Alejandro Granada Valderrama

Medicina critica y cuidado intensivo

2015

Generalidades de los antibióticos

Linea temporal de eventos

1900 2000

1928,

Descubrimiento

de la Penicillina

1932,

Descubrimiento

Sulfonamidas

1940’s:Penicilina

comienza a

comercializarse, sintesis

de cefalosporinas

1952,

Descubrimiento

Eritromicina

1956,

Se introduce la

Vancomicina

1962,

Surgimiento de

las Quinolones

1980’s,

Disponibles las

Fluoroquinolonas

Disponible el

Linezolid

Sustancia capaz de actuar sobre microorganismos,inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos.

Que es un antimicrobiano?

Sustancia producida por el metabolismo deorganismos vivos, con propiedad de inhibir elcrecimiento o destruir microorganismos

Que es un antibiótico ?

Bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano

aunque el microorganismo permanece viable, una vez

suspendido el antibiótico, puede recuperarse y volver

a multiplicarse

Generalidades

Bactericidas: son los que producen la muerte de

los agentes infecciosos

Clasificación

Origen

• Naturales.

• Sintéticos.

• Semisintéticos.

Efecto

• Bacteriostático.

• bactericida

Espectro de actividad

• Amplio.

• Reducido.

Clasificación

• Mecanismo de acción:

– Inhibición de la síntesis de la pared celular.

– Alteración de la permeabilidad celular.

– Inhibición de la síntesis proteica.

– Inhibición de la síntesis de DNA y RNA.

Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana

Acido N-acetilmurámicoN-acetilglucosamina

L-alaninaD-alaninaD-glutamatoLisina o DAP (Acido diaminopimélico)

Fosfomicina y la cicloserina

Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana

1. Betalactámicos

2. Glucopeptidos

3. Bacitracina Bacitracina

4. Isoxazolidinonas Cicloserina

5. Fosfonopeptidos Fosfomicina

Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana

Inhibidores de la fase citoplasmica

Actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adición del fosfoenolpiruvato a la molecula de UDP-NAG para

formar el precursor UDP-NAM

Acido uridindifosfato-N-acetilmuramico (UDP-NAM)

Fosfonopeptidos: Fosfomicina

Actua sobre la base analogıa estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente D-alanina-sintetasa

Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana

Inhibidores de la fase citoplasmica

Isoxazolidinonas Cicloserina

Inhibidores de la fase de transporte de precursores

Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana

Precursor de N-acetilglucosamina, que se enlaza al acido muramico, formando peptidoglucano

Bacitracina Mureidomicinas

Inhibidores de la organizacion estructural del peptidoglucano

Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana

• B Lactámicos

• Glicopeptidos

Estructura de los -lactámicos

16

N

SNHCOR

CH3

CH3

COOHO

Penicilinas

N

NHCORCH3

SO3-O

Monobactámicos

N

SNHCOR1

O

COOH

R2

Cefalosporinas

NCH3

O

COOH

S R

CH

OH Carbapenem

Presencia de un anillo lactámico

Gram (+)

17

Membranaplasmática

-lactamasa

proteoglicanos

Paredbacteriana

Acido teicoico

canal

Membranaexterna

Gram (-)

Penicilina

Cefalosporina

PBP: proteínas de unión apenicilina. (transpeptidasa)

En ausencia de nueva síntesisde pared, se produce la lisiscelular debido a la accióncontinuada de las"autolisinas”.

Mecanismo de acción

Bactericidas que inhiben las fases finales de la sıntesís del peptidoglucano

No son activos frente a mycoplasmas por su paredcelular, ni frente a bacterias intracelulares comoChlamydia spp. y Rickettsia spp

Bencilpenicilina ópenicilina G

Fenoximetilpenicilina ó penicilina V

OxacilinaCloxacilina Dicloxacilina

Isoxazolilpenicilinas

Penicilinas

AmpicilinaAmoxicilina

Ticarcilina Piperacilina Mezlocilina

Carbenicilina

Car

bo

xip

enic

ilin

as

Ureidopenicilinas

Aminopenicilinas

Farmacocinética

• ABOSORCIÓN

• En promedio 33% de la dosis

• El jugo gástrico destruye el antibiótico

• De 30 a 60 minutos concentración max en sangre

• Comida interfiere en la absorción

• Vía oral debe utilizarse solo donde se ha corroborado su eficacia

• DISTRIBUCIÓN

• Semejanza en la distribución, excepto ojos, cerebro y próstata, aunque se aumenta en procesos inflamatorios.

EXCRECIÓN

• Renal una pequeña fracción por la bilis.

• El probenecid disminuye de manera extraordinaria la secreción tubular de las penicilinas

Farmacodinamia

Fármaco Vía Biodisponibilidad (%) UP (%) T ½ (h)

Penicilina G IV 90 (IM) 50 0,5

Penicilna V O 60 75 1

Oxacilina IV - 94 1,5

Cloxacilina O – IV 50 94 0,5

Amoxicilina O – IV 80 20 1

Ampicilina O – IV 45 20 0,8 – 1

Carbenicilina IV - 50 1,1

Ticarcilina IV - 45 1,2

Mezlocilina IV - 40 1,1

Piperacilina IV - 70 1,1

Espectro

• Infecciones por cocos y bacterias Gram +: Neumococos, estreptococos, meningococos, estafilococos (No productores de B-lactamasas)

• Treponema pallidum (sífilis) y otras espiroquetas

• Bacilos Gram +: B. antracis, Listeria monocitogenes y Clostridium.

Espectro

• Espectro de acción más reducido que la Penicilina G

• Incremento de la actividad frente a S. aureus y S. epidermidisproductores de β-lactamasas

• Ampliación del espectro de hacia bacterias gramnegativas(Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis)

• Muy susceptibles a las β-lactamasa

Espectro

• Activas frente a distintas especies de Pseudomonas, Enterobacter y Proteus

• Menor actividad que las aminopenicilinas frente a cocos grampositivos y Listeria monocytogenes

• Activos frente Pseudomonas, kleibsiella y otras bacterias Gramnegativas

• Piperacilina conserva la actividad de las aminopenicilinasfrente a cocos grampositivos y L. monocytogenes

CEFALOSPORINAS

Primera Generación

Segunda Generación

Tercera Generación

Cuarta Generación

Tienen el mismo mecanismode acción de las penicilinas

Cefalotina Cefazolina

CefalexinaCefadroxil

o

Cefradina

CefoxitinaCefuroxima

Cefaclor Cefonicid

Cefprozil

CEFTOBIPROL/CEFTAROLINA

• Primeros betalactámicos con acción efectiva frente a MRSA.

• Cefalosporinas de 5ta generación.

• Antibióticos de amplio espectro.

• Se unen e inhiben a la mutada enzima PBP2a y de esta forma inactiva MRSA.

5 generación

FARMACOCINETICA

FÁRMACO BIODISPONIBILIDAD

(%)T ½ (H) REGIMEN (mg) BIOTRANFORMACIÓN/

ELIMINACIÓN

Cefalotina 100(i.m) 0,7 1.000 Renal

Cefazolina 100 (i.m) 1,7 1.000 Renal

Cefalexima 50 0,9 500 Renal

Cefadroxilo 85 1,2 500 Renal

Cefurozima 50 1,4 250 Renal

Cefaclor 50 0,8 500 Renal

Cefoxitina 100 (i.m) 0,8 1.000 Renal

FÁRMACO BIODISPONIBILIDAD

(%)T ½ (H) REGIMEN (mg) BIOTRANFORMACIÓN/

ELIMINACIÓN

Ceftriazona 100(i.m) 8 1.000 Renal

Cefixima 50 3-4 400 Renal

Ceftacidima 100 (i.m) 1,6 1.000 Renal

Cefotaxima 100 (i.m) 1 1.000 Renal

Ceftizoxima 90 (i.m) 1,7 1.000 Renal

Ceftibufen 90 2,5 200 Renal

Cefepima 90 (i.m) 2 1.000 Renal

FARMACOCINETICA

Espectro de las cefalosporinas de primera generacion

Buena actividad frente a las

bacterias grampositivas

Discreta a las bacterias

gramnegativas

Excepción

Enterococci spp

S. Pneumoniae resistente a penicilina

S. Aureus resistente a meticilina

Espectro de las cefalosporinas de 2 generación

Mejoran el espectro y la

actividad frente a los

microorganismos

gramnegativos

Pierden cierta actividad frente a

los gampositivos

Espectro de las cefalosporinas de 3 generación

Presentan mayor resistencia a la

hidrólisis de betalactamasas

Incluyen en su espectro: Morganella,

Providencia Serratia y Citrobacter

Son inactivos frente a

Staphylococcus resistentes a

meticilina y Enterococcos

Mejoran la

actividad

frente a

Staphylococcus

sensibles a

meticilina

Pseudomonas

S. pneumoniae

Streptococcus

Espectro de las cefalosporinas de 4 generación

Monolactámicos

• Solo es activo contra Gram (-) aerobios

• No se absorbe por V.O.

• Buenas concentraciones en piel, pulmón, hueso y vías urinarias

• Puede combinarse con Clindamicina, penicilinas semisintéticas, metronidazol o vancomicina

Aztreonam

Imipenem

Ertapenem

Meropenem

Doripenem

Carbapenémicos Parenterales

Imipenem

Meropenem

Ertapenem

Doripenem

Panipenem

Orales:

Forapenem

Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica

Fármaco Vida media (hrs)

Unión a proteinas

Volumen de distribución

Pka excreción Dosis intervalo

Imipenem 1 10 a 20% 15 a 20L pka₁ 3,2pka₂ 9,9

Renal 500mg a 1g

c/6 o c/8hrs

Meropenem 1 5% 21L pka₁ 2,9pka₂ 7,4

Renal 1 a 2gr o 500mg

c/8 o c/6hrs

Ertapenem 4 95% 15 a 20L pka 4,05 Renal 1g 24hrs

FÁRMACOS INDICACIONES CONTRAINDICACIONES/ PRECAUCIONES

Imipenem

TIENAM®

•Infecciones óseas•Endocarditis bacteriana•Infecciones genitourinarias•Infecciones intraabdominales•Infecciones cutaneas y tejidos blandos

•Anafilaxia a las penicilinas

Ertapenem

INVANZ®

•Infecciones en piel y tejidos blandos•Infecciones ginecológicas•Infecciones urinarias•Neumonía•Septicemia

•Hipersensibilidad a las Cefalosporinas

•ERC estadio IV

FÁRMACOS INDICACIONES CONTRAINDICACIONES/ PRECAUCIONES

Meropenem

MERONEM®

•Neumonía nosocomial•Infecciones urinarias e intaabdominales•Infecciones intraabdominales•Infecciones ginecológicas•Infecciones en piel y cutáneas•Meningitis•Septicemia

•Hipersensibilidad a las penicilinas

Aztreonam •Infecciones urinarias altas y bajas complicadas o no•Prostatitis aguda•Infecciones broncopulmonares

•Deterioro de la función renal o hepatica

No tienen actividad antimicrobiana

Aumentan el espectro de las betaláctamicos que sufren inactivación por las betalactamasas

Ácido clavulánico

Sulbactam

Tazobactam

Activo frente a A. baumannii.

Fiebre

Broncospasmo

Dermatitis

Exantema

Anafilaxia

GLUCOPÉPTIDOS

Vancomicina

Teicoplanina

VANCOMICINA

Pentapéptido

terminal

D-alanil D-alanina

Formación de complejo que inhibe

la enzima glicosiltransferasa

Actúan sobre la pared bacteriana, inhibiendo la síntesis delpeptidoglucano.

Mecanismo de accion

Impiden la transferencia de disacaridos , D-alanin-D alanina evitando la acción de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, evitando la elongacion del peptidoglucano

1. Vancomicina

2. Teicoplanina

3. Daptomicina

4. Avoparcina

Clasificacion

• Por su mala absorción no pueden utilizarse en el tratamiento de infecciones sistémicas.

• Vancomicina: No administrar vía IM produce necrosis muscular.

• Ambos fármacos se eliminan vía Renal (Ajustar la dosis)

• Ambos fármacos no se dializan, no es necesario administrar dosis suplementarias.

• La escasa penetración al SNC limita seriamente su uso en el tratamiento de la meningitis

Farmacocinetica

• Penetración al hueso (15-20%)

• Las infecciones osteoarticulares requieren un tratamiento prolongado

• La eliminación fecal , por vía parenteral, es escasa, infeccionpor C. difficile es preferible la administración por vía oral.

• Los glucopéptidos no tienen interacciones con fármacos metabolizados por la vía del citocromo P-450.

Farmacocinetica

L.monocytogenes, Bacillus spp.,corineformes, algunos Actynomices , Clostridium spp., y Peptostreptococcus.

ESPECTRO

Activos frente a cocos y bacilos grampositivos(estafilococos,estreptococos), algunos anaerobios.

Inactivos a gramnegativos, Rickettsias, Chlamydia y Mycobacterium

VANCOMICINA 15 mg/kg cada 12 h

DOSIS

TEICOPLANINA 6 mg/kg cada 12 h durante 3 dosis y después 6 mg/kg/día

1. Nefrotoxicidad

2. Ototoxicidad

3. Trombocitopenia y/o neutropenia

Efectos adversos

• Polimixina B, polimixina E (colistina)

• Lipopeptidos: Daptomicina

• Ionoforos: Tirocidinas

• Formadores poros : Gramicidinas

Alteración de la permeabilidad de la membrana Citoplasmatica

Alteran sustancias que modifican la estructura, permeabilidad yprovocan, el ingreso de altas concentraciones de sustancias o lasalida de iones potasio, elementos esenciales para la vidabacteriana.

Alteración de la permeabilidad de la membrana Citoplasmatica

Bactericida o toxicos para celulas del cuerpo humano

Polimixinas

Colistina

Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica

Tiene una parte hidrofílica con alta carga positiva que por atracción electrostática se une a la superficie de la membrana

Extremo lipofílico se une a los fosfolípidos de la membrana

Desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su permeabilidad, con la pérdida de metabolitos esenciales

Parenterales:

Polimixina B Sulfato

Colistina base (polimixina E)

Tópicas:

Polimixina B (Ungüento)

Polimixina B (sol oftalmica)

Polimixinas

Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica

Espectro:

• Bacilos gramnegativos, aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes.

• No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia

Polimixinas

Arbo S. Antonio Antibióticos en pediatriaMc Graw Hill, Mexico, 2008, 300pags

Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica

La administración de polimixina B en perfusión continua o infusión intermitente no afecta la efectividad ni reduce la nefrotoxicidad.

Estabilidad del fármaco reconstituido a temperatura ambiente

Fármaco Tiempo

Sulfato de polimixina B 24 hrs

Colistimetato 24 hrs

Polimixinas

Dosificación: (15.000 a 25.000 UI/Kg/D)Polimixina B: c/6 hrs o c/8hrs 1) dilución en dextrosa al 5% y se aplican 2,5mg/kg (20 .000U/kg) sin exceder 100 – 200 mg/d

Colistina: 1)Diluir vial en 2 cc de sol 0,9% pasar lento en 3 a 5 min C/12 hrs2)Adiministrar la ½ dosis diluida en 2 cc de sol dext 5% en 3 o 5 min , resto diluir

en sol 0,9% o sol dext al 5% pasar en infusion continua 22 o 23 hrs

No se absorben por vía oral y muy poca piel

Interfieren con la neurotransmisión en la unión neuromuscular (sinergia Aminoglucósido y antagonistas GABA A)

Elevado tamaño molecular (poca penetrancia parénquima pulmonar, líquido pleural, bilis, articular)

Penetración a barrera hemato-encefálica baja (informes 25% del valor sérico)

Pierden 50% actividad en presencia de suero, No son dializables

Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica

Polimixinas

Arbo S. Antonio Antibióticos en pediatriaMc Graw Hill, Mexico, 2008, 300pags

Polimixinas

Colistina

http://remi.uninet.edu/2004/06/REMIC04.htm

Aclaramiento de Creatinina

Dosis mg/kg/d Intervalo

>80 2,5 – 5 C/8hrs

<80 Y >50 ml/min 2,5 – 3,8 C/12hrs

<50 y >10 ml/min 2,5 C/24

<10 o anuria 1,5 C/36 hrs

Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica

DAPTOMICINA

LIPOPEPTIDO CICLICO

HISTORIA

• Derivada del metabolismo de Streptomyces roseosporus

• Desarrollada en 1985

• Los estudios clínicos iniciales de seguridad, que utilizaron daptomicina en dosis fraccionada dos veces al día, mostro miopatía

• 1997, y en respuesta a la emergencia de infecciones por cocos grampositivosdifíciles de tratar se retomó los estudios

• Se demostró que la toxicidad muscular antes descrita se relacionaba con el fraccionamiento de la dosis y que, cuando daptomicina era utilizada una vez al día, era segura y efectiva.

• Permitio la aprobación de la molécula para su uso clínico, tanto en E.U.A. como en Europa (2003 y 2006)

Mecanismo de acción

Unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria

Causa despolarización y conduce a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El

Resultado es la muerte de la célular bacteriana con una lisis celular

DAPTOMICINA EXTREMO LIPOFILICO

POLIMERIZACION POLIMERIZACION

CANALES IONICOSTRANSPORTE PASIVO DE POTASIO

K+

K+

K+

K+

K+

Despolarización de la membrana

Detención de procesos vitales de la bacteria (sintesis de DNA,

RNA, proteínas)

Muerte celular sin lisis

Mecanismo de acción

Presencia de concentraciones fisiológicas de iones calcio (50 mg/ml),

Una vez ocurrido el cambio en el potencial, la célula es incapaz de seguir generando energía en forma de ATP

Estos canales permiten el transporte pasivo de potasio desde el medio intracelular al extracelular, alterando el potencial de membrana.

Se insertan en la membrana citoplasmática bacteriana, donde se polimerizan y se disponen en la superficie formando canales iónicos.

La muerte celular sin lisis

• No interactúa con el citocromo P450 y su eliminación es principalmente por vía renal (78%).

• Dosis debe ajustarse cuando se administra en individuos con clearence de creatinina < 30 mL/min (8 mg/kg cada 48 h).

• No cruza en forma efectiva la BHE

• INACTIVADO POR EL SURFACTANTE PULMONAR

MECANISMO DE ACCION

Farmacocinetica

• 4-6 mg/kg/día por vía intravenosa.

• Series de casos que reportan el uso de dosis altas

(8-10 mg/kg/día) sin mayor toxicidad.

• Vida media es 8-9 h.

• El volumen de distribución del fármaco es bajo (0,1 L/kg)

• Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas pero esta unión es reversible

Farmacodinámica

• Se ha demostrado actividad contra cocos grampositivosresistentes a vancomicina, linezolid, quinupristina / dalfopristina y tigeciclina.

• La probabilidad de alcanzar la relación óptima es mayor a 0,8 con la menor dosis recomendada (4 mg/kg/día)

Espectro

• Staphylococcus

• Streptococcus

• Enterococcus.

• Acción in vitro contra algunos bacilos grampositivos, como Listeria spp., Corynebacterium spp. y contra algunas especies anaeróbicas.

• Daptomicina no es capaz de penetrar la membrana externa de agentes gramnegativos

Infecciones complicadas y no complicadas de piel y tejidos blandos

Bacteriemia y endocarditis

RESISTENCIA

Las CIMs para daptomicina tienden a ser más elevadas que lo encontrado en Staphylococcus spp

Elevación asintomática de los niveles séricos de creatin-fosfoquinasa (CPK)

TOXICIDAD

Daptomicina debe suspenderse cuando hay mialgias o elevación de CPK > 5 veces el valor normal

Ionoforos

Formadores de poros Gramicidinas

Tirocidinas

Incorporan cationes en su interior, penetración elevada de potasio altera el potencial eléctrico existente en la membrana, alterando su función.

Varias moleculas se acomodan una sobre otra, enroscándose y formando un túnel que atraviesa la membrana, formando un poro que permite el paso selectivo de moléculas según su tamaño y características.

Inhibición de la síntesis proteica bacteriana en forma reversible

1. Acido fusıdico

2. Aminoglucosidos : Gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina

3. Anfenicoles: Cloranfenicol, Tiamfenico

4. Estreptograminas : Quinupristina-Dalfopristina

5. Lincosamidas : Clindamicina, lincomicina

Inhibicion de la sıntesis proteica

1. Macrolidos

• 14 atomos de carbono: eritromicina, claritromicina, roxitromicina• 15 tomos carbono: azitromicina (azalidos)• 16 atomos carbono: espiramicina, josamicina, midecamicina

2. Cetolidos: telitromicina

3. Mupirocina

4. Oxazolidinonas : Linezolid

5. Tetraciclinas : Tetraciclina, doxiciclina, minociclina

6. Glicilciclinas Tigeciclina

Inhibicion de la sıntesis proteica

C: cloranfenicolA: ácido fusídicoL: linezolid/ lincosaminasM: macrólidos

A: aminoglicósidosT: tetraciclinasE: espectinomicina

ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr 23S en la subunidad 50S

Proteínas llamadas S

proteínas llamadas L

BACTERIOSTATICOS EXCEPTO LOS AMINOGLUCOSIDOS SE COMPORTAN COMO BACTERICIDAS.

Inhibidores de la fase de activación

Mupirocina

El primer aminoácido de la cadena peptídica es la metionina, la síntesis proteica se inicia con la formación del complejo que reconoce el codón de iniciación AUG del ARNm

Bacteriostático obtenido de especies de Pseudomonas spp.

Su acción es especialmente potente frente a grampositivos

Se usa fundamentalmente en el tratamiento tópico de infecciones cutáneas o para erradicación del estado de portador de S. aureus

Inhibidores del inicio de la síntesis proteica

Oxazolidinonas y los aminoglicósidos

AMINOGLICÓSIDO

Mecanismo de Acción

CARGAS MUY POSITIVAS, desplazan los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las moléulas de lipopolisacáridos adyacentes; este proceso desestructura la membrana externa y permite al paso de los aminoglucósidos

Se une a proteína S12 en la subunidad 30S del ribosoma

Mecanismo de Acción

El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas

Bloquea la formación del complejo de iniciación

producen una lectura errónea de la información del ARN mensajero

1 –Estreptomicina2 –Kanamicina3 –Neomicina4 –Gentamicina prototipo del grupo5 –Metilmicina6 –Tobramicina7 –Amikacina8 –Paromomicina (Antiprotozoario)

Clasificación

Agentes útiles para el tratamiento de TBCMás potentes y de mayor espectro

Espectro antibacteriano

TODOS los aminoglicósidos son

antibióticos espectro reducido.

Aeróbicas Gram –

•Incluye Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, Serratia

•Endocarditis enterocócica, neumonía

Gramnegativos aerobios

1. No atraviesan BHE

2. Su unión a prot. Plasmáticas es baja

3. Atraviesan placenta embriotoxicidad.

4. Penetran en células del túbulo proximal renal

5. Excreción renal

Farmacocinética.

Reacciones adversas

Nefrotoxicidad: (5-20%) Lesión a nivel TCP

Se expresa por lo común mediante unaLesión renal no oligúrica

Los factores que incrementan el riesgo

•Hipovolemia.•Lesión renal previa. •Hepatopatías.•Terapias prolongadas.•Uso combinado con otros medicamentos nefrotóxicos.•Dosis elevadas.•Multidosis.

AmikacinaKanamincinaNeomicina

Más susceptibles los adultos mayores

Vértigo-inestabilidad

EstreptomicinaGentamicina

F. auditiva

Reacciones adversas

Ototoxicidad(0.5-5%) Afecta la rama coclear como la vestibular. (irreversible)

F-Met

ARNm

A U G C G C G G A U C

U A C

50S

30S

Oxazolidinonas

ARNmARNm

Oxazolidinonas

OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID

C. Iniciación Translocación

Mecanismo de acción

ESPECTRO

• Staphylococcus (SAMR)• Streptococcus• Enterococcus (ERV)• L. Monocytogenes• Prevotella• Clostridium (no difficile)• Peptostreptococcus

El linezolid se fija a la subunidad 50S, en el centro peptidiltransferasa dentro del ARN ribosómico 23S, asi distorsiona el punto de unión del formilmetionil-ARNt y evita la formación del complejo de iniciación.

• El linezolid es bacteriostatico frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.)

• Carece de actividad frente bacterias gramnegativas

Farmacocinética

• A: administración oral o IV; BO: 100%• M: oxidación hepática (50%)• E: renal (80%). T1/2: 4-6 hs

EFECTOS ADVERSOS

• Nauseas y vómitos• Cefaleas• Rash• Anemia, leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia• Neuropatía óptica o periférica

DESCANSO UNA MARAVILLA DEL MUNDO

Inhibidores de la fijación del aminoacil-ARNt al ribosoma

1. Tetraciclinas

2. Glicilciclinas

Tetraciclinas

F-Met

ARNm

A U G C G C G G A U C

U A CTetraciclinas

Mecanismo de acción

1. Efecto bacteriostático:

1. Unión a la subunidad 30S2. Bloqueo de la unión del aminoacil-ARNt al sitio aceptor3. Detención de la elongación

EspectroGram +

S. aureus SDS. pyogenes S

S. pneumoniae SS. viridans S

S. agalactiae REnterococus spp. R

L. monocytogenes S

Gram -Klebsiella spp. SV

Neisseria spp. SHemophilus spp. SShigella spp. SLegionella spp. S

Campylobacter spp. S

Helycobacter spp. SVibrio cholerae S

P. aeruginosa RBrucella spp. S

Anaerobios S

Actinomyces spp. SA

C. difficile R

Bacteroides spp. R

Otros

Borrelia spp. S

Treponema spp. S

Micobacterias S

Chlamydia S

Micoplasma S

Rickettsia S

Amebas S

Plasmodium S

Farmacocinética

Tetraciclina Minociclina Doxiciclina Tigeciclina

Absorción Baja Completa Completa --

BO 77-80% 95-100% 93% --

UP 20-80% 70-80% 88% 70-90%

VD 1,5 l/kg 1,3 l/kg 0,75 l/kg 7-9 l/kg

Metabolismo Hepático

Eliminación renal 50-70% 10-15% 20-25% 33%

T1/2 10-12 hs 16 hs 16 hs 42 hs

• La tigeciclina sólo se administra por vía IV• Se secretan en saliva, lágrimas y leche materna• Atraviesan placenta y BHE sanas

Inhibidores de la elongación

1. Macrolidos

2. Anfelicoles

3. Lincosamida

4. Estreptograminas

5. Acido fusidico

Espectinomicina

Mecanismo de acción

Interfiere con el factor de elongación G uniéndose a la subunidad 30S.

ESPECTRO

Bacterias Gram (-) aerobias. Sólo es potente contra gonococo.

FARMACOCINÉTICA

Administración IM, poca VO. Eliminación 100% renal, sin metabolismo.

Vida media: 1,5-2 hs; se elimina completamente del plasma en 48 hs.

EFECTOS ADVERSOS

Rash, urticaria, escalofríos, fiebre, nauseas, mareos, dolor en el sitio de inyección

Macrólidos

ARNm

F-Met Arg

G C G

A U G C G C G G A

ARNm

Arg

G C G

A U G C G C G G A

F-Met

Mecanismo de acción

Se unen de manera reversible a la subunidad 50S, inhibiendo a la proteína L4, lo cual interfiere con la elongación en la fase de translocación.

ESPECTRO

• Son activos a bacterias grampositivas (incluye actinomicetos y micobacterias), Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter spp., Helicobacter pylori, treponemas, borrelias, Legionellaspp., micoplasmas, clamidias y ricketsias.

• La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es más activa frente a gramnegativos.

• Poco activos frente a enterobacterias y P. aeruginosa, pueden ser útiles (azitromicina) para las infecciones respiratorias crónicas por P. aeruginos

FARMACOCINÉTICA

Eritromicina Azitromicina Claritromicina

A Droga ácido lábil. Buena absorción en duodeno y yeyuno. El estolato posee mayor BO

BO: 37%Disminuye con los alimentos.

BO: 55%Aumentaría con los alimentos.

D UP: 70-80%No atraviesa BHE. Se encuentra en leche materna.

VD: 23-31 l/kg.Se acumula en esputo, pulmón, amígdalas,etc.

UP: 40-70%

M Desmetilación hepática (solo una fracción minoritaria)

Desmetilación hepática, minoritaria.

60% hepática. Metabolito activo: 5-OH-claritromicina

E Droga activa por vía biliar.T1/2 1,6 hs

Droga activa por vía biliar, renal y leche materna.T1/2: 60 hs

Renal.T1/2: 3-7 hs (5-9)

Efectos adversos

Eritromicina:

• Intolerancia digestiva• Reacciones alérgicas• Hepatitis colestásica• Tromboflebitis• Hipoacusia reversible bilateral

Azitromicina:

• Hepatotoxicidad• Nefritis intersticial irreversible• Ototoxicidad• Cefaleas y mareos• Náuseas y vómitos

Cloranfenicol

Anfelicoles

Mecanismo de acción

Se une reversiblemente a la proteína L16 de la fracción ribosomal50S. Actúa como análogo del sustrato de la peptidil-transferasa, interfiriendo con la formación de las uniones peptídicas.

ESPECTRO• Gram +

• Streptococcus• Staphylococcus aureus• L. monocytogenes

• Gram –• Haemophilus• E. coli• Klebsiella• Neisseria• Salmonella

• Anaerobios:• Bacteroides fragilis• C. perfringens• Peptococcus• Peptostreptococcus

• Otros:• Rickettsia• Chlamydia• Micoplasma

farmacocinética

• A: alta BO; administración oral (palmitato) e IM (succinato)• D: UP: 50%; VD: 0,9 l/kg; atraviesa placenta y BHE• M: glucuronidación hepática (70%)• E: renal; T1/2: 2-6 hs

EFECTOS ADVERSOS

• Panmielocitopenia idiosincrática

• Anemia aplásica reversible dosis dependiente

• Síndrome gris del neonato

• Neuritis óptica

• Riesgo fetal elevado

1. Clindamicina2. Lincomicina

LINCOSAMIDAS

Actúa inhibiendo la síntesis proteica tras unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar proximo al del cloranfenicol o los macrolidos, impidiendo la acción de la peptidiltransferasa

Inhibe la formación del complejo de iniciación al unirse a la subunidad 50S.

MECANISMO DE ACCIÓN

Espectro

1. Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis.

2. Plasmodium spp.

3. Toxoplasma gondii.

4. No son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios

Farmacocinética

• A: administración oral, IV o tópica; BO: 85-90%• D: UP: 90-95%; VD: 1,1 l/kg; atraviesa placenta• M: hepático• E: renal y biliar. T1/2: 3 hs

EFECTOS ADVERSOS• Bloqueo neuromuscular

• Hipersensibilidad

• Inhibición de la DNA girasa

Quinolonas

• Inhibición de la RNA polimerasa

Rifampicina

•Inhibición de la síntesis de precursores

Sulfamidas

Trimetoprima

Inhiben la síntesis de ácidos nucleicos

Afectación del metabolismo del ácido nucleico

Bloquea las topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV

• Interfieren la síntesis de ADN, bloquean la reacción de envolvimiento dependiente de ATP catalizada por la girasa.

• En altas concentraciones pueden inhibir la Topoisomerasa II

• En bacterias G(+) actúan sobre Topoisomerasa IV

QUINOLONAS

1. No afectan la estructura de cromosomas humanos

2. Tienen un efecto bactericida

Quinolonas

Topoisomerasa II Mantiene la conformación(A.D.N. Girasa) helicoidal del A.D.N.

Topoisomerasa IV Separa las cadenas de cromosomas de A.D.N.

Quinolonas

El átomo de flúor ha permitido la síntesis de nuevas generaciones (fluoroquinolonas) con mejor actividad farmacocinética

Fluor

QUINOLONAS DE PRIMERA GENERACION

BacilosGram (-)

Gram negativosdependería de la inhibición de la girasa

Aerobios extracelulares, especialmente enterobacterias,

excepto Pseudomonas spp

QUINOLONAS DE SEGUNDA GENERACION

Gram (-);leve actividaden Gram (+)

No anaerobios

Gram negativosdependería de la inhibición de la girasa

QUINOLONAS DE TERCERA GENERACION

Mejor act en Gram (+) y anaerobios

Gram (+)dependería de la Topoisomerasa IV

Chlamydia y Mycoplasma

QUINOLONAS DE CUARTA GENERACION

Muy activos frentea Gram (+), G (-) y

anerobios

QUINOLONAS

PRIMERA GENERACION

SEGUNDA GENERACION

TERCERA GENERACION

CUARTA GENERACION

ACIDO NALIDIXICO

CIPROFLOXACINANORFLOXACINA

LEVOFLOXACINA

MOXIFLOXACINAGEMIFLOXACINO

Presentan una amplia biodisponibilidad por vía oral, desde 70% el Ciprofloxacino hasta casi un 100% con Ofloxacino, Lomefloxacino, Fleroxacino y Pefloxacino.

FARMACOCINETICA

QUINOLONAS

• Ciprofloxacina: mas eficaz en la pseudomona

• Ofloxacina

• Lomefloxacina

• Amifloxacina

• Gatifloxacina

• Moxifloxacina

• Trovafloxacina

• Levofloxacina

• Cinoxacina

• Enoxacina

UTILES EN INF. RESPIRATORIAS

• El ácido nalidíxico y la cinoxacina GRAM negativas que generan IVU

• Fluoroquinolonas, más potentes contra E.coli y varias especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria.

Espectro

• Quinolonas de tercera generación; se expanden a bacterias Gram positivas. Estrepctococo, neumococo.

• Quinolonas de cuarta: se expande a bacterias anaerobias (clostridium y bacteroides).

Espectro

CONTRAINDICACIONES

• EMBARAZO

• LACTANCIA

• NIÑOS MENORES DE 18 AÑOS

Rifampicina

Afectación del metabolismo del ácido nucleico

Inhiben la síntesis de ARN r y m al bloquear la subunidad beta de la ARN polimerasa codificada por el gen rpo B28. Impide el inicio del proceso de transcripció, pero carece de efecto antimicrobiano si la transcripción ya se ha iniciado

Es capaz de penetrar a las células útil en el

tratamiento de la Tuberculosis

Inhiben la síntesis de RNA

Actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp

Metronidazol,tinidazol y ornidazolNitroimidazoles

Penetran el citoplasma por difusión pasiva y el grupo NO2 delanillo imidazólico, se reduce por nitroreductasas bacterianasdel metabolismo anaerobio, liberándose radicales nitritos quedañan el ADN por oxidación.

1. Clostridium spp.,

2. gramnegativos anaerobios

3. Microaerofílicos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Gardnerellavaginalis)

4. Protozoos (tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli)

Antimetabolitos

Antimetabolitos

Las sulfas son análogos estructurales del ácido para-aminobenzoico (PABA).

La acción de las sulfonamidas es bacteriostática.

• Trimetoprim y Pirimetamina

• Sulfonamidas

Las sulfonamidas impiden la incorporación dePABA a la molécula de ácido fólico, dificultandosu biosíntesis

Sulfa

Microorganismos sensibles son aquellos que deben sintetizar su propio ácido fólico

Es un inhibidor potente y selectivo de ladihidrofolatoreductasa , la enzima que reduce eldihidrofolato a tetrahidrofolato

Trimetropin

Efecto sinérgico

La administración simultánea de una sulfa y trimetoprimaintroduce así “bloqueos secuenciales“ en la vía metabólicade tetrahidrofolatos

Primera elección contra Pneumocystis jirovecci

Trimetropin- sulfas

Las sulfonamidas, inhiben Gram + y GRAM -.

Inhiben Nocardia, Chlamydia trachomatis, algunos protozoarios, y algunas bacterias entéricas

• Pirimetamina y sulfadiazina para toxoplasmosis

• pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo

Las sulfas se distribuyen en todos los tejidos, entran fácilmente en el líquido pleural, peritoneal, sinovial, LCR, y SNC

Farmacodinamia

1. cristaluria nefrotóxica

2. Trastornos del sistema hematopoyético

3. Leucopenia, trombocitopenia, o anemia aplástica. Mas común es la eosinofilia

1. Kernicterus

Efectos adversos

Características del antibiótico ideal……

• Selectivo para el microorganismo

• Bactericida

• Permanecer activo el tiempo suficiente para ser efectivo.

• No inducir resistencia bacteriana.

• No afectar la microflora del huésped.

• No inducir alergias.

BACTERICIDAS

1) Betalactámicos

2) Aminoglucósidos

3) Quinolonas

4) Glucopéptidos

5) Polimixinas

EFECTO ANTIMICROBIANO

BACTERIOSTATICOS

1) Tetraciclinas

2) Macrólidos

3) Fenicoles

4) Azucares complejos

5) Sulfonamidas

6) Trimetropima

Resumen de los sitios blanco de acción para los antimicrobianos…

CMI – Concentración mínima inhibitoria

Concentración del antibiótico en el foco infeccioso

Es la concentración mínima del antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de las bacterias en un lapso de 18 a 24 hs.

BACTERIOESTATICOS

CMB – Concentración mínima bactericida.

Concentración del antibiótico en el foco infeccioso

Es la menor concentración del antibiótico, capaz de matar las bacterias luego de 18 a 24 hs. de exposición.

• El diagnóstico fue equivocado

• La bacteria no es susceptible

• La bacteria ha adquirido resistencia

• La dosis es incorrecta

• Retiro anticipado del antibiótico

• Sistema inmunológico dañado

Causas de fracaso de una terapia antimicrobiana