Comité Provincial de MedicamentosInforme de Evaluación- 2011

Betametasona de depósito intramuscular y otros corticoides sistémicosen lumbalgias, lumbo-ciatálgias y hernias de disco

Identificación del fármaco y autores del Informe

Fármaco: Betametasona y otros corticoides sistémicos

Indicación clínica solicitada: lumbalgias, lumbo-ciatálgias y hernias de disco.

Autores:

Santiago Hasdeu- Natalia Ferrari- Néstor Saenz-Lococo Ana Alejandra, SergioSchvartzman

Comité Provincial de Medicamentos

Contacto: hasdeusanti@gmail.com

Declaración de conflictos de interés de los autores: Ninguna (Ver anexo)

Revisores:

Servicio de Traumatología de Hospital Castro Rendón, Servicio de Traumatología deHospital Junín de los Andes, Servicio de Traumatología de Hospital Centenario.

Solicitud y Datos del Proceso de Evaluación

Servicio que solicitó la solicitud: Iniciativa del Comité Provincial de Medicamentosante la percepción de variabilidad en el uso y en las indicaciones de betametasona

Fecha de Inicio del Informe: Marzo de 2011

Fecha de finalización del informe: Junio de 2011

Objetivos del Informe: Prescripción racional de los corticoides sistémicos y tratamientoracional de la lumbalgia, la lumbo-ciatalgia y la hernia de disco, basado en la mejorevidencia disponible.

Descripción del medicamento

El fosfato ácido de betametasona, el acetato de betametasona, el dipropionato debetametasona, la metilprednisolona y la meprednisona son glucocorticoides sintéticosque se utilizan como agentes inmunosupresores y antinflamatorios de acción sostenida.

Mecanismo de acción

Difunde a través de las membranas celulares y forma complejos con los receptorescitoplasmáticos específicos. Estos complejos penetran el núcleo celular, se unen al DNAy estimulan la transcripción de mRNA y la posterior síntesis de enzimas, siendo estasenzimas las responsables de los efectos sistemáticos de los corticoides. Sin embargopueden suprimir la transcripción del mRNA en algunas células como por ejemplo loslinfocitos.Inhibe la liberación de hidrolasas ácidas de los leucocitos, previniendo la acumulaciónde macrófagos en los lugares infectados, interfiriendo con la adhesión leucocitaria a lasparedes de los capilares y reduciendo la permeabilidad de la membrana de los capilares,lo que ocasiona una reducción del edema.La betametasona reduce la concentración de los componentes del complemento,inhibiendo la liberación de histamina y cininas.La actividad inmunosupresora de los corticoides se debe a que alteran la función delsistema linfático, reduce la concentración de las inmunoglobulinas, inhibiendo eltransporte de los inmunocomplejos a través de las membranas capilares, reduciendo elnúmero de los linfocitos e interfiriendo con las reacciones antígeno-anticuerpo.

Farmacocinética

El fármaco se une débilmente a las proteínas plasmáticas, siendo activa solamente laparte no unida a dichas proteínas. En general, los corticoides atraviesan la barreraplacentaria y se excretan en la leche materna. La betametasona es metabolizada en elhígado, produciendose metabolitos inactivos, que serán excretados en la orina. Lasemivida biológica es de unas 35 a 40 horas. La betametasona acetato, fosfato ydipropionato presentan diferentes velocidades de absorción y duración de acción.

Usos aprobados por el Comité de MedicamentosBetametasona de depósito:

Tratamiento de maduración pulmonar fetal ante amenaza de parto prematuro

Pregunta de investigación:

En pacientes con lumbalgia aguda/crónica, lumbo-ciatálgia y/o hernia de disco, labetametasona depósito u otros corticoides sistémicos, es superior al tratamiento estándar(AINES, kinesioterapia, etc) medido en términos de alivio del dolor, reducción de losdías perdidos de trabajo o mejoría en los scores de calidad de vida?

Proceso de búsqueda de la información

Búsqueda bibliográfica realizada por distintos investigadores en forma independiente.Se consultó Bibliografía en:

Medline Lilacs Biblioteca Cochrane Tripdatabase Clinical Trials.gov National Institute for Health and Clinical Excellence Clinical Guidelines Dahceta Bulletin on the effectiveness of health service interventions for

Decision makers Bibliografía entregada por la industria farmacéutica:

División médica de Schering-Plough; Alfabeta.net; Laboratorio Klonal

Motores de búsqueda, Estrategia y Resultados

Se combinaron distintas estrategias de búsqueda en Medline, usando Pubmed, ClinicalQueries y Mesh

Etapa Búsqueda N de

items

1 Search ("Steroids/therapeutic use" [Mesh]) AND ("Sciatica"[Mesh] OR "Low Back

Pain"[Mesh] OR "Intervertebral Disk Displacement"[Mesh])

551

2 Search ("Steroids/therapeutic use" [Mesh]) AND ("Sciatica"[Mesh] OR "Low Back

Pain"[Mesh] OR "Intervertebral Disk Displacement"[Mesh]) NOT ("Injections,

epidural" [Mesh])

378

3 Search ("Steroids/therapeutic use" [Mesh]) AND ("Sciatica"[Mesh] OR "Low Back

Pain"[Mesh] OR "Intervertebral Disk Displacement"[Mesh]) NOT ("Injections,

epidural" [Mesh]) Limits: Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled

Trial

95

4 Revisión manual 6

Resultados de la búsqueda bibliográfica:

Trabajos randomizados y controlados: Se recuperan múltiples estudios donde loscorticoides son administrados a los espacios interfacetarios, interarticulares oepidurales. Muy pocos estudios controlados analizaron la pregunta de investigación, yse los analiza a continuación.

Revisiones sistemáticas: Solo se recuperan revisisiones sistemáticas de Cochranedonde los corticoides son administrados a los espacios interfacetarios, interarticulares oepidurales. La colaboración Cochrane no ha publicado revisiones sistemáticas sobre lapregunta de investigación. Se encuentran otras revisiones sistemáticas que soncomentadas a continuación.

Guías de Práctica clínica: Se encuentran múltiples Guías de práctica clínica dediversos países, y sociedades científicas que se describen más abajo.

Análisis de la información encontrada:

Trabajos randomizados y controlados:Se encontró un estudio duplicado (publicado dos veces, con mínimas diferencias en elanálisis y la presentación de los resultados):Friedman BW, Esses D, Solorzano C, Choi HK, Cole M, Davitt M, Bijur PE, Gallagher EJ.A randomized placebo-controlled trial of single-dose IM corticosteroid for radicular low back pain.Spine (Phila Pa 1976). 2008 Aug 15;33(18):E624-9.

Friedman BW, Holden L, Esses D, Bijur PE, Choi HK, Solorzano C, Paternoster J,Gallagher EJ.. Parenteral corticosteroids for Emergency Department patients with non-radicular low backpain. J Emerg Med. 2006 Nov;31(4):365-70.

Este estudio randomizado, controlado con placebo y doble ciego enroló 637 pacientescon dolor lumbar radicular agudo (con Lassegue positivo). El brazo tratamiento recibióuna única dosis de 160 mg de metilprednisolona acetato en la guardia. El punto finalprimario era cambio en la intensidad del dolor en una escala de 11 puntos al mes de laadministración. Puntos secundarios eran uso de analgésicos, discapacidad funcional yefectos adversos. Finalmente se randomizaron solamente 82 pacientes, y no seencontraron diferencias significativas en el punto final primario ni en los puntos finalessecundarios.

Medina Santillán R, Reyes García G, Sánchez Mejía JL, Mateos García E. Dexamethasone alone versusdexamethasone plus complex B vitamins in the therapy of low back pain. Proc West Pharmacol Soc.2000;43:69-70.

No se pudo acceder al texto completo de este estudio, si bien no parece adecuada lacomparación de estos farmacos entre ellos sin compararlo con placebo. Con este diseño,cualquier resultado hallado solo podría mostrar los efectos de las vitaminas B, y no losde los corticoides.

Haimovic IC, Beresford HR. Dexamethasone is not superior to placebo for treating lumbosacral radicularpain. Neurology. 1986 Dec;36(12):1593-4.

Este estudio randomizado, controlado y doble ciego comparó dexametasona conplacebo en 33 pacientes con dolor lumbosacro radicular. El seguimiento fue de 1 a 4años, y concluye que no encontró diferencias entre el corticoide y el placebo. El

resumen menciona que, pese al resultado encontrado, el corticoide podría reducir eldolor que provoca el estiramientos de las raíces espinales agudamente inflamadas, perose desconoce si eso fue estudiado en el ensayo.

Hedeboe J, Buhl M, Ramsing P. Effects of using dexamethasone and placebo in the treatment of prolapsed lumbardisc. Acta Neurol Scand. 1982 Jan;65(1):6-10.

Se estudiaron 39 pacientes con prolapso de discos vertebrales lumbares, que fueroncomparados entre dexametasona y control con placebo en forma doble ciego. Elseguimiento fue por 3 meses y no encontraron diferencias entre el corticoide y placebo.

[The usefulness of dexamethasonephosphate in the conservative treatment of lumbar pain--a double-blindstudy (author's transl)].Hofferberth B, Gottschaldt M, Grass H, Büttner K. Arch Psychiatr Nervenkr.1982;231(4):359-67.

Estudiaron 100 pacientes con dolor lumbar y mielografía normal. El diseño fue dobleciego dexametasona fosfato y placebo. No encontraron diferencias entre ambos grupos yconcluyen que no debería utilizarse en el tratamiento del dolor lumbar.

Revisiones Sistemáticas:Vroomen PC, de Krom MC, Slofstra PD, Knottnerus JA. Conservative treatment of sciatica: a systematicreview. J Spinal Disord. 2000 Dec;13(6):463-9.

Esta revision sistematica encuentra 19 estudios sobre el tratamiento medico de lasciatica, con calidad metodológica variable. Realizan de todas formas un meta-análisis.Si bien no se pudo acceder al full text de la revisión, el resumen menciona que noencontraron efectividad de ningun tratamiento médico, y entre los tratamientos médicosno consideran a los corticoides como una de las alternativas.

Guías de Práctica Clínica (GPC):

Las GPC encontradas describen que el uso de esteroides sistémicos no tiene evidenciacientífica sólida que lo avale. Algunas de ellas como la GPC de Alberta, Canadácontraindican explícitamente el uso de los corticodides sistémicos en la lumbalgia aguda(Toward Optimized Practice. Guideline for the evidence-informed primary care management of low backpain. Edmonton (AB): Toward Optimized Practice; 2009 Mar 2. 21 y Institute for Clinical SystemsImprovement (ICSI). Adult low back pain. Bloomington (MN). 2006 September.).

La GPC del NICE del Reino Unido (Savigny P, Kuntze S, Watson P, Underwood M, Ritchie G ,Cotterell M, Hill D, Browne N, Buchanan E, Coffey P, Dixon P, Drummond C, Flanagan M,Greenough,C, Griffiths M, Halliday-Bell J, Hettinga D, Vogel S, Walsh D.Issue date: May 2009. NICEclinical guideline 88 Developed by the National Collaborating Centre for Primary Care Low back pain.Early management of persistent non-specific low back pain. London: National Collaborating Centre forPrimary Care and Royal College of General Practitioners.) menciona las distintas alternativasfarmacológicas entre las que figuran diversos medicamentos (Paracetamol, AINES,opiáceos, antidepresivos tricíclicos) pero no se menciona un rol para los corticoides.Vale aclarar que esta GPC contempla incluso los criterios de derivación para cirugía,por lo que están incluidos casos de dolor severo y refractario, así como casos concompromiso neurológico, y aún así no se indican los corticoides. Tampoco la Guía demanejo del dolor lumbar agudo de Nueva Zelanda ni la extensa guia para el manejo deldolor musculo-esquelético agudo de Australia, en su capitulo del dolor lumbar agudo,contemplan el uso de corticoides. (New Zealand Acute Low Back Pain Guide. Oct 2004. NewZealand Society of Physiotherapists Royal New Zealand College of General Practitioners. New ZealandRegister of Osteopaths. www.nzgg.org.nz y EVIDENCE-BASED MANAGEMENT OF ACUTE

MUSCULOSKELETAL PAIN. Australian Acute Musculoskeletal Pain Guidelines Group. BY THENATIONAL HEALTH AND MEDICAL RESEARCH COUNCIL. (Disponible enhttp://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/publications/synopses/cp94.pdf)

La guia del Consorcio de Michigan por la mejora de la calidad recomienda diversasestrategias terapéuticas para la lumbalgia aguda, pero no hace mención del uso de losesteroides sistémicos. (Michigan Quality Improvement Consortium. Management of acute low backpain. Southfield (MI): Michigan Quality Improvement Consortium; 2010 Mar. 1 p.).

Una GPC del Colegio Americano de Médicos (Roger Chou, MD, and Laurie Hoyt Huffman,MS. Medications for Acute and Chronic Low Back Pain: A Review of the Evidence for an American PainSociety/American College of Physicians Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med. 2007;147:505-514.) describe que tras la revisión de la bibliografía no encontraron revisionesssitemáticas sobre el uso de corticoides en la Lumbalgia aguda o crónica. A partir de418 potenciales artículos, termina seleccionando 4 estudios que reunían los criterios deinclusión. Descartaron tres de los estudios por tratarse de pacientes postoperatorios, yuno en alemán. Para ciatalgia aguda o ciatálgia de duración desconocida, se encontraron3 estudios pequeños (33 a 65 pacientes) pero que ellos consideran de buena calidadmetodológica. En los estudios el origen del cuadro era compresivo por hernia de discolumbar, y el corticoide era adminsitrado en forma intramuscular o vía oral. Los tresestudios encontraron sistemáticamente que los corticoides no se asociaban a ningúnbeneficio comparados con placebo. Los mencionados estudios se citan a continuación:Finckh A, Zufferey P, Schurch MA, Balague´ F, Waldburger M, So AK. Short-term efficacy ofintravenous pulse glucocorticoids in acute discogenic sciatica. A randomized controlled trial. Spine.2006;31:377-81.Haimovic IC, Beresford HR. Dexamethasone is not superior to placebo for treating lumbosacral radicularpain. Neurology. 1986;36:1593-4.Porsman O, Friis H. Prolapsed lumbar disc treated with intramuscularly administered dexamethasonephosphate. A prospectively planned, double-blind, controlled clinical trial in 52 patients. Scand JRheumatol. 1979;8:142-4. 102, 103.

Evaluaciones de tecnologías sanitarias:

El boletín del CDR de la universidad de york resume las intervenciones consideradasefectivas y seguras para el manejo de la lumbalgia aguda y crónica, y no menciona loscorticoides sistémicos como parte de las opciones.(EFFECTIVE HEALTH CARE Acute andchronic low back pain. NHS Centre for Reviews and Dissemination, University of York. NOVEMBER 2000.VOLUME 6 NUMBER 5

Otras búsquedas bibliográficas realizadas en literatura gris:

La página web especializada en trastornos de columna spineuniverse tiene una revisiónde tratamientos para la lumbalgia aguda, y dentro de esta un capítulo que revisa el usode los corticoides (disponible en www.spineuniverse.com). Allí se describe elfundamento fisiopatológico por el cual se piensa que podrían ser útiles los corticoides(disminución del edema, etc), menciona el estudio de Haimovic y Beresford y cómoéste no encontró diferencias entre corticoide y placebo. Se descrben los efectos adversosde estos medicamentos, y concluye la página diciendo que la efectividad no ha sidodemostrada y que hacen falta más estudios en ésta área.

Efectos adversos:

En general, quienes revisan los estudios sobre corticoides en lumbalgias consideran queen los ensayos publicados los efectos adversos de los corticoides están poco estudiados.Roger Chou, MD, and Laurie Hoyt Huffman, MS. Medications for Acute and Chronic Low Back Pain: AReview of the Evidence for an American Pain Society/American College of Physicians Clinical PracticeGuideline. Ann Intern Med. 2007;147:505-514.

Una dosis de 500 mg de metilprednisolona en bolo intravenoso se asoció a dos casos dehiperglucemia transitoria y un caso de flushing facial en un estudioFinckh A, Zufferey P, Schurch MA, Balague´ F, Waldburger M, So AK. Short-term efficacy ofintravenous pulse glucocorticoids in acute discogenic sciatica. A randomized controlled trial. Spine.2006;31:377-81.Otro estudio encontró que dosis menores de metilprednisolona intramuscular (160-mg)no se asoció a hiperglucemia que requiriera tratamiento, infecciones ni sangradosgastrointestinalesFriedman BW, Holden L, Esses D, Bijur PE, Choi HK, Solorzano C, et al. Parenteral corticosteroids foremergency department patients with non-radicular low back pain.J Emerg Med. 2006;31:365-70.

Contraindicaciones y Advertencias

Se debe evitar el tratamiento con corticoides en los niños dado que este fármaco retrasael crecimiento.Las dosis farmacológicas de los corticoides sistémicos suprimen la funciónhipotalámico-pituitario-adrenal y, si se discontinúa el tratamiento bruscamente puedeproducirse insuficiencia adrenal aguda. Luego de la supresión de un tratamientoprolongado, la supresión de la función HPA se puede prolongar hasta 12 meses despuésde abandonar el tratamiento, de manera que pueden necesitar un suplemento corticoidedurante ese tiempo.Sumados a otros medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos, potencian lacapacidad de provocar hemorragias digestivas altas.En dosis elevadas y en tratamientos prolongados presentan alteración de la inmunidadcon aumento del riesgo de infecciones por diversos gérmenes como bacterias y hongos.Se ha documentado en la provincia de Neuquén el caso de una paciente que recibiótratamientos reiterados por guardia con betametasona depósito por lumbalgia. Mesesdespués, y luego de reiteradas consultas por guardia y administración de variasaplicaciones de betametasona depósito se diagnosticó tuberculosis diseminada concompromiso vertebral. El error diagnóstico y el uso inadecuado de la betametasonapusieron en riesgo la salud de la paciente.

Costos:

Fuente: Manual Farmacéutico Alfabeto (actualizado a junio 2011)

-BETAMETASONA ACETATO/FOSFATO DISODICOCELESTONE CRONODOSER jeringa prellenada-----$77,23

CRONODICASONER F.A x 2 ml------------------------$44,58 BETACORT R F.A x 2 ml--------------------------------$12,90

CORTEROID RETARDR F.A x 2 ml--------------------$51,99CORTEROID RETARDR jeringas prellenadas---------$66,06

-BETAMETASONA DIPROPIONATO/FOSFATO DISODICO CRONOLEVELR jeringa prellenada--------------$90,96

CRONOLEVELR F.A x 2ml-----------------------$72,85 CRONOCORTEROIDR x 2ml---------------------$59,60

CRONOCORTEROIDR jeringa prellenada------$74,92

-METILPREDNISOLONA SOLU MEDROLR 500mg F:A-----------------------$139,14 SOLU MEDROLR 1000mg F.A----------------------$236,40 METILPREDNISOLONA FADAR 500mg F.A----$182.20 METILPREDNISOLONA FADAR 1000mg F.A---$291,40 METILPREDNISOLONA RICHETR 500mg F.A--$129,22 METILPREDNISOLONA RICHETR 1000mg F.A-$169,00

-DEXAMETASONA ACETATO/FOSFATO DUO DECADRONR F.A 2 ml....................................$42,40

Fuente: Precios de licitación año 2011:

BETAMETASONA FOSF+ACET 3mg/ml. fco-amp$ 4.50BETAMETILPREDNISONA 8 mg comp $ 0.60BETAMETILPREDNISONA 40 mg comp $ 1.80BETAMETILPREDNISONA 4m/ml. got x15ml.$ 7.80METILPREDNISOLONA $ 22.00

Conclusiones:

No se encuentra bibliografía que respalde el uso de los corticoides sistémicos en eltratamiento de la lumbalgia, lumbo-ciatálgia o hernias de disco. Los escasos estudioscontrolados que se publicaron muestran que estos fármacos no son superiores alplacebo, pero si presentan mayor riesgo de efectos adversos. No hay revisionessistemáticas de la colaboración Cochrane, pero revisiones sistemáticas realizadas porotros autores encuentran que no hay evidencia científica que sustente el uso decorticoides sistémicos para estas patologías.Las guías de práctica clínica de diversas sociedades científicas no recomiendan el usode los corticoides sistémicos, e incluso algunas lo contraindican.Por otro lado el uso de estos medicamentos representa:- Efectos adversos potenciales directos (ver más arriba)- Otros efectos adversos potenciales indirectos (como los relacionados al sitio depunción intramuscular -abscesos glúteos, etc-, accidentes laborales con las agujas en elpersonal que las administra, etc.- Sobrecarga en el personal de enfermería que debe administrarlo- Costos (en medicamentos, material descartable, etc.)

Teniendo en cuenta esto se realizan las siguientes recomendaciones:

Recomendaciones:

Recomendación del Comité Provincial de Medicamentos

Nivel de la evidencia científica disponible: Clase B (Moderada Calidad)

Grado de Recomendación: Recomendación débil en contra de la utilización decorticoides sistémicos para el tratamiento de la lumbalgia, lumbociatálgia y herniade disco.

Ver anexo para la interpretación de la calidad de evidencia y la fuerza de larecomendación. Sistema GRADE de Niveles de evidencia y grados de recomendación. BMJ 3 may2008 Vol 336; 995-8

Proceso de implementación de las recomendaciones de este informe en la Provincia::

Siendo la lumbalgia aguda y crónica, la lumbociatalgia y la hernia de disco, motivos deconsulta frecuentes en la práctica ambulatoria, y estando difundido el uso empírico decorticoides de depósito para su manejo, la implementación de las recomendaciones deéste informe en la provincia deben ser planificadas. Se prevé que la recomendación demodificar la conducta terapéutica pueda traer algunas dificultades y resistencias.Como sugerencias para facilitar el proceso de implementación se sugiere:

- Elaborar encuestas a médicos generales y traumatólogos para conocer susconocimientos sobre el tratamiento de éstos problemas de salud, la medicación queindican habitualmente, e identificar resistencias al cambio.- Elaboración de Guías de Práctica Clínica por parte del servicio de referencia deTraumatología del Hospital Provincial Neuquén, y/o por la Asociación de MedicinaRural de Neuquén y/o por el Programa de Prevención y Control del Trauma.- Charlas y talleres dirigidos a Médicos Generales y traumatólogos de la provinciabrindando información actualizada sobre el tratamiento de estos problemas de salud.- Difusión de este informe de evaluación a través de la página web y en formato escrito,a través de las zonas sanitarias y centros de atención.- Disminución gradual y progresiva del volumen de compra de betametasona ampollas.

Anexo. Definiciones de Nivel de Evidencia y Grados de RecomendaciónSistema GRADE de Niveles de evidencia y grados de recomendación. BMJ 3 may 2008 Vol 336; 995-8

Nivel de la Evidencia Científica Disponible:

• Alta calidad A• Moderada calidad B• Baja calidad C• Muy baja calidad D

Definiciones:

• Alta calidad: Es poco probable que futuras investigaciones modifiquen nuestraconfianza en la estimación del efecto.

• Moderada calidad: Es probable que futuras investigaciones modifiquen deforma importante nuestra confianza en la estimación del efecto.

• Baja calidad: Es muy probable que futuras investigaciones modifiquen deforma importante nuestra confianza en la estimación del efecto.

• Muy baja calidad: Cualquier estimación de efecto es incierta.

Grados de Recomendación:

• Recomendación fuerte para utilizar una intervención 1• Recomendación débil para utilizar una intervención 2• Recomendación débil para no utilizar una intervención 2• Recomendación fuerte para no utilizar una intervención 1

Definiciones e implicancias de una recomendación fuerte:• Para los pacientes:

– La mayoría de los pacientes en su situación desearían que se lleveadelante el curso de acción recomendado, y sólo una pequeña proporciónde los pacientes no.

• Para los médicos:– La mayoría de los pacientes deberían recibir el curso de acción

recomendado.• Para las autoridades sanitarias:

– La recomendación puede adoptarse como política en la mayoría de lassituaciones.

Definiciones e implicancias de una recomendación débil:• Para los pacientes:

– La mayoría de los pacientes en su situación desearían que se lleveadelante el curso de acción recomendado, pero muchos pacientes no.

• Para los médicos:– Debe reconocerse que las distintas opciones no son igualmente

adecuadas para todos los pacientes. Deben ayudar a sus pacientes a elegiruna opción adecuada a sus valores y preferencias.

• Para las autoridades sanitarias:– La desición de cobertura requiere un importante debate, y que se

involucren los distintos interesados.

Anexo. Declaración de conflictos de interés de los autores del informe deevaluación.