1-dimetil-N2-piridin-2-iletan-1,2-diamina

NaNH2 / Tolueno

Cloropirilen

Dantrolen Relajante muscular 1-({(1E)-[5-(4-nitrofenil)-2-furil]metilen}amino)imidazolidin-2,4-diona

1-[{5-(p-nitrofenil)furfuriliden}amino]hidantoina

NH

NO2N

N

O

O

O

OCHO

O2N

5-(4-nitrofenill)-2-furfuraldehido

NHN

O

O

NH2

1-aminoimidazolidin-2,4-diona1-aminohidantoina

+

Dantrolen

27

Furosemida

Antihipertensivo y relajante muscular

ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furilmetil)amino]benzóico

ácido 4-cloro-N-(2-furilmetil)-5-sulfamoilantranilico

S

NH

O

O O

NH2

O

Cl

OH

Cl Cl

O

OH

1. ClSO3H

2. NH3

Cl Cl

O

OH

S

O

O

NH2

ácido 2,4-diclorobenzóico ácido 5-(aminosulfonil)-2,4-diclorobenzóico

O

NH2

1-(2-furil)metanamina

Diglima,

Furosemida

Clopirac

Antiinflamatorio

Ácido [1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il]acético

+

N

O

CH3

OH

CH3

Cl

CH3CH3

O

O

hexane-2,5-dionaNH2

Cl

4-cloroanilina

Cl

N

CH3CH3

1. CH2O / (CH3)2NH / CH3COOH

2. CH3I

Cl

N

CH3CH3

N

CH3

CH3

CH3

1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol

Yoduro de [1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il]-N,N,N-trimetilmetan

amonio

I

1. NaCN / (CH3)2SO

2. KOH / Etanol

3. HCl

Cloropirac

28

Bromuro de Heteronio

Anticolinérgico

Bromuro de 3-{[hidroxi(fenil)tien-2-ilacetil]oxi}-1,1-dimetilpirrolidinio

N

CH3

OH

1-metilpirrolidin-3-ol

NOS

OOH

CH3

CH3

Br

Bromuro de Heteronio

OHS

OOH

ácido hidroxi(fenil)tien-2-ilacético

+

Na OCH3 / n-C7H16OS

OOH

NCH3

acetato de 1-metilpirrolidin-3-il hidroxi(fenil)tiofeno

CH3Br

Porfirinas y productos naturales pirrólicos relacionados

N

N

NH

NH

1

2

34

5

10

15

20

A B

CD

Porfirina

Fe

N

N N

N

Cl

O O

CH2

CH2

CH3

CH3

OH OH

CH3

CH3

Hemina

29

N

N

Mg

N

N

O

O

O

CH2

CH3

O

CH3

O

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

HH

Clorofila a

NH

NH

NH

NH

COOH

COOH

COOH

COOHCOOH

HOOC

HOOC

HOOC

Uroporfobilinógeno III

precursor biosintético común

NH

NH

NH

NH

O O

O

O

CH2

CH2 OH

OH

CH3 CH3 CH3CH3

Bilirrubina

N

N

N

NN

O

P

N

O

N

Co+

O-

OO

NH

O

O

O

O

OH

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

NH2

NH2

NH2

CH3

NH2

NH2

NH2

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

HH

H

H

Vitamina B12

30

Serie 3 1. Prediga el principal producto de las siguientes reacciones: (a) OCH3

N

CH3

CH3CH3

OH C12H12O2

H. E. Winberg, F. S. Fawcett, W. E. Mochel, y C. W. Theobald, J. Am. Chem. Soc. 82, 1428 (1960). (b)

N

MgBr

+O

éter

Y. H. Wu, J. R. Corrigan, y R. F. Feldkamp, J. Org. Chem., 26, 1531 (1961). (c) N

MgI

Cl

O

+

H. Rapoport y C. D. Willson, J. Am. Chem. Soc. 84, 630 (1962). (d)

OCH3+ Cl

CN (e)

O CH3

(1) HCON(CH3)2

POCl3

(2)H2O

D. A. H. Taylor, J. Chem. Soc. 1959, 2767 (f)

S

Br

Br

1 eq. CH3(CH2)3Li

éter, -70 C

S

Br

Cl

H. Wynberg y A. Kraak, J. Org. Chem. 29, 2455 (1964) (g)

S OH S O+

CH3

O O

O

CH3 NaOC2H5

C2H5OH

C10H14O4S

H. J. Jakobsen, E. H. Larsen, y S-O. Lawesson, Rec. Trav. Chim., 82, 791 (1963)

31

(h)

NH

(1) tolueno

(2)ClCH2CN

R. J. Gritter y R. L. Chriss. J. Org. Chem. 29, 1163 (1964) (i)

H5C6

O

NH2 ClH

+ CH3

O O

O

CH3

H

H. Nakano, et. al., Tetrahedron Letters, 7, 737 (1966) 2. Sugiera un mecanismos razonable para cada una de las siguientes

transformaciones: (a)

O

O

O

C6H5H5C6

-CO2 O

C6H5

C6H5

A. Padwa y R. Hartmann, Tetrahedron Letters. 21, 2277 (1966) (b)

NH

CHO N+

CH2P

+C6H5

C6H5H5C6

BrNaH

éter, reflujo

24 hrs

E. E. Schwizer y K. K. Light, J. Am. Chem. Soc. 86, 2963 (1064). (c) NHN

OCH3

H5C6

H3CO

CH3 O

10% KOH

H2O, 60oC, 40 min NH

H3CO

H5C6 CH3

CHO

R. L. Wineholt, E. Wyss, y J. A. Moore, J. Org. Chem. 31, 48 (1968). (d) OCH3 CH3

CH3

ClO4

H2O2

H2O

(HClO4)

OCH3

CH3

CH3

O

A. T. Balaban y C. D. Nenitzescu, Chem. Ber., 93, 599 (1960).

32

3. Indique por cuales métodos de sintéticos se pueden obtener los productos indicados, a partir de las materias primas que se indican.

(a)

O

CHOCH3O

CH3

O

(b)

N

CH3

N

CH3

NH2

(c)

S

O

Cl

S

N

CH3

CH3

J. B. Sullivan y W. C. McCarthy, J. Org. Chem. 30, 662 (1965) 4. Escriba un mecanismo para la formilación de Vilsmeier del Pirrol, mostrando

los intermediarios de la reacción. 5. Formule los pasos implicados en cada una de las reacciones que siguen.

(a) El 3,4-dimetilpirrol reacciona con formaldehído en presencia de ácido acético para dar el siguiente tetrámero con alto rendimiento.

NH

NH

NH

NH

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

CH3

B. von Maltzan, Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1982, 21, 785.

(b) El 2-metilindol, cuando se calienta con metilvinilcetona, da 2-metilcarbazol.

33

NH

CH3

J. Szmuszkovicz, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 2819.

(c) El 3,4-dinitro-1-metilpirrol reacciona con piperidina en acetonitrilo a reflujo, para dar el siguiente pirrol.

N

CH3

N

O2N

G. Devincenzis, P. Mancarelli y F. Stegel, J. Org. Chem. 1983, 48, 162. 6. Prediga las posiciones más probables para el ataque electrofílico a cada uno

de los compuestos que siguen:

(a) 1-metilpirrol (b) 2,4-dimetilpirrol (c) Ácido 5-metilpirrol-2-carboxílico (d) Furano-2-carboxaldehído (e) 2,3-dimetilindol (f) Ácido benzotiofeno-3-carboxílico (g) 1-fenilisoindol.

7. Todas las reacciones que siguen ocurren a través de intermediarios

detectables o aislables. Proponga estructuras para ellos y escriba mecanismos para las reacciones.

(a)

N

K

+Ph

EtO

CN

CN

NNH2

+

CNNC

Cl-

HCl?

R. Neidlein y G. Jeromi. Chem. Ber., 1982, 115, 714. (b)

O

+ C C CF3F3C ? 1. H2 / Pt

2. Calor O

CF3F3C

C. D. Weiss, J. Org. Chem. 1962, 27, 3693.

34

(c)

OCH3CH3

+ PhCHO h ? H2O

H+

Ph

MeOCH2C OHH

HMeOC

S. L. Schreiber, A. H. Hoveyda y H-J. Wu, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 660. (d)

O

CH2Cl + KCN aq. ?O

CH3NC

S. Divald, M. C. Chun y M. M. Joullié, J. Org. Chem. 1976, 41, 2835. 8. El 2,5-dimetilpirrol, cuando se calienta con estaño y ácido clorhídrico acuoso,

prpduce el dihidroisoindol siguiente con 57% de rendimiento. Proponga un mecanismo para la reacción.

CH3

CH3

NH

CH3

CH3

R. Bonnett y J. D. White, Proc. Chem. Soc., 1961, 119. 9. El indol siguiente se calentó con carbonato de potasio en acetonitrilo, y dio un

producto cristalino de bajo punto de fusión C10H9N que no muestra absorción correspondiente a NH en el espectro infrarrojo. Proponga una estructura para el producto y explique su formación.

NH

Br

J. E. Johansen, B. D. Christie y H. Rapport, J. Org. Chem. 1981, 46, 4914. 10. El pirrol siguiente se preparo como sigue. La oxima de la acetofenona se

alquilo en el oxígeno por tratamiento con acetiléndicarboxilato de dimetilo en presencia de metóxido de sodio, y la oxima alquilada se calentó después a 170-180°C empleando el mecanismo de la síntesis de indoles de Fischer como analogía, formule un mecanismo para la reacción.

NH

CO2Me

CO2Me

Ph

T. Sheradsky, Tetrahedron Letters, 1970, 25.