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HIPEROXALURIA PRIMARIA TIPO -IY TRASPLANTE HEPATO-RENAL

SECUENCIAL EN ADULTOS

V JORNADAS DE TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO

Cristian Acosta Sörensen, MIR 3Servicio de Nefrología

Hospital Universitario de Canarias

Paciente mujer de 39 años

ANTECEDENTES PERSONALES (I)

Sin alergias medicamentosas conocidas.

Natural de La Gomera.

Obesidad.

Hipertensión arterial.

Infecciones urinarias de repetición.

CASO CLÍNICO

Nefrolitiasis bilateral (desde los 14 años).Múltiples nefrolitotomías, litotricias y portadora de doble J.

No conocida previamente en Nefrología, con eGFR 70-80 ml/min yCr 0,8-0,9 mg/dl, sin proteinuria.

ANTECEDENTES PERSONALES (II)

CASO CLÍNICO

ANTECEDENTES PERSONALES (II)

ANTECEDENTES FAMILIARES

Tío paterno: cólicos nefríticos.Tía materna: cólicos nefríticos.Sin antecedentes familiares de insuficiencia renal.

CASO CLÍNICO

Nefrolitiasis bilateral (desde los 14 años).Múltiples nefrolitotomías, litotricias y portadora de doble J.

No conocida previamente en Nefrología, con eGFR 70-80 ml/min yCr 0,8-0,9 mg/dl, sin proteinuria.

CASO CLÍNICO

Remitida desde consulta pre-anestesia (valoración previa a nuevanefrolitotomía) por creatinina sérica 27 mg/dl junto a clínica urémica.

ENFERMEDAD ACTUAL (Junio 2014)

CASO CLÍNICO

Remitida desde consulta pre-anestesia (valoración previa a nuevanefrolitotomía) por creatinina sérica 27 mg/dl junto a clínica urémica.

Pruebas complementarias:

- Analítica: Hb 7,5 g/dl, Cr 27 mg/dl, BUN 166 mg/dl, k 5,5mEq/L, Ca 7,1 mg/dl, P 6 mg/dl.

- SU: hematíes ++, leucocitos ++, nitritos -.

- Ecografía: riñones hiperecogénicos, desdiferenciados, con múltipleslitiasis bilaterales y leve dilatación calicial bilateral.

ENFERMEDAD ACTUAL (Junio 2014)

CASO CLÍNICO

Evolución clínica

No recuperación de función renalInicio de programa de HEMODIÁLISIS

CASO CLÍNICO

Evolución clínica

No recuperación de función renalInicio de programa de HEMODIÁLISIS

Revisando Historia Antigua

Múltiples cristales de oxalato cálcico (sedimento urinario).

Oxaluria > 60 mg/O24h (x2 determinaciones)

Hipocitraturia.

CASO CLÍNICO

Revisando Historia Antigua

Múltiples cristales de oxalato cálcico (sedimento urinario).

Oxaluria > 60 mg/O24h (x2 determinaciones)

Hipocitraturia.

Evolución clínica

No recuperación de función renalInicio de programa de HEMODIÁLISIS

¿HIPEROXALURIA PRIMARIA (HOP)?

Heterocigoto para la mutación Canaria I244T y

heterocigoto para una 2ª mutación, 33-34InsC

CASO CLÍNICO

Estudio genético

…en el gen AGTX.

HIPEROXALURIA PRIMARIA tipo I

HIPEROXALURIA PRIMARIA tipo I(HOP-I)

Desorden metabólico hereditario autosómico recesivo, del metabolismo

del glioxilato, que condiciona una producción excesiva de oxalato.

HIPEROXALURIA PRIMARIA (HOP)

Concepto

Desorden metabólico hereditario autosómico recesivo, del metabolismo

del glioxilato, que condiciona una producción excesiva de oxalato.

*** ESTADOS HIPEROXALÚRICOS

o Hiperoxaluria primaria (HOP)

o Hiperoxaluria secundaria (HOS)

HIPEROXALURIA PRIMARIA (HOP)

Concepto

HOP-I Alanin-glioxilato aminotransferasa (AGT)

80% de HOP

Lorenzo V et als. Nefrología 2014; 34 (3):398-412

Heterocigoto para la mutación canaria I244T yheterocigoto para una 2ª mutación, 33-34InsC

> 150 mutaciones

Tipos

HIPEROXALURIA PRIMARIA (HOP)

HOP-II Glioxilato reductasa/hidroxipiruvato reductasa

HOP-III 4-OH-2-oxoglutarato aldolasa

Li X et als. Biochim Biophys Acta 1862(2):233–239.

Tipos

HIPEROXALURIA PRIMARIA (HOP)

Principal causa, y más seria, de hiperoxaluria

Incidencia exacta desconocida

Prevalencia estimada 1-3 casos/millón habitantes

Tasa incidencia 1:100.000 nacidos vivos

Afecta en torno a 1% población pediátrica con ERC terminal

HIPEROXALURIA PRIMARIA tipo I

Epidemiología

Heterogeneidad:

Edad de presentación.

Manifestaciones clínicas.

Progresión a ERC.

Presentación clínica

HIPEROXALURIA PRIMARIA tipo I

*

Heterogeneidad:

Edad de presentación.

Manifestaciones clínicas.

Progresión a ERC.

HIPEROXALURIA PRIMARIA tipo I

AFECTACIÓN RENALLitiasis, Nefrocalcinosis, IRC

*

Presentación clínica

Heterogeneidad:

Edad de presentación.

Manifestaciones clínicas.

Progresión a ERC.

HIPEROXALURIA PRIMARIA tipo I

GFR < 30-40 ml/min

Oxalemia > 0,20-0,35 micromol/L

OXALOSIS

*

AFECTACIÓN RENALLitiasis, Nefrocalcinosis, IRC

Presentación clínica

Heterogeneidad:

Edad de presentación.

Manifestaciones clínicas.

Progresión a ERC.

HIPEROXALURIA PRIMARIA tipo I

GFR < 30-40 ml/min

Oxalemia > 0,20-0,35 micromol/L

OXALOSIS

AFECTACIÓN RENALLitiasis, Nefrocalcinosis, IRC

*

Presentación clínica

Sospecha clínica

Alteración metabólica

(oxaluria/oxalemia)

Alteración genética

•Historia familiar de nefrolitiasis

•Lactantes y niños con un primer episodio de urolitiasis

•Adultos con nefrolitiasis de repetición asociada a insuficiencia renal precoz

•Todo individuo con nefrocalcinosis y deterioro de la función renal

•Presencia de cristales de oxalato cálcico monohidrato en líquidos o tejidos biológicos.

Incluyendo biopsia postrasplante

•Familiares de pacientes con HOP o sospecha de enfermedad

Diagnóstico

HIPEROXALURIA PRIMARIA

Lorenzo V et als. Nefrología 2014; 34 (3):398-412

Sospecha clínica

Estudio metabólico (oxaluria/oxalemia)

Alteración genética

Diagnóstico

HIPEROXALURIA PRIMARIA

Lorenzo V et als. Nefrología 2014; 34 (3):398-412

Función renal normal ERCOxaluria > 60 mg/día Oxaluria > 45 mg/día

Oxalemia > 0,20 micromol/L

*Descartar causas secundarias de hiperoxaluria

Sospecha clínica

Estudio metabólico (oxaluria/oxalemia)

Estudio genético

Diagnóstico

HIPEROXALURIA PRIMARIA

Lorenzo V et als. Nefrología 2014; 34 (3):398-412

Sospecha clínica

Estudio metabólico (oxaluria/oxalemia)

Estudio genético

Diagnóstico

HIPEROXALURIA PRIMARIA

Lorenzo V et als. Nefrología 2014; 34 (3):398-412

Biopsia hepática

+/-

Sospecha clínica

Estudio metabólico (oxaluria/oxalemia)

Estudio genético

Diagnóstico

HIPEROXALURIA PRIMARIA

Lorenzo V et als. Nefrología 2014; 34 (3):398-412

Biopsia hepática

+/-

• Historia familiar de nefrolitiasis

• Adultos con nefrolitiasis de repetición

asociada a insuficiencia renal precoz

Heterocigoto para lamutación canaria I244T yheterocigoto para una 2ªmutación, 33-34InsC

Oxalurias > 60 mg/O24h

HIPEROXALURIA PRIMARIA tipo I

(HOP-I)

OBJETIVO

Tratamiento

HIPEROXALURIA PRIMARIA

Reducir la producción de oxalato y evitar su depósito

HIPEROXALURIA PRIMARIA

Evitar/enlentecer la aparición o progresión de ERC Evitar la afectación de otros órganos / tejidos

OBJETIVO

Tratamiento

Inhibidores de la cristalización (Citrato potásico, Magnesio, Fosfato, etc.)

Piridoxina

Asegurar diuresis > 3 litros/dTratamientomédico

TRATAMIENTO HOP-I

Inhibidores de la cristalización (Citrato potásico, Magnesio, Fosfato, etc.)

Piridoxina

Asegurar diuresis > 3 litros/dTratamientomédico

TRATAMIENTO HOP-I

Tratamiento quirúrgico de

litiasis

Nefrolitotomía percutánea, otros

TRATAMIENTO HOP-I

Diálisis

Trasplante

… PERO en caso de enfermedad renal crónica avanzada…

Inhibidores de la cristalización (Citrato potásico, Magnesio, Fosfato, etc.)

Piridoxina

Asegurar diuresis > 3 litros/dTratamientomédico

Tratamiento quirúrgico de

litiasis

Nefrolitotomía percutánea, otros

DIÁLISIS

Diálisis convencional (HD/DP) es INSUFICIENTE

Producción HEPÁTICA Oxalato: …………..3500-7500 micromol/día Eliminación DIALISIS:………………………..950-1440 micromol/día

TRATAMIENTO HOP-I

DIÁLISIS

Diálisis convencional (HD/DP) es INSUFICIENTE

Producción HEPÁTICA Oxalato: …………..3500-7500 micromol/día Eliminación DIALISIS:………………………..950-1440 micromol/día

Balance positivo diario

¡¡¡ OXALOSIS !!!

TRATAMIENTO HOP-I

DIÁLISIS

Diálisis convencional (HD/DP) es INSUFICIENTE

Producción HEPÁTICA Oxalato: …………..3500-7500 micromol/día Eliminación DIALISIS:………………………..950-1440 micromol/día

Balance positivo diario

HEMODIÁLISIS INTENSIVA: - 5 h, diaria, filtro alta permeabilidad, flujos... - Mantener hasta el trasplante- Algunos autores aconsejan incluso peri Trasplante.- Postrasplante sólo si FRR o riesgo de depósito oxalato.

¡¡¡ OXALOSIS !!!

TRATAMIENTO HOP-I

TRASPLANTE

Trasplante renal Trasplante hepático

Trasplante hepato-renal

¿Cuál es la mejor opción de trasplante y el mejor momento?

Estrategia a seguir: VARIABLE

TRATAMIENTO HOP-I

Cochat P et al. Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 1729–1736

Estrategia de Trasplante en función de función renal

Bibliografía TRATAMIENTO HOP-I

2010

2014

Trasplante combinado hepato-renal MEJOR que renal aislado

Bibliografía TRATAMIENTO HOP-I

Abril 2015 Junio 2016Junio 2014

HD intensiva

MÁLAGA

IndicaciónTrasplante hepato-renal

SIMULTÁNEO

1 año …..

Indicación Trasplante hepato-renal

SECUENCIAL

Inestabilidad hemodinámica

CASO CLÍNICO

TRASPLANTE HEPATO-RENAL

Bibliografía TRATAMIENTO HOP-I

Cochat P et al. Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 1729–1736

TRASPLANTE HEPATO-RENAL

Bibliografía TRATAMIENTO HOP-I

Cochat P et al. Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 1729–1736

TRASPLANTE HEPATO-RENAL SECUENCIAL

Bibliografía TRATAMIENTO HOP-I

Ventajas de SIMULTÁNEO versus SECUENCIAL

TRASPLANTE HEPATO-RENAL en HOP-1

SIMULTÁNEO

SECUENCIALMenor Tiempo en lista de espera

Menor Complejidad del acto quirúrgico

Menor riesgo de recidiva de HOP-I en injerto renal

Órganos del mismo donante (beneficio Inmunológico)

Bergstralh et al. Am Journal of Transplantation 2010; 10: 2493-2501

OXALEMIA y OXALURIA tras TX SIMULTÁNEO

OXALURIA

OXALEMIA

< 0,35 micromol/L

< 60 mg/d

Trasplante hepático

Trasplante renal

Oxa

lem

ia

Tiempo

Hemodiálisis intensiva

Menor riesgo de recidiva con Tx SECUENCIAL

TRASPLANTE HEPATO-RENAL en HOP-1

HIPÓTESIS

Junio 2016

Tx hepático HUNSC (Mayo/2017)

IS: prednisona + FK + MMFComplicación: estenosis colédoco

CASO CLÍNICO

X11 meses

HD intensiva

Junio 2016

Tx hepático HUNSC (Mayo/2017)

IS: prednisona + FK + MMFComplicación: estenosis colédoco

CASO CLÍNICO

X X

Oxalemia: 1,1 0,6 micromol/LHD convencional

Tx renal HUC (Noviembre/2017)

6 mesesX

11 meses

HD intensiva

Trasplante renal30/11/2017

Donante: estándar (56 años, exitus por hemorragiacerebral), biopsia renal del donante con score 2.

Riesgo inmunológico: bajo

Inducción: Basiliximab + esteroides + tacrolimus +micofenolato

CASO CLÍNICO

Función renal retrasada oligúrica (desde día 1º)

CASO CLÍNICO

Evolución POSTRASPLANTE RENAL inmediato

*

Niveles de Tacrolimus en rango inducción (8-12 ng/ml)

Inicio hemodiálisis intensiva

CASO CLÍNICO

Pruebas de imagen sin hallazgos patológicos

*Función renal retrasada oligúrica (desde día 1º)

Evolución POSTRASPLANTE RENAL inmediato

Biopsia renal día 6 i1, ahh1, NTA leve, vacuolización, ausencia de depósitos de oxalato cálcico

Niveles de Tacrolimus en rango inducción (8-12 ng/ml)

Inicio hemodiálisis intensiva

Función renal retrasada oligúrica (desde día 1º)

CASO CLÍNICO

Pruebas de imagen sin hallazgos patológicos

*

Evolución POSTRASPLANTE RENAL inmediato

Cr 2.8-3.0 mg/dl (GFR 20 ml/min) Oxaluria elevada (71,75 mg/O24h)+

i1, ahh1, NTA leve, vacuolización, ausencia de depósitos de oxalato cálcico

Función renal retrasada oligúrica (desde día 1º)

CASO CLÍNICO

*

Biopsia renal día 6

Niveles de Tacrolimus en rango inducción (8-12 ng/ml)

Inicio hemodiálisis intensiva

Pruebas de imagen sin hallazgos patológicos

Evolución POSTRASPLANTE RENAL inmediato

2ª Biopsia renal día 38

Oxaluria elevada (71,75 mg/O24h)+

i1, ahh1, NTA leve, vacuolización, ausencia de depósitos de oxalato cálcico

CASO CLÍNICO

*Cr 2.8-3.0 mg/dl (GFR 20 ml/min)

Función renal retrasada oligúrica (desde día 1º)

Biopsia renal día 6

Niveles de Tacrolimus en rango inducción (8-12 ng/ml)

Inicio hemodiálisis intensiva

Pruebas de imagen sin hallazgos patológicos

Evolución POSTRASPLANTE RENAL inmediato

Depósitos de oxalato cálcico

+

i1, ahh1, NTA leve, vacuolización, ausencia de depósitos de oxalato cálcico

CASO CLÍNICO

* 2ª Biopsia renal día 38

Función renal retrasada oligúrica (desde día 1º)

Biopsia renal día 6

Niveles de Tacrolimus en rango inducción (8-12 ng/ml)

Inicio hemodiálisis intensiva

Pruebas de imagen sin hallazgos patológicos

Cr 2.8-3.0 mg/dl (GFR 20 ml/min) Oxaluria elevada (71,75 mg/O24h)

Evolución POSTRASPLANTE RENAL inmediato

ESTRATEGIA

Mantener Hemodiálisis intensiva

Optimización del tratamiento médico:- Diuresis superior a 3 litros/d.

- Inhibidores cristalización.

- Piridoxina.

CASO CLÍNICO

Evolución POSTRASPLANTE RENAL inmediato

OBJETIVO

Normalizar OXALURIA

27/12/17 30/04/18 16/07/18 26/09/18 30/11/18 20/03/19 19/07/19 06/11/19

Oxaluria(mg/24h) 71,75 65,96 72,38 33,60 6,72 13,32 23,76 4,72

Clcr (ml/min) 26,81 29,19 28,67 28,00 36,70 51,82 45,88

Diuresis (ml) 3500 3400 3850 3500 3200 2730 3600 3650

Cr (mg/dl) 2,83 1,99 2,23 1,89 1,96 1,62 1,55

FIN HD!!!

CASO CLÍNICO

Evolución POSTRASPLANTE RENAL

X X

HD intensiva

11 meses

0102030405060708090

Oxaluria (mg/O24h)

CASO CLÍNICO

Evolución POSTRASPLANTE RENAL

< 60 mg/O24h

CASO CLÍNICO

24 meses Tx Renal30 meses Tx Hepático

42 años

CASO CLÍNICO

Clcr 45,88 ml/min

Cr 1,55 mg/dl

Oxaluria normalizada

24 meses Tx Renal30 meses Tx Hepático

42 años

CASO CLÍNICO

Clcr 45,88 ml/min

Cr 1,55 mg/dl

Oxaluria normalizada

24 meses Tx Renal30 meses Tx Hepático

42 años

La HOP-I es una enfermedad rara y potencialmente graveque requiere de una alta sospecha clínica para permitir undiagnóstico y manejo precoz.

Una vez alcanzado aclaramiento inferior a 15 ml/min esrecomendable hemodiálisis intensiva y trasplante hepato-renal.

A pesar del trasplante hepato-renal, la oxaluria puedepersistir elevada durante años, persistiendo elevado elriesgo de recidiva, por lo que es recomendable mantenermedidas dirigidas a la reducción de la misma.

CONCLUSIONES

El trasplante hepato-renal secuencial en la HOP-I pareceofrecer los mismos resultados que el simultáneo, con laposible ventaja de reducir el riesgo de recidiva en el injertorenal.

Dados los resultados publicados hasta la fecha, nuestraidiosincracia y nuestra reciente experiencia, el secuencialpodría ser la primera opción de trasplante en los pacientesadultos con HOP-I en diálisis en nuestra comunidad.

Sin embargo, son necesarios una mayor experiencia ynuevos estudios que confirmen estos resultados.

CONCLUSIONES

MUCHAS GRACIAS POR

SU ATENCIÓN