tema 23 biosíntesis de lípidos

Jos C Rodrguez ReyDepartamento de Biologa Molecular

Tema 23. Biosntesis de lpidos. Sntesis de cidos grasos; topologa. Reacciones de la sntesis de cidos grasos, complejo de la cido graso sintasa. Sistema de lanzadera del citrato. Analoga y diferencias entre la oxidacin y la sntesis de cidos grasos de cadena saturada. Sntesis de cidos grasos de cadena larga. Sntesis de cidos grasos de cadena no saturada. Regulacin de la sntesis de cidos grasos. Biosntesis de triacilgliceroles. Regulacin. Biosntesis de fosfolpidos de membrana: vas procariticas y eucariticas; Interrelacin de las vas de sntesis de fosfolpidos. Sntesis de plasmalgenos y glicerofosfolpidos. Metabolismo de icosanoides.

Transcarboxilasa

La carboxilacin de Acetil-CoA proporciona un precursor para la sntesis de cidos grasos

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

Biotincarboxilasa

PPB

PPB- Protena portadora de Biotina

Acetil CoAMALONIL CoA

Biotina

Lys

La Acetil CoA carboxilasa de mamferos es una protena con tres actividades


MALONIL CoA

Acetil CoA

PPB

transcarboxilasa

Biotinacarboxilasa

Biotina

La condensacin de malonil CoA y acetil CoA est catalizada por la -cetoacil-ACP sintasa

cetoacil-ACP


Sintasa de cidos grasos

Malonilo

Grupo acetilo inicial

Condensacin

Los cetoacilos formados se reducen en un proceso catalizado por la cetoacil-ACP reductasa

cetoacil-ACP

hidroxiacil- ACP


Reduccin

La deshidratacin de los hidroxiacilos est catalizada por la hidroxiacil-ACP deshidratasa

hidroxiacil- ACP

Enoil- ACP


Deshidratacin

La reduccin catalizada por la Enoil- ACP reductasa es el ltimo paso del ciclo

Enoil- ACP

Butiril -ACP


Reduccin

Cadena saturada con 2 nuevos carbonos

En posteriores ciclos se van aadiendo grupos de dos tomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la sntesis.


Sintasa de cidos grasos

1er ciclo2 ciclo

3er ciclo4 ciclos

Palmitato

Protena portadora de acilos

Acetil CoA-ACPtransacetilasa

- cetoacil-ACP sintasa

Malonil CoA-ACPtransferasa

- cetoacil-ACP reductasa

- hidroxiacil-ACPdeshidratasaEnoil ACP reductasa

Estructura de la Sintasa de cidos grasos de E. Coli


La - cetoacil- ACP sintasa une un resto de acetil- CoA a travs de un resto de Cistena


Acetil CoA

La Malonil CoA -ACP transferasa activa al malonilo por unin al grupo SH de la Fosfopantetena


Cadena lateral (Ser)

acido pantotnico 4-fosfopantetena

Sitio de unin del malonilo

Malonil CoA

Reaccin de condensacin

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman- cetobutiril-ACP

Malonil CoA

1. Condensacin

Reduccin del grupo ceto


- cetobutiril-ACP

- hidroxibutiril-ACP

Reduccin del grupo ceto

Deshidratacin


- hidroxibutiril-ACP

Trans 2- butenoil-ACP

deshidratacin

Hidrogenacin del doble enlace

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. FreemanTrans 2- butenoil-ACP

Butiril-ACP

Saturacin del doble enlace

Translocacin del cido graso a la cistena de la sintasa


Butiril-ACP


La estructura de la sintasa se ha conservado a lo largo de la evolucin

BACTERIAS, PLANTAS7 polipptidos diferentes

LEVADURAS7 actividades 2 polipptidos

VERTEBRADOSUna protena (240.000)Con las 7 actividades

Enzima mlico

G6PDH 6-fosfogluconato DH


Origen del NADPH utilizado en la sntesis de cidos grasos

El acetil CoA abandona la mitocondria en forma de citrato



Regulacin de la sintasa de cidos grasos

Insulina

GlucagnAdrenalina

Insulina

Las molculas de enzima activo se asocian en filamentos

Comparacin entre la sntesis y la degradacin de cidos grasos

Proceso activo despus de las comidas ayuno y ejercicioestado de buena alimentacin

Principales tejidos hgado y tejido adiposo hgado y msculo

Compartimento Citosol Mitocondria

Donador de C/producto malonil CoA(Acetil CoA) Acetil CoA

Oxidante/reductor NADPH NAD y FAD

Control alostrico Citrato y palmitil CoA Malonil CoA

Control hormonal AcetilCoA carboxilasa A nivel de la lipasa (Insulina/Glucagn) (Insulina/Glucagn/adrenalina)

Producto Palmitato Acetil CoA

SINTESIS DEGRADACION

El palmitato es el precursor de los otros cidos grasos


ER

ER

Acidos grasos esenciales

Citoplasma

ER

ER

ER

ER

Reacciones de elongacin de cidos grasos

1. Acido graso elongasa del RE1. Utiliza malonil CoA2. Las cadenas estn unidas a CoA en vez de a ACP3. Las actividaddes enzimticas estn localizadas en protenas diferentes.

2. Elongacin en el citoplasma1. Los sustratos son los cidos grasos de 10 atomos de carbono y los

insaturados.2. En el cerebro los sustratos son los cidos grasos de cadena muy larga,

que se utilizan en la sntesis de esfingolpidos. Esta actividad aumenta mucho durante la mielinizacin.

3. Elongacin mitocondrial1. Es el proceso inverso de la -oxidacin2. El donador es el acetil CoA

La desaturacin de cidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una oxidasa de funcin mixta


Acil graso-CoAmonoinsaturado

Acil graso-CoAsaturado

Acil graso CoAdesaturasa

Lpidos de almacenamiento (neutros)

Triacilgliceroles

Glicerol

Acido graso

Acido graso

Acido graso

Glicerol

Acido graso

Acido graso

PO4 Alcohol

Esfingosina

Acido graso

PO4 Colina

Esfingosina

Acido graso

Mono/oligosacrido

Glicerofosfolpidos

Glucolpidos

EsfingolpidosEsfingolpidos

Fosfolpidos

Lpidos de membrana (polares)

ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS

GLUCOSA

GLICEROL

GLICEROL 3 FOSFATO

GLICEROLQUINASA(no en tejido adiposo)

DHAP

GLICEROL 3 PDH

EL GLICEROL- 3- FOSFATO ES UNO DE LOS PRECURSORES DE LOS TRIACIL-GLICEROLES y GLICEROFOSFOLIPIDOS


PEP PIRUVATO

OAA

PEP

DHAP

G3P

PiruvatoCarboxilasa

PEPCarboxiquinasa

G3P DH

La Glicerognesis es una versin abreviada de la gluconeognesis que tiene lugar en el tejido adiposo


Para la sntesis de triacilgliceroles los cidos grasos se unen al glicerol-fosfato para formar cido fosfatdico

Acil transferasa

Acil transferasa

ACIDO FOSFATIDICO

Acil-CoAsintasa

Acil-CoAsintasa

L-Glicerol-3- fosfato


El cido fosfatdico es un precursor de TAGs y glicerofosfolpidos

ACIDO FOSFATIDICO

Acil transferasa

GLICEROFOSFOLIPIDO

Grupo de Cabeza

Unin del grupo de cabeza(etanolamina, colina, serina)

Acido fosfatdicofosfatasa

DIACILGLICEROL

TRIACILGLICEROL De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

ACIDOS GRASOS

TRIACILGLICEROLES

Carbohidratos de la dieta

GLUCOSA

INSULINA

Protenas de la dieta

AMINOACIDOS

ACETIL CoA

La Insulina es el principal regulador de la sntesis de Triacilgliceroles


GLICEROL

TAG

GLICEROL-3- P

ACIDO GRASOGLICEROL-3- P

ACIDO GRASO

TAG

LPLGLICEROL

TEJIDO ADIPOSO

SANGRE HIGADO

CICLO DEL TRIACIL GLICEROL

100

75

GLICEROL

TAG

GLICEROL-3- P


ACIDO GRASO

TAG

LPL GLICEROL

TEJIDO ADIPOSO

SANGREHIGADO

PIRUVATO

PEPCK

PIRUVATO

PEPCK

GlucocorticoidesGen de PEPCK

+

TEJIDOS

Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresin del gen de la PEPCK

PIOGLITAZONA

ROSIGLITAZONA

TROGLITAZONA

ESTRUCTURA DE LAS PRINCIPALES TIAZOLIDINODIONAS

GLICEROL

TAG

GLICEROL-3- P


ACIDO GRASO

TAG

LPL GLICEROL

TEJIDO ADIPOSO

SANGREHIGADO

PIRUVATO

PEPCK

PIRUVATO

PEPCK

TIAZOLIDINODIONASGen de PEPCK

+

TEJIDOS

Las Tiazolidinodionas regulan la glicerognesis en el tejido adiposo

Dos posibles estrategias para la sntesis de glicerofosfolpidos

1. DAG activado con CDP

2. Grupo de cabeza activado con CDP


Sntesis de CDP- diacilglicerol a partir de cido fosfatdico


El CDP-Diacilglicerol es el precursor del fosfatidil-inositol y las cardiolipinas


Ceramida Fosfocolina

Ceramida Glucosa

ESFINGOMIELINA (el nico esfingolpido con fosfato)

GLUCOCEREBROSIDO (neutro)

Ceramida Glucosa Galactosa

NANA

GANGLIOSIDO

ESFINGOLIPIDOS MAS COMUNES

Ceramida Galactosa

OSO3H

Sulftido

Esfingolpidoscidos

Devlin. Bioqumica. 4Ed. Ed Revert

ESFINGOLIPIDOSIS

Sntesis de novo de cido araquidnico

6 desaturasa

5 desaturasa

Linoleil-CoA (18:2 9,12)

-Linolenil-CoA (18:3 6,9,12)

Malonil CoA

Di-homo--Linolenil-CoA (20:3 8,11,14)

Araquinodil-CoA (20:4 5,8,11,14)

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

Fosfolipasa D

Fosfolipasa A2

Fosfolipasa A1

Fosfolipasa C

NOMENCLATURA DE FOSFOLIPASAS

PIP2

1,2 DAGAcido araquidnico

MAG

Acido araquidnicoAcido araquidnico

Fosfolipasa C

Fosfolipasa A2

Fosfatidil colina

Membrana celular

Estmulo (citoquinas, histamina)

+

LipocortinasMacrocortinas

-

Corticoides

LOS FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA SON LA PRINCIPAL RESERVA DE ACIDO ARAQUIDONICO

PGE2

Indica la serie a la que pertenece

Indica el tipo de anillo

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.1




Serie 1

Serie 2

Serie 3


SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

PG Sintasa

PGI2 (Prostaciclina)Endotelio vascularVasodilatacinInhibe agregacin plaquetaria

Tromboxano (TXA2)PlaquetasEstimula agregacin plaquetariaProduce vasoconstriccin

Enzimas especficas de tejidos


VIA DE LA LIPOXIGENASA

Acido 5-hidroperxido-Icosatetraenoico

Acido 5-hidroxi-icosatetraenoico


5-HPETE como precursor de LEUCOTRIENOS

Leucotrieno A4

Nmero de dobles enlaces


ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES

Va Ciclooxigenasa

Va LipoxigenasaEpxidos(HETE, di HETE)

Va P450


LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS

COX Aspirina COX acetilada Salicilato Acetil-saliclico (inactiva)

COX 1

IBUPROFENOMembranaER


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