inflamación crónica de bajo grado 2015-2
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Inflamacin Crnica de Bajo Grado. 2. Sesin de integracin 2015-2
Dr. Octavio Rodrguez Corts,
Inmunologa Mdica,
Escuela Superior de Medicina, IPN.
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Introduccin. INFLAMACIN.
Del. Latn inflammatio y ste del griego empyresis
Empyresis: rgano hinchado y caliente
Aulus Cornelius Celsus
Rubor Calor Hinchazn Dolor
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John Hunter (1728-1793). Mdico ingls.
Inflamacin, proceso celular cuya funcin es: 1. Mecanismos de defensa. 2. Proceso reparativo.
Virchow.
Introduccin.
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Inflamacin: acumulacin de leucocitos y protenas plasmticas y plasma, provenientes de la sangre hacia el tejido extracelular, en que esta ocurriendo un proceso infeccioso o dao tisular.
Introduccin.
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Inflamacin aguda e inflamacin crnica
INFLAMACIN AGUDA
INFLAMACIN CRNICA
Infeccin Dao tisular
Infeccin Dao tisular Obesidad Ateroesclerosis
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Inflamacin: acumulacin de leucocitos y protenas plasmticas y plasma, provenientes de la sangre hacia el tejido extracelular, en que esta ocurriendo un proceso infeccioso o dao tisular.
Dao tisular
Infeccin
Traumatismo
Introduccin.
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Rubor Calor Hinchazn Dolor
Introduccin.
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Inflamacin aguda
Microorganismo, virus, etc. (Dao tisular)
Extravasacin de leucocitos y plasma (inflamacin)
Mediadores inflamatorios (TNF-)
Actividad microbicida
6-12h
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Inductores PAMPs DAMPs
Sensores (PRRs)
Clulas: fagocitos residentes tisulares,
epiteliales
Efectores: TLR-4 NLR CLR RIG PCR
TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-I
LPS PG Glucanos Material gentico viral Fosforilcolina
Macrfagos, mastocitos, dendrticas, epitelio
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INFLAMACIN AGUDA
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Efectos locales y sistmicos de las citocinas pro-inflamatorias.
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Endotelio vascular. TNF-, IL-1
IL-8
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Respuesta inmunolgica innata. Estallido respiratorio
Mf
TLR-4
Fagolisosoma
Hidrolasas cidas
ROS (O2
-, H202, OCl-)
RNS (ONOO-)
O2-
NADPHox
O2- H2O2
SOD
H2O2 OCl-
MPO
Cl-
O2
Arg Citrulina + iNOS
NO
-ONOO H2O2/O2
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IL-6 en hgado: PCR, MBL
Respuesta inmunolgica innata. Protenas de fase aguda. Complemento.
Lisis celular (MAC) Opsonizacin( C3b, C5b)
Inflamacin, reclutamiento de neutrfilos y activacin de mastocitos ( C3a, C5a)
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Inflamacin aguda
Microorganismo, virus, etc. (Dao tisular)
Extravasacin de leucocitos y plasma (inflamacin)
Mediadores inflamatorios (TNF-)
Actividad microbicida
6-12h
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Conexin entre la respuesta inmunolgica innata y adaptativa.
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Inicio de la respuesta inmunolgica innata y adaptativa.
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Fases de activacin de la respuesta adaptativa celular
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Activacin de linfocitos T.
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IL-4
Tercera seal. Influencia de la inflamacin en la activacin de linfocitos T
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Perfiles de activacin celular de la respuesta inmunolgica adaptativa.
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Efecto de la respuesta adaptativa en la innata.
IL-12 IFN-
Arg Citrulina + iNOS
NO
-ONOO H2O2/O2-
MHC-II/ TAP/Procesamiento y presentacin de Ag
Mf IFN-
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Nature 2008 453:314
24 48 h
2 10 das
1 12 meses
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Inflamacin aguda e inflamacin crnica
INFLAMACIN AGUDA
Infeccin Dao tisular
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TNF-
Microorganismos patgenos, virus, gusanos, toxinas,
crecimiento tumoral
Microorganismos de la biota, virus no lticos,
proliferacin acelerada homeosttica
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DAMPs: patrones moleculares a peligro (danger)
La respuesta innata se activa frente al peligro.
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Inflamacin aguda e inflamacin crnica
INFLAMACIN AGUDA
Infeccin Dao tisular
INFLAMACIN CRNICA
Infeccin Dao tisular Obesidad Ateroesclerosis
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Moo. Extracelulares. Infeccin de curso agudo
Eliminacin de moo. Generacin de memoria. Regulacin negativa de la respuesta inmunolgica
T I E M P O
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Moo. intracelulares. Infeccin de curso crnico
NO se logra la eliminacin de moo. Generacin de memoria. NO regulacin negativa adecuada de la respuesta inmunolgica Hipersensibilidad
T I E M P O
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La infeccin con Brucella induce formacin de granulomas.
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Inflamacin crnica y formacin de granulomas.
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Inflamacin crnica y formacin de granulomas.
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Inflamacin crnica y formacin de granulomas.
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Inflamacin aguda e inflamacin crnica
INFLAMACIN AGUDA
INFLAMACIN CRNICA
Infeccin Dao tisular
Infeccin Dao tisular Obesidad Ateroesclerosis
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Complicaciones de la obesidad.
OBESIDAD
Resistencia a la Insulina
DMT2
Sx. metablico
Ateroesclerosis
Hipertensin
Infartos
Hotamisligil GS. 2006
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OBESIDAD
Ingesta calrica
Gasto energtico
Genticos Ambientales
IMC > 30
Obesidad
-
Obesidad.
ENSANUT, 2012
400, 000, 000 de adultos con obesidad. WHO. 2011
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Tejido adiposo blanco.
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Composicin celular del tejido adiposo. Adipocinas: sensibilizacin vs. proteccin.
Mastocitos. Tincin c/ triptasa.
rgano para la reserva y almacenamiento de energa. Productor de hormonas y adipocinas.
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(Nelson y Cox, 2009; Gmez y Urdampilleta, 2012; Rang et al., 2008; imagen () modificada de Saltiel y Kahn, 2001)
De esta forma, las clulas sensibles a la insulina , como el adipocito, capta glucosa y controla la glicemia.
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Inflamacin y obesidad.
Inflamacin crnica de bajo grado en obesidad
(metainflamacin). Desregulacin inmunolgica.
Hotamisligil GS. 2006
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RT-PCR mRNA
Tejido adiposo
Bazo
Inflamacin y obesidad.
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Western Blot
Adipocitos tratados con mrTNF-
Inflamacin y obesidad.
Glicemia en ratones tratados con anti-TNF-
fa/fa ratas diabticas. 3d tto
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Inflamacin y obesidad.
JCI. 1995
Tejido adiposo Tejido adiposo
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y la Inmunologa,
ap?
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Inflamacin y obesidad.
cul es la relacin entre las citocinas proinflamatorias y la IR?
El TNF-, la IL-6 y las cidos grasos saturados inducen un estado de RI.
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Inflamacin y obesidad.
Pro-inflamatorios: Itgax, Tnfa, Il6, Nos2, Apoe Anti-inflamatorios: Il10, Ym1/Chi3l3, Arg1, Mrc2, Mgl1, Mgl2
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Inflamacin y obesidad.
Macrfagos activados en forma alternativa: M2
MRC-2: Receptor de manosa C tipo 2 Chi1l3
MGL-1: Macrophage galactose N-acetilgalactosamine-specific lectin 1 y2.
Quitinasa 3 like 3
IL-10
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Inflamacin y obesidad.
Modelo
Lumeng, Bodzin y Saltiel, JCI. 2007
Hipertrofia de adipocitos
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la inflamacin
induce obesidad?
La obesidad
induce inflamacin
o
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Qu situaciones hacen entrar en estrs al R.E?: Estados fisiolgicos que incrementen la demanda del plegamiento proteico. Estmulos que alteren este proceso. Fluctuaciones en energa y nutrientes. Hipoxia Infecciones virales
Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
ER: sitio del plegamiento ( folding )de las protenas y almacn citoplasmtico de Ca2+
Protenas con un folding adecuado
Protenas SIN un folding adecuado
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
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Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
BiP BiP BiP
UPR: Unfolding Protein Response
Lumen R.E
Citosol PERK IRE1
ATF6
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
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Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
UPR (unfolding-protein response): ATF-6, IRE-1, PERK
Protenas con un folding adecuado Supervivencia
celular
Mejorar el folding
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
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Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
y la inflamacin?
TNF- IL-1 IL-6
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
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Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
Alteraciones de Ca2+ en el RE tambin participan en la generacin de metainflamacin.
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.
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Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.
Las citocinas pro-inflamatorias generan estrs del R.E
Sntesis proteica o
Almacenamiento de Ca2+
Estrs del R.E.
Activacin de NF-B
TNF-, IL-1 e IL-6
Metainflamacin Inflamacin crnica
de bajo grado: Resistencia a la
insulina
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Hipertrofia de adipocitos, hipoxia, necrosis: inflamacin
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Inflamacin y obesidad.
Sistema Inmunolgico
Citocinas proinflamatorias Tejido
adiposo
TNF- Adipocinas
Resistencia a la insulina
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Inflamacin y obesidad.
LEPTINA
Leptina
Supresores del apetito
Estimulantes del apetito
Tejido adiposo
S A C I E D A D
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Inflamacin y obesidad.
LEPTINA J Immunol, 2001.
Receptor de leptina
Cuantificacin de TNF- e IL-6 en cultivo de
PBMNC-MLR (ELISA)
Monocitos productores de TNF- e IL-6 (FACS)
MAPKKK
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Inflamacin y obesidad.
Sistema Inmunolgico
Citocinas proinflamatorias
(TNF-)
Tejido adiposo
Leptina (otras)
Resistencia a la insulina
TNF-
-
Inflamacin y obesidad.
OBESIDAD
Resistencia a la
Insulina
DMT2
Sx. metablico
Leptina
TNF- e IL-6
Macrfagos
Lf.T
TNF-
IL-1
IL-6
IFN-
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Inflamacin y obesidad.
JAMA, 2001.
< 0.14 0.15 a 0.48 > 0.48
[mg/dL]
1.018 1.019 a 1.757
>1.757
[pg/dL]
188 mujeres Dx. con DMT2 , con 362 controles compatibles en sexo, edad y estatus alimentario.
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Respuesta inmune alterada en alteraciones metablicas
Clulas fagocticas
Hiperglicemia Hiperinsulinemia
Hiperlipidemia Adipocinas
Otros
tendra por qu alterarse la funcin de las clulas fagocticas?
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Ya leyeron los artculos?
Listos para el segundo parcial?
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Muchas gracias por su atencin!
octaviordzc@yahoo.com.mx
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