29

UNIDAD 2QUÍMICA

Heterocíclos aromáticos de 5 miembros

30

Aromaticidad

Compuestos representativos

31

Resonancia en los heterociclos de 5 miembros

32

Momentos dipolares. Polarización molecular

33

La retrosíntesis

34

La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices alimentarias.

35

Pueden existir más de una ruta retrosintética.

36

Construcción de anillo por ciclación iónicaANILLOS DE 5 MIEMBROS

IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS

37

FURANOS

38

Síntesis de Furanos

El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscarasde avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,como mazorcas de maíz y paja

39

La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol

40

CHO

C OHH

C HHO

C OHH

CH2OH

Cl H

12% HCl

CHO

C OHH

C HO

C OHH

CH2OH

H

H

CHO

C OHH

C H

C OHH

CH2OH

H2O

CHO

C OH

CH

C OHH

CH2OH

CHO

C O

CH2

C OHH

CH2OH

H Cl

CHO

C O

C

CH

CH2OH

HH

Cl

O

H

H2C

C C

O

CHO

H HH Cl

O

H

H2C

C C

O

CHO

H H

HOH

CHO

H

H

H

Cl

O

CHO

H

H

O

CHO

Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa

D-xilosa

Síntesis de Paal-Knorr de FuranosCalentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.

41

Ejemplo

Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos

42

Esta reacción es más favorable en presenciade ácido sulfúrico o fosfórico que HCl

Síntesis de Furanos por la reacción de FEIST-BENARY

Reacción entre una αααα-haloacetona o aldehído con un ββββ−−−−cetoéster o ββββ-dicetona en condiciones básicas

43

44

Mecanismo de Feist-Benary

Ejemplo

Primero condensación

aldólica seguido de ataque

nucleófilo intramolecular

de tipo C-alquilación

Mecanismo competitivo en Feist-Benary

45

• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida de una reacción tipo Paal-Knorr (1).

• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).

• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en αααα−−−−halocarbonilo) ) ) )

Cl

OMe

COOEt

O Me

Me

O

Me

O

COOEt

Cl

Me

OH COOEt

O

Me

O

O

Me

Me

COOEt

Me

COOEt

Me

(COOH)2

-H2O

-HCl

-H2O

-HCl

EtONa/EtOH

NaOH, H2O

Condiciones más suaves

ataque a C a carbonilo

Condiciones más f uertes

Condensación aldólica

Típicamente Feist-Benary

H

(1)

(2)

Reacción tipo Paal-Knorr

Pirroles

46

Síntesis comercial de Pirroles

Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite dehueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobrecatalizador de alúmina a 400 °C.En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y seobtiene Pirrol N-sustituido

47

Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles

Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de amoniaco o amina primaria

48

49

Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles

50

1) Ataque nucleófilo de la amina de un αααα-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico. 2) Adición nucleófila intramolecular.3) Deshidratación.

Síntesis de Knorr de Pirroles

Síntesis de Hantzsch

51

• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + αααα-halocarbonilo• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)• Seguido de N-alquilación a αααα-halógeno carbonilo• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base

Mecanismo secundario en Hantzsch

52

Esta ruta es menos factible porque la amina es más propensa

a N-alquilación que ataque a C carbonilo

R1 R2

O NH2

X

OR3

XR1R2

O

N

enamina

N

R3

R2

H

O

R1

H2O

-H/+H

R3

OH

XHO

NH

R3

R2

O

R1

TIOFENOs

53

TiofenoLa síntesis comercial de tiofenos se realiza con azufre mayormente

pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.

54

El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno

derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se donominó tiofeno para resaltar su aparente similitud con el benceno

Síntesis de Paal-Knorr

55

R1 O

R2

O

+ H2S

-2 H2OS

R1 R2

1,4-dicarbonilo

Ejemplo

C6H5

O

O

COOCH3

P2S5

95 °C C6H5

S O

COOCH3

H

H

catalizada en medio ácido

S

(CH2)2CO2CH3

OH

C6H5

S

(CH2)2CO2CH3

C6H5

1,4-dicarbonilo reacciona con fuente de azufre seguido de ataque nucleófilo interno

Síntesis de Hinsberg de Tiofenos

Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)

56

Mecanismo de Hinsberg

57

UNIDAD 2 QUÍMICAReactividad de anillos

de 5 miembros con un heteroátomo

58

Reacción de Diels-Alder. Dieno rico en electrones reacción favorecida

Polimerización y apertura de anillo

59

Diels Alder en tiofenos. Dieno activado

60

S

R

C

C

R

O

O

O

160 °C

CH

2 Cl2

S

O

O

O

Exo y Endo

S

R

R

Reacciones en Pirroles.

OJO! Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N. pKa = 17.51

Adición de ácido- polipirroles

61

Reacciona con reactivos de Grignard o litiados

62

La sustitución electrófilaaromática (SEAr)

La adición en C-2 es la más probable!63

X

E

X XX

X

X XX

E

H

E

H

E

H

E

H

E

H

E

- H

- H

E

DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS

64

65

Reactividad frente a SEAr

Esto puede afectar en las reacciones en dondeintervienen tiofenos y en menor medida pirroles sustituidos

TIENE QUE VER CON LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O > N > S

EJEMPLOS(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)

Acilación

Nitración

66

Metalación

Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados

67

O

Me O

H

Br Br

HBr

OMeO

Br

Acilación a tiofeno

Metalación y SNAr

68

SEAr en Pirroles

69

HN C NH

R

HCl

R C N

HN

C

H

O

R

HN

NH2

R

HN

O

R

H2O

Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos

Hidroximetilación

70

71

SEAr con heterociclos de 5 miembros con un

heteroátomo sustituidos

Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4

X

R

SEAr

RX

R

SEAr

R

72

En sustitución C2 y C5 asimétrica siemprehay una posición más favorecida para SEAr

mayoritario

minoritario

X

Gr Electrodonador

SEArX

Gr Electrodonador

SEAr

73

O

CH3

i) HCN, HCl

ii) H2OO

CH3

CHO

S

Br

HNO3

(CH3CO)2O

S

Br

S

Br

S

Br

S

Br

NO2

NO2

H

NO2

H

etc...NO2

H

H

Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2

Cuando en C3 hay un electroatractor

Mayor número de estructuras resonantes y más estables

74

C5

Con electroatractor en C3

75

Con electrodonador en C2

76

C5

77

OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos

En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo electrodonador.

Con electroatractor en C2

El azufre y nitrógeno son menos electronegativos

Menor efecto orientador

78

C5 o C4

ONO2

SNO2

NH

NO2

ONO2

SNO2 S

NO2

NH

NO2 NH

NO2

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(85%) (15%)

(80%) (20%)

79

Con electroatractor en C2

O

O

OC

SC

NH

C

OC

SC

SC

NH

C NH

C

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(50%) (50%)

O

O

O O

OO

(67%) (33%)

El O es el mas electronegativo luegotiene mayor efecto orientador.

No hay mezclas

Esquemageneral

80