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Alteraciones del Metabolismo Celular

Dr. Oscar López SandovalPatólogo Veterinario

Lesión Celular

� Expresión visible de una lesión Bioquímica

LESION BIOQUIMICA

LESION FUNCIONAL

LESION ESTRUCTURAL (organelos)

ALTERACIONES EL METABOLISMO

DEPOSITO DE SUSTANCIAS

INTRACELULAR EXTRACELULAR

DEGENERACION CELULAR(REVERSIBLE )

MOVIMIENTO TAMAÑO FORMA DENSIDAD

MECANISMO TIPO DE SUSTANCIAENDOGENA ENDOGENA EXOGENANORMAL ALTERADA

AUMENTO EN PRODUCCIÓN

ALTERACION ENMECANISMOS DE REGULACION

ALTERACION ENMECANIS MOS DEMETABOLIZACIÓN

FALTA SISTEMA METABOLIZACION

MECANISMOS DE ACUMULOS INTRACELULARES

Causas de Lesión Celular

� Privación de O2� Agentes Físicos

� Agentes Químicos y Fármacos

� Agentes Infecciosos

� Reacciones Inmunológicas

� Trastornos Genéticos

� Desequilibrios Nutricionales

Privación de Oxígeno

� Afecta respiración oxidativa, carencia de oxígeno puede afectar la glicólisis.

� Causas más comunes:– Falta de irrigación sanguínea (obstrucciones).– Oxigenación insuficiente de la sangre

(insuficiencia cardiorespiratoria).– Baja de capacidad transportadora de oxígeno de

la sangre (anemia, CO)

ADAPTACION – LESION - MUERTE

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AGENTES FÍSICOS

� Traumas

� Temperatura (calor o frío extremo)

� Cambios súbitos de presión

� Radiación

AGENTES QUÍMICOS Y FARMACOS

� Glucosa

� Sal

� Oxígeno y N+1

� Fármacos– Antibióticos

– Antiinflamatorios

– Quimioterápicos

AGENTES INFECCIOSOS

� Virus

� Bacterias

� Rickettsias

� Parásitos

� Hongos

� Priones

REACCIONES INMUNOLÓGICAS

� Reacciones anafilácticas

� Reacciones autoinmunes

TRASTORNOS GENÉTICOS

� Surgen a partir de anomalías enzimáticas, generalmente carencias o ausencias

� Ejemplos: malformaciones, lesiones DNA

DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES

� Déficit de Energía y/o Proteínas

� Déficit de Vitaminas

� Excesos de Nutrientes: Proteínas, Lípidos

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Mecanísmos Bioquímicos Generales

� Agotamiento de ATP

� Liberación de Radicales Libres

� Pérdida de la homeostasis del Calcio

� Alteraciones de Permeabilidad de Mb

� Lesión Mitocondrial

Agotamiento del ATP

Fosforilación oxidativa Glicólisis

ATP

Disminución de Síntesis ATP

Hipoxia y tóxicos

Oxigeno y Radicales Libres

� El desequilibrio entre la Generación de radicales Libres y la Eliminación de estos radicales puede generar un STRESS OXIDATIVO

Pérdida de homeostasis del Ca

� Provocado por isquemia y ciertas toxinas provocan un aumento del calcio a nivel del citosol

� Esto provoca la activación de enzímas con efectos nocivos como:– Fosfolipasas– Proteasas– ATPasas– Endonucleasas

Alteraciones en la permeabilidad de membrana

� Se pueden afectar mitocondrias, membrana plasmática y otras membranas celulares

Lesión Mitocondrial

� Las Mitocondrias pueden ser afectadas por hipoxia y toxinas

� Por aumento de calcio, estrés oxidativo, fragmentación de fosfolípidos, etc.

� Se forma un CANAL DE TRANSICION en la membrana interna los que alteran los potenciales de membrana.

� Provocan alteración en la Fx de la Mb mitocondrial interna y externa Muerte

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Alteraciones del metabolismo celular

� Una lesion celular (independiente de su origen), puede conducir a:

� Adaptación

� Degeneración

� Muerte

METABOLISMO

ALTERACIONES DEL METABOLISMO CELULAR

(DEGENERACION CELULAR)

LISOSOMAS

HIDRO HIDRATOS PROTEINAS LIPIDOS PIGMENTOS

SALINO DE CARBONO MINERALES

Alteración del metabolismo hidrosalino

� Características:– Lesión inespecífica– Es uno de los primeros cambios microscópicos

que se ven tras una injuria.– Aumento del contenido de agua intracelular– TUMEFACCION– Vacuolización del citoplasma y organelos

Alteración del metabolismo hidrosalino

� Mecanismos:– Se altera la permeabilidad de la membrana

celular– Daño a la membrana:– Directo: tóxicos exógenos o endógenos, luz

UV, complejos Ag-Ac, daño mecánico– Indirecto: Interrupción de la respiración celular,

por ejemplo hipoxia

Injuria celular irreversible por hipoxia

HIPOXIA Interrupción act. mitocondrial

�ATP Falla bomba NA-KEntra Na, Ca

Sale K, Mg�ATP vía glicólisis

�pH

�Síntesis Proteínas

Tumefacción, alteración de membranas

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Tipos de alteración hidrosalina

� Tumefacción Celular (turbia)

� Degeneración vacuolar o hidropica

� Degeneración balonar

� Degeneración axonal (cromatolisis)

CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS

Alt. Hidrosalino

MACROSCOPICAS:

•Aumento de volúmen de órganos o tejidos: bordes redondeados, superficie al corte protruye.

•Aumento de peso

•Disminución del peso específico

•Coloración más pálida

MICROSCOPICAS:

•Aumento del tamaño celular

•Dilución matriz citoplasmática por aumento de agua

•Citoplasma Granular: tumefacción de mitocondrias, Turbio : precipitación de proteínasPálido : menor afinidad tintorial. Vacuolar: dilatación organelos y cisternas

•Límites celulares difusos

•Destrucción de estructuras especializadas de membrana: complejos de unión, cilios, microvellos.

•Formación de yemaciones y ecdisis citoplasmática

•No hay desplazamiento del núcleo a la periferia

Alt. del metabolismo de CH

� Al acumularse glicógeno:GLICOGENOSIS

� Común en células del Hígado

� Requiere tinción especial� Causas:

– Hiperglicemia: diabetes mellitus

– Hiperadrenocorticismo, terapia con corticoides

APARIENCIA MACROSCOPICA: Generalmente no hay cambios.

APARIENCIA MICROSCOPICA: Espacios irregulares, claros, de bordes poco definidos, dentro del citoplasma.

TIPO NOMBRE ENZIMA DEF. LESION ESPECIE

II Enf. De Pompe maltasa acida Acumulación enB, P, F, O

lisosomal cerebro, músculo

α1,4 glucosidasa hígado

III Enf de Cori 6-glucosidasa Acumulación de Ovejero alemán

glucogeno/ gluc glicogeno en citop.

Hígado, miocardio,

musculo, neuronas

IV Glucosa-6- Acumulación de Gato

fosfatasa glicógeno en citop

Musculo cardíaco

VII Fosfofructuo- Acumulación de Cocker Spaniel

kinasa (PFK) glicogeno en citop

de músculo.

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Alt. del metabolismo lisosomal

� Enfermedad del metabolismo lisosomal, se alteran las enzimas

� Se acumulan sustancias como hidratos de carbono, proteínas y otras en los lisosomas

NOMBRE ENZIMA DEF. LESION ESPECIE

Gangliosidosis GM1 β-galactosidasa Acumulación en B, C, F, O

cerebro de

gangliosido GM1Gangliosidosis GM2 β- hexosamini- Acumulación en C, F, P

dasa cerebro de.

Gangliosido GM2

musculo, neuronas

Alfa y Beta Manosidosis α y β manosidasa-Acumulación de B, F

fosfatasa manosa en

cerebro

Lipofuscinosis ceroide Desconocido Lipofuscina B, C, F, O, E

Aumento peroxi- músculo, dación lipídica? cerebro

Alt. del metabolismo de proteínas

� Se pueden acumular intra o extra celular%

� INTRACELULAR:– Células plasmáticas– Cuerpos de inclusión virales (intranuclear o

intracitoplasmático) DIAGNÓSTICO– Ej: DISTEMPER; se encuentran c.de i. En

citoplasma de conjuntiva ocular y epitelio vesical.

C de I DISTEMPER EN CELULA CONJUNTIVAL

Alt. del metabolismo de proteínas

� EXTRACELULAR:– Degeneración hialina de tejido conectivo

– Degeneración hialina vascular

– Degeneración fibrinoide– Degeneración mixoide

– Amiloidosis

1. Degeneración hialina de tejido conectivo

� Se observa en las serosas: pleuras, serosa esplénica, endocardio.

� Son placas homogéneas, firmes, delgadas, de aspecto tipo “porcelana”

� Se pueden observar en cicatrices

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2. Degeneración hialina vascular

� Depósito de sustancia hialina en la íntima y en la túnica media de arteriolas.

� La pared arteriolar se engruesa, las fibras musculares se atrofian.

� Si aumenta la presión sanguínea se pueden producir hemorragias e infartos.

3. Degeneración fibrinoide

� Depósito de fibrina entre las fibras de colágeno normales

� Se puede presentar por virosis, rickettsias, micoplasmas y reacciones Ag-Ac como enfermedades reumatoideas

4. Degeneración Mixoide

� Acumulación de mucopolisacáridos ácidos en el tejido conectivo

� Las fibras colágenas y elásticas se fragmentan y desaparecen y las fibras musculares lisas se alteran

� Lugares comunes de ocurrencia: sinovial, aorta y válvulas cardiacas.

5. Amiloidosis

� La sustancia amiloide está constituida por proteína fibrilar b-plegada. Siempre PATOLOGICA.

� Se puede depositar en diferentes órganos y en forma local o generalizada

� Existen diferentes tipos de amiloide, según su secuencia aminoacídica.

5. Amiloidosis

� Reconocimiento del amiloide:– Órganos: aumento de volumen, mayor

consistencia, superficie de corte vitrea.

– Microscópicamente: se tiñe con Rojo Congo.

Tipos de Amiloidosis

� LOCAL:– Piel, tiroides, islotes de langerhans, corazón,

cerebro.

� GENERALIZADA:– Primaria o idiopática (AA o AL)– Asociada a discrasia inmunocítica (AL)– Secundaria o reactiva (AA)– Heredofamiliares (AF)– Senil (AS)

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Patogénesis

� Fenómenos inmunológicos: Ig circulantes o complejos Ag-Ac que se han degradado

Cadenas Libres

Sustancia Amiloide

Patogénesis

� Alt. Del metabolismo proteíco: Síntesis de cadenas ligeras.

� Hiperglobulinemias

� Amiloide normal, pero por alt. Inmunitarias aumenta su producción.

GOTA

� Afecta hombre, aves y reptiles

� Su causa está en una alteración del metabolismo de nucleoproteínas

� Se depositan cristales de ácido úrico (producto terminal del metabolismo de las purinas) en tejidos (articular en el hombre y visceras en aves y reptiles).

� Se establece un proceso inflamatorio

GOTA

� CAUSAS Y MECANISMOS– Deficiencia o aumentos de enzimas del

metabolismo de las purinas.

– Falla en la excresión renal de uratos.

– Factores genéticos

– Influencias ambientales

ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME

� Producida por un PRION, proteína fibrilar que cambia su constitución y se acumula

� La genesis es una mutación y alteración post-traslacional de la proteína.

� Es una enfermedad DEGENERATIVA ACUMULATIVA.

ALTERACION METABOLISMO DE LIPIDOS

1. Lipomatosis: (infiltración grasa) acumulación de lípidos dentro de células de tejido conectivo del estroma. Ej: miocardio

2. Citolipodistrofia: acumulación de grasa intracelular, en células que no metabolizan la grasa. Ej: macrófagos con vacuolas de grasa fagocitada.

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ALTERACION METABOLISMO DE LIPIDOS

3. Atrofia o degeneración mucoide de la grasa

4. Degeneración grasa o ESTEATOSIS: acúmulo anormal de grasa (triglicéridos) en células que normalmente la metabolizan: hígado, riñon, corazón.

– Importante señalar que en el gato existe una esteatosis renal fisiológica.

PATOGENIA DE LA ESTEATOSIS

A. Oferta aumentada de triglicéridos (saginativa).

B. No se utilizan los TG por falta de oxígeno (retentiva)... En ambos casos la célula está sana.

C. Como consecuencia de una lesión celular, lo que impide que la célula pueda utilizar las grasas (regresiva).

FORMAS DE ESTEATOSIS HEPATICA

� Focal y de células aisladas (regresiva)

� Centrolobulillar (retentiva o regresiva)

� Perilobulillar (retentiva)

� Difusa (higado graso, retentiva por hipoxia.

ETIOLOGÍA ESTEATOSIS

� Etiología: Diabetes mellitus, toxinas, malnutrición proteica, obesidad, hipoxia y otras.

� Sust. Hepatotóxicas:� CCl4: �sint. Proteicas y act. enzimática, �TG� Aflatoxinas: alt. Unión de proteínas a TG� Alcohol: �mov. de AG desde adipositos, sint de

AG en hepatocitos, esterificación de AG a TG; �utilización de AG y liberación de AG desde hepatocitos.

APARIENCIA MACROSCOPICA:

Organos blandos, friables y de coloración focal o difusa, amarillenta. Al corte son grasos o aceitosos.

APARIENCIA MICROSCOPICA:

Acumulación deglóbulos de triglicéridos o lípidos neutros en citoplasma formando vacuolas bién definidas que pueden coalescer y desplazar al núcleo hacia la periferia

METABOLISMO DE LIPIDOS

FORMAS DE PRESENTACION DE LOS LIPIDOS EN EL ORGANIS MO

ADIPOCITO CIRCULACION HEPATOCITO

TRIGLICERIDOS

ACIDOS GRASOS

LIBRES

ACIDOS GRASOS LIBRES

ESTERIFICACION

TRIGLICERIDOS

FOSFOLIPIDOS

COLESTEROL

PROTEINAS

LIPOPROTEINAS

(LDL)

QUILOMICRONES

VLDL

LDL

HDL

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ATEROMATOSIS

� Depósito de colesterol en arterias coronarias, aorta y arteriolas del SNC.

� Etiología: multifactorial, hipertensión, hipercolesterolemia.

Pigmentos

“Sustancias con color, constituyentes normales o anormales de la célula”

� Tipos:– ENDÓGENOS

– EXÓGENOS

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE PIGMENTOS Y MINERALES

PIGMENTACIONES PATOLOGICAS:

EXOGENAS: -Neumoconiosis: Antracosis, Silicosis, Siderosis, Asbestosis

-Metales: Plata, plomo, bismuto

-Tatuajes: Tinta china

-Kaolin: Tipo de arcilla

-Carotenoides: αααα y ββββ carotenos (plantas)

ENDOGENAS: A. Pigmentos fenólicos

B. Hematógenos: Hemoglobina

Hematina

Hemosiderina

Parasitarios

Biliares

Porfirinas

(fotosensibilización

C. Lipogénicos Lipofuscina

Ceroide

Pigmento de Vit E

D. Otros: Melanina

Neumoconiosis

� Inhalación y depósito de compuestos minerales u orgánicos en forma de polvo que se depositan en el pulmón y linfonódulos regionales.

� Ej:– SILICOSIS– SIDEROSIS– BERILIOSIS– ASBESTOSIS– ANTRACOSIS

Pig. Exógenos

CARBON

MACRÓFAGOS ALVEOLARES

GANGLIOS REGIONALES

ANTRACOSIS

TATUAJES

MACROFAGOSDÉRMICOS

... PARA SIEMPRE...

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Pig. Endógenos

LIPOFUCSINA

Envejecimiento Amarillo dorado

HEMOSIDERINA

Fe de hemoglobina

MELANINA

Melanosis (menínges, pulmón, hígado, corazón

Muerte Celular

� DAÑO IRREVERSIBLE:

– NECROSIS

– APOPTOSIS

NECROSIS

Serie de cambios morfológicos que siguen de la muerte celular debidos ppalmente a la

degradación enzimática de la célula.

Es SECUENCIAL

� Los cambios morfológicos son:– Digestión enzimática de la célula

– Denaturación de proteínas.

NECROSIS

� Cambios morfológicos en el núcleo:– Picnosis: retracción del núcleo con

condensación de la cromatina

– Cariorexis: fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada

– Cariolisis: disolución del núcleo

NECROSIS

� Características histológicas:– �RNA � �EOSINOFILIA

– � Proteínas desnaturalizadas

– Pérdida de glicógeno � aspecto + transparente

– Digestión de organelos � vacuolización

– � Ac. Grasos

– � Calcio calcificación

Tipos de Necrosis

� Necrosis de Coagulación

� Necrosis de Licuefacción (Colicuativa)

� Necrosis de Caseificación

� Necrosis Hemorragica

� Necrosis Grasa

� Necrosis Fibrinoide

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1. Necrosis de Coagulación

� Aspecto firme y pálido (carne cocida)

� Se puede reconocer arquitectura

� Existen: Alteraciones nucleares, acidofilia, edema, hemorragia.

� Causa + frecuente: oclusión de riego arterial de un tejido.– EJ: infarto del miocardio

2. Necrosis de Licuefacción (Colicuativa)

� Tejido muerto semilíquido por enzimas hidrolíticas

� Tipos + frecuentes:– Necrosis cerebral por oclusión arterial )infarto

cerebral).

– Características de infecciones bacterianas focales y con un alto estímulo de acúmulo de PMN (Abcesos)

3. Necrosis de Caseificación

� Tejido muerto blando y blanco (queso)

� No se aprecia arquitectura

� Ditritus celulares y células plasmáticas

� Hemorragia

� Calcificación– Ej: TBC

4. Necrosis Hemorrágica

� Tejidos muertos con eritrocitos extravasales

� Ocurre por obstrucción de drenaje venoso (Congestión).

5. Necrosis Grasa

� Focos amarillos y duros en tejido adiposo muerto.

� Ej: Pancreatitis, traumas mamarios

6. Necrosis Fibrinoide

� Aspecto histológico de arterias en vasculitis e hipertensión. Depósito de fibrina en pared del vaso sanguíneo.

RESUMEN� Patrón + frecuente: N. Coagulación por oclusión

de aporte vascular

� N. Licuefacción: cerebro e infecciosas

� N. Caseosa: TBC

� N. Fibrinoide: Paredes Vasculares

GANGRENA

Necrosis + Putrefacción(Piel, Pulmón, Intestinos, Gl. Mamaria)

� Gangrena Seca (piel): congelación, vasocontricción, vendajes ajustados

� Gangrena Humeda: necrosis + invasión por bacterias saprófitas.– Ej: pulmonar (neumonia por aspiración,

intestinal (rotación o torsión), gla. mamaria (mastitis).

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Evolución de la Necrosis

NECROSIS

CALCIFICACION DEMARCACION LISISINFECCION

SECUNDARIA

SECUESTRO RESORCIONCAVIDADQUISTICA

ABSESOGANGRENA

CICATRIZ

Apoptosis

“Muerte celular programada”

� Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retracción citoplasmática con fragmentación nuclear (cariorexis) desencadenada por señales celulares controladas genéticamente

Apoptosis

� La muerte de la célula se requiere para un apropiado crecimiento o desarrollo. Ocurre por ejemplo en la reabsorción de la cola de las ranas.

� Destrucción por representar un peligro a la integridad del organismo. Por ejemplo: Células infectadas por virus:– Célelas del sistema inmune– Daño del DNA– Cáncer

Ejemplos de Apoptosis

� Destrucción programada de células durante la embriogénesis

� Involución dependiente de hormonas: regresión de Gl. Mamaria post lactancia

� Muerte celular en tumores, especialmente en regresión� Muerte de células inmunes� Muerte celular en criptas intestinales� Atrofia patológica en tejidos hormono -dependientes

Ej: próstata post castración� Atrofia patológica de órganos parenquimatosos

después de obstrucción de conductos: páncreas, riñon.

Morfología de la Apoptosis

� Encogimiento celular� Condensación de la cromatina

� Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos

� Fagocitosis de cuerpos apoptóticos

Lectura recomendada

� Perez S. 2008. ”Amiloidosis”. Rev. chil. reumatol. 2008; 24(4):200-205

� En intranet