citocinas 2005-2006
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Célula plasmática Th
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Citocinas
Prof. Aurico Sousa Fonseca
Universidad Central de Venezuela
Facultad de Ciencias Veterinarias
Departamento de Patología Veterinaria
Cátedra de Microbiología e Inmunología
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B
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Célula plasmática Th
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• Proteínas (generalmente glicoproteínas) de masa molecular relativamente pequeña (raramente mayor de 8-25 Kdal) que suelen estar formadas por una única cadena.
• Regulan todos los procesos biológicos importantes – Crecimiento celular
– Activación celular
– Inflamación
– Inmunidad
– Reparación tisular
– Fibrosis
– Morfogénesis
– Algunas actúan como quimiotácticos para determinadas células
• “Quimiocinas”
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• “Familia de citocinas” – Concepto funcional más no
estructural
– No están relacionadas químicamente entre si
– Existen parejas de citocinas que comparten hasta un 30% de sus secuencias
• Ej.: IL-1 e IL-1, TNF y TNF
• Existen subfamilias con alta homología (80%) – Ej.: IFN agrupa 20 miembros
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• Las citocinas establecen una compleja red de comunicaciones entre las células – Moléculas peptídicas o glicopeptídicas
parecidas a hormonas
– Actúan en coordinación con otras señales procedentes del contacto directo entre las células:
• Red de comunicaciones que interviene en todas las funciones del sistema inmunitario
• Estimulación antigénica apropiada sobre las células T mezcla de proteínas que median las
interacciones celulares de la respuesta inmunitaria
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Diferencias entre Citocinas y hormonas
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Autocrino
Paracrino
Paracrino Endocrino
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Propiedad HORMONAS CITOCINAS
FUENTE Glándulas endocrinas específicas
Muchos tipos de células
BLANCO Blancos celulares específicos
Muchos tipos de células
REDUNDANCIA FUNCIONAL
Muy baja Muy alta
EFECTO Endocrino
Autocrino
Paracrino
Endocrino
FUNCION Homeostasis
Reparación de los tejidos
Resistencia a la infección
Diferencias entre Citocinas y hormonas
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FUNCIONES DE LAS CITOCINAS
– ¿Las interleucinas solo transmiten señales entre leucocitos?
La Confusión es debido a: – Las citocinas son polifuncionales
(pleitropía)
– Fueron descubiertas independientemente
Identificación de citocinas puras – Técnología del ADN recombinante
– Estudio de sus propiedades in vitro
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Existen errores al tratar de extrapolar estos resultados a la situación in vivo
1.- Las citocinas no actúan independientemente in vivo
» Son “palabras” de una frase
» Efectos sinérgicos, antagónicos y de redundancia
2.- In vivo existen inhibidores de citocinas
» Moléculas homólogas a las citocinas (Inhibidores competitivos)
» Los dominios extracelulares de los receptores se desprenden de la célula
» Una citocina puede anular la respuesta frente a otra citocina uniéndose a un receptor diferente
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INTERACCIONES ENTRE CITOCINAS
IL-2
IFN
ACTIVACION
CELULAR
1 SINERGIA
T T IL-1
IL-2
2
3
IFN
B IL-4
IFN
INDUCCION DE OTRO RECEPTOR
ANTAGONISMO
Las interacciones entre
las citocinas pueden ser
de diversa naturaleza:
1.- sinergia. Algunas
citocinas como por
ejemplo IL-2 e IFN,
actúan sinérgicamente
incrementando la
activación celular
2.- Inducción de
receptores. Algunas
citocinas actúan
induciendo otro
receptor una forma
de sinergia secuencial
(efecto cascada)
3.- Antagonismo. Algunas
citocinas son
directamente
antagónicas, como
demuestran los
efectos opuestos de
IL-4 e IFN sobre la
síntesis de IgE
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INHIBIDORES DE LAS CITOCINAS
CITOCINAS 1
2
3
INHIBIDOR COMPETITIVO HOMOLOGO
RECEPTORES DESPRENDIDOS
2da. CITOCINA CON EFECTO OPUESTO
INHIBIDOR COMPETITIVO
HOMOLOGO
CITOCINAS RECEPTORES
DESPRENDIDOS
CITOCINAS
2da. CITOCINA CON EFECTO OPUESTO
Los tres tipos de inhibidores
de las citocinas:
1.- Moléculas homólogas a
la citocina y capaces de
unirse a su receptor sin
desencadenar el proceso
de transducción de
señales actúan como
inhibidores competitivos
2.- Dominios extracelulares
de los receptores de TNF e
IL-1se pueden desprender
de las células.
A continuación se unen a
la citocina en fase
líquida e impiden que ésta
se una a los receptores de
las membranas celulares
3.- Otro mediadores pueden
inducir efectos opuestos
en la célula actuando
sobre receptores diferentes
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– La red de citocinas desempeñan múltiples funciones biológicas
• Evolución y funcionamiento del sistema inmunitario = sistema nervioso – Ambos sistemas poseen capacidades de
aprendizaje y memoria basadas en comunicación intercelulares
– Comparten muchos mediadores, receptores y antígenos
– Poseen una red interna de comunicaciones capaz de controlar el sistema e interaccionar con otros órganos
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NOMENCLATURA DE LAS CITOCINAS – Denominación según el origen celular ó el
análisis biológico utilizado para identificarlas:
• Secretadas por linfocitos: Linfocinas
• Secretadas por leucocitos: Interleucinas
• Secretadas por monocitos : Monocinas
• Secretadas en respuesta a infecciones virales: Interferones
• Originan muerte celular programada en células tumorales: Factor de necrosis tumoral
• Secretadas en respuesta a inflamación: Quimiocinas
– Termino genérico: Citocinas
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¿SERÁ QUE SI
VEO PARA OTRO
LADO TERMINA
MÁS RÁPIDO
ESTA CLASE?
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INTERLEUCINAS (IL) • Regulan la interacción entre linfocitos y
leucocitos – Descubierta en 1981: moléculas sintetizadas
por leucocitos y que ejercían efectos sobre leucocitos
» Se enumeran en orden ascendente
» Conjunto heterogéneo de proteínas con poco en común
» Nomenclatura no se ha modificado
– Pueden ser sintetizadas y ejercer efecto sobre células no leucocitarias
– Células diana de las interleucinas (IL):
» Células T y B, fibroblastos, células endoteliales.
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INTERFERONES (IFN) • Glicoproteínas que se sintetizan en respuesta a
infecciones virales, estímulos antigénicos y químicos
• Interfieren la síntesis del ARN y proteínas virales
• Se conocen dos tipos – Tipo I: el cual posee cinco (5) subtipos
» Interferón alfa (IFN)
» Interferón beta (IFN)
» Interferón delta (IFN)
» Interferón omega (IFN)
» e Interferón tau (IFN)
– Tipo II:
» Interferón gamma (IFN)
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FACTOR DE NECROSIS TUMORAL • Citocinas análogas derivadas de
macrófagos y linfocitos T – TNF- y TNF-
• Ocasionan muerte celular programada en células tumorales
• Importantes para asegurar el número suficiente de células para que el organismo se defienda – G-CSF, M-CSF, GM-CSF, IL-3, TGF-
• Funciones importantes en la inflamación – Ej.: Interleucina 8 (IL-8)
FACTORES DE CRECIMIENTO
QUIMIOCINAS
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ESTRUCTURA DE LAS CITOCINAS
– Cuatro grupos Estructurales
• Citocinas del grupo 1: Familia Mayor o Hematopoyetinas: Reg. Inmunitaria - hematopoyesis
– Cuatro hélices alfa entrelazadas
– IL-2 hasta la IL-7, IL-9 hasta la IL-13, interferones y Factores de crecimiento.
• Citocinas del grupo 2: Crecimiento, muerte celular
– Presencia de laminas Beta
– TNF, IL-1 y TGF-
• Citocinas del grupo 3: Inflamación
– Prot. pequeñas con laminas beta y hélices alfa
– Ej.: Quimiocinas (IL-8, MIP)
• Citocinas del grupo 4: Depende de subcomponentes
– Estructuras mezcladas ó mosaicos
– Ej.: IL-12
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RECEPTORES DE LAS CITOCINAS • Son glucoproteínas de membrana con
dominios intracelulares y extracelulares
• Cuando menos dos (2) unidades funcionales – Unión del ligando
– Transducción de señales
• Se clasifican en cuatro familias, en base a su estructura y sus actividades – Familia de receptores de citocina-interferón
– Familia de cinasas receptoras
– Famlia de receptores TNF
– Familia de receptores de serpentina
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REGULACION DE LA CITOCINAS
• Las actividades de las citocinas se regulan de diversas formas: –Control de la expresión de los
receptores
–Proteínas de enlace específicas
–Citocinas que ejercen efectos opuestos
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Interleucina 1
Coestimulador de las
Células Th2
Estimula la Respuesta
De Fase aguda Macrófago
PRINCIPALES CITOCINAS SECRETADAS POR LOS
MACROFAGOS, Y SUS FUNCIONES
Interleucina 6
Fomenta la diferenciación
de las células B
Estimula la respuesta de la
fase aguda
Factor de NecrosisTumoral
Citotóxico
Estimula el crecimiento de las células T
Estimula la respuesta de la fase segunda
Interleucina 12
Coestimulador de las
Células Th1
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Interleucina 2
Activa a las células T,
las células B, las
células NK y los
Macrófagos Linfocito
PRINCIPALES CITOCINAS SECRETADAS POR LAS
CELULAS Th1, Y SUS FUNCIONES
Interferón Gamma
Inhibe a las células Th2
Estimula a las células Th1
Activa a las células NK
Activa a los macrófagos
Th1
Interleucina 4
Estimula el crecimiento
y la diferenciación de
las células B Linfocito
PRINCIPALES CITOCINAS SECRETADAS POR LAS
CELULAS Th2, Y SUS FUNCIONES
Interleucina 5
Estimula el crecimiento de
las células B
Estimula el crecimiento y la
Activación de los eosinofilos
Interleucina 9
Factor de Crecimiento
De linfocitos T
Interleucina 13
Coestimulador de las
Células Th1 Th2
Interleucina 10
Inhibe la función de
las células Th1
Suprime la función de
los macrófagos
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NK LAK
Activación de células efectoras
Proliferación Diferenciación
Selección de isotipo
B
Proliferación Diferenciación
citocinas
citocinas
T
Reconstrucción y
Reparación tisular
Angiogenésis,
Actividad de los
osteoclastos,
Actividad de los
Fibroblastos, matriz
extracelular
IL-1
IL-2
IFN
IL-4
(IL-5)
IL-6
IL-1
IL-2
IL-4
fiebre Inducción de
actividad antivírica
Médula ósea
hematopoyesis
T
citocinas
linfocitos
macrófagos hipotalamo
hipófisis
Suprarren.
Corticos
teroides
Hígado
Proteínas de
fase aguda
IL-3, CSFs, (IL-5)
TNF, IFN, IFN, IFN IL-1
IL-1, TNF
IL-6
- cortisol + DHEA
TNF
IL-1
IL-6
Fibroblastos
Fibrogénesi, matriz
Extracelulatr
citocinas
Células endoteliales
Adhesión, depósito
De fibrinógeno,
Modificación de la
Permeabilidad
citocinas
TNF, IL-1
TNF, IL-1, IFN
Las citocinas
como sistema de
comunicación
dentro del
sistema
inmunitario y
como enlace
entre el sistema
inmunitario y
otros órganos
Célula plasmática Th
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LAK
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NK
LAK
A un hombre se le puede quitar
todo salvo una cosa: La ultima
de las libertades humanas,
elegir su propio camino Viktor Frankl