Inflamación

Patricio A Castro, PhD

Definición

• Inflammacion es una reacción inmune localizada no especifica, del organismo, la cual trata de localizar al agente patogeno. Podria considerarse como un mecanismo de auto-defensa.

• Consiste en cambios vasculares, metabólicos, celulares, gatillados por la entrada de un agente patogeno el el tejido sano.

Etiología

• Causas multiples y variadas:

– Exogenas :

• Agentes fisicos

– mecanicos: fracturas, cuerpos extraños, etc.

– fisicos: quemaduras por calor y frio

• quimicos: gases, acidos, bases

• Biologicos: bacterias, virus, parasitos

– Endogenos :

• Desrodenes circulatorios: trombosis, infartos, hemorragia

• Enzimas – e.g. pancreatitis aguda

• Desechos metabolicos – acido urico, urea

Clasificacion

• duración:

– aguda

– cronica (+ subaguda, hiperaguda)

• componente

– 1. alterativa (predominancia de necrosis - difteria)

– 2. exudativa(pleuritis)

– 3. proliferativa(colecistitis - vesicula)

Clasificacion

• Histología – No especifica (etiologia?) – la mayoría

– especifica (e.g. TB)

• Agente causal – Aseptica (esteril) – sustancia químicas, congelacion,

radiación - inflamación tiene carácter reparativo

– septica (organismo vivo) - inflamacion tiene carácter protector

Sintomatología local

• Clásicos 5 síntomas (Celsus 1st B.C., Virchow 19th c. A.D.)

• 1. calor

• 2. rubor

• 3. tumor

• 4. dolor

• 5. functio laesa – perdida de funcion

Bases de los signos cardinales de la inflamación

Incremento del flujo sanguineo debido a la dilatacion vascular. Calor & rubor.

Incremento de la permeabilidad vascular. edema o tumor.

Ciertos mediadores quimicos y edema estimulan terminales

nerviosos sensitivos. Dolor .

Dolor y edema resultan en la pérdida de función.

INFLAMACION AGUDA

• EVENTOS VASCULARES

• EVENTOS CELULARES (PMN o

Leucocito Polimorfonucleados, Granulocito Neutrófilo

• “MEDIADORES”

EVENTOS • HISTOLOGIA NORMAL • DAÑO TEJIDO • VASODILATACION • INCREMENTO PERMEABILIDAD VASCULAR • PERDIDA DE EXUDADO • MARGINACION, ROLLING, ADHESION • TRANSMIGRACION (DIAPEDESIS) • QUIMIOTAXIS • ACTIVACION PMN • FAGOCITOSIS: Reconocimiento, adhesion, endocitosis,

muerte (degradacion o digestion) • TERMINACION • 100% RESOLUCION, cicatriz, o INFLAMACION CRONICA

EXUDADO

•Seroso (agua)

•Fibroso (hemorragico, rico en FIBRINA)

•Supurativo (PUS)

•Ulcerativo

Daño del tejido

• Cambios inmediatos:

– Accion del patogeno, en el tejido afecto existe liberacion de mediadores que son los responsables de los eventos posteriores.

– macrofages, monocitos, mast cells, plaquetas, y celulas endoteliales son capaces de producir multiples citoquinas. Las citoquinas (TNF-a) y (IL)–1 son liberadas en el comienzo e inician las cascadas de eventos.

Respuesta Vascular

• Fase I = vasoconstriccion (constriccion momentanea de los pequeños vasos en el area).

– 30 seg. minutes.

– Mecanismo nervioso– catecolaminas del sist. simpatico

• Fase II = vasodilatacion (catabolism– mecanismo central).

– arteriolas y capilares (rubor);

– Flujo sanguineo se incrementa sensacion de pulsaciones

– Aumento metabolismo( calor).

• Fase III = vasodilacion pasiva

– Perdida del control central

Quimiotaxis PMNs se mobilizan al sitio de la

injuria luego de la transmigracion (diapedesis)

“ACTIVACION” de

LEUCOCITOS • Gatillado por estimulo :

–1) Produce eicosanoides (arachidonic acid derivatives)

• Prostaglandin (and thromboxanes)

• Leukotrienes

• Lipoxins

–2) DEGRANULACION

–3) CITOQUINAS

CITOQUINAS/Quimioquinas

• PROTEINS producidas por variedad de celulas, LINFOCITOS y MACROFAGOS, numerosos roles en inflammation aguda y cronica

–TNFα, IL-1, (macrofagos) • quimioquinas pequeñas proteinas atrayentes de

PMNs (>40), e.g., CXC, CC, CX3C, PF-4, IL-8

mediadores quimicos de inflamacion (locales y sistemicos)

HETE = hydroxyeicosatetraenoic acid HPETE = hydroperoxyeicosatetraenoic acid

metabolitos del acido Araquidonico

Efectos de mediadores de inflamacion

Vasodilatacion: Prostaglandinas, NO

aumento permeabilidad vascular :

Histamina, serotonina, C3a, C5a, bradiquinina, Leucotrienos C4, D4, E4, factor activador de plaquetas

quimiotaxis, activation de leucoticos:

C5a, leucotrienos B4, productos bacterianos, quimioquinas (IL-8)

Fiebre: IL-1, IL-6, TNF, prostaglandinas

dolor:

Prostaglandinas, bradiquininas

Daño de tejido: enzimas lisosomales de Neutrofilos y macrofagos , metabolitos derivados del O2,

NO

Fagocitosis

• neutrofilos y macrofagos tragan y degradan bacterias y restos celulares en un proceso llamado fagocitosis.

• fagocitosis involucra 3 pasos: – Adherencia + opsonizacion – tragado – Muerte degradacion Intracelular

• A traves de enzimas, toxic oxygen and nitrogen products produced by oxygen-dependent metabolic pathways (nitric oxide, peroxyonitrites, hydrogen peroxide, and hypochlorous acid)

• Si antigeno esta coated con anticuerpos o complemento, su adherencia esta incrementada a causa de la union al complemento. Este proceso de incremento en la union de antigeno causada por anticuerpo o complemento se llama opsonizacion.

fagocitosis

Cambios metabolicos

• Metabolismo proteico

– Se incrementa– destruccion celular, productos metabolicos incrementan presion osmotica en espacio instersticial contribuyendo a edema;

– Catabolismo de musculo esqueletico, provee aminoacidos para tejido de reparacion;

• glucosa

– utilisacion Anaerobia debido a hipoxia formacion de acido lactico y piruvico;

• Lipidos

– Se incrementa Acidos grasos y cuerpos cetonicos

• Minerales

– Aumenta concentracion de K+ extracelular

• Balance Acido – base

– Acidosis Metabolica (cetonicos, acido lactico)

Inflamacion

• estado I: – Seguido al insulto, citoquinas locales son producidas para incitar la

respuesta inflamatoria promoviendo reparacion y reclutamiento sistema reticular endotelial.

• estado II: – Pequeñas catidades de citoquinas locales son liberadas a la circulacion

para mejorar la respuesta local. Esto conlleva la estimulaion de factores de crecimiento y el reclutamiento de macrofagos y plaquetas. Declinacion de mediadores proinflamatorios y liberacion de antagonistas endogenos. The goal is homeostasis.

• estado III: – Si la homeostasis no es recuperada, ocurre una reaccion sistemica.

destruccion > proteccion. activacion de numerosas cascadas humorales y la activacion del sistema reticular endotelial y perdida de la integridad circulatoria. Disfuncion de organos.

Manifestaciones sistemicas de inflamacion

• Area localizada en cntrl. Algunos casos conllevan manifestaciones sistemicas como mediadores de inflamacion liberados a la circulacion.

• Las mas prominentes :

– Fase de respuesta aguda

– Alteraciones en el numero de celulas blancas (leucocitosis o leucopenia)

– Fiebre

– Sepsis y shock septico, tambien llamado respuesta inflamatoria sistemica, representa manifestationes sistemicas severas de inflamacion

Respuesta de fase aguda

• Usualmente comienza con horas o dias del comienzo de la inflamacion o infeccion.

• Incluye: – Cambios en la concentracion de proteinas plasmaticas- higado

incrementa dramaticamente la sintesis de proteinas de fase-aguda como fibrinogeno y PCR

– Sedimentacion eritrocitica – fiebre – Incremento leucocitos – Catabolismo de musculo esqueletico – Balance negativo del nitrogeno

Respuesta de fase aguda

• Luego de liberacion de citoquinas, IL-1, IL-6, y TNF: – estas citoquinas afectan el centro termoregulador en el hipotalamo

para producir fiebre; – IL-1 y otras inducen un incremento en el numero e inmadurez de

neutrofilos circulantes estimulando su produccion en la medula osea; – Letargo, comun en esta fase, resulta de IL-1 y TNF en CNS.

Proteasas Plasmaticas

Proceso reparacion: Proliferacion celular Proliferacion de tejido conectivo Neoformacion de tejido vascular = angiogenesis Drenaje linfatico del exudado fagocitosis

Interacciones Macrofago-linfocito en inflamacion cronica

Inflamacion Cronica: tejido

Knee joint in rheumatoid arthritis

Granuloma

• Definicion

– coleccion de macrofagos, linfocitos, celulas mononucleares y fibroblastos con o sin formacion gigante

2nd Yr Pathology 2010

Inflamation Granulomatosa

Bacterial: TB, Lepra, Sifilis, arañaso de gato

Parasito:

Esquistosomiasis Hongo :

Histoplasma, blastomycosis, cryptococcus

Inorganica, metales, polvo: Silicosis,

Cuerpo extraño

desconocida: Sarcoidosis

Inflamacion Granulomatosa : tejido

Epithelioid cells