aplicación de técnicas gráficas en el estudio de tiempos

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ESTADISTICA ESPAÑOLA Vol. 38, Núm. 141, 1996, págs. 5 a 18 Aplicación de Técnicas Gráficas en el estudio de Tiempos de Supervivencia por RAFAEL PÉREZ OCÓN, M. LUZ GÁMIZ PÉREZ y JUAN ELOY RUIZ CASTR(J Departamento de Estadística e Investigación Operativa Facultad de Ciencias. Campus de Fuentenueva 18071 Granada. España Teléfono : (+58) 24 31 55 Fax : (+58) 24 32 67 E-mail : <[email protected]> RESUI^VIEN EI análisis de tiempos de supervivencia lleva cansigo la aplicación de técnicas paramétricas y no paramétricas. Entre estas últimas, los procedimientos gráficos juegan un papel fundamental en la identifica- cián de la clase de supervivencia a la que pertenecen los datos. En este trabajo se aplican estas técnicas en dos dominios distintos de aplicación: supervivencia y fiabilidad. Se estudian las cambios de ten- dencia en el riesgo de fallo para un conjunto de datos observados de tiempos de supervivencia al cáncer de mama y se calculan cotas para ia función de supervivencia. Se pone de manifiesto que no es conve- niente usar solo métodos paramétricos en problemas de superviven- cia. En el dominio de la fiabilidad, se simula el tiempo de superviven- cia de un dispositivo sujeto a choques y se clasifica la funcián de su- pervivencia del mismo. Un programa computacional es elaborado para obtener una muestra del tiempo de falio del modelo. Palabras c/ave: Clases de supervivencia, Transfarmación TTT, Trans- formación de Lorenz, Modelos de choques Clasificación AMS: 62N05

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Page 1: Aplicación de Técnicas Gráficas en el estudio de Tiempos

ESTADISTICA ESPAÑOLAVol. 38, Núm. 141, 1996, págs. 5 a 18

Aplicación de Técnicas Gráficas en elestudio de Tiempos de Supervivencia

porRAFAEL PÉREZ OCÓN, M. LUZ GÁMIZ PÉREZ y JUAN ELOY RUIZ CASTR(J

Departamento de Estadística e Investigación Operativa

Facultad de Ciencias. Campus de Fuentenueva

18071 Granada. España

Teléfono : (+58) 24 31 55

Fax : (+58) 24 32 67

E-mail : <[email protected]>

RESUI^VIEN

EI análisis de tiempos de supervivencia lleva cansigo la aplicaciónde técnicas paramétricas y no paramétricas. Entre estas últimas, losprocedimientos gráficos juegan un papel fundamental en la identifica-cián de la clase de supervivencia a la que pertenecen los datos. Eneste trabajo se aplican estas técnicas en dos dominios distintos deaplicación: supervivencia y fiabilidad. Se estudian las cambios de ten-dencia en el riesgo de fallo para un conjunto de datos observados detiempos de supervivencia al cáncer de mama y se calculan cotas paraia función de supervivencia. Se pone de manifiesto que no es conve-niente usar solo métodos paramétricos en problemas de superviven-cia. En el dominio de la fiabilidad, se simula el tiempo de superviven-cia de un dispositivo sujeto a choques y se clasifica la funcián de su-pervivencia del mismo. Un programa computacional es elaborado paraobtener una muestra del tiempo de falio del modelo.

Palabras c/ave: Clases de supervivencia, Transfarmación TTT, Trans-formación de Lorenz, Modelos de choques

Clasificación AMS: 62N05

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t^ ^ ^ ^r^i^ r^ic^ .1 t ^^^:^^^,E -^,

lNTR©DUCCIÓN

EI estudio de los tiempos de supervivencia ha dad© lugar en los últimos años agran número de publicaciones. Ivlétodos paramétricos y no paramétricos, introduc-ción de covariables y aplicaciones de la teoría de procesos estocásticos, sonprocedimientos habituales en el estudio de los tiempos de vida. EI concepto deenvejecimiento o desgaste se define a partir de la función de riesgo, que pone demanifiesto la tendencia al fallo con el paso del tiempo. La descripción del modo dedesgaste viene expresada en términos de unas clases no paramétricas de distribu-ciones que #ienen gran utilidad en las aplicaciones. Las definiciones y propiedadesde estas clases pueden verse en las referencias. Una ventaja de estas ciases esque algunas pueden ser caracterizadas mediante transformaciones, cuyas versio-nes empíricas s©n una herramienta especialmente útil para identificar modelos dedistribuciones de tiempos de vida. Estas transformacíones permiten detectar dife-rentes propiedades relativas ai desgaste.

En este trabajo se tratan dos problemas prácticos, uno en supervivencia y otroen fiabilidad, mediante estas técnicas gráficas, determinando las propiedades dedesgaste y clasificando las correspondientes funciones de supervivencia. En eldominio de la supervivencia trabajamos con da#os de cfincer de mama. ^os datoshan sido recogidos en el Hospital Clinico de Granada durante los años 1973 a1995, y corresponden a tiempos de supervivencia para enfermas operadas decáncer. Fueron abservadas 518 pacientes. Dentro de este grupo, hemos seleccio-nado un subgrupo de pacíentes que tienen recaida y fallecen. Este grupo presentainterés desde el punto de vista mádico, ya que las enfermas que recaen no retornanal estado inicial del que partieron (postoperatorio) y el porcentaje de muertes eselevado. EI estudio de supervivencia para estas pacíentes ha sido Ilevado a caboutilizando dos procedimientos. En primer lugar se ajusta a los datos una distribuciónteórica, y posteriormente estudiamos !a tendencia al riesgo de fallo de estos datos,caracterizando la clase de distribución no paramétrica a la que pertenecen. Sediscuten las gráficas que se obtienen. Comprobamos que las datos proceden deuna distribución de la clase NBUE y calculamos cotas para la funcián de supervi-vencia basadas en esta clase. Se tiene así una medida de la supervivencía paraeste tipo de cáncer en ia cohorte observada. La comparación de ambos métodos,paramétrico y no paramétrico, pone de manifiesto la limitación que supone e! usoexclusivo de los primeros.

En el ^lominio de la fiabilidad, estudiamos la función de supervivencia del mo-delo de choques, y damos un procedimiento para simular muestras de tiempos defallo de dispositivos gobernados por dícho modelo. Construimos un programacomputacional para elaborar dichas muestras. Se comprueba que una muestra

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simulada pertenece a la clase de supervivencia caracterizada por tener la funciónrazón de fallo en forma de bañera invertida. Gráficas de este tipo son frecuentes enbioestadística, donde el riesgo de fallo aumenta al principio de contraer una enfer-medad y posteriormente decrece.

Antecedentes sobre !as clases de supervivencia se encuentran en Barlow yPraschan {19751, donde las más usuales de estas son definidas. La clase HNBUEfué introducida por Rolski {1975), y es la más amplia de las que tratamos en elsentido que comprende a las demás como subclases.

Las técnicas gráficas que utilizarnos son la transformación TTT, introducida porBarlow y Campo (1975}, que permite caracterizar diferentes nociones de desgaste,y la transformación de Lorenz. Referencias sobre estas caracterizaciones han sidoestudiadas por Barlow (1979}, Bergman (1979), Lanberg (1980), Klefsjb (1982).Actuaimente, otras técnicas gráficas están siendo utilizadas para estudiar obtenerinformación acerca de la fiabilidad de sistemas reparables (Walls, 1996}.

Las aportaciones de este trabajo están contenidas en la discusión de la aplica-ción de herramientas gráficas no paramétricas y su comparación con la estimaciónparamétrica en la distribución de Weibull, y la simulacián de muestras de tiemposde fallo a partir de los madelos de choque, con la correspondiente implementacióncomputacional.

EI trabajo está organizado como sigue. En la Sección 2 se discuten los proce-dimientos paramétricos y no paramétricos y se aplican estos a un conjunto de datosde supervivencia al cáncer de mama. En la Sección 3 se indica el procedimiento desimulación de una muestra de tiempo de fallo utilizando 1os modelos de choques yse aplican las técnicas gráficas a esta muestra simulada para caracterizar la super-vivencia del modelo. Estos procedimientos gráficos y la obtención de tiempos defallo del modelo han sido implementados cornputacionalmente.

2. SUPERVIVENCIA AL CÁNCER DE MAMA EN PACIENTES CON RECIDIVA

Hemas seguido la evolucián de una cohorte de 518 pacientes sometidas amastectomía, entre los años 1973 y 1995 en el Hospital Clínico de !a Universidadde Granada. EI seguirniento de estas se hizo mensualmente. Se consideran datoscensurados todos aquellos que al término de la observación continuan vivos, losque han fallecido por otra causa distinta al cáncer de mama, y los que no hanpodido ser seguidos en la observación.

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Dei total de pacientes, 105 (20.27%) recaen y 413 no recaen. De este primergrupo de pacientes que recaen, 88 mueren y 17 (16.19%) son censurados. La edadmedia de las pacientes que recaen es de 53.762 años, con desviación típ'rca de11.342. EI rango de edad de este grupo está comprendido entre 80 y 30 años. Seobserva una gran dispersión en términos estadísticos. EI tiempo medio de supervi-vencia, usando el estimador producto límite {Kaplan-Meier, 1958} es de 77.16meses. Como ejempfo ilustrativo de ios procedimientos gráficos que vamos autilizar consideramos el grupo de pacientes que recaen y fallecen, un total de 88.La funcián de supervivencia empírica correspondiente a estos datos se ilustra en laFigura 1.

2.1. Estimación paramétrica de la función de supervivencia

Una primera aproximación para la modelización de este conjunto de 88 pacien-tes que han faliecido despu^s de haber recaido es ajustarle una distribución para-métrica. Hemos ajustado distintas distribuciones de tiempos de vida coma la distri-bución exponencial y la distribución gamma, pero estos ajustes no son buenos. EImejor ajuste corresponde a una distribución de Weibull. Esta distribución tienefuncián de supervivencia

F (t) = exp{(-t/c^c)^^}, t>0,

donde ^i es el parámetro de forma y cx el parámetro de escala.

Si ajustamos a nuestros datos una distribución de este tipo, los parámetros es-^timados por e! método de máxima verosimilitud son ^i = 2.81323 y á = 1146.11.

Aplicando el test de ajuste de Kolmogorov-Smirnov de esta distribución teórica a 1osdatos observados, el p-valor es O.ú64685, por lo que se puede considerar un ajusterelativamente bueno, y por tanto afirmar que los tiempas de vida de esta coharte depacientes se ajustan a una distribución de Weibull. La camparación de las funcio-nes de supervivencia empírica del conjunto de datos y la función de supervivenciade Weibull con los parámetros estimados antes viene dada en la Figura 1.

Por tanto, sin otra información sobre los datos, la distribución que mejor seaproxima a los rnismos es la de Weibull con los parámetros estimados antes. Taldistribución tiene raz©n de fallo creciente por ser el parámetro de forma estimadomayor que uno, de modo que esta distribución pertenece a la clase IFR.

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Figura 1

FUNCIONES DE SUPERVIVENCIA EMPÍRICA (ESCALONADA) Y DISTRIBU-Cl^N DE WEIBULL AJUSTADA A LOS DATOS

soa ^ o00 ^ sno ^ooo

2.2. Técnicas gráficas para el análisis de datos

y

Sean 0= to < t^ <... < t^ Ios tiempos de vida observados en una muestra de nitems. EI tiempo de funcionamiento de este ensayo hasta la ocurrencia del fallo i-ésimo es

^T, = L^ ,^n - J+ 1) (t i

^-i

es decir, T; es la suma de los tiempos de funcionamiento de los items hasta laocurrencia del fallo i-ésimo, y por tanto Tn es el tiempo global de funcionamiento delensayo. EI estadístico TTT se define mediante

T;..,n,

y la gráfica (i/n, W;) para i= 1,2,...,n, se denomina la gráfica TTT correspondiente alos datos o transformación TTT (tiempo total del test). Denominamas Wn a estagráfica y Ilamamos W; = Wn{i/n).

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1 ^) E^:S^^A[)lS^T!('A f^:^P.^ÑO1. ^1

Si escribimos L^, la curva de Lorenz correspondiente a estos datos, es bien co-nocida la relacián

W„(i/n) - L„(i/n) + (n-i) t' i-- 1,2,...,n.T^

Las propiedades de ambas transformaciones pueden estudiarse en las referencias.

En primer lugar cornprobamos que los datos observados pertenecen a una dis-tribucián de la clase HNBUE. Esto puede verse fácilmente construyendo la curva deLorenz empírica L y comparándola con la curva de Lorenz de la distribución expo-nencial L^, obseruando que esta última acota inferiorrnente a la curva L(Figura 2).

Figura 2

GRÁFICAS DE LAS CURVAS DE LOREN^ EMPÍRICA (L), EXPONENCIAL {L^)Y DEGENERADA (LE)

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API.I('A('IO1^ I)f-; I t:C^til(^.ati c^f-tr^Fl('^^^ F^:^^ t-.l E=.^Tl [)I<) UE-: TlE^ti1PC)S !)^- Sl'Pf-R^'I^"f-:^c^l:^ 1 1

En la Figura 3 se representa la transforrnación TTT correspondiente a los datos.Esta gráfica pone de manifiesto que los datos se ajustan a una distribución de laclase NBUE, por estar la gráfica por encima de la diagonal del cuadrado unidad.Esto supone que para estas pacientes, la esperanza de sobrevivir a un intervalo fijode tiempo, dado que se sobrevive al principio de este intervalo, es mayor al iniciode la enfermedad que en cualquier otro momento posterior. Esto resulta natural.Esta misma gr^fica permite afirmar que los datos no parecen proceder de unadistribución IFR, por ser una curva cóncava. Esto contradice la conclusión a la quehemos Ilegado en el estudio paramétrico de los datos, donde se les ha ajustadouna distribución de Weibull de la clase IFR.

Figura 3

GRÁFICA TTT CORRESPONDIENTE A LOS DATOS

J

J

J

l

a.^

rr

r

r

r

l

r

f

L- 1

r

^ . ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 5^

Puede comprobarse que estos datos no se ajustan a distribuciones de las cla-ses DMRL ni IFRA, la clase NBUE es por tanto la clase más pequeña de las usua-les a la que pertenece la distribución a 1a que se ajusta este conjunto de datos.

I

r

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t ti[^t[)I!^1 I( :1 t tiF'^1ti(?l :^

Otra ventaja que presenta el estudio de estas clases de supervivencia es quepermite obtener cotas para la función de supervivencia. En efecto, en la Figura 4 serepresentan las cotas superior para la clase HNSUE e inferior para la clase NBI^E.No se canoce la cota superior NBUE, por ello damos cama cota superior la corres-pondiente a la clase HNBUE. La obtencibn de cotas para la funcibn de superviven-cia de pacientes de cáncer de mama que recaen y mueren permite efectuar predic-ciones sobre la duracibn de la vida de estas enfermas.

Figura 4

COTAS SUPERIC3R E iNFERIOR PARA LOS TIEMPOS DE SUPERVIVENCIA

2.3. Conclusiones

EI ajuste paramétrico flevado a cabo en la Seccibn 2.1 ha centrado su interés enel valor de los parámetros estimados, en concreto del parámetro de forma de ladistribucibn de V1Jeibull, que tiene una interpretación inmediata en términos delcrecimiento de la funcián razón de fallo. La conclusibn a la que hemos Ilegado esque las datos provienen de una distribucibn de Weibuli con razbn de fallo creciente.

En cuanto a! ajuste no parambtrico, hemas aplicado diferentes criterios paradeterminar la tendencia de la función razbn de failo, y en todos los casos hemosIlegado a la misma conclusibn: los datos no provienen de una distribucibn de laclase IFR. Con ello se contradice la conclusibn a la que habíamos 1legado usandota técnica pararnétrica. Por tanto, cuando se trata de estudiar tiempas de supervi-

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^^P! I( ^^( I(lti E)t ! I(\I^ 1^ t^ft tif^lt ^tti !^ti t I I^+I l I>1(1 [>t I I! 11}'t)ti I)f ^i 1^t^K^ I^l^^( I-1 ^_^

vencia, es aconsejable una combinación de ambas técnicas para abtener una mejorinfarmacián del con ĵ unto de datos.

Desde el punto de vista práctico, el hecho de que los datos no pertenezcan auna distribución de la clase lFR indica que con el paso del tiempo no aumenta elriesgo de muerte en estos pacientes. Como resulta que tampoco es DFR, esteriesgo tampoco disminuye. Presenta por tanto oscilaciones la función razón de fallo,de modo que se impone un estudio más detallado de este tiempo de vida paraexplicar estas oscilaciones.

3. OBTENCI(JN DE MUESTRAS PERTENECIENTES A LAS CLASES USUALESDE SUPERVIVENCIA

3.1. EI modelo de choques con umbral de fallo

Un problema práctico que apar+ece frecuentemente es el estudio general detiempos de fallo de dispositivos sometidos a choques y desgaste. EI modo deenvejecimiento del dispositivo viene dada por la clase de supervivencia del mismo,que indica la tendencia de la razón de fallo. Este es un problema clásico en inge-niería. Generalmente, es difícil de calcular de forma explícita la distribución deltiempo de fallo, pero resulta bien conocido la clase de supervivencia del mismo sise tiene informacián sobre la Ilegada de fos golpes. Diferentes autores han estudia-do este problema {Esary, et a1.,1973; A-Hameed y Proschan, 1973, 1975; Block ySavits, 1978; Klefsjé, 1981; Cao et al. 1991).

Si un dispositivo se encuentra sujeto a choques, cada uno de ellos ie produceun daño aleatorio, y el falio del dispositivo se produce cuando el daño acumuladosobrepasa un umbral, se tiene así un modelo de choques general. En el caso quenos ocupa, supondremos que los choques vienen gobernados por un proceso denacimiento puro, que los daños producidos por estos están idénticamente distribui-dos con media 1/^1, y que el fallo se produce cuando el daño acumulado sabrepasaun umbral fija x.

Si X(t) designa el daño acumulado en el tiempo t, {N{t), t?©} el proceso de na-cimiento puro de Ilegadas de choques y F(^) es la distribucián del tamaño del daño,el tiempo de supervivencia del dispositivo se expresa

r

H(x, t) = P{X(t) { x} _^ P{N(t) = k}Fk* (k= 0

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F ti f-\i)Iti I[( A t-tiP.^ti()( l

donde F"* designa la convolución de F consigo mismo n veces.

Considerando como proceso de Ilegada de golpes el proceso de nacimiento pu-ro con razones de nacimiento ^.k =^(k+1), k=0,1,2,... {proceso de Yule) para cual-quier distribución F, la distribucibn H(x,t} es ia distribución del tiempo de failo de undispositiva sometido a choques.

Es posible obtener funciones de supervivencia dando valores a los parámetros ^,y µ y el umbral de fallo x. Entonces ia función de distribución H(t,x) depende sola-mente de t. Una buena aproximación para tal función puede ser tomar el número desumandos k= 50. Si no particularizamos los parámetros tenemos clases paramétri-cas de distribuciones de tiempos de fallo.

3.?. Simulación de muestras de tiempos de fallo

Si en el modelo anterior se toma como función de distribución F la distribuciónexponencial, y se dan valores a los parámetros y al umbral de failo, es posibleobtener muestras de tiempos de fallo de un dispositivo sometido a choques segúnel modelo clásico de Esary, Marshal! y Proschan (1973). La transformación TTTpermite averiguar si esta muestra pertenece a alguna de las clases usuales enfiabilidad. Con ello se tiene información sobre la forma en que el dispositivo seaproxima al fallo.

Para ilustrar lo que acabamos de decir, tomando como valores de los paráme-tros ^=1, µ=1, x=5, tenemos una función de distribución H(t,x). Si consideramosuna muestra de diez dispositivos idénticos sometidos a choques con estos pará-metros y estudiamos las tiempos de fallo para cada uno, se tiene una muestra deuna distribución de tiempo de fallo. Queda por determinar si esta muestra pertenecea alguna de !as clases usuales de supervivencia. La transformación TTT permiteclasificar i a clase a la que pertenecen estos datos. Representamos la gráfica TTTque se obtiene en la Figura 5.

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^^Pl.lt',^1('1Oti^ f^F^: fF:(.^til(^,titi (^k,^^F^l(^A^i E:ti ^-:L ES^f^I'DlE) DF: ^ilE^^.!^1POS UF S( ^PE^:R^'I^`t•:tiC^lr> !^

Figura 5

CR^FICA TTT PARA LOS DATOS SIMULADQS (^.=1, µ=1, X=S, N=10)

^

0.9

Esta gráfica indica que 1a razón de fallo del dispositivo no es creciente (iFR) nies decreciente (DFR). Se tiene así, aproximadamente, ya que el tamaño de lamuestra es pequeño, una muestra de la clase de distribucianes con razón de fallaen forma de curva bañera invertida. Esta clase de supervivencia aparece frecuen-temente en bioestadístíca, donde el riesgo de fallo aumenta al principio de contraeruna enfermedad y posteriormente decrece. También es de frecuente uso en inge-niería, donde la aparición de tiempos de fallo de esta clase ponen de manifiestoque el riesgo de fallo al principio de la vida del dispositivo crece, por lo que se hacepreciso aumentar el control de calidad en el proceso de fabricación. EI intervalo detiempo en el que la función razón de fallo crece permite dar una idea del tiempo degarantia de dichos dispositivas.

En este ejemplo se pone de rnanifiesto de nuevo la necesidad de aplicar méto-dos no paramétricos en el ajuste de tiempos de fallo. Entre las distribuciones quetienen la función razón de fallo en forma de bañera invertida están la distribución

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lognormal y la distribución inversa gaussiana. Las distribuciones con este tipo derazón de failo han sido estudiadas por Glaser {1980).

4. AGRADECiMiENTOS

Los autores agradecen al evaluador las sugerencias que han mejorado nota-biemente la versián final de este trabajo. También agradecen al Prof. Dr. Pedraza,Director del Departamento de Radiología y Medicina Fisica de la Universidad deGranada, el haber facilitado los datos s©bre el c^ncer de mama para la realizaciónde este trabajo.

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GRAPHICAL PROCEDURES IN LIFETIME DATA

SUMMARY

Parametric and non parametric lifetime data analysis in practicalsituations requires the use of procedure to know the ageing praperties.The graphics procedure are very useful to identify the survival classeto which the data belongs to. We study the changes in the trend of thehazard rate in two application fields: survival and reliability. A data setrelative to breast cancer is studied, and bounds for survival functionare calculated. In this example, we show the advantage of the non pa-rametric rnethods in survival, and the convenience to use both tecni-ques, parametric and non parametric, in this field. 1n the domain of re-liabiiity, using the shock models, a sampfe of failure time is simulated,applying computational methods to the theoretical results for applica-tions. The survival class of the data is classified.

Key wards: Survival classes, Scaled TTT Transform, Lorenz Trans-form, Shock Models

Clasification AMS: 62N05