biosíntesis de lípidos
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José C Rodríguez ReyDepartamento de Biología Molecular
Tema 22. Biosíntesis de lípidos. Síntesis de ácidos grasos; topología. Reacciones de la síntesis de ácidos grasos, complejo de la ácido graso sintasa. Sistema de lanzadera del citrato. Analogía y diferencias entre la oxidación y la síntesis de ácidos grasos de cadena saturada. Síntesis de ácidos grasos de cadena larga. Síntesis de ácidos grasos de cadena no saturada. Regulación de la síntesis de ácidos grasos. Biosíntesis de triacilgliceroles. Regulación. Biosíntesis de fosfolípidos de membrana: vías procarióticas y eucarióticas; interrelación de las vías de síntesis de fosfolípidos. Síntesis de plasmalógenos y glicerofosfolípidos.
. Dieta
. Degradación de TAGs del tejido adiposo
. Síntesis de novo
Procedencia de los ácidos grasos
La carboxilación de Acetil-CoA proporciona un precursor para la síntesis de ácidos grasos
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La Acetil CoA carboxilasa es una proteína con tres actividades
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La condensación de malonil CoA y acetil CoA está catalizada por la β-cetoacil-ACP sintasa
β cetoacil-ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Los β cetoacilos formados se reducen en un proceso catalizado por la β cetoacil-ACP reductasa
β cetoacil-ACP
β hidroxiacil- ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La deshidratación de los β hidroxiacilos está catalizada por la β hidroxiacil-ACP deshidratasa
β hidroxiacil- ACP
Enoil- ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La reducción catalizada por la Enoil- ACP reductasa es el último paso del ciclo
Enoil- ACP
Butiril -ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la síntesis.
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Proteína portadora de acilo
Acetil CoA-ACPtransacetilasa
β- cetoacil-ACP sintasa
Malonil CoA-ACPtransferasa
β- cetoacil-ACP reductasa
β- hidroxiacil-ACPdeshidratasaEnoil ACP reductasa
Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E. Coli
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La β- cetoacil- ACP sintasa une un resto de acetil- CoA a través de un resto de Cisteína
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La Malonil CoA -ACP transferasa activa al malonilo por unión al grupo SH de la Fosfopanteteína
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Reacción de condensación
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Reducción del grupo ceto
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Deshidratación
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Hidrogenación del doble enlace
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Translocación del ácido graso a la ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en ciclos
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La estructura de la sintasa se ha conservado a lo largo de la evolución
BACTERIAS, PLANTAS7 polipéptidos diferentes
LEVADURAS7 actividades 2 polipéptidos
VERTEBRADOSUna proteína (240.000)Con las 7 actividades
Enzima málico
G6PDH 6-fosfogluconato DH
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Origen del NADPH utilizado en la síntesis de ácidos grasos
El citrato es el transportador de Acetil CoA
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Regulación de la sintasa de ácidos grasos
Insulina
GlucagónAdrenalina
Insulina
(hasta 10x la Vmax)Se une al monómero
(se une al protómero)
Comparación entre la síntesis y la degradación de ácidos grasos
Proceso activo después de las comidas ayuno y ejercicioestado de buena alimentación
Principales tejidos hígado y tejido adiposo hígado y músculo
Compartimento Citosol Mitocondria
Donador de C/producto malonil CoA(Acetil CoA) Acetil CoA
Oxidante/reductor NADPH NAD y FAD
Control alostérico Citrato y palmitil CoA Malonil CoA
Control hormonal AcetilCoA carboxilasa A nivel de la lipasa (Insulina/Glucagón) (Insulina/Glucagón/adrenalina)
Producto Palmitato Acetil CoA
SINTESIS DEGRADACION
El palmitato es el precursor de los otros ácidos grasos
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
ER
ER
Acidos grasos esenciales
Citoplasma
ER
ER
ER
ER
Reacciones de elongación de ácidos grasos
1. Acido graso elongasa del RE1. Utiliza malonil CoA2. Las cadenas están unidas a CoA en vez de a ACP3. Los enzimas están separados.
2. Elongación en el citoplasma1. Los sustratos son los ácidos grasos de 10 atomos de carbono y los
insaturados.2. En el cerebro los sustratos son los ácidos grasos de cadena muy larga,
que se utilizan en la síntesis de esfingolípidos. Esta actividad aumenta mucho durante la mielinización.
3. Elongación mitocondrial1. Es el proceso inverso de la β-oxidación2. El donador es el acetil CoA
La desaturación de ácidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una oxidasa de función mixta
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Acil graso-CoAmonoinsaturado
Acil graso-CoAsaturado
Acil graso CoAdesaturasa
GLUCOSA
GLICEROL
GLICEROL 3 FOSFATO
GLICEROLQUINASA(no en tejido adiposo)
DHAP
GLICEROL 3 PDH
EL GLICEROL- 3- FOSFATO ES UNO DE LOS PRECURSORES DE LOS TRIACIL-GLICEROLES
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Para la síntesis de triacil- gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerol-fosfato para formar ácido fosfatídico
Acil transferasa
Acil transferasa
ACIDO FOSFATIDICO
Acil-CoAsintasa
Acil-CoAsintasa
L-Glicerol-3- fosfato
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
El ácido fosfatídico es un precursor de TAGs y glicerofosfolípidos
ACIDO FOSFATIDICO
Acil transferasa
GLICEROFOSFOLIPIDO
Grupo de Cabeza
Unión del grupo de cabeza(etanolamina, colina, serina…)
Acido fosfatídicofosfatasa
DIACILGLICEROL
TRIACILGLICEROL De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
ACIDOS GRASOS
TRIACILGLICEROLES
Carbohidratos de la dieta
GLUCOSA
INSULINA
Proteínas de la dieta
AMINOACIDOS
ACETIL CoA
La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
GLICEROL
TAG
GLICEROL-3- P
ACIDO GRASOGLICEROL-3- P
ACIDO GRASO
TAG
LPLGLICEROL
TEJIDO ADIPOSO
SANGRE HIGADO
Un 75 % de los TAG degradados en el tejido adiposo se vuelve a formar en prácticamente todas las condiciones metabólicas
100
75
PEP PIRUVATO
OAA
PEP
DHAP
G3P
PiruvatoCarboxilasa
PEPCarboxiquinasa
G3P DH
La Glicerogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
NUCLEO
Proteínas del metabolismo glucídicoo lipídico
PROMOTOR REGION CODIFICANTE
Transcripción
MECANISMO DE REGULACION GENICA POR RECEPTORES NUCLEARES
GLICEROL
TAG
GLICEROL-3- P
ACIDO GRASOGLICEROL-3- P
ACIDO GRASO
TAG
LPL GLICEROL
TEJIDO ADIPOSO
SANGREHIGADO
PIRUVATO
PEPCK
PIRUVATO
PEPCK
GlucocorticoidesGen de PEPCK
Θ +TEJIDOS
Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen de la PEPCK
PIOGLITAZONA
ROSIGLITAZONA
TROGLITAZONA
ESTRUCTURA DE LAS PRINCIPALES TIAZOLIDINODIONAS
GLICEROL
TAG
GLICEROL-3- P
ACIDO GRASOGLICEROL-3- P
ACIDO GRASO
TAG
LPL GLICEROL
TEJIDO ADIPOSO
SANGREHIGADO
PIRUVATO
PEPCK
PIRUVATO
PEPCK
TIAZOLIDINODIONASGen de PEPCK
+
TEJIDOS
Las Tiazolidinodionas regulan la glicerogénesis en el tejido adiposo
Lípidos de almacenamiento (neutros)
Triacilgliceroles
Glic
erol
Acido graso
Acido graso
Acido graso
Glic
erol
Acido graso
Acido graso
PO4 Alcohol
Esfi
ngos
ina
Acido graso
PO4 Colina
Esfi
ngos
ina
Acido graso
Mono/oligosacárido
Glicerofosfolípidos
Glucolípidos
EsfingolípidosEsfingolípidos
Fosfolípidos
Lípidos de membrana (polares)
ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS
Plasmalógenos
Cardiolipinas
FosfatidiletanolaminaFosfatidilcolina(lecitina)
Fosfatidilserina
Fosfatidilglicerol
Fosfatidilinositol
Glic
erol
Alcohol
Acido graso
PO4 Alcohol
ESTRUCTURA DE LOS PRINCIPALES FOSFOLIPIDOS
Glic
erol
Acido graso
Acido graso
PO4 AlcoholPlasmalógeno
Dos posibles estrategias para la síntesis de glicerofosfolípidos
1. DAG activado con CDP
2. Grupo de cabeza activado con CDP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Síntesis de CDP- diacilglicerol a partir de ácido fosfatídico
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
El CDP-Diacilglicerol es el precursor del fosfatidil-inositol y las cardiolipinas
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Acido fosfatídicofosfatidasa
Formación de DAG a partir de ácido fosfatídico
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Fosfocolinacitidilil transferasa P
Citosol
Fosfocolinacitidilil transferasa
Membrana del RE
Quinasadependiente de cAMP
ACIL CoA
La síntesis de fosfatidil colina está regulada por fosforilación
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
DHAP
Entrada de un acilo
Alcohol saturado
Entrada del alcohol
2. Reducción del grupo ceto3. Esterificación
SINTESIS DE PLASMALOGENOS
CH2 NH3CH2
+O
CH2
CH3
N CH3
CH3
CH2
+O
CH2 NH3CH+
O
COO-
DESCARBOXILACION
METILACION (S-adenosil-metionina)
INTERCONVERSION DE FOSFOLIPIDOS
Fosfatidil- serina
Fosfatidil-etanolamina
Fosfatidil-colinaDe Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Fosfolipasa D
Fosfolipasa A2
Fosfolipasa A1
Fosfolipasa C
NOMENCLATURA DE FOSFOLIPASAS
CH3 (CH2)20 C SCoA
O
(CH2)12
NH2
CH3
OH
CH2CH2 CH CH CH2OH
(CH2)12
NH
CH3
OH
CH2CH2 CH CH CH2OH
O
C (CH2)20 CH3
(CH2)12
NH
CH3
OH
CHCH CH CH CH2OH
O
C (CH2)20 CH3
Dihidroesfingosina
Dihidroceramida
Ceramida
Behenil CoA
DH-FAD
Transferasa deacilos
LA CERAMIDA ES LA BASE DE LOS ESFINGOLIPIDOS
Ceramida Fosfocolina
Ceramida Glucosa
ESFINGOMIELINA (el único esfingolípido con fosfato)
GLUCOCEREBROSIDO (neutro)
Ceramida Glucosa Galactosa
NANA
GANGLIOSIDO
ESFINGOLIPIDOS MAS COMUNES
Ceramida Galactosa
OSO3H
Sulfátido
Esfingolípidosácidos
LA RUTA DE DEGRADACION DE ESFINGOLIPIDOS ES LA BASE DE PATOLOGIAS LISOSOMALES
Devlin. Bioquímica. 4Ed. Ed Reverté
ESFINGOLIPIDOSIS
PGE2
Indica la serie a la que pertenece
Indica el tipo de anillo
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.1
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.3
Serie 1
Serie 2
Serie 3
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.2
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
Síntesis de novo de ácido araquidónico
∆6 desaturasa
∆5 desaturasa
Linoleil-CoA (18:2∆ 9,12)
γ-Linolenil-CoA (18:3∆ 6,9,12)Malonil –CoA
Di-homo-γ-Linolenil-CoA (20:3∆ 8,11,14)
Araquinodil-CoA (20:4∆ 5,8,11,14)
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS
PG Sintasa
PGI2 (Prostaciclina)Endotelio vascularVasodilataciónInhibe agregación plaquetaria
Tromboxano (TXA2)PlaquetasEstimula agregación plaquetariaProduce vasoconstricción
Enzimas específicas de tejidos
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
VIA DE LA LIPOXIGENASA
Acido 5-hidroperóxido-Icosatetraenoico
Acido 5-hidroxi-icosatetraenoico
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
5-HPETE como precursor de LEUCOTRIENOS
Leucotrieno A4
Número de dobles enlaces
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES
Vía Ciclooxigenasa
Vía LipoxigenasaEpóxidos(HETE, di HETE)
Vía P450
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS
COX Aspirina COX acetilada Salicilato Acetil-salicílico (inactiva)
COX 1
IBUPROFENOMembranaER
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
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