9. lipoproteínas y oxidación de ac. grasos 2014
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beta oxidacionTRANSCRIPT
Bioquímica II
Metabolismo de lipoproteínas y Oxidación de ácidos grasos
Dra. Patricia Saravia Otten, Ph.D.
Bioquímica de Lehninger, cap. 17
Bioquímica de Harvey & Ferrier, cap. 15
OXIDACIÓN DE ACIDOS GRASOS
La oxidación de ácidos grasos de cadena larga es una vía principal para producción de energía en animales, protistas y bacterias.
Suple hasta el 80% de las necesidades energéticas del corazón e hígado en mamíferos bajo cualquier circunstancia metabólica.
El acetil-CoA producido en mamíferos puede tomar dos caminos:
1. Fosforilación oxidativa
2. Destinos alternos (ej: cuerpos cetónicos)
Principales funciones de los lípidos en los seres vivos
• Fuente de energía.
• Constituyentes de membranas celulares (barrera hidrófoba).
• Precursores de hormonas esteroideas, prostaglandinas y ácidos biliares .
• Vitaminas liposolubles con funciones reguladoras o coenzimáticas.
Fuentes de lípidos en mamíferos
Grasas de la dieta.
Grasas almacenadas en tejidos especializados.
Grasas sintetizadas de novo en un órgano y transportadas a otro.
Digestión de lípidos• Lipasas lingual y gástrica
(acídicas) hidrolizan ácidos grasos de cadena media y corta (hasta 12 C).
• Emulsificación (sales biliares) en intestino delgado.
• En duodeno: – lipasa pancreática (con
colipasa) hidroliza ácidos grasos de cualquier longitud de cadena (posición 1 y 3 de TAG).
– Colesterol esterasahidroliza esteres de colesterilo.
– Fosfolipasa A2 degrada fosfolípidos, libera lisofosfolípidos que se degradan por lisofosfolipasa.
• Lipasa, fosfolipasa A2 y colipasa: secretados como zimógenos. Harvey & Ferrier, 2011
Intestino delgado: bilis• Alcalina, neutraliza e inhibe acción de
pepsina.
• Composición: ácidos biliares, colesterol, sales inorgánicas, agua.
• Se produce en el hígado y se almacena en vesícula biliar.
• Funciones:– Emulsificación de grasas en el duodeno
para favorecer digestión y absorción.– Neutralización del quimo.– Excreción de ácidos biliares y colesterol;
eliminación de fármacos y toxinas.
Harvey & Ferrier, 2011
Control hormonal de la digestión de lípidos en el
intestino delgado
Harvey & Ferrier, 2011
La secreción pancreática de las
enzimas hidrolíticas que degradan
los lípidos del alimento está
controlada por hormonas.
Absorción de lípidos por los enterocitos
• Absorción de lípidos de cadena larga, colesterol libre y 2-monoacilglicerol junto con vitaminas liposolubles en forma de micelas mixtas por enterocitos(células de la mucosa intestinal con borde en cepillo) en yeyuno.
• Lípidos de cadena corta y media no necesitan absorberse en forma de micelas y pasan directamente a la sangre por circulación portal.
• Sales biliares en íleon.Harvey & Ferrier, 2011
Triglicéridos
Diglicéridos
Lipasas
AG LibresLUMENINTESTINAL
ENTEROCITO
LINFA
Absorción en intestino delgado por
enterocitos
DIFUSIONPASIVA
TRANSPORTEACTIVO
QUILOMICRONESTriglicéridos
Ensamblaje y secreción de quilomicrones por los enterocitos
Harvey & Ferrier, 2011
lisofosfolípidos
aciltransferasas
Procesamiento de lípidos provenientes de la dieta en vertebrados
Transporte de lípidos: metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas (cap. 17 y 21 Lehninger, 5ta. ed, cap. 18 Harvey & Ferrier 2011)
LIPOPROTEINAS
•Complejos macromoleculares, solubles en agua, que transportan lípidos (hidrofóbicos, insolubles en agua) a través del plasma
Composición:
•Proteínas especializadas (apoproteínas)
•Combinaciones de lípidos (fosfolípidos, colesterol, esteres de colesterol, triglicéridos)
•Estructura pseudomicelar: caras polares fosfolipídicas y proteínas expuestas a fase acuosa, compuestos hidrofóbicos hacia el centro de las partículas
MÉTODOS DE CLASIFICACIÓN
•Movilidad electroforética
•Ultracentrifugación
VLDL
LDL
HDL
Quilomicrones
Harvey & Ferrier, 2011
A mayor tamaño menor densidad!
Marks, 2005
Bioquímica de Lehninger, 2009
Composición de las lipoproteínas
Harvey & Ferrier, 2011
FUNCION
Composición
QUILOMICRONES
< 1.006 g/ml
Transportar TG y colesterol de la dieta desde el intestino hacia adipocitos y tejido muscular. Los remanentes son internalizados por el hígado.
TG, fosfolípidos, colesterol
ésteres de colesterol, proteínas
Capítulo 21, Lehninger 5ta. edición
VLDL
0.95-1.006
LDL
1.006-1.063
HDL
1.063-1.210
FUNCION Transportar TG
y ésteres de
colesterol
desde hígado a
músculo,
adipocitos y
otros tejidos
extrahepáticos
Transportar
colesterol del
hígado hacia
tejidos
extrahepáticos.
Eliminan el
colesterol
excesivo de las
membranas
transportándolo
al hígado para
su desecho.
Composición TG,
fosfolípidos,
ésteres de
colesterol,
proteínas
ésteres de
colesterol,
proteínas,
fosfolípidos
Proteínas,
fosfolípidos,
ésteres de
colesterol
Capítulo 21, Lehninger 5ta. edición
Estructura molecular de un quilomicrón
•Apolipoproteínas: fracción protéica de las lipoproteínas.
•El término ”apo” se usa para designar a la fracción protéica de una lipoproteína en su forma libre de lípidos.
Funciones de las apoproteínas o apolipoproteínas
•Componentes estructurales de las partículas.
•Funcionan como ligandos o receptores para órganos específicos y también para otras moléculas (llave-cerradura).
•Activadores o coenzimas de enzimas importantes del metabolismo lipídico.
Definiciones:
LCAT: lecithin-cholesterol acyl-transferase, cataliza formación de ésteres de colesterol a partir de lecitina y colesterol.
Metabolismo de los quilomicrones: transporte exógeno de lípidos
*Apo E y apo B-48 son reconocidos por receptores hepáticos.
•Quilomicrones: se ensamblan en mucosa intestinal.
•Función: Llevan TAG, colesterol y esteres de colesterol de la dieta hacia tejidos periféricos, en donde son liberados por la acción de la LPL (enzima que reconoce apoCII). Los remanentes son internalizados en hígado donde los TAG pueden ser oxidados, o ser convertidos en cuerpos cetónicos, o bien empacados como VLDL y ser exportados nuevamente a tejidos extrahepáticos
Harvey & Ferrier, 2011
Quilomicrones
Metabolismo de las lipoproteínas de baja (LDL) y muy baja densidad (VLDL): transporte endógeno de lípidos
•LDL: lleva colesterol a tejidos periféricos, en donde los receptores de LDL en dichos tejidos reconocen a la apoB100 (apolipoproteína clave de las LDL).
•VLDL: Se ensamblan en hígado, llevan TAG producidos o almacenados en hígado hacia el tejido periférico. La enzima LPL reconoce a la apoCII, liberando acidos grasos libres a partir de los TAG transportados. Pueden ir al hígado para su depuración, o ser convertidos en IDL y luego en LDL mediante lipólisis.
Lipoprotein lipasa
Transporte Endógeno
Harvey & Ferrier, 2011
Transferencia de ésteres de colesterol de HDL a VLDL a cambio de TAG o fosfolípidos
Harvey & Ferrier, 2011
El intercambio es
catalizado por
proteína de
transferencia de
ésteres de
colesterilo (PTEC)
Metabolismo de lípidos Los niveles elevados de LDL se relacionan con enfermedades coronarias y
cardiopatías. El LDL deposita el colesterol en los músculos lisos de la pared arterial, produciendo aterosclerosis.
Las HDL llevan el colesterol al hígado para que se metabolice. Tienen un papel protector de las enfermedades coronarias.
El ejercicio, dieta, mantener un peso adecuado, evitar el tabaquismo son factores que contribuyen a un buen equilibrio entre LDL y HDL grasas no saturadas del pescado (Omega 3) disminuyen los niveles de LDL.
Formación de placa ateroesclerótica
Marks, 2005
La internalización del colesterol está mediado por endocitosis
Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad: transporte reverso del colesterol
Funciones:
•Remueve el colesterol de tejidos extrahepáticos y los esterifica por medio de la acción de la lecitin-colesterol acil transferasa (LCAT). Puede adquirir algunos TAG por intercambi o con las VLDL.
•Lleva los ésteres de colesterol al hígado, en donde son degradados. Pueden transferirlos también a VLDL.
•Las HDL nacientes se producen en hígado e intestino delgado, conteniendo principalmente fosfolípidos, colesterol, apoE y LCAT .
Harvey & Ferrier, 2011
Transporte Inverso
¿Porque a las LDL se les llama “colesterol malo” y a las HDL “colesterol bueno”?
Resumen: lipoproteínas y el transporte de lípidos
Apariencia dada por alta concentracion de quilomicrones después de una comida rica en grasas
En resúmen Al momento de llegar los
triglicéridos al hígado y tejidos periféricos:
Pueden ser utilizados inmediatamente en reacciones de síntesis.
Pueden ser oxidados para dar ATP por medio del proceso llamado b-oxidación y respiración celular.
De no necesitarse inmediatamente, son almacenados en el tejido adiposo, muscular y hepático principalmente.
B-OXIDACION
Proceso repetitivo de 4 etapas por medio del cual los ácidos grasos son convertidos a acetil-CoA
•¿Ventaja de almacenar energía como triglicéridos en lugar de carbohidratos?
• Rinden mas del doble de energía que un carbohidrato o proteína del mismo peso molecular.
Movilización de TAG por estímulo hormonal Lípidos neutrales se almacenan en adipocitos y
en células que sintetizan esteroides en la corteza adrenal, ovarios y testículos.
Se almacenan en forma de gotitas lipídicas, con un núcleo de ésteres de colesterol y TAG rodeados por una monocapa de fosfolípidos
Las gotitas lipídicas están rodeadas por perilipinas, que restringen el acceso a las gotitas, previniendo su movilización fuera de tiempo.
Ante el estímulo hormonal la protein quinasa dependiente de AMPc (PKA) fosforila a las perilipinas y a la lipasa sensible a hormonas.
La fosforilación permite el acceso a los lípidos, los TAG se hidrolizan a ácidos grasos libres.
Epinefrina o glucagón
La movilización de triglicéridos almacenados en tejido adiposo es regulada hormonalmente
Epinefrina o glucagón
Tejidos en donde los TAG son oxidados: musculo esquelético, corazón, corteza renal e hígado
Lipasa sensible a hormona
Entrada del glicerol a la vía glicolítica
Glicerol: 5% de energía total de la almacenada en triglicéridos
Los acidos grasos son activados y transportados dentro de la mitocondria
Las enzimas que llevan a cabo la oxidación de los ácidos grasos se localizan en la matriz mitocondrial.
Los ácidos grasos de 14 o mas carbonos que llegan del torrente sanguíneo entran al citosol celular, pero no pueden atravesar directamente las membranas mitocondriales, antes deben sufrir tres reacciones enzimáticas:
Membranas mitocondriales
1. Conversión de ácido graso a acil graso-CoA (en membrana externa mitocondrial)
Los ácidos grasos son activados y transportados desde el citoplasma hacia dentro de la mitocondria en 3 pasos enzimáticos importantes de la lanzadera de la carnitina:
Entrada de ácidos grasos a la matriz mitocondrial por medio del transportador acil-carnitina/carnitina (punto de regulación importante)
2. Formación de acil graso-carnitina catalizada por la carnitina acil transferasa I
3. El grupo acil graso es transferido de la carnitina hacia una coenzima A por la carnitina acil transferasa II en la matriz mitocondrial.
Malonil-CoA
Las diferentes etapas en la b-oxidación de ácidos grasos
Acido graso de 16 carbonos: 7 vueltas de b-oxidación!
La vía de la b-oxidación:
4 etapas que se repiten para dar acetil-CoA y ATP
Palmitoil-CoA 8 acetil-CoA + 7 FADH2 +7NADH
Ecuación simplificada:
Las enzimas que catalizan los últimos 3 pasos en la oxidación de ácidos grasos de 12 o mas carbonos se agrupan en un complejo llamado Proteína trifuncional.
B oxidación
porque se
rompe el enlace
entre C alfa y
beta, se oxida el
carbono beta
(C3).
Ecuación general de la oxidación de palmitoil-CoA en 8 moléculas de acetil-CoA, incluyendo las transferencias de electrones y fosforilación oxidativa:
Porque:
1 NADH= 2.5 ATP/vuelta
4 ATP/vuelta X 7 vueltas=28 ATP
Palmitoil-CoA (16C) + 7CoA + 7O2 + 28Pi + 28 ADP
8 acetil-CoA + 28 ATP + 7 H20
1 FADH2= 1.5 ATP/vuelta
Acetil-CoA puede continuar su oxidación a través del ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa
Costo energético de activar palmitato a palmitoil-CoA es equivalente a 2 ATP= cantidad total extraida de energía= 106 ATP
La oxidación de ácidos grasos insaturados requiere 2 reacciones adicionales que sirven para convertir un enlace cis en trans
Al final el producto es el mismo: de un acido graso mono o poliinsaturado de 18C se obtienen 9 Acetil-CoA pero por la insaturación se pierde el FADH2 formado en la reacción catalizada por acil-CoA deshidrogenasa.
C beta
C alfa
Oxidación de ácidos grasos poliinsturados: insaturación en C impar
Pierdo un
FADH2
Oxidación de ácidos grasos poliinsturados: insaturaciónen C par
Produce
FADH2
Dona electrones para
desaturar el C5 y el C2
La oxidación de ácidos grasos de cadena impar requiere 3 reacciones extra
Oxidación de ácido graso cadena impar inicia normalmente hasta que quedan 5 carbonos 1 acetil-CoA y 1 propionil-CoA
Ciclo Krebs
La oxidación de ácidos grasos está regulada estrictamente
• En hígado, los acil-graso CoA formados en el citosol tienen dos posibles destinos:
1. Pasar a la mitocondria y proceder a la b-oxidación para proveer de energía al organismo.
2. Quedarse en el citosol y ser convertidos en triacilglicéridos (TAG) y fosfolípidos.
CONCEPTOS IMPORTANTES:
• La entrada de los acil-grasos CoA a la mitocondria por medio de la carnitina acil transferasa I es el principal punto de regulacion. El metabolito inhibidor es el malonil-CoA, que a su vez es el primer producto en la síntesis citosólica de ácidos grasos.
• En una dieta muy rica en carbohidratos, el hígado prefiere sintetizar primero glucógeno, luego ácidos grasos. Por ello, una dieta rica en carbohidratos aumenta la concentración de Malonil-CoA.
Propósito:• La inhibición provocada por el malonil-CoA evita entonces la
degradación de ácidos grasos cuando el hígado está sintetizando ácidos grasos a partir del exceso de glucosa en la dieta!!!
Malonil CoA
Regulación coordinada de las rutas de síntesis y
degradación de ácidos grasos
La enzima acetil CoAcarboxilasa (ACC) es la primer enzima en la vía de biosíntesis de ácidos grasos.
Contracción muscular vigorosa o inanición hacen que la concentración del AMPc se eleve, activando a la proteina quinasa activada por AMP (PKA).
Además, signos de riqueza metabólica inhiben la b-oxidación
Acetil-CoA
NADH/NAD >1
Los cuerpos cetónicos son sintetizados en el hígado y exportados a otros órganos
Hígado
B-oxidación (matriz mitocondrial)
Acetil-CoA
Ciclo de KrebsCuerpos cetónicos
Tejidos extrahepáticos
Cuerpos cetónicos
AcetoacetatoB-hidroxibutirato
Acetona (exhala)
Ciclo de Krebs
Energía a tejido cardíaco, muscular y corteza renal
Dependiendo de disponibilidad de oxaloacetato
*
*Bajo ciertas circunstancias pueden ser utilizadas por el cerebro, de preferencia el b-hidroxibutirato
Formación de cuerpos cetónicos a partir de acetil-CoA (en matriz mitocondrial de hepatocitos)
Ocurre cuando hay acumulación de acetil-CoA en situaciones como diabetes o inanición.
Utilización metabólica de b-hidroxibutirato como energético en tejidos extrahepáticos
Ciclo de Krebs
Formación de cuerpos cetónicos y su transporte fuera del hígado
Exportación produce liberación de coenzima A, lo cual permite continuar la oxidación de acidos grasos en hígado
¿Cuál es el propósito de sintetizar cuerpos cetónicos (2 acetil-CoA) en el hígado y exportarlos a otros tejidos, en donde se hará el inverso (cuerpo cetonico convertido en 2 acetil-CoA)?
¿Porqué tanta vuelta, y no hacerlo directamente en el hígado?
Consecuencias de una producción exagerada de cuerpos cetónicos
• Ocurre en casos de inanición severa o diabetes mellitus no tratada.
• En diabetes, a falta de insulina no hay ingreso de glucosa a la celula, por lo que no se produce malonil-CoA.
• Los acidos grasos son internalizados a la matriz mitocondrial y oxidados a acetil-CoA, que no puede entrar al ciclo de Krebs porque el oxaloacetato (y otros intermediaros) han sido utilizados para gluconeogénesis.
Consecuencias de una producción exagerada de cuerpos cetónicos
Esto provoca una acumulación de cuerpos cetónicos que sobrepasan la capacidad de los tejidos extrahepáticos para oxidarlos, provocando que su concentración se eleve en sangre y orina (cetosis), y que disminuya el pH sanguíneo (acidosis).
Acidosis extrema produce coma y puede ocasionar la muerte del paciente.
Cetoacidosis (cetosis y acidosis) también puede ocurrir en individuos que tengan una dieta muy baja en calorías, ya que utilizan sus reservas grasas como su principal fuente de energía.
Efecto de la diabetes tipo I en el metabolismo de carbohidratos y grasas en el adipocito