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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 25 mg de etanercept.

Etanercept es una proteína de fusión de la Fc del receptor p75 del factor de necrosis tumoral humano,producida por tecnología del ADN recombinante en un sistema de expresión de mamífero, el ovariodel hámster chino (CHO). Etanercept es un dímero de una proteína quimérica construidagenéticamente por fusión del dominio de unión del ligando extracelular del receptor-2 del factor denecrosis tumoral humano (FNTR2/p75) al dominio Fc de la IgG1 humana. Este componente Fccontiene la región bisagra, las regiones CH2 y CH3, pero no la región CH1 de la IgG1. Etanerceptcontiene 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons.La potencia se determina midiendo la capacidad de etanercept para neutralizar la inhibición delcrecimiento de las células A375 mediado por el FNT� La actividad específica de etanercept es 1.7 x106 unidades/mg.

Lista de excipientes, en 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticosque modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sidoinsuficiente.

Enbrel también está indicado para la artritis reumatoide progresiva, activa y severa en adultos que nohan sido tratados previamente con metotrexato. En esta población Enbrel ha demostrado ralentizar laprogresión del daño estructural asociado con la enfermedad determinado a través de rayos X.

Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años que hantenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Enbrel no hasido estudiado en niños menores de 4 años.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Enbrel debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista experimentadoen el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide.

Adultos (18-64 años)25 mg de Enbrel reconstituidos en 1 ml de agua para inyección, administrado dos veces a la semanacomo inyección subcutánea, es la dosis recomendada para una respuesta terapéutica optima. Unadosis de 25 mg administrada una vez a la semana ofrece una respuesta más lenta y puede ser menosefectiva.

Pacientes ancianos (����65 años)No se requiere ajuste de la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de18-64 años de edad.

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Niños y adolescentes (���� 4 a < 18 años)Después de la reconstitución de 25 mg de Enbrel con 1 ml de agua para inyección administrar comoinyección subcutánea, 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con unintervalo entre dosis de 3-4 días.

Insuficiencia renal y hepáticaNo se requiere ajuste de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Sepsis o riesgo de sepsis.

En pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, no debe iniciarseel tratamiento con Enbrel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

InfeccionesEn informes postcomercialización se ha informado de sepsis e infecciones graves (con muerte, peligrode muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos), con el uso de Enbrel (véasesección 4.8). Muchos de estos acontecimientos graves han ocurrido en pacientes con enfermedadessubyacentes, que además de su artritis reumatoide, pudieran predisponerles a infecciones. Deberíarealizarse un seguimiento estrecho de aquellos pacientes que desarrollen una nueva infección mientrasse están sometiendo al tratamiento con Enbrel. Debería suspenderse la administración de Enbrel siun paciente desarrolla una infección grave. Los médicos deberán extremar las precauciones cuandoconsideren el uso de Enbrel en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o contrastornos subyacentes que pudieran predisponer a los pacientes a infecciones, tales como diabetesavanzada o mal controlada.

Reacciones alérgicasEn ensayos clínicos, se han observado con frecuencia reacciones alérgicas asociadas a laadministración de Enbrel. En la experiencia post-comercialización, las reacciones alérgicas hanincluido angioedema y urticaria así como reacciones graves. Si se produce cualquier reacción alérgicao anafiláctica grave, la terapia con Enbrel debería interrumpirse inmediatamente y comenzar unaterapia apropiada.

InmunosupresiónExiste la posibilidad de que las terapias anti-FNT, incluyendo Enbrel, afecten a las defensas delhospedador frente a infecciones y enfermedades malignas, ya que el FNT es un mediador de lainflamación y modula la respuesta inmune celular. En el periodo de post-comercialización, se hanrecibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon),(véase sección 4.8). En un estudio con 49 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel, nohubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de los niveles deinmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras. Se desconoce si eltratamiento con Enbrel puede influir sobre el desarrollo y curso de las enfermedades malignas einfecciones activas y/o crónicas. La seguridad y eficacia de Enbrel en pacientes con inmunosupresióno infecciones crónicas no han sido evaluadas.

Dos pacientes con artritis crónica juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas demeningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa alvirus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamientocon Enbrel y debe considerarse el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela Zoster.

VacunasNo se dispone de datos sobre los efectos de una vacunación en pacientes que reciben Enbrel. No debenadministrarse vacunas vivas simultáneamente con Enbrel. No se dispone de datos sobre la transmisión

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secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Enbrel. Se recomienda que lospacientes con artritis crónica juvenil, si es posible, sean vacunados de acuerdo con los calendarios devacunación previstos, antes de comenzar la terapia con Enbrel.

Formación de anticuerposEl tratamiento con Enbrel puede producir la formación de anticuerpos autoinmunes (véasesección 4.8).

Reacciones hematológicasEn pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel se han notificado raramente casos depancitopenia y muy raramente casos de anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Se debe tenerprecaución en pacientes tratados con Enbrel los cuales tengan un historial de discrasias sanguíneas.Todos los pacientes deben ser advertidos de que si aparecen síntomas que sugieren la existencia dediscrasias sanguíneas o infecciones (como por ejemplo, fiebre persistente, odinofagia, hematomas,sangrado, palidez) mientras están tratándose con Enbrel deben informarlo inmediatamente a sumédico. Estos pacientes deberán ser estudiados urgentemente incluyendo un recuento de célulassanguíneas completo. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tratamiento conEnbrel.

Trastornos del SNCHa habido, muy ocasionalmente, informes postcomercialización de trastornos desmielinizantes delSNC en pacientes tratados con Enbrel (ver sección 4.8); la relación causal con el tratamiento conEnbrel permanece sin aclarar. Aunque no se han desarrollado ensayos clínicos para evaluar eltratamiento con Enbrel en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos de otros antagonistasdel FNT en pacientes con esclerosis múltiple han mostrado un incremento en la actividad de laenfermedad. Cuando se prescriba Enbrel a pacientes con enfermedad del SNC desmielinzantepreexistente o de reciente comienzo, se recomienda una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio.

Terapia combinadaLa seguridad a largo plazo cuando Enbrel se administra en combinación con otros fármacosantirreumáticos modificadores de la enfermedad, no ha sido establecida.

Insuficiencia renal y hepáticaBasado en datos farmacocinéticos (véase sección 5.2), en pacientes con insuficiencia renal o hepática,no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada.

Insuficiencia cardíaca congestivaLos médicos deben tener precaución cuando se use Enbrel en pacientes que tienen insuficienciacardíaca congestiva (ICC).Ha habido informes post comercialización sobre empeoramiento de la ICC, con y sin factores deprecipitación identificables, en pacientes que están tomando Enbrel. Dos grandes ensayos clínicos enlos que se estaba evaluando el uso de Enbrel en el tratamiento de la ICC terminaron antes de tiempodebido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos de unos de estos ensayos sugierenuna posible tendencia al empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento conEnbrel.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones entre Enbrel y otros fármacos no han sido evaluadas en estudios específicos. Enensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando Enbrel se administró con glucocorticoides,salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato. No se dispone dedatos sobre los efectos de una vacunación en pacientes que reciben Enbrel. Para recomendaciones devacunación, véase sección 4.4.

4.6 Embarazo y lactancia

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No hay estudios de Enbrel en mujeres embarazadas. Durante el desarrollo, se han llevado a caboestudios de toxicidad en ratas y conejos en los que no se observó evidencia de daño fetal o en la rataneonatal debido a Etanercept. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad peri- y postnatal deetanercept y de los efectos del etanercept en la fertilidad y desarrollo general de la reproducción. Portanto, no se recomienda el uso de Enbrel en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil debenser advertidas de no quedarse embarazadas durante la terapia con Enbrel.

Uso durante la lactanciaNo se conoce si etanercept se excreta en la leche humana. Debido a que las inmunoglobulinas, comomuchos otros fármacos, puede ser excretado en la leche humana, debería decidirse si dejar la lactanciao suspender el tratamiento con Enbrel durante la misma.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Enbrel se ha estudiado en 1.809 pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos abiertos y adoble ciego. Estos ensayos incluyen 2 estudios con placebo controlados ( 349 pacientes que recibieronEnbrel y 152 pacientes que recibieron placebo), y un ensayo activo controlado en el que se comparanEnbrel y metotrexato (415 pacientes que recibieron Enbrel y 217 pacientes que recibieronmetotrexato). La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a acontecimientosadversos fue la misma en los dos grupos de tratamiento, Enbrel y placebo (4%); en el ensayo activocontrolado, la tasa de abandonos fue significativamente más alta para metotrexato (10%) que paraEnbrel (5%).

En ensayos clínicos a doble ciego, en los que se comparaba Enbrel frente a placebo, las reacciones enel lugar de inyección fueron los acontecimientos adversos más frecuentes entre los pacientes tratadoscon Enbrel. Entre los pacientes con artritis reumatoide tratados en ensayos con placebo controlados, lafrecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 4% en 349 pacientes tratadoscon Enbrel en comparación con el 5% en 152 pacientes tratados con placebo. En el ensayo activocontrolado, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 6% en 415pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 8% en 217 pacientes tratados con metotrexato.

El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultosy en la experiencia post-comercialización.

En la clasificación por órganos, las reacciones adversas se listan según la frecuencia (número depacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes(>1/10); frecuentes (> 1/100, <1/10); nada frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000);muy raras (<1/10.000).

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes: Infecciones (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis,cistitis, infecciones en la piel)*Nada frecuentes: Infecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis séptica, sepsis)*

Alteraciones hematológicas o linfáticas:

Poco comunes: TrombocitopeniaRaras: Anemia, leucopenia, pancitopenia*Muy raras: Anemia aplásica*

Trastornos del sistema inmune:

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Frecuentes: Reacciones alérgicas (véase trastornos del tejido subcutáneo y de la piel), formaciónde autoanticuerpos*

Raros: Reacciones anafilácticas/alérgicas graves (incluyendo angioedema, broncoespasmo)

Trastornos del sistema nervioso:

Raros: ConvulsionesCuadros desmielinizantes del SNC sugestivos de esclerosis múltiple o afectacióndesmielinizante localizada como neuritis óptica y mielitis transversal (véase sección4.4)

Trastornos de la piel y tejido subcutaneo

Frecuentes: PruritoNada frecuentes: Angioedema, urticaria

Trastornos generales y en el lugar de inyección:

Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección (incluyendo hemorragia, hematomasuperficial, eritema, picor, dolor, hinchazón)*

Frecuentes: Fiebre

Trastornos cardíacos:

Ha habido informes relativos a empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva (véase sección4.4).

* Véase la información adicional que figura a continuación.

Información adicional

Acontecimientos adversos graves informados en los ensayos clínicosEntre los pacientes con artritis reumatoide en los ensayos controlados con placebo, activos controladosy de carácter abierto de Enbrel, los acontecimientos adversos graves incluyeron enfermedadesmalignas (véase más adelante), infecciones, cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica,isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal,bursitis, depresión, disnea, cicatrización anormal, insuficiencia renal, trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polimiositis y tromboflebitis.

Enfermedades malignasSe observaron treinta y dos enfermedades malignas de nueva aparicion y de distintos tipos en 1.809pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel en ensayos clínicos de hasta 48 meses. Losporcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la poblaciónestudiada. En el periodo post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas(incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon) (véase sección 4.4).

Reacciones en el sitio de inyecciónLos pacientes tratados con Enbrel, en comparación con el placebo, tuvieron una incidencia dereacciones en el sitio de inyección significativamente mayor (37% versus 10%). Las reacciones en elsitio de inyección ocurrieron generalmente en el primer mes. La duración media fue de 3 a 5 días. Nose administró tratamiento alguno para la mayoría de las reacciones en el sitio de inyección en losgrupos de tratamiento con Enbrel y la mayoría de los pacientes a los que se les administró eltratamiento recibieron preparaciones tópicas, tales como corticosteroides, o antihistamínicos orales.Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaron reacciones en el sitio de inyección de recuerdocaracterizadas por una reacción en la piel en el sitio de inyección más reciente junto con la aparición

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simultánea de reacciones en sitios de inyección previos. Estas reacciones fueron, por lo general,transitorias y no recurrieron con el tratamiento.

InfeccionesEn ensayos clínicos, las infecciones más frecuentemente notificades en pacientes que recibieronEnbrel o placebo fueron infecciones de las vías respiratorias altas (�resfriados�) y sinusitis. En ensayoscontrolados con placebo, la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue del 16% en elgrupo placebo y del 29% en el grupo tratado con Enbrel; lo que representa 0,68 acontecimientos porpaciente y año en el grupo placebo y 0,82 acontecimientos por paciente y por año en el grupo tratadocon Enbrel. En ensayos controlados con placebo que evaluaban Enbrel, no se observó aumento algunoen la incidencia de infecciones graves (muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización oantibióticos intravenosos) (1,3% en placebo, 0,9% en Enbrel). Entre los 1.809 pacientes tratados conEnbrel durante un período de tiempo de hasta 48 meses, se observaron 143 infecciones graves,incluyendo, por ejemplo, abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis,colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, herpes zoster, úlcera depiernas, infección bucal, osteomielitis, peritonitis, pneumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica,sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección deheridas.

Durante el uso postcomercialización de Enbrel también se han comunicado infecciones graves ymortales; los patogenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis),virus y hongos.. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento conEnbrel en pacientes que, además de su artritis reumatoide, presentaban trastornos subyacentes (porejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, historial de infecciones activas o crónicas).(véase sección 4.4). Los datos procedentes de un ensayo clínico en sepsis, en pacientes noespecíficamente con artritis reumatoide, sugieren que el tratamiento con Enbrel puede incrementar lamortalidad en pacientes con sepsis demostrada.

AutoanticuerposEn pacientes, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinaciónde autoanticuerpos. De los pacientes evaluados en cuanto a anticuerpos antinucleares (AAN), elporcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos AAN positivos (� 1:40) fue superior en los tratadoscon Enbrel (11%) que en los tratados con placebo (5%). El porcentaje de pacientes que desarrollónuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble filamento fue también superior porradioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 4% de lospacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3% de los pacientes tratados conEnbrel en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo). La proporción depacientes tratados con Enbrel que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similaren comparación con los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente desarrolló signos clínicos quesugirieran un síndrome de tipo lupus u otras enfermedades autoinmunes nuevas. No se conoce elimpacto del tratamiento a largo plazo con Enbrel sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

En la experiencia post-comercialización, ha habido informes de pacientes con factor reumatoidepositivo, que han desarrollado otros anticuerpos junto a erupciones compatibles, clinicamente y tras larealizacion de biopsia, con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide.

Pancitopenia y anemia aplásicaHa habido informes postcomercialización de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cualestuvieron consecuencias fatales (véase sección 4.4).

Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis crónica juvenilEn general, los acontecimientos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipoa los observados en pacientes adultos. En los siguientes párrafos se comentan las diferencias entreadultos y otras consideraciones especiales.

Los acontecimientos adversos informados en el ensayo clínico realizado con 69 pacientes entre 4 y 17años, con artritis crónica juvenil incluyen varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica que se

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resolvió sin secuelas (véase además 4.4), gastroenteritis, alteraciones de la personalidad/depresión,úlcera cutánea, gastritis/esofagitis, shock séptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipoI, e infección en tejidos blandos y en heridas post-operatorias.Cuarenta y tres de 69 (62%) niños con artritis crónica juvenil experimentaron una infección mientrasrecibían Enbrel durante 3 meses de estudio (abierto Parte I), y la frecuencia y severidad de lasinfecciones fue similar en los 58 pacientes que completaron el tratamiento de carácter abierto durantelos 12 meses de duración . Los tipos de infecciones en pacientes con artritis crónica juvenil fuerongeneralmente moderadas y consistentes con las comúnmente observadas en la población pediátrica.Los tipos y proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis crónica juvenil fueronsimilares a las observadas en ensayos con Enbrel en pacientes adultos con artritis reumatoide y, lamayoría fueron moderadas. Varios acontecimientos adversos se comunicaron más frecuentemente en69 pacientes con artritis crónica juvenil que recibieron Enbrel durante 3 meses comparado con los 349pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos acontecimientos incluyen cefalea (19%, 1,7acontecimientos por paciente año), náuseas (9%, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolorabdominal (19%, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13%, 0,74 acontecimientos porpaciente año).

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, no se observó toxicidad limitante de ladosis. La dosis más alta evaluada ha sido una dosis de carga inicial intravenosa de 32 mg/m2 seguidade dosis subcutánea de 16 mg/m2 administradas dos veces a la semana. Un paciente con artritisreumatoide se autoadministró por error 62 mg de Enbrel subcutáneo dos veces a la semana durante3 semanas sin experimentar efectos adversos. No se conoce ningún antídoto para Enbrel.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades fármacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos.Código ATC: L04AA11

El factor de necrosis tumoral (FNT) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de laartritis reumatoide. etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del FNT a sus receptores desuperficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina soncitoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: los receptores delfactor de necrosis tumoral (RFNT) 55-kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). Ambos RFNT existen deforma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los RFNT solubles regulan laactividad biológica del FNT.

El FNT y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, dependiendo su actividadbiológica del entrecruzamiento de los RFNT de la superficie celular. Los receptores solublesdiméricos, tales como etanercept poseen mayor afinidad por el FNT que los receptores monoméricos yson inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del FNT a sus receptorescelulares. Además, la utilización de una región Fc de inmunoglobulina como elemento de fusión en laconstrucción de un receptor dimérico la dota de una vida media sérica más larga.

Mecanismo de acciónGran parte de la patología articular en la artritis reumatoide está mediada por moléculasproinflamatorias ligadas a una red controlada por el FNT. Se piensa que el mecanismo de acción deletanercept es la inhibición competitiva de la unión del FNT al RFNT de la superficie celularimpidiendo la respuesta celular mediada por el FNT provocando que el FNT sea biológicamenteinactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculasadicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que seinducen o regulan por el FNT.

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Ensayos clínicosLa eficacia de Enbrel fue evaluada en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo.El estudio evaluó 234 pacientes mayores de 18 años con Artritis Reumatoide (AR) activa, que habíanfracasado al tratamiento previo con, al menos, uno pero no más de cuatro, fármacos antirreumáticosmodificadores de la enfermedad (DMARD; ej. Hidroxicloroquina, oro por vía oral ó parenteral,metotrexato, azatioprina, D-penicilamina, sulfasalazina), y tenían 12 o más articulaciones sensibles,10 o más articulaciones hinchadas, y uno de los siguientes parámetros Velocidad de SedimentaciónEritrocitaria (VSG) � 28 mm/h, Proteína C Reactiva (PCR) > 2.0 mg/dL, ó rigidez articular matutinasuperior a 45 minutos. Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel o placebo, dosveces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este ensayo controlado seexpresaron en forma de porcentaje de mejoría de la AR utilizando los criterios de respuesta delColegio Americano de Reumatología (ACR). El objetivo primario fue alcanzar una respuesta ACR20 al 3er mes. A los sujetos que no alcanzaron una respuesta antes del mes 3, basada en criteriospreviamente especificados de falta de eficacia, se les permitió la salida del estudio y fueronconsiderados fracasos del tratamiento. Por definición, una respuesta ACR 20 se consigue si unpaciente experimenta una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles y de lasarticulaciones hinchadas y además una mejoría � 20% en, al menos, tres de los cinco criteriossiguientes: (1) evaluación del dolor por el paciente, (2) evaluación global por el paciente,(3) evaluación global por el médico, (4) autoevaluación de la discapacidad por el paciente, y(5) Reactantes de Fase Aguda (VSG ó PCR). La respuesta ACR 50 y 70 se definen utilizando losmismos criterios, con una mejoría del 50% o del 70%, respectivamente.

La respuesta ACR20 y 50 a los 3 y 6 meses, fue mayor en los pacientes tratados con Enbrel, según seobserva en la tabla siguiente:

RESPUESTAS ACRPlacebo Enbrela

Respuesta (n=80) (n=78)(% de pacientes)

ACR 20

Mes 3 23% 62%b

Mes 6 11% 59%b

ACR 50

Mes 3 8% 41%b

Mes 6 5% 40%b

a: 25 mg Enbrel SC dos veces a la semana.b: p � 0.01, Enbrel vs. Placebo

Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Enbrel alcanzaron una respuesta ACR70 en el mes 3 y 6, en comparación con menos del 5% de los pacientes en el grupo placebo. Entre lospacientes que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera ysegunda semana desde el inicio del tratamiento y prácticamente siempre ocurrieron en tres meses. Seobservó una relación dosis respuesta; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y ladosis de 25 mg. Enbrel fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de loscriterios de la ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad en la AR, no incluidasen los criterios de respuesta de la ACR, como la rigidez matinal. Durante el ensayo, cada 3 meses seadministró un Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) que incluye parámetros de discapacidad,vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado a laartritis. Todos los subdominios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con Enbrel alos 3 y 6 meses en comparación con los pacientes control.

Un ensayo adicional, randomizado, controlado y doble ciego, evaluó 180 pacientes con criteriossimilares a los del primer estudio. Se administraron dosis subcutáneas de Enbrel de 0,25 mg/m2,2 mg/m2 y 16 mg/m2, dos veces en semana durante 3 meses consecutivos. Se observó un aumento

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dosis dependiente en el porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR 20, con un 75% delos sujetos respondedores en el grupo de la dosis más alta (16 mg/m2 de Enbrel).

Un tercer ensayo, randomizado, activo y controlado, con evaluaciones radiográficas ciegas comoobjetivo primario, comparó la eficacia de Enbrel frente a metotrexato oral en 632 pacientes adultoscon artritis reumatoide activa (de duración menor de 3 años), que no habían recibido tratamientoprevio con metotrexato. Los pacientes debían tener más de 12 articulaciones sensibles, más de 10articulaciones hinchadas, y en ambos casos un VSG > 28 mm/h y un PCR > 2,0 mg/dl, o bien unarigidez articular matutina superior a 45 minutos. Se administraron subcutáneamente dos veces porsemana durante 24 meses dosis de 10 ó 25 mg de Enbrel. Las dosis de metotrexato se escalonarondesde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del ensayo,continuándose hasta los 24 meses. La mejoría clínica incluyendo un comienzo de acción de 2 semanasconseguida con 25 mg de Enbrel fue similar a la observada en los dos ensayos previos, y se mantuvohasta 24 meses.. En la línea base, los pacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, conpuntuaciones medias de HAQ de 1,4 a 1,5. El tratamiento con Enbrel 25 mg produjo una mejorasustancial a los 12 meses, con un 44% aproximadamente de pacientes que alcanzaron una puntuaciónnormal de HAQ (menores de 0,5). Este beneficio se mantuvo en el segundo año del estudio.

En este estudio, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándosecomo cambio en la prueba de puntuación total de Sharp (TSS) y en sus componentes, la puntuación dela erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Las radiografías demanos/muñecas y pies se leyeron a un nivel base de 6, 12 y 24 meses. La dosis de Enbrel de 10 mgpresentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Enbrel 25mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de erosión tanto a los 12 como a los 24meses. Las diferencias en TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre MTX y Enbrel 25mg.. Los resultados se muestran en la figura que aparece a continuación.

PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA DURANTE 24 MESES

0

0.5

1

1.5

2

2.5

TSS Erosiones JSN TSS Erosiones JSN

MTXEnbrel 25 mg

* p < 0.05

**

12 meses 24 meses

0

0.5

1

1.5

2

2.5

MTXEnbrel 25 mg

* p < 0.05

Después de la interrupción de Enbrel los síntomas de la artritis reaparecieron, generalmente, en unmes. En base a los resultados de los estudios abiertos, la reintroducción del tratamiento con Enbreldespués de interrupciones de hasta 24 meses resultó en la misma magnitud de respuesta que en lospacientes que recibieron Enbrel sin interrupción del tratamiento. Las respuestas duraderas continuadasde hasta 48 meses se han observado en los ensayos abiertos de extensión del tratamiento cuando lospacientes reciben Enbrel sin interrupción; no se dispone de experiencia a más largo plazo.

Artritis crónica juvenil de tipo poliarticularLa eficacia y seguridad de Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular han sido evaluadas enun estudio con dos partes en 69 niños con una variedad de formas de inicio de artritis crónica juvenil.

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Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis crónica juvenil de tipo poliarticularmoderada o grave refractaria o intolerante al metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosisúnica estable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (máximo < 0,2mg/kg/día ó 10 mg). En la parte 1, todos los pacientes0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de Enbrelsubcutáneamente dos veces a la semana. En la parte 2, los pacientes con respuesta clínica el día 90fueron randomizados para continuar recibiendo Enbrel o recibir placebo durante cuatro meses y paraevaluar el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la definición de mejoría (DOI)de ARJC, definida como � 30 % de mejoría en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento � 30 %en no más de uno de los 6 criterios de respuesta en la ARCJ, incluyendo el recuento de articulacionesactivas, limitación de la movilidad, evaluación global por un médico y el paciente/padre, evaluaciónfuncional y VSG. El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento � 30 % en 3 de los 6criterios de la ARCJ y mejoría � 30 % en no más de uno de los 6 criterios y un mínimo de 2articulaciones activas.

En la parte 1 del estudio, 51 de 69 pacientes (74%) demostraron respuesta clínica y entraron en laparte 2. En la parte 2, 6 de 25 pacientes (24%) de los que continuaron con Enbrel experimentaron unbrote inflamación de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77%) de los que recibieronplacebo (p= 0,007). Desde el inicio de la parte 2, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fue� a 116 días para los pacientes que recibieron Enbrel y de 28 días para los pacientes que recibieronplacebo. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la parte 2 delestudio algunos de los que continuaron con Enbrel continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el 7,mientras que los que recibieron placebo no mejoraron.En pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, no se han realizado estudios para evaluarlos efectos de la continuación de la terapia con Enbrel en aquellos que no respondieron después de3 meses de tratamiento o para evaluar la combinación de Enbrel con metotrexato.

Anticuerpos frente a EnbrelEn 4 de 96 pacientes con artritis reumatoide que habían recibido dosis de Enbrel de 25 mg dos veces ala semana durante 3 meses en un ensayo controlado frente a placebo, se detectaron anticuerpos frente aEnbrel, todos ellos no neutralizantes. En el ensayo activo y controlado, 11 (2,8%) de los 400 pacientestratados con etanercept obtuvieron al menos un resultado positivo, pero ninguno de estos pacientestuvo una prueba positiva de anticuerpos neutralizantes. Los resultados procedentes de pacientes conartritis crónica juvenil eran similarese a los obtenidos para pacientes adultos con artritis reumatoidetratados con Enbrel.Aunque, la experiencia no excluye la posibilidad de que pueda ocurrir un efecto de relevancia clínica,no se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica oacontecimientos adversos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los valores séricos de etanercept se determinaron por un método ELISA, este método puede detectarproductos de degradación reactivos a ELISA así como el compuesto padre.Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando unaconcentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidadabsoluta es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se preveé que lasconcentraciones plato sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después dedosis únicas. Después de una dosis subcutánea única de 25 mg de Enbrel, la concentración séricamáxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 � 0.66 �g/ml, y el área bajo la curva (ABC)fue de 235 � 96,6 �g�h/ml. La proporcionalidad de la dosis no se ha evaluado específicamente, peroaparentemente en el rango de dosis, no existe una saturación del aclaramiento.

Para describir la curva concentración - tiempo del etanercept, se requiere una curva biexponencial. Elvolumen central de distribución del etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en elplató en de 10,4 l. El etanercept se elimina lentamente del organismo. La vida media es larga,aproximadamente 70 horas. El aclaramiento en pacientes con artritis reumatoide es deaproximadamente 0,066 l/h, algo inferior que el valor de 0,11 l/h observado en voluntarios sanos.Aunque después de la administración de etanercept marcado radiactivamente a pacientes y voluntarios

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sanos, hay eliminación de radiactividad en orina, en pacientes con insuficiencia renal o hepáticaaguda, no se observó aumento de las concentraciones de etanercept. La presencia de alteración renal yhepática no requerirá un cambio en la dosificación. Aparentemente, no existe diferenciafarmacocinética entre hombres y mujeres.

El metotrexato no produce efecto sobre la farmacocinética de etanercept. El efecto de Enbrel sobre lafarmacocinética humana del metotrexato, no ha sido investigado.

Pacientes ancianosEl impacto de la edad avanzada en la farmacocinética se ha estudiado en un análisis de lasconcentraciones séricas de etanercept en esta población. El aclaramiento y volumen estimados, enpacientes entre 65 y 87 años, fueron similares a los de los pacientes menores de 65 años de edad.

Pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticularEn un ensayo con Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, a 69 pacientes (edad entre4 y 17 años) se les administraron 0,4 mg de Enbrel/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Losperfiles de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientesadultos con artritis reumatoide. Los niños menores (4 años de edad) presentaron una reducción en elaclaramiento (el aclaramiento aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niñosmayores (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores(10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menorestendrán niveles apreciablemente más bajos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios toxicológicos con Enbrel, no se observó toxicidad dependiente de la dosis o en elórgano diana. A partir de una batería de estudios in vitro e in vivo se llegó a la conclusión de queEnbrel no era genotóxico. Debido al desarrollo de anticuerpos neutralizante en roedores, no serealizaron estudios de carcinogenicidad ni valoraciones estándar de la fertilidad y toxicidad postnatalcon Enbrel.

Enbrel no induce letalidad o signos notables de toxicidad en el ratón o en la rata después de una dosisúnica subcutánea de 2000 mg/kg ó después de una dosis única intravenosa de 1000 mg/kg. Enbrel nomuestra toxicidad dosis limitante u órgano específica en el mono cynomolgus después deadministraciones subcutáneas, dos veces en semana durante 4 o 26 semanas consecutivas a una dosis(15 mg/kg) que resulta en un área bajo curva (AUC) basada en concentraciones séricas del fármacoque fueron unas 27 veces mayores que las que se obtienen en humanos a la dosis recomendada de25 mg.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo: manitol, sacarosa y trometamol.Disolvente: Agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Período de validez

3 años.El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente (p.ej.: en las 6 horas siguientes si se conservaentre 2ºC - 8ºC).

6.4 Precauciones especiales de conservación

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Conservar entre 2�C - 8�C. No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio transparente (4 ml, vidrio tipo I) con tapones de goma, cápsulas de aluminio y cápsulas�flip-off� de plástico. Enbrel se presenta con jeringas precargadas que contienen agua para inyección.Las jeringas son de vidrio tipo I.Cada envase contiene 4 viales de Enbrel con 4 jeringas precargadas, 8 agujas y 8 torundas con alcohol.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Enbrel 25 mg se reconstituye con 1 ml de agua para inyección. Enbrel no contiene conservantesantibacterianos y, por tanto, las soluciones preparadas con agua para inyección deberán administrarselo antes posible y dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd.Huntercombe Lane SouthTaplow MaidenheadBerkshire, SL6 0PHReino Unido

8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS

EU/1/99/126/XXX

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

3 de febrero de 2000

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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TEXTO DEL ESTUCHE

Enbrel 25 mg Polvo y disolvente para solución inyectableetanercept

4 viales con 25 mg4 jeringas precargadas con 1 ml de disolvente8 agujas de acero inoxidable8 torundas

Cada jeringa de disolvente contiene 1 ml de agua para inyección.

Cada vial de Enbrel contiene 25 mg de etanercept. Otros ingredientes incluidos: manitol, sacarosa ytrometamol.

Vía subcutánea.

Antes de usar, leer el prospecto.

Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera).No congelar

Enbrel debe administrarse dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución (si se conserva entre2�C - 8�C).

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

EU/1/99/126/XXX

Wyeth Europa Ltd.,Huntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHReino Unido

Lote: XXXXCad: XX/YYYY

Wyeth

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ETIQUETA DE VIAL

Enbrel 25 mgVía subcutáneaConservar entre 2�C - 8�C

Lote: XXXXCAD: XX/YYYY

Wyeth

ETIQUETA DE LA JERINGA

Disolvente para Enbrel1 ml de agua para inyección

Lote: XXXXCAD: XX/YYYY

TEXTO DE LA BANDEJA

Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectableetanercept

Wyeth Europa Ltd

CAD: XX/YYYYLote: XXXX

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd, pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.

En este prospecto:1. Qué es Enbrel y para qué se utiliza2. Antes de inyectar Enbrel3. Cómo administrar Enbrel4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Enbrel

El nombre de su medicamento es Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable. Cada vialde Enbrel contiene 25 mg del principio activo etanercept. Los demás componentes son manitol,sacarosa y trometamol. Cada jeringa precargada contiene 1 ml de agua para inyección.

El titular de la autorización decomercialización de Enbrel es:Wyeth Europa Ltd.Huntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHReino Unido

Enbrel es fabricado por:

Wyeth Laboratories o Wyeth Medica IrelandNew Lane Little ConnellHavant NewbridgeHampshire, PO9 2NG Co. KildareReino Unido Irlanda

1. QUÉ ES ENBREL Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Enbrel se presenta como un polvo y disolvente para solución inyectable. Cada envase contiene 4 vialesde dosis única, 4 jeringas precargadas de agua para inyección, 8 agujas y 8 torundas.

Enbrel es un producto de biotecnología. Se fabrica a partir de dos proteínas humanas. Muchos de lossíntomas de la artritis reumatoide pueden deberse a otra proteína que produce inflamación. Enbrelactúa uniéndose a esta proteína y bloqueando su actividad. Esta acción bloqueante reduce el dolor y lainflamación asociado a la artritis reumatoide.

Enbrel es un medicamento antirreumático que actúa disminuyendo el dolor y la hinchazón desusarticulaciones. Enbrel se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultoscuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad ha sido insuficiente (incluyendometotrexato, a no ser que usted no pueda tomar metotrexato).

Enbrel también puede ser utilizado en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexatoque padecen de artritis reumatoide progresiva activa y severa. En estos pacientes Enbrel hademostrado ralentizar el daño estructural causado por la enfermedad.

Enbrel también se utiliza en el tratamiento de la artritis crónica juvenil de tipo poliarticular en niños deentre 4 y 17 años de edad, que no hayan respondido adecuadamente (o no puedan ser tratados) conmetotrexato. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años.

2. ANTES DE INYECTAR ENBREL

No se inyecte Enbrel:

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- Si Vd. o su hijo es hipersensible (alérgico) a etanercept o a cualquiera de los demás componentesde Enbrel. Si Vd. o su hijo experimenta reacciones alérgicas, tales como opresión torácica,respiración jadeante, vértigo o erupción, no se inyecte más Enbrel y póngase inmediatamente encontacto con su médico.

- Si Vd. o su hijo padece o tiene riesgo de desarrollar sepsis (contaminación de la sangre). Si noesta seguro, consulte a su médico.

- Si Vd. o su hijo padece una infección, incluso duradera o localizada (por ejemplo úlcera en laspiernas). Si no esta seguro, consulte a su médico.

Tenga especial cuidado con Enbrel:� Si Vd. o su hijo está a punto de someterse a una intervención de cirugía mayor o de desarrollar

una nueva infección. Su médico deberá controlar su tratamiento.� Advierta a su médico si Vd. o su hijo tiene historial de infecciones recurrentes o si padece

diabetes u otros trastornos que aumenten el riesgo de infección.� En pacientes tratados con Enbrel, se han producido muy raramente notificaciones sobre un

descenso pronunciado de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (debido posiblemente auna insuficiencia de la médula ósea).Informe inmediatamente a su médico si usted tienesíntomas tales como, fiebre persistente, dolor de garganta, hematomas, sangrado o palidez.Tales síntomas pueden indicar la existencia de un problema sanguíneo grave que haga necesariala interrupción del tratamiento con Enbrel.

� Advierta a su médico si usted presenta esclerosis múltiple o neuritis óptica (inflamación de losnervios opticos ) o mielitis transversa (un tipo de inflamación de la medula espinal).. Su médicodecidirá si Enbrel es un tratamiento adecuado para usted.

� Advierta a su médico si usted tiene un historial de insuficiencia cardíaca congestiva, porqueEnbrel necesita ser utilizado con precaución en esas circunstancias.

� Algunas vacunas, como la vacuna de la polio oral, no deben administrarse mientras se estárecibiendo Enbrel. Consulte con su médico antes de recibir Vd. o su hijo cualquier vacuna.

� Si es posible, los niños deben tener actualizadas todas sus vacunaciones antes de recibir Enbrel.

EmbarazoNo se conocen los efectos de Enbrel en el embarazo, y, por tanto, no se recomienda su uso en mujeresembarazadas. Se le recomienda no quedarse embarazada durante el tratamiento con Enbrel. En caso deque se quede embarazada , debe consultar a su médico.

LactanciaNo se conoce si Enbrel pasa a la leche materna. No debe dar lactancia mientras se administra Enbrel.

Toma de otros medicamentos:Informe a su médico o farmacéutico si Vd. o su hijo está tomando o ha tomado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

No ha sido establecida, la seguridad a largo plazo de Enbrel en combinación con otros fármacos parael tratamiento de la artritis reumatoide.

3. CÓMO ADMINISTRAR ENBREL

Dosis para pacientes adultosEl médico le dirá cómo inyectarse Enbrel. La dosis recomendada para adultos con artritis reumatoidees de 25 mg administrados dos veces a la semana en forma de inyección bajo la piel. Sin embargo, sumédico puede determinar una frecuencia alternativa a la que inyectar Enbrel.

Dosis para niños y adolescentesLa dosis adecuada puede variar dependiendo del peso corporal de su hijo. El médico le indicará comoactuar para preparar y medir la dosis adecuada para su hijo.

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Si estima que la acción de Enbrel es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico ofarmacéutico.

Forma de uso y/o vía de administraciónEnbrel se inyecta bajo la piel. La inyección puede ser autoadministrada o bien puede ser administradapor otra persona, por ejemplo un miembro de su familia o un amigo, su médico o su enfermera/o.Deberán seguirse las instrucciones detalladas sobre el procedimiento de inyección que figura en elprospecto adjunto. Deberá seguir administrándose Enbrel tanto tiempo como le haya indicado sumédico.

Para que le ayude a recordar anote en un diario qué días de la semana debe Vd. o su hijo recibir unainyección.

Enbrel debe disolverse antes de su uso. La inyección no debería mezclarse en la misma jeringa o vialcon otro medicamento.

Si se inyecta más Enbrel del que debería:Si accidentalmente se inyecta más Enbrel que el indicado por su médico, debería llamar a un médico oacudir al servicio de urgencias del hospital más cercano. Lleve siempre consigo el estuche o el vial delmedicamento aunque esté vacío.

Si olvida inyectarse Enbrel:Si se le olvida ponerse o ponerle a su hijo una inyección, debería inyectarse la siguiente dosis deEnbrel tan pronto como usted lo recuerde. A continuación, continúe inyectándose el medicamentocomo le indicó su médico. No se inyecte una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Enbrel puede tener efectos adversos. Si le preocupa cualquierefecto secundario o si tiene Vd. o su hijo algún efecto inusual, avise a su médico o farmacéutico.

Si Vd. o su hijo experimenta una erupción severa o hinchazón en la cara o tiene dificultades pararespirar mientras está usando Enbrel, póngase en contacto con su médico o busque atención sanitariade urgencia inmediatamente.

Efectos adversos en pacientes adultosLa reacción adversa más común en adultos es una reacción leve en el sitio donde se ha inyectado elmedicamento, incluyendo escozor, sensibilidad dolorosa, enrojecimiento, hemorragia, hematomasuperficial, hinchazón o dolor alrededor del sitio de inyección. Generalmente, estas reacciones no seproducen tan frecuentemente después del primer mes de tratamiento. Si está preocupado sobre lasreacciones en el sitio de inyección póngase en contacto con su médico o farmacéutico. Cuando seinyecta Enbrel, algunos pacientes han desarrollado reacción en el sitio de inyección utilizadoanteriormente.

Otras reacciones adversas que pueden aparecer en adultos mientras se usa Enbrel son: infecciones(incluyendo tuberculosis), cefalea, moqueo, erupción, urticaria, picores, aparición de molestiasestomacales, diarrea, aumento de tos, debilidad, dolor, vértigo, anginas, fiebre, aumento de la presiónsanguínea, inflamación o irritación de los senos frontales, náuseas, odinofagia bajo la piel, úlcerasbucales y pérdida de pelo.

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Menos frecuentemente, las infecciones graves que han aparecido en adultos mientras se usa Enbrelincluyen infección renal o urinaria, bronquitis, inflamación o infección articular, infeccioneslocalizadas en el abdomen o piernas, infección de tejidos y de heridas, infección de la médula ósea,neumonía, herpes, infección en la boca, infección en la piel, inflamación del vientre, bursitis, infecciónde la membrana interna del corazón ( sospecha de endocarditis), gastroenteritis, infección de lacavidad abdominal (peritonitis), úlcera en la piel, inflamación de pequeños vasos sanguíneos(vasculitis), infección de los senos frontales y contaminación de la sangre. Los pacientes que tienenotros problemas médicos que aumentan el riesgo de infección, raramente pueden desarrollarinfecciones graves, incluyendo sepsis fatal mientras usan Enbrel.

Los posibles efectos adversos en adultos se listan en las siguientes categorías:

Muy frecuentes: >1/10 pacientesFrecuentes: >1/100 y <1/10 pacientesNada frecuentes: >1/1.000 y <1/100Raros: >1/10.000 y <1/1.000Muy raros: <1/10.000

Infecciones:

Muy frecuentes: Infecciones, incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores,bronquitis, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel.

Nada frecuentes: Infecciones graves, incluyendo neumonía, infecciones no superficiales de lapiel, infecciones de las articulaciones, contaminación de la sangre.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneos:

Nada frecuentes: Bajo número de plaquetas.Raros: Bajo número de glóbulos rojos, bajo número de glóbulos blancos, de forma

combinada bajo número de glóbulos rojos, blancos y plaquetas (pancitopenia).Muy raros: Insuficiencia de la médula ósea para producir glóbulos rojos (anemia

aplásica).

Trastornos del sistema inmune:

Frecuentes: Reacciones alérgicas (véase trastornos de la piel), anticuerpos dirigidos contralos tejidos normales (formación de autoanticuerpos).

Nada frecuentes: Reacciones alérgicas graves, incluyendo hinchazón localizada grave de la piel(angioedema), respiración jadeante.

Trastornos del sistema nervioso:

Raros: Convulsiones.Trastornos del sistema nervioso (trastornos desmielinizantes), con signos ysíntomas similares a los de la esclerosis múltiple o inflamación de los nerviosópticos (neuritis óptica) o mielitis transversa (un tipo de inflamación de lamedula espinal); el papel de Enbrel como causante de estos trastornos esdesconocido).

Trastornos de la piel:

Frecuentes: PicoresNada frecuentes: Hinchazón localizada de la piel (angioedema), urticariaRaros: Erupción cutánea y lesiones asociadas con los anticuerpos dirigidos contra los

tejidos normales (autoanticuerpos) compatibles con lupus cutáneo subagudo olupus discoide.

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Trastornos generales y en el lugar de la inyección:

Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección, incluyendo hemorragia, hematomasuperficial , enrojecimiento, picor, dolor, hinchazón.

Frecuentes: Fiebre.

Trastornos cardíacos:

Ha habido informes de empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva.

Información adicional

Acontecimientos adversos graves reportados en los ensayos clínicosA continuación se enumeran los acontecimientos adversos graves comunicados en los ensayos clínicoscorrespondientes a pacientes tratados con Enbrel (se incluyen todos los acontecimientosindependientemente de si se piensa o no que sean causados por Enbrel): diferentes tipos de cáncer (porejemplo, mama , pulmón, sistema linfático), fallo cardiaco , infarto de miocardio, disminución delaporte sanguineo al corazón (isquemia miocárdica), derrame cerebral, hipertensión, hipotensión,inflamación de la vesícula biliar (colecistitis), inflamación del páncreas (pancreatitis), hemorragiagastrointestinal, disnea, depresión, cicatrización anormal, inflamación y trombosis venosa y pulmonar,trastornos renales (glomerulonefropatía membranosa), insuficiencia renal, inflamación de losmúsculos (polimiositis) y bursitis (véase también la sección �Tenga especial cuidado con Enbrel�).

Efectos adversos en niños y adolescentesEn general, los efectos adversos observados en niños y adolescentes son similares a los observados enadultos. Ensayos clínicos informaron de los siguientes acontecimientos en pacientes con artritiscrónica juvenil más comúnmente que en pacientes adultos con artritis reumatoide dolor de cabeza,náuseas, dolor estomacal y vómitos.

En ensayos clínicos, pacientes con artritis crónica juvenil tratados con Enbrel experimentaroninfecciones que fueron generalmente moderadas y similares a las observadas en pacientes con artritiscrónica juvenil que no recibieron Enbrel. Dos pacientes tratados con Enbrel que tenían variceladesarrollaron meningitis por varicela. Los dos se recuperaron completamente. Si usted o su hijo estánexpuestos a la varicela, informe a su médico para que le aconseje y, si es necesario, puedeadministrarse tratamiento preventivo. Adicionalmente, se ha informado de casos graves de infecciónen tejidos y heridas, y contaminación de la sangre, que desembocan en shock. Otros acontecimientosgraves (que pueden no haber sido causados por Enbrel) observados en niños son alteraciones delcomportamiento/depresión, diarrea, úlcera en la piel, inflamación de la garganta y el estómago, ydiabetes.

Si aprecia que usted o su hijo padece alguna reaccion adverse al tratamiento con Enbrel, esté o nodescrito en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE ENBREL

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera). No congelar.

Después de preparar la solución de Enbrel, ésta deberá administrarse inmediatamente (en 6 horascuando se conserva en nevera entre 2°C - 8°C). Deseche apropiadamente toda aquella solución deEnbrel que no haya sido inyectada antes de 6 horas.

No usar una vez superada la fecha de caducidad (CAD) que figura en el envase.Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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INFORMACIÓN ADICIONALPuede solicitar más información sobre este medicamento dirigiéndose al representante local del titularde la autorización de comercialización.

België/Belgique/BelgienAHP Pharma S.A.Rue du Bosquet, 15B-1348 Louvain-la-NeuveTél/Tel: + 32 10 49 47 11

FranceWyeth-LederléLe Wilson 280, Avenue du General de GaullePuteauxF-92031 Paris la Défense CedexTél: + 33 1 41 02 70 00

ÖsterreichWyeth-Lederle Pharma GmbHStorchengasse 1A-1150 WienTel: + 43 1 89 1140

DanmarkWyeth Lederle DanmarkProduktionsvej 24DK-2600 GlostrupTlf: + 45 44 88 88 05

IrelandWyeth LaboratoriesHuntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHUKTel: + 44 1628 604377

PortugalWyeth Lederle Portugal(Farma), Lda.Rua Dr. António LoureiroBorges, 2Arquiparque - MirafloresP-1495-131 AlgésTel: + 351 21 412 82 00

DeutschlandWyeth Pharma GmbHWienburgstraβe 207D-48159 MünsterTel: + 49 251 2040

ItaliaWyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 I-04011 Aprilia (LT)Tel: + 39 06 927151

Suomi/FinlandWyeth Lederle FinlandRajatorpantie 41CFIN-01640 VantaaPuh/Tlf: + 358 9 8520 2180

ΕλλάδαWyeth Hellas Α.Ε.Β.Ε.Κύπρου 126 & 25ης ΜαρτίουGR-164 52 ΑθήναΤηλ: + 301 99 81 600

Luxembourg/LuxemburgAHP Pharma S.A.Rue du Bosquet, 15B-1348 Louvain-la-NeuveBelgique/BelgienTél: + 32 10 49 47 11

SverigeWyeth Lederle Nordiska ABBox 1822S-171 24 SolnaTlf: + 46 8 470 3200

EspañaWyeth Farma SACtra. de Burgos, km.23E-28700 San Sebastián de LosReyesMadridTel: + 34 91 334 65 65

NederlandAHP Pharma B.V.Postbus 255NL-2130 AG HoofddorpTel: + 31 23 567 2567

United KingdomWyeth LaboratoriesHuntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHUKTel: + 44 1628 604377

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INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓNDE UNA INYECCIÓN DE ENBREL

IntroducciónLas siguientes instrucciones explican cómo preparar e inyectar Enbrel. Lea atentamente lasinstrucciones y sígalas paso a paso. Su médico o su enfermero(a) le enseñará la técnica para laautoinyección o para inyectárselo a su hijo. No intente autoinyectarse o inyectar a su hijo hasta queesté seguro de que ha entendido cómo debe preparar la inyección y autoinyectarse.

Esta inyección no debería mezclarse en la misma jeringa o vial con otro medicamento.

Prepararse para la inyección� Lávese muy bien las manos.� Seleccione una buena luz y una superficie plana de trabajo.� La bandeja deberá contener los elementos citados a continuación. (Si no es así, no la utilice y

consulte con su farmacéutico). Utilice solamente los elementos citados. NO utilice ninguna otrajeringa.

Vial de Enbreljeringa precargada conteniendo disolvente claro incoloro (agua para inyección)2 agujas2 torundas con alcohol

� Examine la fecha de caducidad en las etiquetas del vial y la jeringa. No deben utilizarse después delmes y año que figuran en ellas.

Elegir y preparar el sitio de inyección� Elegir un sitio de inyección en el muslo, estómago o en la parte trasera del antebrazo.

Deberá utilizarse un sitio diferente para cada nueva inyección. Cada nueva inyección deberáponerse, al menos, a 3 cm del sitio de inyección previo. NO se inyecte en áreas de pielsensibles, contusionadas, enrojecidas o endurecidas. (Podría ser útil que anote los sitios deinyecciones previas).

� Limpie el sitio donde vaya a inyectarse Enbrel, con una torunda de algodón empapada en alcohol,haciendo movimientos circulares. NO vuelva a tocar esta área antes de ponerse la inyección.

Preparar la dosis de Enbrel para la inyección� Saque el contenido de la bandeja.� Quite la cápsula de plástico del vial de Enbrel. NO quite el tapón gris o la cápsula de aluminio que

rodea la parte superior del vial.� Utilice una nueva torunda de algodón con alcohol para limpiar el tapón del vial de Enbrel. Después

de limpiarlo, no toque el tapón con las manos.

� Saque la punta blanca de la jeringa, asegurándose de que también saca la cápsula de goma que estádentro de la punta para dejar a la vista el extremo de vidrio de la jeringa. Necesitará romper laperforación de plástico en la punta blanca. No utilice la jeringa si esta perforación está rota.Comience de nuevo con otra bandeja de dosis.

� Abra el envase que contiene la aguja y deslice la aguja sobre la jeringa

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� Quite el capuchón de la aguja de la jeringa teniendo cuidado de no tocar la aguja y evitando queésta toque ninguna superficie.

� Con el vial de Enbrel colocado sobre una superficie plana, como una mesa, insertar la aguja de lajeringa directamente a través del anillo central del tapón gris del vial. Si la aguja está correctamentealineada, debe sentir una ligera resistencia y después un �pop�cuando la aguja penetre a través delcentro del tapón. Buscar la punta de la aguja dentro de la ventana del tapón. Si la aguja no estácorrectamente alineada, sentirá una resistencia constante al atravesar el tapón y no se producirá el�pop�. No inserte la aguja formando un ángulo, porque ello puede hacer que la aguja se doble y/oimpida la adición del solvente dentro del vial

AÑADIR EL DISOLVENTE� Empuje el émbolo MUY LENTAMENTE hasta que todo el disolvente entre en el vial. Esto

ayudará a reducir la formación de espuma (muchas burbujas).

� Deje la jeringa en su sitio. Mueva lentamente el vial en círculos durante unos minutos. NO agite elvial. Espere hasta que todo el polvo se haya disuelto (habitualmente menos de 10 minutos). Ladisolución deberá ser transparente e incolora, sin grumos, escamas o partículas. Es normal quequeden restos de espuma blanca en el vial. NO utilice Enbrel si no se ha disuelto todo el polvo delvial en 10 minutos. Comience de nuevo con otra bandeja de dosis.

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EXTRAER LA SOLUCIÓN DE ENBREL DEL VIAL� Con la aguja aún insertada en el vial, sujete el vial invertido al nivel de los ojos. Tire lentamente

del émbolo hacia atrás para extraer el líquido en la jeringa. A medida que el nivel de líquidodisminuye en el vial, será necesario extraer la aguja parcialmente para mantener la punta dentro dellíquido. Para pacientes adultos, extraiga el volumen total. Para niños, extraiga únicamente laporción de líquido que el médico de su hijo le ha indicado.

� Con la aguja aún insertada en el vial, comprobar la existencia de burbujas de aire en la jeringa.Golpee suavemente la jeringa para hacer que las burbujas bajen a la parte superior de la jeringa,cerca de la aguja. Presione lentamente el émbolo para empujar las burbujas hacia fuera de lajeringa. Cuando haga esto, si accidentalmente introduce de nuevo parte del líquido en el vial, tirelentamente del émbolo para extraerlo de nuevo hacia la jeringa.

� Sacar la aguja completamente del vial. De nuevo, no debe tocar la aguja y evite que toque ningunasuperficie.

(Nota: Después de haber completado estos pasos puede quedar una pequeña cantidad de líquido en elvial. Esto es normal.)

� Recoloque cuidadosamente la cubierta de la aguja� Retire la aguja de la jeringa y deséchela� Abra otro envase que contenga una aguja nueva. Deslice la nueva a guja en la jeringa� Retire la cubierta de la aguja

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Inyectar la solución de Enbrel� Con una mano, pellizque suavemente el área de piel previamente limpiada y sujétela firmemente.

Con la otra mano, sujete la jeringa con un ángulo de aproximadamente 45º respecto a la piel.

� Con un movimiento rápido y corto, empuje la aguja hacia la piel.� Suelte la piel con la otra mano.� Con la mano libre, apriete suavemente el émbolo para inyectar la solución.

� Cuando la jeringa esté vacía, extraiga la aguja de la piel teniendo cuidado de mantenerla en elmismo ángulo que estaba cuando se insertó.

� Presione con un algodón sobre el sitio de inyección durante 10 segundos. Podría producirse unaligera hemorragia. NO friccione el sitio de inyección. Si quiere puede ponerse una tirita o vendaje.

Eliminación de los materiales� La jeringa y las agujas NUNCA deben reutilizarse. Elimínelas siguiendo las instrucciones de su

médico, enfermera o farmacéutico.

Todas las preguntas deberá consultarlas con un médico, enfermera o farmacéutico familiarizados conel uso de Enbrel.