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Fisiología y fisiopatología de los lípidos, ¿es útil la electroforesis de lipoproteínasy/o medición de la apo A, apo B?Jorge Castillo Barcias MD.

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IntroducciónLas lipoproteínas son partículas complejas compuestas por proteínas y grasas que transportan los lípidos en nuestro organismo. Adoptan una forma esférica y, funcionalmente, permiten que los lípidos se hagan hidrosolubles, al estar formadas por un núcleo de lípidos apolares (colesterol es-terificado y triglicéridos) cubiertos con una capa externa polar, formada a su vez por apoproteínas, fosfolípidos y colesterol libre.

Las lipoproteínas se clasifican según su densidad, a mayor densidad mayor contenido de pro-teínas: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL*), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL*), lipoproteínas de baja densidad (LDL*) y lipoproteínas de alta densidad (HDL*).

Desde el punto de vista fisiopatológico de la enfermedad arterioesclerótica, las más importantes son las LDL, ya que transportan un gran porcentaje de colesterol. Son productos del metabolismo de las VLDL, las cuales a su vez son producidas en el hígado; estas últimas son moléculas ricas en triglicéridos (TG), pero en la medida en que los ácidos grasos son utilizados por el organismo por acción de la lipoproteína lipasa endotelial, las VLDL van perdiendo TG, y proporcionalmente aumenta la concentración de colesterol, convirtiéndose en LDL.

Tanto VLDL como LDL tienen en su corteza una apoproteína B100 (apo B100), la cual le permite su reconocimiento por el receptor de LDL en los tejidos periféricos. En las partículas pequeñas de LDL, la apo B100 alcanza a recubrir prácticamente toda la molécula, mientras que sólo recubre parcialmente a la VLDL (figura 1)(1).

Clínicamente, un aumento de la apo B100 es equivalente a un mayor número de partículas de LDL, pero no necesariamente de colesterol, ya que una partícula grande puede transportar más colesterol, pero sólo tiene una apo B100, dos moléculas pequeñas transportarán el colesterol de una grande pero cada una con una molécula de apo B100.

La función de las moléculas LDL es la de transportar colesterol desde el hígado hacia otros teji-dos encargados de la síntesis de esteroides, a linfocitos, al riñón y a los propios hepatocitos. Al aumentarse las LDL, que es equivalente a tener un exceso de colesterol, empiezan a depositarse en la capa de la íntima arterial en donde son retenidas por los glucosaminoglicanos, que son moléculas constituivas de la pared arterial y que fisiopatológicamente retienen el colesterol en la pared del vaso(2); en este microambiente de la íntima-media, las LDL son oxidadas lo que favorece los procesos inflamatorios, atrayendo a los monocitos, que se transforman en macrófagos. Éstos, a su vez, luego de fagocitar las LDL oxidadas, se transforman en células espumosas que consti-

Fisiología y fisiopatología de los lípidos, ¿es útil la electroforesis de lipoproteínas y/o medición de la apo A, apo B?

*por sus siglas en inglés

01Capítulo

Jorge Castillo Barcias MD.Internista Endocrinólogo, Universidad Nacional de Colombia.Jefe de la Unidad de Metabolismo y Hormonas de Compensar EPS.

Recomendaciones de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo para el manejo de la dislipidemia

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tuyen la base fisiopatológica de la placa ateroesclerótica, pues al lisarse, se liberan una serie de enzimas que afectan el endotelio arterial.

Partículas más pequeñas de LDL, atravesarán más fácilmente el endotelio y serán más fácilmente oxidadas(3). Por lo tanto, a un nivel dado de colesterol sérico, una mayor concentración de apo B100 es un indicativo de mayor número de partículas pequeñas de LDL.

Las HDL son un tipo de lipoproteínas sintetizadas en el hígado, cuya proteína constitutiva principal es la apolipoproteína A (apo A)(4). Una vez que la HDL llega al espacio endotelial, apo A interactúa con un transportador ubicado en el macrófago llamado ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1), lo que permite que la HDL vaya “robando” colesterol de las células espumosas, formando HDL discoides; gracias a la enzima LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase), el colesterol es esterificado, pasando a conformar parte, ya no de la periferia, sino de la parte interior de la HDL, adoptando una forma esférica. Una vez en circulación, el receptor hepático SR-BI (scavenger receptor class B-type I) reconoce estas formas esféricas, captando el colesterol de las HDL, incorporándolo al hepático para su posterior catabolismo.

Debido a que las HDL pueden retirar el colesterol de las células espumosas se le conoce como “colesterol bueno”.

Entendido todo lo anterior, a mayor concentración de apo B100 y menor concentración de apo A, mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), por lo que la relación aumentada de apo B/apo A, es actualmente el mejor predictor de enfermedad coronaria en el mundo(5).

Fisiopatología de las apo B100Como las apo B100 son sintetizadas en el hígado en conjunto con las VLDL, un incremento de la apo B100 está ligado necesariamente a un incremento de la producción de VLDL y, por lo tanto, de TG.

La hipertrigliceridemia es componente bien conocido del síndrome metabólico (SM), producto de la resistencia a la insulina (RI) a nivel hepático(6).

Hoy sabemos que la presencia de ácidos grasos a nivel hepático produce bloqueo del substrato del receptor de la insulina (IRS), o segundo mensajero, pero adicionalmente la oxidación del co-

Figura 1. Partículas VLDL y LDL.

Triglicérido

apo B100Partículas VLDL

Partículas LDL

Remanente departículas VLDL

EC

EC= ésteres de colesterol

Modificado de referencia 1


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lesterol genera a nivel mitocondrial un estado de alto estrés oxidativo, bloqueando también el IRS, potenciando la RI(6).

La RI estimula las proteínas reguladoras de la producción de TG en el hígado, llamadas SERBPS (Sterol Regulatory Element Binding Proteins*)(7): la RI genera mayor producción de TG y de apo B para ser ensambladas en las VLDL.

Al mismo tiempo, a nivel circulatorio se encuentra una enzima llamada CETP (Colesteryl Ester Transfer Protein*)(9), la cual se sobreexpresa en condiciones de RI, por estar presente en el tejido adiposo. La CETP cataliza el transporte de TG desde las VLDL hacia las HDL y el paso de co-lesterol desde las HDL hacia las VLDL (figura 2), ocasionando dos fenómenos; el primero es la ganancia de TG de las HDL, aumentando su tamaño, haciéndose susceptibles a la degradación hepática al ser reconocidos por los SR (scavenger receptors*)(8); el segundo tiene que ver con un continuo en la disminución del tamaño de las VLDL, generando inicialmente partículas IDL y, en la medida que el proceso continúa, partículas LDL cada vez más pequeñas.

La RI, aumentando los niveles de TG/VLDL en el hígado, y regulando de manera positiva la CETP, genera un ambiente de LDL pequeñas y densas, que se traduce clínicamente en concentraciones elevadas de apo B100 y, por lo tanto, de una dislipidemia aterogénica, propia del SM y del paciente diabético.

El concepto del colesterol no-HDLEl 90% de la apo B100 sérica deriva de las LDL. Sin embargo, otras partículas también contienen apo B100, como son las IDL, la lipoproteína (a) y las VLDL (figura 3). Recientemente, la Asocia-ción Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE)(10) rescata el concepto de colesterol no-HDL, como todo aquel colesterol que porta apo B100, que en condiciones patológicas como en la obe-sidad, aumentará más allá del 10%. Al restarle al colesterol total el HDL (CT - HDL) se obtiene el colesterol no HDL (no-HDL), el cual involucra todas las partículas con apo B100; el colesterol no-HDL se correlaciona altamente con la apo B, y provee una vía simple de estimar el riesgo que proviene de las VLDL, de las IDL y de la Lp (a).

La meta de tratamiento para el colesterol no-HDL es la misma del LDL sumándole 30 mg/dL; para un paciente de bajo riesgo la meta de tratamiento de LDL es 160 mg/dL, y la de no-HDL será de 190 mg/dL.

Figura 2. Metabolismo de las VLDL.

VLDL

CETP

BA

AB

TG

LDLgrande

LDLpequeña

HDL2

HDL3

EC

lipasa hepática


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En un metanálisis reciente(11) se evaluó la asociación de LDL, no-HDL y apo B con el riesgo de ECV en pacientes tratados con estatinas. Los datos se obtuvieron de 62.154 pacientes incluidos en ocho estudios publicados entre 1994 y 2008. Entre los 38.153 pacientes que recibieron estati-nas, se encontró que el colesterol no-HDL fue mejor factor predictivo que el LDL (p=0,002) y que apo B (p=0.02) para ECV (figura 4).

En otro metanálisis(12) se evaluó la relación entre la disminución de la apo B y la enfermedad car-diaca coronaria, accidente cerebrovascular, y el riesgo de enfermedad cardiovascular. El análisis incluyó 25 ensayos (n = 131.134): 12 de estatinas, 4 de fibratos, 5 de niacina, 2 de simvastatina-ezetimiba, 1 en la cirugía de derivación ileal y 1 de disminución agresiva vs estándar de c-LDL.

Cada disminución de 10 mg/dL en la apo B se asoció con una disminución de 9% en la enferme-dad cardiaca coronaria, ninguna disminución en el accidente cerebrovascular, y una disminución del 6% en el riesgo de enfermedad cardiovascular. El colesterol no-HDL superó la apo B para la predicción de la enfermedad cardíaca coronaria y la enfermedad cardiovascular.

Concluyen los autores que en todas las clases de medicamentos, la disminución de apo B no mejoró consistentemente la predicción aportada por la disminución de c-LDL y el no-HDL. Espe-cíficamente para las estatinas, la disminución de apo B adicionó información respecto al LDL y no-HDL para predicción de enfermedad coronaria, pero no para riesgo de enfermedad cardiovascular general y accidente cerebrovascular.

Figura 3. Apolipoproteínas - lipoproteínas.

Figura 4. Riesgo de ECV en pacientes tratados con estatinas, datos de un estudio.

AA

AA A

c-HDL

BB

BB

BB B

c-LDL

c-IDL

c-VLDL

Lp-(a)

BBB

BB

B

BB

B

Nivel objetivo

Riesgocardiovascularelevado

c-LDL c no HDL

0,5 1,0 2,0

≥100 mg/dL ≥130 mg/dL

≥100 mg/dL <130 mg/dL

<100 mg/dL ≥130 mg/dL

<100 mg/dL <130 mg/dL


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Conclusiones• Fisiopatológicamente, el colesterol es el protagonista, pero la sola medición del colesterol

podría subestimar su riesgo aterogénico, por lo que es necesario calcular la fracción “mala” o colesterol LDL. Adicionalmente, hay subgrupos de LDL, siendo las más aterogénicas las de c-LDL pequeño y denso, situación que se hace más relevante en condiciones de RI, y que clínicamente se acompaña de un incremento de los niveles de apo B.

• En nuestro país, la medición de apo B todavía no es una realidad; sin embargo, sus niveles se correlacionan con el colesterol no-HDL fácilmente calculable a partir del colesterol total y del HDL.

• Según la AACE, adicional al cálculo del LDL, el colesterol no-HDL debe ser tenido en cuenta como marcador de riesgo cardiovascular, en pacientes con TG entre 200-500 mg/dL, en pacientes con signos de RI, pacientes con síndrome de ovario poliquístico, o en pacientes que hayan desarrollado un evento cardiovascular(10).

• La AACE considera al colesterol no-HDL como un factor “mayor” de riesgo cardiovascular, mientras que las apo B las considera como un factor “adicional” de riesgo.

• La medición de apo A, es un punto menos explorado; una apo A I normal, en pacientes con HDL bajo sugiere un adecuado número de partículas de HDL y puede ser un estimativo de menor riesgo cardiovascular.

• Al día de hoy recomendamos como objetivo de intervención terapéutica el cálculo tanto del c-LDL como del colesterol no-HDL; la medición de apo B, debe reservarse para casos espe-cíficos de ECV temprana sin factores de riesgo aparentes.

Recomendaciones• Desde el punto de vista fisiopatológico, los niveles de c-LDL son el factor más importante

para iniciar y perpetuar la inflamación endotelial y, por ende, el paso a la enfermedad ateros-clerótica, razón por la cual la meta de tratamiento primaria debe ser el c-LDL.

• El tamaño de las partículas de c-LDL es también importante; una elevación de los niveles de apo B se correlaciona con un aumento del número de partículas pequeñas y densas de c-LDL

• Hay una muy buena correlación entre apo B y colesterol no-HDL, por lo que recomendamos el cálculo del colesterol no-HDL antes que la medición del apo B.

• La medición de las apo B debe limitarse a pacientes con enfermedad aterosclerótica sin factores de riesgo asociados.

Referencias1. Sniderman A, Couture P, de Graaf J. Diagnosis and treatment of apolipoprotein B dyslipoproteinemias. Nat

Rev Endocrinol. 2010 Jun;6(6):335-46.2. Nakashima Y, Wight TN, Sueishi K. Early atherosclerosis in humans: role of diffuse intimal thickening and

extracellular matrix proteoglycans. Cardiovasc Res. 2008 Jul 1;79(1):14-23. 3. de Graaf J, Hak-Lemmers HL, Hectors MP, et al. Enhanced susceptibility to in vitro oxidation of the dense

low density lipoprotein subfraction in healthy subjects. Arterioscler Thromb. 1991 Mar-Apr;11(2):298-306. 4. deGoma EM, deGoma RL, Rader DJ. Beyond high-density lipoprotein cholesterol levels evaluating high-

density lipoprotein function as influenced by novel therapeutic approaches. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 10;51(23):2199-211.

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9. Shah PK, Kaul S, Nilsson J, Cercek B. Exploiting the vascular protective effects of high-density lipo-protein and its apolipoproteins: an idea whose time for testing is coming, part I. Circulation. 2001 Nov 6;104(19):2376-83.

10. Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, Ganda O, et al; AACE Task Force for Management of Dyslipidemia and Pre-vention of Atherosclerosis. American Association of Clinical Endocrinologists’ Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis. Endocr Pract. 2012 Mar-Apr;18 Suppl 1:1-78.

11. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, Pedersen TR, et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL choles-terol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA. 2012 Mar 28;307(12):1302-9.

12. Robinson JG, Wang S, Jacobson TA. Meta-analysis of comparison of effectiveness of lowering apolipopro-tein B versus low-density lipoprotein cholesterol and nonhigh-density lipoprotein cholesterol for cardio-vascular risk reduction in randomized trials. Am J Cardiol. 2012 Nov 15;110(10):1468-76.

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