Taller NOVEDADES EN EL MANEJO URGENTE DE MEDICAMENTOS EN EL SANGRADO MASIVO Y/O CRÍTICO

Grupo GEMEH-Grupo RedFastER

Caso 1-Utilización de antídotos en casos de pacientes tratados con anticoagulantes orales directos con intervención quirúrgica urgente o sangrado crítico –masivoDr Quintana - Dra. García Martín

19 de octubre de 2017

Sangrado con el uso de DACOS

Servicio de Farmacia Hospitalaria/Medicina IntensivaGrupo de Investigación en PBM.IdiPAZHospital Universitario La Paz. Madrid.

“necesidad de uso de antídotos”

Dra A. García Martín/ Dr. M. Quintana

Anticoagulantes orales directos

• No estrecha monitorización de parámetros de anticoagulación• Menor riesgo de interacciones

• Esperable un incremento en la aparición de sangrado agudo• Cómo revertir su efecto?

ANTECEDENTES PERSONALES• FRCV: HTA y DM II. FA anticoagulada con Dabigatran (Pradaxa ®). • IAMcon cateterismo en mayo 2004. • Perforación intestinal con FMO en 2010, con ingreso en UCI

(ventilación mecánica prolongada y traqueostomía). • Pancreatitis en 2011.• Quirúrgicos: Apendicitis con peritonitis en la adolescencia. Bocio

tiroideo. Histerectomía con doble anexectomía. Safenectomía interna. Ingreso en UCI por peritonitis en el postoperatorio de cirugía de columna donde precisó traqueostomía. Colecistectomía.

• Tratamiento habitual: Pradaxa 75 mg 1-0-1, Tenormín 50 mg 1/2-0-1, Eutirox 50 mcg 1-0-0, Seguril 40mg/48 h, Aldactone 25 mg/48 h alterno con Seguril, Orfidal 0-0-1, Amlodipino 5 mg/24 h

Indicaciones§ Prevención del ictus y de la embolia

sistémica en adultos con FANV, con ≥ un factor de riesgo:

≥ 75 años IC (≥ Clase II escala NYHA) DMHTA AIT / ictus previos

§ Prevención primaria de TEV en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla.

§ Tratamiento TVP y EP y prevención de recurrencias en adultos

Resolución 624/2016 D.G. de Coord de la Asist Sanitaria

Xa-ban

Dabigatran

(SERMAS)

DABIGATRANPradaxa ®

RIVAROXABANXarelto ®

APIXABANEliquis®

EDOXABANLixiana®

FANV

No recomendados: Azoles, Inhib Proteasa

No recom con Tacrolimus- D baja: Verapamilo o Amiodarona

Contraindic: Ciclosporina, Ketoconazol, Itraconazol, Dronedarona

No recomendada co-administración de inhibidores mixtos de gpP y CYP3A4 potentes

DABIGATRANPradaxa ®

RIVAROXABANXarelto ®

APIXABANEliquis®

EDOXABANLixiana®

≥ 80 2 2

≥ 50 <80 3 2

≥ 30 <50 4 2

≥ 15 <30 CI (5) 2

Cl Cr (ml/min)

Riesgo elevado de sangrado: manejo perioperatorio de ACODS (días desde última D)

FANV

Elección de ACODsq No hay ningún estudio que justifique claramente la preferencia de uno

sobre otro

q Para establecer la indicación debemos de considerar el fracaso terapeútico de los AVK y/o imposibilidad de hacer los seguimientos

q Para elegir uno u otro debo de considerar edad, prevención de riesgo de ictus, minimización de sangrado GI, presencia de Insuficiencia Renal, adherencia….

q Todas son ciertas

Elección de ACODsq No hay ningún estudio que justifique claramente la preferencia de uno

sobre otro

q Para establecer la indicación debemos de considerar el fracaso terapeútico de los AVK y/o imposibilidad de hacer los seguimientos

q Para elegir uno u otro debo de considerar edad, prevención de riesgo de ictus, minimización de sangrado GI, presencia de Insuficiencia Renal, adherencia….

ü Todas son ciertas

Riesgo de sangrado mayor con ACODs: pivotales

Los ACODs reducen la mortalidad, mortalidad vascular y mortalidad x sangrado.

Liew A, O'Donnell M, Douketis J. J Thromb Haemost, 2014. 12: 1419–1424

Los ACODs reducen riesgo de ictus, HIC y mortalidad; comparables a warfarina en sangrado mayor, pero aumentan el riesgo de sangrado GI.

Ruff CT et al. Lancet. 2014 Mar 15;383(9921):955-62.

Seguridad de ACODsq El riesgo de hemorragia intracraneal se reduce con todos los ACODs

q Todos los ACODs aumentan el riesgo de hemorragia GI

q No se han demostrado diferencias en el riesgo de sangrado GI entre ACODs y warfarina

q El tratamiento con cualquiera de los ACODs está asociado a menor riesgo de sangrado mayor que con warfarina

Seguridad de ACODsü El riesgo de hemorragia intracraneal se reduce con todos los ACODs

q Todos los ACODs aumentan el riesgo de hemorragia GI

q No se han demostrado diferencias en el riesgo de sangrado GI entre ACODs y warfarina

q El tratamiento con cualquiera de los ACODs está asociado a menor riesgo de sangrado mayor que con warfarina

Sangrado de SNC con DACOs

• El metaanálisis de Ruff et al, demostró que los DACOs disminuían la tasade hemorragia intracraneal comparados con warfarina. Aumento de la tasa de hemorragia gastrointestinal5 (no evidenciable en estudiosposteriores)6.

Desde el inicio de los DACOs ha habido un pequeño repunte de sangradosmayores extracraneales4.

.

4Suzuki S, Otsuka T, Sagara K, Semba H, Kano H, Matsuno S, et al. Nine-Year Trend of Anticoagulation Use, Thromboembolic Events, and Major Bleedingin Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation - Shinken Database Analysis. Circ J. 2016

5Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulantswith warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(9921):955-62.6Abraham NS, Singh S, Alexander GC, Heien H, Haas LR, Crown W, et al. Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, andwarfarin: population based cohort study. BMJ. 2015;350(apr24 2):h1857-h

Riesgo de sangrado mayor con ACODs: vida real

v Riesgo sangrado mayor, riesgo de hospitalización a 30d por sangrado, hospitalización (todas causas) y duración de estancia (todas causas): Rivaroxaban > Apixaban y Dabigatran

• TODOS los ACO de acción directa han demostrado no inferioridad frente a warfarina.

• Todos reducen el riesgo de sangrado y hemorragia intracraneal.

• Dabigatran 150mg ha demostrado disminución de eventos embólicos.

• Rivaroxaban 1 dosis/día y menor tasa de hemorragia mortal.

• Apixaban ha demostrado reducción en mortalidad aunque no en mortalidad CV.

• Edoxaban ha demostrado reducción de mortalidad CV

Cortesia Dr Torquero

RIESGO DE ICTUS (Embólico):

à Dabigatrán 150mg (sup)

à Apixaban 5mg (sup)

RIESGO DE ICTUS (Embólico):

à Dabigatrán 150mg (sup)

à Apixaban 5mg (sup)

Sangrados mayores (Diferentes de HIC)

1. Dabigatran 110mg2. Apixaban3. Rivaroxaban4. Edoxaban

Sangrados mayores (Diferentes de HIC)

1. Dabigatran 110mg2. Apixaban3. Rivaroxaban4. Edoxaban

Sangrado gastrointestinal:1. Apixabanà Mejor (NS)

2. Dabigatran 110 (=)

3. Edoxaban baja dosis

Sangrado gastrointestinal:1. Apixabanà Mejor (NS)

2. Dabigatran 110 (=)

3. Edoxaban baja dosis

Nos preocupa la adherencia:

à Rivaroxabanà Edoxaban

Nos preocupa la adherencia:

à Rivaroxabanà Edoxaban

Edad avanzada:

à Rivaroxabanà Dabigatrán 110mgà Apixabanà Edoxaban

Edad avanzada:

à Rivaroxabanà Dabigatrán 110mgà Apixabanà Edoxaban

IRC > Moderada:

à Anti Xa

IRC > Moderada:

à Anti Xa

RECOMENDACIONES

Sangrado Mayor

• hemorragia riesgo vital y/o• sangrado con síntomas de compromiso hemodinámico, en

área u órgano crítico, intracraneal, intraocular, intramedular, pericárdico, retroperitoneal, intraarticular, intramuscular con síndrome compartimental y/o

• descenso de Hb ≥ 2g/dL y transfusión de 2 unidades sangre completa o conc de hematíes.

Schulman, S.; Kearon, C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostaticmedicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3(4): 692–4

Pérdida sanguínea superior a 150 ml/min durante > 10 min

Tratamiento• Estabilidad hemodinámica• Tratar la coagulopatía• Identificar y tratar el origen del sangrado (angioembolización,

cirugía…)• Sangrado fatal, reversión rápida

Sangrado Masivo

Documento multidisciplinar de consenso sobre el manejo de la hemorragia masiva (documento HEMOMAS). Med Intensiva. 2015;39(8):483---504

ENFERMEDAD ACTUAL

Paciente de 78 años que el 13/9/16 es atendida por el SAMUR por cefalea brusca asociada a presíncope, vómitos y cifras elevadas de TA, motivo por el cual la trasladan a nuestro centro. A su llegada a Urgencias persiste con cifras de TA 244/120, sudorosa y GCS 14/15, se administra Labetalol 10 mg y Zofrán.Somos avisados por vómitos incoercibles. A nuestra valoración: GCS 14 (O3, V5, M6), tendencia a HTA, buena mecánica ventilatoria, SatO2 98% (VMK 50%), ya con mejor control de los vómitos.Se realiza TAC craneal donde se visualiza importante HSA en surcos corticales y cisternas de la base. Se decide ingreso en UCI

EXPLORACION FISICA AL INGRESO

• TA: 180/95 mmHg. FC: 95 lpm. SatO2 99% (VMK 50%). • Normohidrata perfundida. Bien nutrida.• Tórax: AC: arrítmica sin soplos, AP: MVC sin ruidos patológicos.• Abdomen: blando y depresible, no dolor a la palpación, no masas ni

megalias, cicatriz LMIU• Extremidades: no edemas, no signos de TVP, pulsos + y simétricos.• Neurológico: Pupilas anisocóricas (D>I) y normorreactivas, pares

craneales normales, no déficit motor. GCS 14/15 por tendencia a ojos cerrados

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS AL INGRESO:

ANALITICA: - Hb 15,1. Leucocitos 6,1 (FN). Plaquetas 111. - APT 70% INR 1,2 TC 23,2. - Cr 1,09. Urea 50. Na 138 K 4,1 Cl 109

Manejo del sangrado crítico por ACODsq Es innecesario determinar el grado de sangrado

q Siempre hay que utilizar antídotos

q La medida inicial óptima es el empleo de técnicas de depuración extrarenal

q Se debe tratar de determinar el intervalo desde la última dosis e implementar medidas hemostáticas locales y si es necesario y posible emplear antídotos

Manejo del sangrado crítico por ACODsq Es innecesario determinar el grado de sangrado

q Siempre hay que utilizar antídotos

q La medida inicial óptima es el empleo de técnicas de depuración extrarenal

ü Se debe tratar de determinar el intervalo desde la última dosis e implementar medidas hemostáticas locales y si es necesario y posible emplear antídotos

Estrategias de reversión de anticoagulación por ACODs en sangrado mayor

Eliminación: Carbón activado, hemodiálisis (Dabi)

Bypass: Complejo protrombínico activado o no (Feiba, Octaplex), F VIIa

Secuestrar: agentes específicos

Si sangrado mayor:

Estrategias para revertir el sangrado en pacientes en tratamiento con NOACsDabigatran(Praxada)

• Idarucizumab• CCP activado (i.e. FEIBA)• Antifibrinolíticos (i.e. ácido tranexámico, ácido εaminocaproico)• Carbón activado v.o. (si administración <2hrs)• Hemodiálisis• Transfusión de concentrado de hematíes si anemia.• Trasfusión de plaquetas si trombocitopenia o disfunción plaquetaria (i.e. debido a AAS)• Intervención quirúrgica/endoscópica si aplica.

Rivaroxaban(Xareto), apixaban(eliquis), edoxaban

(Lixiana)

• PCC no activado (i.e. Kcentra)• Carbón activado v.o. (si administración <2hrs)• Transfusión de concentrado de hematíes si anemia.• Trasfusión de plaquetas si trombocitopenia o disfunción plaquetaria (i.e. debido a AAS)• Intervención quirúrgica/endoscópica si aplica.

Niessner A. Tamargo J. Morais J. Koller L. Wassmann S. et al. Reversal strategies for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a critical appraisal of available evidence and recommendations for clinical management –a joint position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy and European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. European Heart Journal: 2015.

-Dabigatrán-

Agentes antifibrinolíti

cos

Carbón activado

Hemodiálisis

Idarucizumab CCPa

Niessner A. Tamargo J. Morais J. Koller L. Wassmann S. et al. Reversal strategies for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a critical appraisal of available evidence and recommendations for clinical management – a joint position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy and European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. European Heart Journal: 2015.

Nivel de Evidencia:

2C

Niessner A. Tamargo J. Morais J. Koller L. Wassmann S. et al. Reversal strategies for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a critical appraisal of available evidence and recommendations for clinical management – a joint position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy and European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. European Heart Journal: 2015.

-Rivaroxaban, apixaban, Edoxabán -

Agentes antifibrinolíticos Carbón activado NO diálisis

CCP no activado Medidas

hemostáticas locales

¿Suspender? : individualizar

Nivel de Evidencia:

2C

EVOLUCION

• Se administran 1000UI de CCP• Analitica control: Plaq 97,000 APT 66% INR 1,3 TC 31,1s• Embolizacion a las 24h subtotal con 3 coils de aneurisma de la

bifurcación de ACM izquierda, con buena oclusión del fondo del aneurisma, quedando recanalizada la parte del cuello y porción más proximal del saco que incluye un pequeño pezón inferior. Aneurisma sacular de 3 mm del segmento M1 de la ACM derecha en relación con arteria lenticuloestriada

• GCS 6 ptos posterior a embolizacion por hidrocefalia

Los DACOs no tienen antídoto

P.A Estructura (PM Da)Mecanismo

Indicación Pauta Tiempo respuesta y duración

Eliminación Medida reversión / Resultados/ Seguridad

ConservaciónCoste

IdarucizumabPraxbind®

Canadá, EEUU, Europa

Ac monoclonal humanizado (fragmento, 47 800)

U a Dabigatran y metabolitos y a Dabigatran-Trombina

o Interv o proced Qx de urgencia

o Hemorragias potencialm mortales o no controladas

5g: 2x2,5g/50mlen 5-10´consecutivos

No ajuste renal, hep ni edad

Inmediata (<5´)

Sostenida 24h

Renal, inalterado TTd, TCE (TTPA para Idarucizumab)

100% en el 98% pac

TE: 4,8% a 30d; 6,3% a 90 d Ac: 5,6%

Nevera, no congelarMáx 48h no nevera, protegido de la luz (expuesto, máx 6h)

Andexanetalfa

FXa recombinantemodificado (39 000, sin activ catalítica y truncado (no U a C. protrombinasa)

U a inhibidores de FXa

Compite con FXa y con FIIapor U a Antitromb-heparina.U a IFTisular , no inhibe IFT-FVIIa

Reversión anticoagulación x ACOD antiFXa e indirectos.No Argatroban ni warfarina

ANNEXA-4III, prospectivo, abierto, sangr mayor agudo(GI> HIC) y Apix, Edox, Rivaroxaban,Enoxaparina (18h previas).Seguim 30 días

D Enoxaparina, Edoxaban, Rivaroxaban≤7h800mg iv dir+inf 960mg/ 2h

D Apixaban, Rivaroxaban> 7h: 400mg iv dir+ 480mg/2h

5´

12h

Anti X calibradoA las 2h:Rivarox 89%Apixaban 93%

Hemostasia 12h: 79 %(84% HGI, 80% HIC)

TE: 18% , 30 díasNo Ac

¿Cuándo restablecer ACO?¿Procoagulante?

Nevera

Ciraparantag

Molécula hidrosoluble catiónica (512), actúa medU no covalentes de H e interacc x carga iónica

Reversión anticoagulación x ACOD e indirectos

Fase I y Fase I/II doble ciego cohortes de sanos:Edoxaban 60mg vs PCB y Enoxaparina/PCB

100-300 mg iv dir 4h después

Edoxa: 10´(PCB: 12 h)Enoxa: 1 h

Hasta 24h

Renal (metabolito principal)

t coagulación de sangre completa

Sofocos, escalofríos, disgeusia (15%)

T ambiente

Indicaciones de uso de antídotoq Hemorragia con riesgo vital, localizada en espacio cerrado u órgano

vital

q Riesgo de recurrencia del sangrado por retraso en la eliminación (alteración función renal, sobredosis)

q Intervención quirúrgica urgente asociada a elevado riesgo de sangrado (neuro, cardio, vascular, punción lumbar, hepática)

q Todos los anteriores son ciertos

Indicaciones de uso de antídotoq Hemorragia con riesgo vital, localizada en espacio cerrado u órgano

vital

q Riesgo de recurrencia del sangrado por retraso en la eliminación (alteración función renal, sobredosis)

q Intervención quirúrgica urgente asociada a elevado riesgo de sangrado (neuro, cardio, vascular, punción lumbar, hepática)

ü Todos los anteriores son ciertos

IDARUCIZUMAB: RE-VERSE ADGrupo A, sangrado mayor

• GI 137 (45,5%)• Intracraneal 98

(32,6%)• Trauma 78

(25,9%)N=301

En el grupo B, interv urgente• GI 49 (24,3%)• Fractura o artritis

séptica 41 (20,3%)• Cardiovascular 37

(18,3%)N=202

D= 5g, reversión rápida y completa de anticoagulación, 100% (IC 95%: 100-100), en 98% pacientes, en las primeras 4h.A: t reversión ( ), fin de sangrado activo = 2,5h. B: t normalización de hemostasia ( ) =1,6h en 93,4 % pacNo pudo evaluarse en 98 p. con sangrado intracraneal

• Solo los sangrados recurrentes o de nuevo inicio deben recibir una segunda dosis.

En total, nueve recibieron una D adicional por sangradorecurrente (3pac, A).Solo uno (B), dos D adicionales.

IDARUCIZUMAB: RE-VERSE AD (Ag-2017)

Mortalidad posiblemente relacionada con el evento índice o comorbilidad, similar en ambos grupos (13,5/12,6 % a 30d; 18,8/18,9 % a 90 d)TE: 4,8% a 30d; 6,3% a 90 d (dabigatran a las 72h en 22% A y 25,9% B)Anticuerpos en 28 (5,6%) : preexistentes en 19, desarrollados durante el tratamiento en 9.Hipersensibilidad potencial, tres casos: rash, vómitos y pérdida de consciencia e hipotensión durante la administración.

IDARUCIZUMAB: RE-VERSE AD: SEGURIDAD

Idarucizumabq Habitualmente sólo se precisa una dosis, excepto reaparición del sangrado o

aparición de nuevo episodio

qEs necesario administrarlo en todas las situaciones de sobredosificación de Dabigatran

qCon su empleo es frecuente la aparición de complicaciones trombóticas

qEl Idarucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal, que se une exclusivamente a la trombina unida al dabigatran, neutralizando su actividad

Idarucizumabü Habitualmente sólo se precisa una dosis, excepto reaparición del sangrado o

aparición de nuevo episodio

qEs necesario administrarlo en todas las situaciones de sobredosificación de Dabigatran

qCon su empleo es frecuente la aparición de complicaciones trombóticas

qEl Idarucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal, que se une exclusivamente a la trombina unida al dabigatran, neutralizando su actividad

TC CONTROL POST-EMBOLIZACION

EVOLUCION

• F.M.O por neumonía asociada a ventilación mecánica por Pseudomona aeruginosa y exitus a los 9 días.

Pá llevarme a casa

DABIGATRANPradaxa ®

RIVAROXABANXarelto ®

APIXABANEliquis®

EDOXABANLixiana®

IPT AEMPS

Si no Idarucizumab,CCPa (FEIBA), FVIIa o

Conc F II, IX y X Datos limitados

sobre utilidad clínica y riesgo TE

FVII recomb –sin experiencia

FVII recomb –sin experiencia

CCP 4fact 50 UI/kg revierte su efecto en 30 min

FVII recomb, experiencia limitada

Sangrado incontrolado críticoFANV

IPT UT_ACOD/V5/21112016

Presentación del caso

• 4 Cohortes (2 retr y 2 prosp): CCP-4F, Andexanet, Idarucizumab• 8 Ecl vs PCB: 1 Andexanet, 2 Idarucizumab, 4 CCP-4F y 1 CCP-3FVariables: reversión sangrado, parámetros coag, seguridad

v 4 CCP, reversión parcial del sangrado:- frente a Apixaban, 25-37,5 ui/kg, - y vs Rivaroxaban o Edoxaban con 50 ui/kg- no consigue reversión vs Dabigatran

v Baja sensibilidad de test detecc de efecto anticoagulantes de ACODs

desenlaces

• El resultado final no debe de condicionar nuestras pautas de actuación y estas pasan por:

desenlacesEl resultado final no debe de condicionar nuestras pautas de actuación y estas pasan por:• 1.- Valorar el tipo de sangrado (ya que condiciona la necesidad de realizar

una u otra actuación)• 2.- Conocer el DACO empleado (dosis y última toma)• 3.- Empleo de medidas generales (control mecánico del sangrado,

expansión con volumen, aporte de hemoderivados…)• 4.- Empleo de antídotos• 5.- Uso de “alternativas”

Disponibilidad HULP:CFT Ene 2017

Gracias por vuestra atención

AG/MQ

manuel.quintana@uam.es/mariadelosangeles.garcia.martin@salud.madrid.org