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Patogenia de las complicaciones tardías dela diabetes: la hiperglicemia como factorde daño vascular

Dr Manuel Pérez MaraverServicio de EndocrinologíaH.U. Bellvitge

Patogenia de las complicaciones tardías dela diabetes: la hiperglicemia como factorde daño vascular

Dr Manuel Pérez MaraverServicio de EndocrinologíaH.U. Bellvitge

Programa Experto Universitario: Medicina Vascular e Imagen

Módulo 6: Diabetes

En esta primera sesión de este módulo dedicado a la diabetes trataremos sobre la patogenia de las complicaciones crónicas de la diabetes mediada por la propia hiperglicemia. Haremos una breve introducción de aspectos clínicos que son más profundamente tratados en las sesiones posteriores para centrarnos después en los aspectos celulares y moleculares.

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QUÉ SABEMOS A NIVEL CLÍNICO??

La evidencia de la asociación entre la hiperglicemia en cualquier modalidad (intolerancia a la glucosa, diabetes) y complicaciones vasculares es abundante desde el punto de vista clínico

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N Engl J Med 2011; 364:829-41

En este estudio epidemiológico de 2011 se analizaron causas y riesgo de muerte en función de la glicemia sobre casi un millón de personas y más de 123.000 muertes

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N Engl J Med 2011; 364:829-41

Los resultados mostraron que el riesgo de muerte cardiovascular era 2.32 veces superior en pacientes con diabetes respecto a los no diabéticos. Otros riesgos de muerte como el relacionado con el cáncer también están aumentados y de forma global un paciente de 50 años con diabetes muere 6 años antes que la persona no diabética. Se trata por tanto de un factor de mortalidad de primer orden, al nivel del tabaquismo (en este caso el paciente muere 7 años antes).

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N Engl J Med 2011; 364:829-41

Además se objetivó que el riesgo de muerte cardiovascular aumentaba ya desde cifras de glicemia basal alrededor de 100 mg/dl (5,5 mmol/l), correspondientes a glicemia basal anómala (prediabetes).

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ADA. Recomendaciones 2010-11

Tan importante es la asociación de hiperglicemia con enfermedad vascular que los criterios actuales de diagnóstico de la diabetes se basan en la asociación clínicamente demostrada de los niveles de glicemia con afectación microvascular, fundamentalmente retinopatía. La glicemia basal que se considera criterio diagnóstico de diabetes es superior o igual a 126 mg/dl.

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Este es uno de los estudios, publicado en 2011, que muestra y ejemplifica la relación entre glicemia y retinopatía, y que sustenta el uso de los criterios y puntos de corte actuales para el diagnóstico de la diabetes (glicemia basal, hemoglobina glicada, y glicemia tras sobrecarga oral de glucosa).

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En este caso el punto de glicemia de más valor estadístico fue el de 6,6 mmo/l, a partir del cual la incidencia de retinopatía aumenta de forma clara.

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Sin embargo, el punto de corte para el diagnóstico de diabetes a partir de los datos de glicemia es objeto permanente de discusión y controversia, ya que todo depende de la precisión y detalle de las técnicas que se utilicen para detectar la retinopatía. Como muestra del dinamismo en este campo, este estudio que utiliza técnicas de más resolución a las previamente empleadas para la detección de retinopatía.

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En él se detecta retinopatía con cifras de glicemia consideradas por los criterios actuales como normales. Por tanto la relación entre glicemia y retinopatía es un continuum y los puntos de corte son en cierta medida arbitrarios.

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UKPDS. Lancet 1998; 352:837-53

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Red

ucc

ión

en

el r

iesg

o (

%)

z Cualquier complicación

relacionada con la diabetes

Complicacionesmicrovasculares

Infarto de miocardio

Cirugía decataratas

Retinopatía

Albuminuria alos 12 años

-12

-25

-16

-24-21

-34

p=0,029

p=0,009

p=0,052

p=0,046p=0,015

p=0,00005

INFLUENCIA DEL CONTROL METABÓLICO

Desde el punto de vista clínico sabemos también que la mejoría en la glicemia de los pacientes con diabetes reduce el riesgo de complicaciones vasculares. Ejemplo típico de ello es el estudio UKPDS en el que una reducción de 0,9% en la hemoglobina glicada de pacientes con diabetes tipo 2 (en el grupo de tratamiento intensivo respecto al grupo de tratamiento convencional) supuso una reducción clara del riesgo microangiopático (retinopatía y nefropatía) y limítrofe con la significación para el infarto de miocardio (p 0,052).

El mismo estudio UKPDS ha sido motivo de reanálisis recientemente tras la publicación de los resultados de extensión a los 10 años de la finalización del estudio original.

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UKPDS group. N Engl J Med 2008

En este análisis se muestra que ambos grupos de tratamiento convergen en cuanto a control glicémico (hemoglobina glicada) un año tras la finalización del estudio y persisten con control comparable desde entonces. Esto es lógico ya que los pacientes pasaron a ser controlados de forma estándar por sus médicos habituales, ya fuera del ensayo clínico.

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UKPDS group. N Engl J Med 2008

Pues bien, a pesar de tener un control metabólico comparable los últimos años, los pacientes que en su día pertenecieron al grupo con mejor control siguen teniendo al cabo de los años menos riesgo de complicaciones microangiopáticas y también de infarto de miocardio (en este último caso, ahora ya estadísticamente significativo).

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UKPDS group. N Engl J Med 2008

CONCEPTO DE MEMORIA METABOLICA

Estos hallazgos son la base para establecer lo que se ha denominado memoria metabólica, que explica que en un paciente determinado no solo es importante qué nivel de control metabólico tiene hoy en día sino cual ha sido su grado de control a lo largo de toda su enfermedad. De ahí la importancia de tener un buen control desde el inicio de la misma.

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¿CUAL ES EL SUSTRATO CELULARY MOLECULAR DE ESTOS PROCESOSPATOLÓGICOS?

Ahora explicaremos lo que sabemos sobre las causas celulares y moleculares que subyacen en el daño mediado por la hiperglicemia.

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LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA PATOGENIA DEL DAÑOVASCULAR MEDIADO POR LA HIPERGLICEMIA SON:

-MÚLTIPLES

-CONOCIDOS DE FORMA SOLO PARCIAL

-POSIBLEMENTE INTERCONECTADOS A NIVEL CELULAR/MOLECULAR

-LOS EFECTOS DE FÁRMACOS QUE ACTUAN SOBRE ELLOS:

- CONTROVERTIDOS- ESCASOS

Cabe reconocer desde el principio que nuestro conocimiento en este aspecto es claramente incompleto y los mecanismos múltiples y complejos.

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Idris I et al. Diabetologia 2001; 44: 659-73

Comentaremos las principales vías implicadas en el daño mediado por la hiperglicemia.

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GLICACIÓN NO ENZIMATICAFORMACIÓN AGE

-G reacciona de forma no enzimática con grupos amino de proteinasy ácidos nucleicos

-Productos intermedios (reversibles): bases Schiff / producto Amadori

-Formación AGE (advanced glycated end-products) y enlaces intermoleculares entre ellos

Yamagishi S et al. Curr Diab Rev 2005; 1: 93-106

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t

Uno de los mecanismos es la glicación no enzimática y formación de los Advanced Glycated End products (productos de glicosilación avanzada). La glucosa a concentraciones crecientes y con tiempo suficiente es capaz de unirse de forma no enzimática (por tanto no regulada) a proteinas y ácidos nucleicos. En una primera etapa se forman productos intermedios reversibles y finalmente productos ya no modificables que pueden establecer enlaces entre ellos.

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AGE: EFECTOS PATOLÓGICOS

AGE

MODIFICACIÓN DE PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, ESTRUCTURA,Y FUNCIÓN DE LAS PROTEINAS

EXTRACELULARESEXTRACELULARES MEMBRANA (MEMBRANA (rAGErAGE) INTRACELULARES) INTRACELULARES

-Colágeno I-IV -Macrófagos: citoquinas proinfl. -Factores crec.-Laminina -Mesangiales: TGF-β -Expresión génica

-Endoteliales: VEGF

Esto afecta como es lógico tanto a la función como a la estructura de las proteinas y sus efectos perjudiciales son múltiples tanto a nivel extracelular (características de la matriz extracelular) como a nivel de membrana (mediante receptores de los AGE que son capaces de inducir cambios de expresión de citokinas y otras moléculas), y también a nivel intracelular modificando la expresión génica.

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VIA DEL POLIOL (aldosa-reductasa)

-La G es transformada en sorbitol por la aldosa reductasa (km elevada)

-En normoglicemia es una vía marginal/residual

-En hiperglicemia aumenta el protagonismo de esta vía (5-10% de G)

-Consecuencia: deplección NADPH y acúmulo de Glutation Oxidado. Deplecciónde mioinositol a nivel neural.

AUMENTO DE ESTRAUMENTO DE ESTRÉÉS OXIDATIVOS OXIDATIVO

Brownlee M. Nature 2001; 414: 813.

Otra vía claramente establecida es la via del poliol o de la aldosa-reductasa. Si la concentración de glucosa aumenta esta es transformada en sorbitol con la consecuente deplección de NADPH y acúmulo de glutation oxidado.

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VIA DEL POLIOL (aldosa-reductasa)

GLUCOSA GLUTATION OXIDADOGLUTATION OXIDADO

NADPH

NADP

SORBITOL GLUTATION REDUCIDO

NAD+

NADH

FRUCTOSA

Aldosareductasa

Sorbitoldeshidrogenasa

X

El efecto final es la reducción en los niveles de glutation reducido, uno de los mayores protectores intracelulares en los mecanismos de óxido-reducción. Con ello, la célula queda más expuesta al daño oxidativo.

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PAPEL DE LA PROTEINQUINASA C

-Quinasa ampliamente distribuida en tejidos de mamíferos

-Fosforila residuos serina/treonina en :

-receptores de membrana-enzimas-proteinas contráctiles-factores de transcripción-otras quinasas

-Múltiples isoformas: la PKC-β es la más relacionada con la patogénesis de la vasculopatía diabética.la PKC-α en menor medida (albuminuria)

-Activada fundamentalmente por diacilglicerol (DAG) intracelular(especialmente palmitato)

PAPEL CENTRAL EN LA TRANSDUCCIÓNDE SEÑALES(pej. funcionamiento cél β)

Idris I et al. Diabetologia 2001; 44: 659-73

En los últimos años ha ido ganando evidencia el papel de la PKC en el núcleo de la génesis de las complicaciones de la diabetes. Esta quinasa se activa fundamentalmente por los niveles de diacil-glicerol, que aumentan de forma clara a nivel intracelular con la hiperglicemia. La isoforma más estudiada en cuanto a la implicación con las complicaciones de la diabetes es la beta. La PKC es capaz de modular la función de otras quinasas, proteinas contráctiles, enzimas, etc, con lo que sus efectos son múltiples y no del todo conocidos.

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Idris I et al. Diabetologia 2001; 44: 659-73

En este esquema se muestran las posibles dianas susceptibles de ser modificadas por la PKC

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DisfunciDisfuncióón endotelial Mn endotelial Múúsculo liso vascular Permeabilidad Glomerularsculo liso vascular Permeabilidad Glomerular

Inh. cNOS Contractilidad ↑ permeabilidad ↑ colageno IV

Gen ET-1 Proliferacion (MAPK) ↑ angiogenesis ↑ TGF-β

VCAM, ICAM1

PAPEL DE LA PROTEINQUINASA C

Idris I et al. Diabetologia 2001; 44: 659-73

De forma resumida se puede decir que los principales afectados serian el endotelio vascular (inhibición de la óxido nitrico sintasa constitutiva, estímulo del gen de la endotelina, entre otros), el músculo liso vascular (estímulo contráctil, estímulo proliferativo), la permeabilidad vascular, y el glomérulo renal (aumento de la matriz extracelular y estímulo de determinadas citokinas como el TGF-beta). Todo ello contribuye a un incremento final del daño vascular y renal.

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Considerado un efector final del daño celular:

-Mediado por otras vías: pej. vía de la aldosa reductasa

-Inducido por la propia hiperglicemia de forma directa (mitocondrial):

G ANION SUPEROXIDO (O2-)

ALTERACIONES EN EL EQUILIBRIOÓXIDO-REDUCCIÓN

Du XL et al. Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 12222-12226

Finalmente comentar la vía de daño mediada por las alteraciones del equilibrio óxido-reducción. Son un claro efector final del daño celular y puede ser mediado tanto por la propia hiperglicemia (el exceso de metabolización de glucosa a nivel intracelular aumenta la producción mitocondrial de anión superóxido), como de forma indirecta a través de la vía de la aldosa reductasa (ya comentada).

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LA PATOFISIOLOGÍA ES INTEGRADA

GLUCOSA

AGE

Este esquema pretende transmitir el concepto de que todas estas vías actúan de forma interconectada y se estimulan por la hiperglicemia y los AGE.

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INFLUENCIA GENÉTICA: SUSCEPTIBILIDAD

-Agrupación familiar y étnica (sobretodo nefropatía)

-GEN PKC (determinados SNP)-GEN ALDOSA REDUCTASA (7q35)-GEN OXIDO NITRICO SINTASA (7q35-36)-GEN RECEPTOR AGE-GEN VEGF-……

HIPERGLICEMIAHIPERGLICEMIA

TIEMPOTIEMPO

COMPLICACIONESCOMPLICACIONES

Rich SS. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 353-360Araki S et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2015-22

Numerosos estudios ponen de manifiesto que existen diferencias en la susceptibilidad individual y familiar en cuanto al riesgo de complicaciones de la diabetes, especialmente en el caso de la nefropatía diabética. Son diversos los genes (y sus respectivos polimorfismos) que en algunos trabajos (siempre con un número bajo de casos) se han relacionado con un riesgo mayor.

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ESPECÍFICO

-Por el momento resultados escasos en humanos, poco reproducibles, e inferiores al tto. hipoglicemiante

-VITAMINA E: previene el aumento de DAG tras hiperglicemiacon la consiguiente menor actividad PKC (modelos animales e in vitro)

-INHIBIDORES ALDOSA-REDUCTASA: tolrestat y otros(beneficio en modelos de neuropatía experimental,toxicidad en humanos).

-INHIDORES PKC: RUBOXISTAURINA

-FÁRMACOS BENEFICIOSOS PARA EL EQUILIBRIO REDOX

Una muestra evidente de que nuestro conocimiento de este tema es limitado viene dada por el escaso resultado obtenido hasta la fecha con las diversas aproximaciones farmacológicas que se han probado.

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- Inhibidor selectivo de PKC-β; administracion v. oral (16-32 mg/d)

- Beneficio en modelos animales de nefropatía y neuropatía

- Estudios en humanos:

- Estudio PKC-DRS: n=252; comparador placebo; retinopatía NPde base. NO EFICAZ PARA PREVENIR PROGRESION.Eficacia leve para mejorar AV en casos de edema macular

- Estudio en nefropatía: n=123; comparador placebo; macroalbuminuriade base con IECA; 1 año. REDUCE ALBUMINURIA 24% Y FRENA DESCENSO DE FG respecto a placebo.

RUBOXISTAURINA

PKC-DRS Study Group. Diabetes 2005; 54: 2188-97Tuttle KR et al. Diabetes Care 2005; 28: 2686-90

La ruboxistaurina, un inhibidor selectivo de la PKC-beta de administración oral, ha sido el que ha tenido más protagonismo en los últimos años en cuanto a publicaciones. En la retinopatía ha mostrado un efecto leve sobre el edema macular pero no sobre la progresión de la retinopatía. Sobre la nefropatía, en un estudio con 123 pacientes mostró capacidad para reducir la albuminuria y frenar la caída del filtrado glomerular. Sin embargo, estos resultados no han sido reproducidos por otros grupos.

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Pergola PE et al. N Engl J Med 2011; 365: 327-36

En cuanto a resultados con antioxidantes destaca este estudio con bardoxolone sobre la nefropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2 publicado recientemente.

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Pergola PE et al. N Engl J Med 2011; 365: 327-36

En él, el fármaco muestra un efecto protector sobre el filtrado glomerular durante un año. Serán necesarios más estudios y a mayor plazo para confirmar este beneficio.

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CONCLUSIONES

-En la patogenia del daño vascular mediado por la glucosa intervienenmúltiples mecanismos interrelacionados entre ellos y no del todobien conocidos.

-La activación de la PKC juega un papel central como mediador intracelular.

-Las alteraciones estructurales mediadas por los AGE y la activación demecanismos que alteran el equilibrio óxido-reducción (de formadirecta por la glucosa o indirecta a través de la via del poliol) sonlos efectores finales mejor caracterizados.

-La mejor prueba de la falta de conocimiento en este campo es el pocoéxito obtenido con los fármacos específicamente dirigidos a interferir con estos procesos.