Biosíntesis de Biosíntesis de NucleótidosNucleótidos

Ruta MetabólicaVALDIVIA LOPEZ GIOVANA

¿Qué es?¿Qué es?• Es una ruta Metabólica del tipo Anabólica, porque

es una síntesis de Nucleótidos Púricos y Pirimidínicos.

Balance EnergéticoBalance Energético• Para la formación de un Nucleótido de Purina

(IMP) a partir de PRPP hay un gasto de 5 ATP.• En la síntesis de otros nucleótidos de Purina a

partir de IMP dando a AMP y GMP hay un gasto de 1 molécula de ATP

• Para la formación de Nucleótido de Pirimidina a partir de Glutamina hay un gasto de 2ATP y 2ADP.

SíntesisSíntesis• Los requerimientos metabólicos para los nucleótidos y sus

bases relacionadas pueden lograrse tanto por la ingesta dietética o por la síntesis de novo a partir de precursores de bajo peso molecular. De hecho, la capacidad recuperar los nucleótidos de fuentes internas del cuerpo disminuye cualquier requisito alimenticio por los nucleótidos, así las bases de Purina y de Pirimidina no son requeridas en la dieta.

• Descrita en la década de los 50´s por John Buchanan y Robert Greenberg.

Ruta de Síntesis de PurinaRuta de Síntesis de Purina

Síntesis de Pirimidinas Síntesis de Pirimidinas

Síntesis de DesoxirribonucleótidosSíntesis de Desoxirribonucleótidos

Conversión a Conversión a TimidinaTimidina

Importancia Importancia MetabólicaMetabólica

Los problemas clínicos asociados al metabolismo del nucleótido en humanos son predominantemente el resultado del catabolismo anormal de las purinas. Las consecuencias clínicas del metabolismo anormal de purina se extienden de desordenes medios a severos e incluso fatales. Las manifestaciones clínicas del catabolismo anormal de purina se presentan desde la insolubilidad del producto derivado de la degradación, ácido úrico.

Porque los productos del catabolismo de pirimidina son solubles, pocos desórdenes resultan del exceso en los niveles de síntesis o catabolismo. Dos desórdenes heredados que afectan la biosíntesis de pirimidina son el resultado de deficiencias en la enzima bifuncional que cataliza los dos últimos pasos de la síntesis de UMP, orotato fosforibosil transferasa y OMP decarboxilasa. Estas deficiencias resultan en aciduria orótica que causa retardo en el crecimiento, y anemia severa causada por eritrocitos hipocrómicos y la médula megaloblástica.

CondicionesCondicionesPURINAS PIRIMIDINAS

• Se da en el Hígado.• Requiere de 10 Enzimas:1. amidotransferasa

fosforribosilpirofosfato glutamina 2. glicinamida ribonucleótido sintetasa

3. glicinamida ribonucleótido formiltransferasa 4. phosphoribosylformylglycinamide sintasa

5. sintetasa ribonucleótido aminoimidazol

6. carboxilasa ribonucleótido aminoimidazol

7. sintetasa ribonucleótido succinylaminoimidazolecarboxamide 8. adenilosuccinato liasa

9. ribonucleótido 5-aminoimidazol-4-carboxamida formiltransferasa 10. ciclohidrolasa IMP

• El carbamoil fosfato usado para la síntesis del nucleótido de pirimidina se deriva de la glutamina y del bicarbonato, dentro del citosol, contrariamente al carbamoil fosfato del ciclo de la urea que se deriva del amoníaco y del bicarbonato en la mitocondria. La reacción del ciclo de la urea es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I (CPS-I) mientras que el precursor del nucleótido de pirimidina es sintetizado por la CPS-II. 

• Requiere de 5 Enzimas:1. aspartato transcarbamoylase, ATCase2. carbamoil aspartato deshidratasis3. dihidroorotato deshidrogenasa4. orotato phosphoribosyltransferase5. orotidine-5'-fosfato carboxilasa

¿Cómo se regula?¿Cómo se regula?Purinas Pirimidinas

• Los pasos esenciales limitantes en la biosíntesis de purina ocurren en los dos primeros pasos de la vía. La síntesis de PRPP por la PRPP sintetasa es inhibida por los nucleótidos de purina 5' (predominantemente AMP y GMP). Los efectos combinados de esos dos nucleótidos son mucho mayores, e.g., la inhibición es máxima cuando se logra la concentración correcta de los nucleótidos de adenina y guanina.

• La reacción de amidotransferasa catalizada por la PRPP amidotranferasa, también se inhibe alostéricamente por la unión con el ATP, ADP y AMP en un sitio inhibitorio y por la unión de GTP, GDT y GMP en otro. Al contrario la actividad de la enzima es estimulada por PRPP.

• Adicionalmente, la biosíntesis de purina es regulada en las vías de ramificación de IMP a AMP y a GMP. La acumulación del exceso de ATP conduce a la síntesis acelerada de GMP, y el exceso de GTP conduce a la síntesis acelerada de AMP.

• La regulación de la síntesis de pirimidina ocurre principalmente en el primer paso que es catalizado por la aspartato transcarbamoilasa, ATCasa. Inhibido por el CTP y activado por el ATP, la ATCasa es una proteína multifuncional en las células de mamíferos. Es capaz de catalizar la formación de carbamoil fosfato, carbamoil aspartato, y dihidroorotato. La actividad de la carbamoil sintetasa de este complejo es llamada carbamoil fosfato sintetasa II (CPS-II) contrariamente a la CPS-I, que está involucrada en el ciclo de Urea. La ATCasa, y por lo tanto la actividad de la CPS-II, es localizada en el citoplasma y prefiere glutamina como substrato. La CPS-I del ciclo de la urea se localiza en la mitocondria y utiliza el amoníaco. El dominio CPS-II es activado por el ATP e inhibido por UDP, UTP, dUTP, y CTP.

• El papel de la glicina en la regulación de la ATCasa es actuar como inhibidor competitivo del sitio de enlace de la glutamina. Como en la regulación de la síntesis de purina, los niveles de ATP también regulan la biosíntesis de pirimidina en el nivel de formación de la PRPP. Un incremento en el nivel de PRPP da lugar a una activación de la síntesis de pirimidina.

• Hay también regulación de OMP decarboxilasa: esta enzima es inhibida competitivamente por el UMP y, a un menor grado, por el CMP. Finalmente, la CTP sintasa es inhibida por el CTP y activada por el GTP.