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Manejo de losprocinéticos despuésde la domperidona

y la metoclopramida

Joaquín Poza Cordón Médico Adjunto Servicio

de Aparato DigestivoHospital Universitario La Paz

Silvia Gómez Senent Médico Adjunto Servicio


Pedro Mora SanzJefe de Servicio


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INTRODUCCIÓN

Los trastornos de la motilidad gastrointestinal son ungrupo diverso de síndromes y enfermedades; en lamayor parte de los casos, sus bases fisiopatológicas noson conocidas. Debido a esta dificultad y al sufrimientoque causan estas patologías, el tratamiento muchasveces se realiza de forma empírica, basado en la expe-riencia clínica. Las alteraciones de la motilidad digesti-va pueden ser funcionales (dispepsia funcional, síndro-me de intestino irritable…) o secundarios a otras enfer-medades, como por ejemplo la diabetes mellitus, en-fermedades del tejido conectivo o enfermedades neu-rológicas. Estos trastornos de la motilidad puedenafectar a uno o varios tramos del tubo digestivo, desdeel esfínter esofágico superior hasta los esfínteres ana-les. Sin embargo, su tratamiento va a depender deldiagnóstico específico y del tramo afectado.

Actualmente, el uso de procinéticos se limita funda-mentalmente al tratamiento de trastornos gástricos eintestinales, principalmente de tipo funcional, ya quepara el tratamiento de los trastornos motores delesófago y del colon existen otras medidas terapéuti-cas más eficaces, como nitratos o dilatación conbalón en la achalasia, laxantes en el estreñimiento obiofeedback en la disinergia del suelo pélvico.

La duración del tratamiento no está bien definida en losdiferentes ensayos clínicos disponibles, aunque se ad-mite que el tratamiento debe ser limitado a solo variassemanas, siempre y cuando los cambios en el estilo devida (por ejemplo, abandono de café, alcohol y tabaco,etc.) y la psicoterapia de apoyo sean operativos. La inci-dencia de recaídas tras la interrupción del tratamientono es bien conocida, pero no justifica un tratamientoprolongado, dado que el curso clínico del padecimientoes siempre benigno y exento de complicaciones.

DEFINICIÓN

Los procinéticos son medicamentos que aumentan lamotilidad y el tránsito por el tubo digestivo. Estegrupo de fármacos es diverso desde el punto de vistaquímico y farmacológico, y actúan directamentesobre los receptores de las neuronas motoras locali-zadas en el tubo digestivo o indirectamente sobreneuronas alejadas del mismo.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los antiguos procinéticos, como la neoestigmina,provocaban la activación directa de los receptoresmuscarínicos, aumentando las contracciones intesti-nales de forma simultánea, generalizada y no coordi-nada. Por todo ello, no eran eficaces para el trata-miento de los trastornos de la motilidad gastrointes-tinal.

Los fármacos procinéticos más modernos no actúan

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Manejo de losprocinéticos después dela domperidona y lametoclopramida

Joaquín Poza Cordón Médico Adjunto Servicio de Aparato DigestivoHospital Universitario La Paz de Madrid

Silvia Gómez Senent Médico Adjunto Servicio de Aparato DigestivoHospital Universitario La Paz de Madrid

Pedro Mora Sanz Jefe de Servicio de Aparato DigestivoHospital Universitario La Paz de Madrid

directamente sobre el receptor muscarínico, sino queaumentan la liberación de acetilcolina en la uniónentre el musculo y el nervio. De esta forma, no alte-ran de manera significativa la motilidad digestiva fi-siológica normal y se mantiene la coordinación de losdistintos segmentos digestivos, facilitando la propul-sión del contenido a través tubo digestivo.

Los principales mecanismos de acción de los procinéticosactuales son el bloqueo de los receptores dopaminérgicos(acción antidopaminérgica) y los que actúan sobre recep-tores de serotonina (acción serotoninérgica). (Tabla 1).

ACCIÓN ANTIDOPAMINÉRGICA (Figura 1)

Se sabe que las concentraciones elevadas de dopami-na en el tracto gastrointestinal producen un notable

efecto inhibidor sobre la motilidad.Existen dos tipos de receptores dedopamina a nivel gastrointestinal,los D1 y D2. Los receptores D1están localizados en las célulasefectoras (post-sinápticas), mientrasque los receptores D2, se encuen-tran en la terminal postsináptica ypresináptica, ejerciendo en este últi-mo caso un efecto modulador nega-tivo sobre la liberación de acetilcoli-na en las terminaciones nerviosasintrínsecas1.

La evidencia indica que la dopa-mina juega un papel fundamentalen la motilidad gastrointestinal,actuando sobre los receptores do-paminérgicos D2 inhibitorios, re-duciendo el tono del esfínter eso-fágico inferior (EEI), el tono gás-trico, la presión intragástrica e in-hibiendo la coordinación gastro-duodenal. Por lo tanto, el bloqueode estos receptores dopaminérgi-cos (D2), que están distribuidos a

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CTZ(Area postrema)

Vomiting centre(Central pattern generator)

Somatomotornerve

Vagalefferents

Vagalafferents

Enteric nervous systemRetching

and vomitingGI motor correlates of vomiting

GI mucosa

Nodoseganglion

Figura 1. Representación esquemática de vias dopaminérgicas2

Tabla 1 • Clasificación de los procinéticos

Acción colinérgica

Neoestigmina

Acción antidopaminérgica

Antagonistas selectivos Rc D2 periféricos:

Cleboprida

Levosulpirida

Domperidona

Acción central: Metoclopramida

Acción serotoninérgica

Cisaprida y Cinitaprida

Ondansetron

Agonistas de la motilina

Eritromicina

lo largo del tracto gastrointestinal, estimula la mo-tilidad gastrointestinal superior. Por otra parte,también existen receptores dopaminérgicos D2 enla zona gatillo quimiorreceptora del SNC lo que leconfiere una capacidad antiemética.

Sin embargo, para las aplicaciones usuales, la activi-dad antidopaminérgica en el SNC es indeseable porser causa de su principal efecto adverso: las reaccio-nes extrapiramidales. Existen determinados gruposde fármacos con acción antidopaminérgica que pene-tran extensamente en el SNC y que poseen efectoantipsicótico; de hecho, la sulpirida se clasifica comopsicofármaco2.

ACCIÓN SEROTONINÉRGICA (Figura 2)

La serotonina está implicada en multitud de procesosde neurotransmisión, tanto central como en órganosperiféricos. En el tubo digestivo, interviene en la mo-dulación de la motilidad y sensibilidad gastrointesti-nal a diferentes niveles del tracto digestivo, a travésde receptores específicos, que muchas veces poseenefectos antagónicos sobre la motilidad digestiva. Dehecho, desde el punto de vista de la motilidad diges-tiva existen tres tipos de receptores que tienen espe-cial importancia3:

• Los receptores 5-HT4 se encuentran distribuidos alo largo del plexo mientérico, tanto en el tractogastrointestinal superior (esófago, estómago yduodeno) como el inferior. Son los únicos delgrupo que son procinéticos por excelencia, debidoa que aumentan la actividad colinérgica periférica.El único fármaco comercializado en España es laprucaloprida, aprobada para el estreñimiento cró-nico funcional.

• Por el contrario, el bloqueo de los receptores 5-HT3 tiene importantes efectos antieméticos, mo-dula la sensibilidad visceral y tiene poca actividadprocinética. Estos fármacos son el ondansetrón,granisetrón o tropisetrón.

• Los antagonistas 5-HT1 se utilizan en las crisis

de migraña y producen la relajación marcada delestómago. Además, podrían tener utilidad en ladispepsia por acomodación gástrica insuficiente.

Por último, fuera de los dos grupos de medica-mentos anteriores, existe un pequeño grupo de fár-macos que son agonistas de la motilina. La motili-na, que es una hormona con una potente acciónprocinética a nivel gástrico, no se comercializa enningún país. Sin embargo, la eritromicina y la azi-tromizina, que son antibióticos del grupo de losmacrólidos, tienen una gran afinidad con los recep-tores de la motilina, por lo que tienen un efectoprocinético muy potente.

CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA

Los procinéticos se clasifican teniendo en cuenta sumecanismo de acción principal (tabla 1); aunque gene-ralmente, tal y como se refleja en la tabla 2, se combi-nan distintos mecanismos de acción en un mismo fár-maco.

A continuación, se exponen brevemente las principa-les propiedades farmacocinéticas y farmacodinámi-cas de los distintos procinéticos, así como su princi-pal aplicación clínica4.


Figura 2.Mecanismo de acción4

MECANISMO DE ACCIÓN

AntieméticoSensibilidadvisceral

Procinético

ACH

Relajaciónfundus

5HT3

5HT1

5HT4

FÁRMACOS COLINÉRGICOSANTICOLINESTERASAS

Estos fármacos tienen un efecto directo y potentesobre la motilidad digestiva en todos los tramos deltubo digestivo debido a que inhiben la colinesterasa,lo cual prolonga el efecto de la acetilcolina en latrasmisión sináptica.

La principal indicación de estos fármacos es la mias-tenia gravis y, aunque no está aprobada en ficha téc-nica ninguna indicación digestiva, han mostrado suefectividad en el tratamiento de la parálisis intestinalgrave como el Síndrome de Ogilvie o pseudoobstru-ción colónica aguda.

La vida media del fármaco depende del que se uti-lice: la neostigmina tiene una vida media muycorta, es de administración intravenosa y se utilizaen situaciones puntuales, como el diagnóstico dela miastenia o en el tratamiento del Síndrome deOgilvie. Sin embargo, la piridostigmina se adminis-tra por vía oral, tiene una acción más prolongada yes el fármaco de elección para tratamientos pro-longados.

Sus efectos secundarios son frecuentes y, en oca-siones, pueden ser graves. Surgen fundamental-mente por su efecto colinérgico: náuseas, vómitos,hipersalivación, diarrea y retortijones. En caso desobredosis o intoxicación, se produce broncocons-tricción, hipersecreción bronquial, lagrimeo, sud-oración, defecación y micción involuntaria, miosis,nistagmo, bradicardia, bloqueo cardiaco, arritmias,hipotensión, agitación, debilidad, fasciculación y pa-rálisis.

ORTOPAMIDAS (CINITAPRIDA Y CLEBOPRIDA)

La acción procinética de la cinitaprida se debe fun-damentalmente a su acción colinérgica, resultantedel bloqueo presináptico de los receptores de la se-rotonina. Sin embargo, la cleboprida tiene principal-mente una acción antidopaminérgica.

La cinitaprida posee un importante metabolismo he-pático con una semivida de 3-5 horas durante lasprimeras 8 horas, por lo que se recomienda unatoma cada 8 horas.

Ambos fármacos aceleran el vaciamiento gástricode forma significativa. Ensayos clínicos han mostra-do que pueden ser beneficiosos para el tratamientodel reflujo gastroesofágico y la dispepsia funcional,con efectos similares a otros procinéticos, como lametoclopramida5–7. Sin embargo, no existen estudioscomparativos con los fármacos de primera elección,como son los inhibidores de la bomba de protones.

METOCLOPRAMIDA

Es una ortopamida que pertenece al grupo de losneurolépticos pero que es capaz de atravesar la ba-rrera hematoencefálica, por lo que actúa tanto a nivelcentral como periférico. Tiene, por lo tanto, una ac-ción antiemética, debido al antagonismo de los re-ceptores D2 dopaminérgcos del centro del vómito; yprocinética, por el antagonismo de receptores seroto-ninérgicos 5HT3 y agonismo de los receptores 5HT4.



Tabla 2 • Mecanismo de acción de los procinéticos

Procinético Antag Antag Agonist Motilina AchD2 5-HT3 5-HT4

Neostigmina +Cinitaprida + +++ +Cleboprida ++ +Domperidona +++Levosulpirida +++ + +Metoclopramida +++ + +Ondasentrón ++Eritromicina +++

Efecto anti- Efectodopaminérigo serotoninérgico

Perfil antiemético PerfilEfectos SNC procinético

Aunque la absorción oral es rápida, su metabolismohepático disminuye su biodisponibilidad al 75%.

Su principal aplicación clínica es en las náuseas y vó-mitos asociados a trastornos gastrointestinales, altratamiento con citostáticos y a las migrañas. Nodebe emplearse para el tratamiento de enfermeda-des funcionales, como el reflujo gastroesofágico o ladispepsia, ni como complemento para exploracionesradiológicas ni digestivas8.

Debido a los múltiples efectos secundarios e interac-ciones farmacológicas asociados al tratamiento, suuso debe limitarse, especialmente en edad pediátri-ca, y no debe prolongarse más de 5 días.

ANTAGONISTAS PERIFÉRICOS D2:DOMPERIDONA Y LEVOSULPIRIDA

Su acción procinética se debe a su acción antido-paminérgica. Estos fármacos no atraviesan la ba-rrera hematoencefálica, por lo que su efecto antie-mético se debe al bloqueo de los receptores D2 pe-riféricos.

La domperidona alcanza su máxima concentraciónplasmática en 30-60 minutos y tiene una vida mediade entre 7-9 horas. La levosulpirida alcanza su con-centración plasmática máxima a las 3 horas, con untiempo de vida media de 4-5 horas.Ambos fármacos han mostrado beneficio clínico en eltratamiento del reflujo gastroesofágico y la dispepsiafuncional. También se utilizan en el tratamiento de lagastroparesia y los vómitos9–12.

FÁRMACOS CON ACCIÓN PREDOMINANTESOBRE RECEPTORES DE LA SEROTONINA:ONDANSETRÓN, GRANISETRÓN Y TOPISETRÓN

Son potentes antieméticos que ejercen su acción me-diante el bloqueo de los receptores 5HT3, tanto anivel central como periférico, por lo que son espe-cialmente útiles en el tratamiento de las náuseas y

vómitos de origen serotoninérigcos, como parecenser las causadas por citostáticos y radioterapia13; asícomo en la prevención y tratamiento postquirúrgicode náuseas y vómitos14,15.

FÁRMACOS AGONISTAS DE LA MOTILINA:ERITROMICINA

La eritromicina es un antibiótico del grupo de losmacrólidos. Su acción procinética se debe a quedesplaza la motilina de sus receptores, aunquetambién se ha descrito que posee un efecto coli-nérgico; no en vano, acelera de forma evidente elvaciamiento gástrico mediante una contracciónsostenida del fundus gástrico, asociado a un incre-mento de la actividad motora fásica antroduodenal.Su efecto sobre el tubo digestivo se ha observadofundamentalmente cuando se emplea por vía intra-venosa, siendo más limitado cuando se administrapor vía oral. Por otra parte, parece que los recep-tores de motilina desarrollan tolerancia al fármaco,por lo que su efecto procinético desaparece con unuso prolongado.

La eritromicina intravenosa ha mostrado ser efectivaen el tratamiento de pacientes con gastroparesia,tanto diabética como en la secundaria a vagotomía,siendo en ésta eficaz también la vía oral16. Tambiénha demostrado su utilidad antes del procedimientoendoscópico en pacientes con hemorragia digestivaalta, al disminuir la cantidad de sangre en la cavidadgástrica, y cuando es necesario una segunda endos-copia diagnóstica17.

Debe administrarse con precaución, especialmenteen pacientes cardiópatas, debido a que puede au-mentar el intervalo QT, así como en pacientes coninsuficiencia renal e insuficiencia hepática. Es fre-cuente que produzcan náuseas, vómitos, molestiasabdominales y diarrea; y con menor frecuencia, re-acciones alérgicas, colestasis, pancreatitis, arrit-mias, síndrome de Steven-Johnson o síndromesmiasténicos.


USO DE LOS PROCINÉTICOS

Las principales aplicaciones clínicas de los procinéti-cos son en el tratamiento de los trastornos gastroin-testinales como la dispepsia funcional18, el reflujogastroesofágico19, la gastroparesia diabética20 e ileopostoperatorio21, así como para la prevención de losvómitos postoperatorios14.

También se han publicado trabajos aislados de po-sibles aplicaciones adicionales que podrían tenerlos procinéticos22 en otros sistemas: en la esferarespiratoria, enfermedades como el asma asociadoal reflujo gastroesofágico23, la tos crónica en pa-cientes con reflujo gastroesofágico24, el hipo25 y laneumonía aspirativa en pacientes intubados26; en laesfera neuropsiquiátrica, en enfermedades comolas migrañas27,28, reduciendo de forma significativael dolor de cabeza, la enfermedad de Parkinson29,disminuyendo los fenómenos de “on-off” relaciona-dos con un aumento de los niveles plasmáticos defármaco y otras difíciles de explicar, como el sín-drome de Tourette, disminuyendo el número de tics.También se ha descrito un mejor control glucémicoen pacientes diabéticos30, incluso existe algún estu-dio que recoge una disminución del riesgo de epi-sodios de peritonitis bacteriana espontánea, en pa-cientes cirróticos con ascitis con alto riesgo de pe-ritonitis bacteriana espontánea, cuando asociabanun procinético al tratamiento antibiótico31.

NÁUSEAS Y VÓMITOS

Las náuseas son un síntoma subjetivo de difícil defini-ción. Es comúnmente descrito como la sensación (osensaciones) que preceden al vómito, generalmentereferida a la garganta o epigastrio, que puede terminaro no en vómito. Sin embargo, el vómito es un eventoespecífico que consiste en la expulsión brusca de con-tenido gástrico a través de la boca, acompañado de lacontracción de la musculatura abdominal y torácica32.El mecanismo fisiopatológico de los vómitos es com-plejo33. La inducción de las náuseas y los vómitos

puede venir originada por señales internas de nues-tro organismo o bien, provenir de estímulos externosdel ambiente. (Figura 3).

Uno de los mecanismos sería a través de señalesdesde la faringe, estómago y/o intestino delgadoque son trasmitidas mediante unas vías aferentesviscerales simpáticas y parasimpáticas al núcleodel tracto solitario en la medula. Este sería el prin-cipal mecanismo de vómitos asociado a la gastro-paresia y en pacientes postquirúrgicos, donde a tra-vés de estímulos viscerales llegan al SNC medianteestas vías.

Otro mecanismo sería mediante la activación de losquimiorreceptores de la zona gatillo, localizados en elárea postrema del cuarto ventrículo, que se encuen-tra fuera de la barrera hematoencefálica y es accesi-ble a estímulos eméticos endógenos o exógenos, pre-sentes en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo,que serán transmitidos al centro del vómito. En estazona se encuentran receptores muscarínicos (M1) ypara la dopamina (D2), la serotonina (5-HT3), la neu-rocinina 1 (NK-1) y la histamina34.

En la zona gatillo quimiorreceptora existen con-centraciones altas de receptores 5-hidroxitriptofa-



Figura 3. Distintas vías de estimulación del centro delvómito33

Estímulogustativo

PsicogénicoSistema límbicocortex cerebral

Tóxico alimentarioRadiaciónQuimioterapiaVago aferente

Agentes tóxicosen sangre

Área postrema HiperemesisgestacionalNeuroendocrina?Circuito

emético

MovimientoVestibularVisualVómitos cíclicos

migraña abdominal?

no 3 (5-HT3), que son estimulados tanto por seña-les parasimpáticas como simpáticas y que condu-cen a la liberación de dopamina. Este aumentó dedopamina activa los receptores dopaminérgicos delbulbo raquídeo. Esta compleja vía explica las pro-piedades antieméticas de los agentes farmacológi-cos que bloquean los receptores 5-HT3 y domami-nergicos (D2).

Las náuseas o vómitos también pueden desencade-narse desde la vía vestibular, que contienen numero-sos receptores muscarínicos e histamínicos. El cen-tro vestibular es el principal mecanismo de las náu-seas y vómitos en los mareos por movimientos y enel embarazo.

Contrariamente a la creencia común, no existe un“centro del vómito” aislado, sino que más bien es ungrupo de neuronas débilmente organizadas en elbulbo raquídeo, que reciben señales desde el núcleodel tracto solitario y de la activación de la zona qui-miorreceptora. Aquí también se desencadena la acti-vidad eferente respiratoria, gastrointestinal y vegeta-tiva asociada a las náuseas y los vómitos.

Existen multitud de procesos que son capaces deproducir náuseas y vómitos. (Figura 4). En la prácticaclínica es fundamental establecer la causa de los vó-mitos, porque puede precisar un tratamiento especí-fico o urgente. Una historia clínica correcta, una ade-cuada exploración física y, en ocasiones, determina-das pruebas diagnósticas nos permiten conocer laetiología en la mayoría de los casos.

El tratamiento se basa en la corrección de las compli-caciones metabólicas y en el tratamiento farmacológi-co sintomático y de la causa subyacente si se conoce.

Trastornos como la cinetosis, el vértigo y la migraña,en los cuales las náuseas y vómitos son de origen la-beríntico, son manejados fundamentalmente con anta-gonistas de los receptores de tipo 1 de la histamina(anti-H1) y anti colinérgicos de tipo anti-M1. Así en en-sayos clínicos, dimenhidrinato, dramina, cinarizina, le-vosulpirida y meclozina, entre otros, han mostrado sereficaces en estos casos35. Todos estos fármacos, por suefecto en el SNC, producen un mayor o menor gradode somnolencia, por lo que debe advertirse a los pa-cientes de esta situación si conducen con regularidad.


Figura 4. Diagrama esquemático del reflejo del vómito45

Corteza y Sistema Límbico

Neuronassomatomotoras

Neuronas eferentesautonómicas

Cerebelo

Contracción de músculosrespiratoria y abdominales

Peristalsis retrógrada Salivación taquicardia/bradicardia

Sistemas sensoriales Citotóxicos Laberinto vestibular Farinfe estómago

Zona gatilloquimioreceptora

Núcleo del tractosolitario

Vómito central

La emesis inducida por quimioterapia (EIQT), aun-que ha dejado de ser considerado el efecto adversomás preocupante, continúa siendo uno de los gran-des temores de los pacientes que reciben quimiote-rapia. Aproximadamente, el 13% de los pacientes ex-perimentan vómitos y más del 35% náuseas en lafase aguda de la quimioterapia, mientras que en lafase retardada la incidencia oscila entre el 50-60%para las náuseas y el 28-50% para los vomitos36. Porlo que, particularmente, las náuseas y los vómitosretardados continúan siendo un problema significati-vo en los pacientes que reciben quimioterapia. Aun-que se ha asociado más de 30 neurotransmisores ala EIQT, tan solo 3 parecen tener una clara relevanciaclínica: la D2, la 5-HT3 y la sustancia P. El mecanis-mo de activación principal se produciría en el áreadel abdomen mediado por la activación de los recep-tores de la 5-HT337. Los agentes quimioterapéuticosliberarían 5-HT3 a partir de las células enterocroma-finas del tracto gastrointestinal, que estimularía a losreceptores de la 5-HT3 de las aferencias vagales yesplácnicas cercanas, con lo que el estímulo llegaríaal centro del vómito. Algunos agentes quimioterapéu-ticos o sus metabolitos pueden interactuar, directa oindirectamente, con receptores del área postrema dela zona de activación de los quimiorreceptores.

Se definen tres tipos de EIQT: aguda, retardada y an-ticipada38:

• EIQT aguda

Aparece en las primeras 24 h siguientes a la admi-nistración de la quimioterapia. En ausencia de unaprofilaxis antiemética eficaz, suele aparecer en lasprimeras 2 h, siendo máxima a las 4-6 h.

• EIQT retardada

Se presenta después de las primeras 24 h de admi-nistrar la quimioterapia. Sin profilaxis antiemética, laemesis suele aparecer a las 48-72 h después del tra-tamiento, resolviéndose en los 2-3 días siguientes. En

la fase retardada, la frecuencia y el número de episo-dios de vómitos son menores que en la fase aguda,aunque estos se controlan peor con el tratamientodisponible actualmente. Este tipo de emesis es ca-racterística del tratamiento con cisplatino a altasdosis, pero también está descrita con carboplatino,ciclofosfamida y antraciclinas.

• EIQT anticipada

Se trata de una respuesta condicionada en pacientesque han presentado náuseas y vómitos de manerasignificativa en los ciclos previos de quimioterapia, y,de forma particular, en el primero. Después del ter-cer o cuarto ciclo, un 20-40% de los pacientes pre-sentan este síndrome.

La fisiopatología de la EIQT retardada ha sido menosestudiada, pero parece que la 5-HT3 no tendría unpapel relevante dado que los antagonistas de la 5-HT3son poco efectivos para su manejo. Los resultados pro-metedores de los inhibidores del receptor de la NK-1sugieren que la sustancia P tendría un papel relevanteen la respuesta emética aguda y tardía, aunque no pa-rece desempeñar un papel importante en la patogeniade las náuseas. En la EIQT anticipada intervendrían es-tructuras corticales y subcorticales que generarían unarespuesta condicionada a determinados estímulos(sabor, olor, vista, pensamientos, ansiedad) asociados ala quimioterapia administrada previamente.

Como hemos comentado, existen tres neurotransmi-sores implicados en la EIQT: la D2, la 5-HT3 y la sus-tancia P. Los agentes farmacológicos que antagoni-zan su acción han demostrado beneficio clínico comoantieméticos. Los antagonistas dopaminérgicos fue-ron durante años el tratamiento estándar de la EIQT.Sin embargo, las dosis altas de estos fármacos pro-ducen una inhibición del receptor de la 5-HT3, másque del de la D2, lo que llevó al desarrollo de antago-nistas del receptor de la 5-HT3, que sustentan labase del tratamiento antiemético actual. En los últi-mos años, la sustancia P ha atraído el interés de di-



versos estudios preclínicos. La sustancia P realiza suacción emética a través de la unión con el receptorde la NK-1. Los antagonistas de este receptor handemostrado ser potentes antieméticos, y reciente-mente el aprepitant, el primer fármaco de esta fami-lia de antieméticos, ha sido aprobado para su uso enpacientes que reciben quimioterapia altamente eme-tógena.

Los antagonistas del receptor de la 5-HT3 son losagentes antieméticos más eficaces en la profilaxisde las náuseas y los vómitos agudos inducidos porquimioterapia. En la actualidad, se comercializancinco antagonistas del receptor de la 5-HT3: dolase-trón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, ramose-trón y palonosetrón. A las dosis apropiadas, estu-dios comparativos entre ellos no han demostradodiferencias clínicamente significativas en la preven-ción de la EIQT aguda moderada o altamente emeti-zante13,39. Para cada fármaco hay un umbral dedosis que bloquea los receptores de la 5-HT3, pordebajo de la cual no son efectivos, y por encima dela cual un incremento no mejora el control de laemesis40. Por lo que debe usarse la dosis más bajapero eficaz para cada agente, altas no ha demostra-do ser superior por saturación de los receptores41.La administración de una dosis única es tan efectivacomo las dosis múltiples en la prevención de laEIQT aguda. (Tabla 3).

La administración por vía oral es igual de eficaz que laintravenosa42, por lo que la vía oral es la vía de elec-ción, debido a su menor coste y mayor facilidad de uso.A excepción del ondasetron, se administra una vez aldía sin preferencia de horario antes del comienzo de laquimioterapia. El palonosetrón se diferencia del restode los antagonistas del receptor de la 5-HT3 por sumayor afinidad por el receptor y una vida media (40 h)casi 4 veces mayor que la del resto de los fármacos desu clase (40 h) . Es más eficaz como agente único (singlucocorticoides) en el control de la EIQT aguda y re-tardada, en pacientes que reciben quimioterapia mode-radamente emetógena, y es el único antagonista del

receptor de la 5-HT3 que ha demostrado eficacia en laemesis tardía43–45. Su uso está aprobado por la Foodand Drug Administration (FDA) para prevenir la EIQTaguda y retardada moderadamente emetógena.

Antagonistas dopaminérgicos (la metoclopramida hasido el fármaco más empleado de este grupo) a dosisconvencionales poseen una actividad antiemética enpacientes tratados con quimioterapia leve o modera-damente emetógena; sin embargo, en pacientes tra-tados con quimioterapia basada en cisplatino, elefecto de la metoclopramida, a estas dosis, no difieresignificativamente del placebo46. Los efectos adversoscomprenden desde ansiedad leve, depresión, nervio-sismo, insomnio y fatiga, hasta reacciones extrapira-midales del tipo de temblor, acatisia o discinesia tar-día, por lo que su uso debe limitarse8. En estos casospueden emplearse otros antipodaminérgicos, como la


Tabla 3 • Dosis de antieméticos41

5HT3 receptor Vía Dosis recomendadaantagonista (una vez al dia)

Ondansetrón v.o. 8 mg 2 veces al díai.v. 8 mg (0.15 mg/kg)

Granisetrón v.o. 2 mgi.v. 1 mg (0.01 mg/kg)

Tropisetrón v.o. 5 mgi.v.

Dolasetrón v.o. 100 mg solo orali.v. -

Palonosetrón v.o. 0.5 mgi.v. 0.25 mg

Ramosetrón i.v. 0.3 mg

Esteroides

Dexametasona v.o. 12 mg (elevadaemetogenicidad conaprepitant) 20 mg w/oaprepitant

i.v. 8 mg (moderadaemetogenicidad)

NK1 receptorantagonista

Aprepitant v.o. 125 mg día 1, 80 mg día 2+3

Fosaprepitant i.v. 150 mg día 1 solo

levosulpirida, que ha demostrado ser beneficiosos enestos pacientes47,48.

El antagonista del receptor de la neurocinina-1, elaprepitant por V.O. y la fosaprepitant para la vía I.V.,es un antagonista oral de los receptores de la NK-1,autorizado por la FDA y por las autoridades regula-doras de la Unión Europea para el uso en la emesisaguda y tardía debida a una quimioterapia altamenteemetógena. En general, este tratamiento se tolerabien y su efecto adverso más frecuente es la astenia.Otros efectos secundarios descritos son anorexia, es-treñimiento, diarrea, náuseas e hipo13,38.

El manejo de esta situación clínica se resume en latabla 4

La incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios(PONV) es en torno al 25-30%, siendo uno de los mo-tivos del retraso en el alta hospitalaria y de reingre-sos imprevistos49. Tras los procedimientos quirúrgi-cos, la incidencia de náuseas extrahospitalarias es deaproximadamente un 17% (rango 0-55%) y de vómitosextrahospitalarios de un 8% (0-16%)50. La recupera-ción, y la incorporación a una vida normal, son máslentas en pacientes que sufren esta complicación. Enlos últimos años, se están realizando cada vez más

procedimientos quirúrgicos o endoscópicos bajo se-dación anestésica. Las complicaciones asociadas aestos procedimientos ambulantes son náuseas y vó-mitos durante la inducción (0,1%) o en la sala de re-cuperación (0,3%), laringoespasmo o broncoespasmo(0,3%), arritmias (0,1%) y sincope (0,1%)51. Aunque latasa de complicaciones es baja, las náuseas son eva-luadas por el paciente incluso peores que el dolor delas cirugías menores. Existen dos escuelas para elmanejo del PONV, las que usan profilaxis y las quetratan si aparecen síntomas. Complicaciones como laaspiración del vómito y asfixia son los principalesmotivos que motivan la profilaxis, sobretodo si seusan anestésicos generales. Sin embargo, la profila-xis universal no está justificada. Existen estrategiasno farmacológicas que disminuyen el riesgo de estacomplicación, como evitar los opioides, ya que estosfármacos estimulan directamente el área postrema,disminuyen la motilidad gastrointestinal, enlentecenel vaciamiento gástrico y sensibilizan el área vestibu-lar y del movimiento. Esto explica que en los procedi-mientos ambulantes que requieren el uso de opioi-des, la tasa de PONV es mayor que en los procedi-mientos quirúrgicos que reciben anestesia general enrégimen de ingresado, aun recibiendo estos pacien-tes dosis mayores de opioides52. El uso de óxido ni-troso también es capaz de estimular el centro del vó-



Tabla 4 • Recomendaciones para la profilaxis de la EIQT38

Aguda (Día 1)

1) Antagonista 5-HT3 v.o. + dexametasona12 mg i.v. + aprepitant 125 mg i.v.

2) Antagonista 5-HT3 v.o. + dexametasona 8 mgi.v.

Antagonistas 5-HT3 v.o. + dexametasona 8 mg i.v.Si tratamiento CF + antraciclinas: valoraraprepitant

1) Dexametasona 20 mg i.v.2) Metoclopramida 2-3 mg/kg i.v.

Ninguna

Retardada (días 2-5)

1) Antagonistas de la 5-HT3 v.o. + dexametasona8 mg/día cada 3 días + aprepilant 80 mg/díacada 2 días

2) Dexametasona 8 mg/2 veces al día cada 3-4días + metoclopramida 30-40 mg/2-4 veces aldía cada 2-4 días

Dexametasona 4-8 mg/2 veces al día cada 2 días± metoclopramida

Ninguna

Ninguna

Riesgo de emesis

Riesgo alto (nivel 5)

Riesgo moderado(nivel 3, 4)

Riesgo bajo (nivel 2)

Riesgo muy bajo (nivel 1)

EIQT: emesis inducida por quimioterapia. CF: ciclofosfamida. v.o.: vía oral. i.v.: intravenosa.

mito e interacciona con receptores de los opioides,incrementando aun más el riesgo del vómito53.

Recientemente se ha descrito un score que evalúa unaserie de factores de riesgo para el desarrollo de PONV.Este score consiste en 4 factores predictores: mujer,historia de vértigos PONV, no fumador y el uso deopioides postoperatorios. Cuando 0, 1, 2, 3 o 4 factoresde riesgo están presentes la incidencia de PONV es de10%, 21%, 39%, 61% y 79% respectivamente54.

Los pacientes que se hayan identificado de alto ries-go deberían ser tratados de forma profiláctica. Sehan empleado fármacos como la escopolamina, quees especialmente útil en pacientes con historia previade PONV, que precisen opioides o historia de vérti-gos. Durante la cirugía, existen fármacos como elpropofol, benzodiacepinas y dexametasona que tienenpropiedades antieméticas, por lo que deben ser con-sideradas si no hay contraindicación. El uso de onda-setron ha demostrado ser una terapia eficaz paraprevenir la PONV55 y, por la escasa interacción conotros fármacos anestésicos y el buen perfil de segu-ridad, se ha convertido en la terapia de elección enestos pacientes, especialmente si se usan fármacosopioides14,15,56.

GASTROPARESIA DIABÉTICA

La gastroparesia se define como un trastorno crónicosintomático del estómago que se manifiesta por unvaciamiento gástrico retrasado sin evidencia de obs-trucción mecánica57. Este trastorno clásico de la mo-tilidad del estómago puede causar síntomas en lospacientes que alteren su calidad de vida. Aunque enmuchos pacientes los síntomas pueden ser controla-dos con la terapia dietética y médica, algunos persis-ten muy sintomáticos.

Los síntomas de gastroparesia incluyen náuseas(>90%), vómitos (84%) y saciedad precoz (60%)58;otros menos frecuentes son plenitud postprandial ydolor abdominal59. Estos síntomas pueden ser persis-

tentes o episódicos. La pérdida de peso, la malnutri-ción y deshidratación podría estar presente en casosseveros. En pacientes diabéticos, la gastroparesia po-dría afectar al control glucémico y, a su vez, el malcontrol glucémico, podría empeorar el vaciamientogástrico y los síntomas.

Los síntomas y la gravedad de los mismos puedenser medidos con un Índice de Síntomas Cardinales deGastroparesia (ISCG), que reúne una serie de sínto-mas gastrointestinales altos. Este índice comprendetres subescalas (náuseas y vómitos; plenitud pos-tprandial y saciedad precoz; y distensión abdominal)que los pacientes gradúan desde ausencia de sínto-mas hasta síntomas severos en las últimas dos se-manas60. Es importante hacer el diagnóstico diferen-cial con dispepsia funcional, ya que algunos síntomasse solapan. Aunque el dolor abdominal y el disconfortpodrían estar presentes en grado variable en pacien-tes con gastroparesia, no suelen ser los síntomaspredominantes como ocurre en la dispepsia funcional.

Las principales causas de gastroparesia son la diabe-tes mellitus, secundaria a cirugía abdominal (postqui-rúrgica) y la idiopática. Existen otras causas menoscomunes que incluyen: la enfermedad del tejido co-nectivo, las enfermedades neurológicas (como elPárkinson), los trastornos alimentarios, enfermeda-des endocrinas y metabólicas (como el hipotiroidis-mo) y tóxico-medicamentosas, debidas a fármacoscomo los opioides y los anticolinérgicos61. Además,análogos del glucagón, como la exenatida, usada enel tratamiento de la diabetes tipo 2, pueden retrasarel vaciamiento gástrico57 (tabla 5).

La gastroparesia es una complicación común en ladiabetes, no en vano el retraso en el vaciamientogástrico se produce aproximadamente en un 40% delos pacientes con diabetes tipo 1 y un 20% con diabe-tes tipo 262. La gastroparesia diabética se atribuyefrecuentemente al daño crónico que la hiperglucemiaproduce sobre el nervio vago y se ha observado quese asocia a complicaciones de la diabetes, como


neuropatía, retinopatía y nefropatía. Así, la glucosapuede modificar los test de vaciamiento gástrico y lossíntomas; la hiperglucemia puede retrasar el vacia-miento gástrico y empeorar los síntomas de la gas-troparesia; y la hipoglucemia podría acelerar el vacia-miento gástrico.

La gastroparesia postquirúrgica puede ocurrir trasmúltiples cirugías; sin embargo, es más frecuente-mente observarla después de procedimientos de ci-rugía abdominal alta, porque se lesiona o se seccionael nervio vago57. En el pasado, la cirugía de la úlcerapéptica, como la antrectomía asociada con vagoto-mía, se relacionaba con el desarrollo de gastropare-sia. Actualmente, este tipo de cirugía está abandona-da tras el uso de los inhibidores de la bomba de pro-tones y la erradicación del Helicobacter pylori. Lafunduplicatura tipo Nissen es probablemente lacausa más común de procedimiento asociado a gas-troparesia. La cirugía bariátrica y pancreática tam-bién se ha asociado a este trastorno crónico.

El subgrupo de la gastroparesia idiopática es lacausa más frecuente de gastroparesia; de hecho, enla serie más larga publicada es hasta el 36% detodas las causas58. Afecta principalmente a mujeresjóvenes que suelen presentar sobrepeso e inclusoobesidad. Casi la mitad de ellas comienzan con lossíntomas de forma aguda y minoría de pacientes (un

19%) con pródromos infecciosos, como gastroenteri-tis o infección respiratoria63,64. Se ha sugerido que lagastroparesia idiopática de presentación aguda conpródromos infecciosos podría ser un daño neuralviral o postviral sobre la inervación gástrica o de lascélulas intersticiales de Cajal. En algunas series,estos pacientes mejoran con el tiempo, generalmentedespués de años.

En el abordaje inicial al paciente con sospecha degastroparesia, la anamnesis debe ser dirigida a des-cartar otras enfermedades que puedan manifestarseclínicamente de manera parecida, como esofagitis,úlcera péptica, enfermedades neoplásicas, obstruc-ción intestinal y enfermedades biliopancreáticas,entre otras. Se deben considerar también efectos ad-versos de la medicación y la uremia. Los pacientescon gastroparesia refieren una sintomatología carac-terística pero inespecífica. Habrá que poner particu-lar énfasis en la frecuencia, características e intensi-dad de las náuseas y los vómitos. En la exploraciónfísica se podrá encontrar dolor con la palpación, másfrecuentemente en el epigastrio y distensión abdomi-nal, signo del bazuqueo gástrico positivo, pero a me-nudo la exploración puede ser anodina. En general,el reconocimiento físico debe dirigirse a identificarlas enfermedades subyacentes más frecuentes (porejemplo, esclerosis sistémica), puesto que no existenpruebas de laboratorio específicas para los trastor-nos motores gástricos. En la evaluación de esos pa-cientes debería incluirse una analítica con los si-guientes datos: hemograma, bioquímica con glucosay hemoglobina glucosilada, urea, creatinina e iones,hormona tiroestimulante (TSH), proteínas totales y al-búmina, anticuerpo antinuclear (ANA), anticuerposanticentrómero (ACA) y antitopoisomerasa I (Scl-70),vitamina B12, amilasa y test de embarazo si fuerapreciso65.

El papel de la endoscopia y de los estudios radiológi-cos es descartar la presencia de obstrucción mecáni-ca o de enfermedad estructural del tracto digestivosuperior y/o a nivel de la mucosa gástrica y duode-



Tabla 5 • Etiología de gastroparesia

Causas comunes

IdiopáticaDiabéticaPostquirúrgica (ej.: fondoplicatura de Nissen)

Causas menos comunes

Viral (ej.: Norwalk)Enfermedades del tejido conectivo (ej.: escleroderma)Síndrome paraneoplásica (ej.: cancer de células pequeñas)Enfermedades infiltrativas (ej.: amiloidosis)Enfermedades Neurológicas (ej.: enfermedad de Parkinson)Vascular (ej.: isquemia mesentérica)

nal. Existen varias enfermedades que pueden mani-festarse de manera parecida a la gastroparesia,como la obstrucción a nivel pilórico, la enfermedadulcerosa péptica, la enfermedad neoplásica, la oclu-sión intestinal y la enfermedad inflamatoria intesti-nal, que antes de seguir con el estudio deben serdescartadas. La gastroscopia es más sensible para ladetección de lesiones en la mucosa que los estudiosbaritados. La presencia de alimentos retenidos en elestómago tras el ayuno nocturno, en ausencia deobstrucción mecánica, es sugestiva de gastropare-sia65.

Para el diagnóstico de gastroparesia es necesario do-cumentar el retraso en el vaciamiento gástrico. Actualmente la escintigrafía gástrica es el gold están-dar para la evaluación de vaciado gástrico y el diag-nóstico de gastroparesia. El método más fiable y elparámetro utilizado para el diagnóstico de gastropa-resia es la retención gástrica de sólidos durante 4 h,medidos por la gammagrafía. Los estudios de dura-ción más corta o basados en dietas de consistencia lí-quida o semilíquida disminuyen la sensibilidad diag-nóstica (recomendación fuerte, alto nivel de eviden-cia)57. Esta prueba se basa en mediciones del conteni-do gástrico a intervalos de tiempo determinados trasla ingesta de una comida estándar marcada con isó-topos. Un inconveniente de esta técnica era la falta deprotocolos y de valores de referencia, hasta que sepublicó en 2008 un consenso por la Sociedad Ameri-cana de Neurogastroenterología y Motilidad y por laSociedad de Medicina Nuclear66. Desde entonces, seutiliza agua marcada con indio 111-ácido dietilen-tria-minopentacético (111 In-DTPA) y huevos revueltosmarcados con tecnecio 99m (99m Tc) para las faseslíquida y sólida de las comidas, respectivamente66. Lamedición del vaciado para los sólidos es más sensi-ble, dado que para los líquidos puede ser normalhasta en fases avanzadas de la enfermedad. Para ob-tener resultados normalizados, las comidas deben in-gerirse en la misma posición. Se utilizan cámaras an-teriores y posteriores para corregir el movimiento de

la comida dentro del estómago. Sucesivamente setoman imágenes en tiempo 0 y a 1,2 y 4 horas. Unaretención de más del 60% de la comida a las 2 horasy/o más del 10% a las 4 horas es considerada comoel punto de corte para diagnosticar gastroparesia.

Otros métodos diagnósticos alternativos, incluyen latelemetría con cápsula y pruebas del aliento con oc-tonoato o espirulina incorporado en una comida sóli-da; sin embargo, requieren mayor validación paraque puedan ser considerados como suplentes a lagammagrafía para el diagnóstico de gastroparesia.

Es importante tener en cuenta que los fármacos queconsuma el paciente y que puedan afectar a la moti-lidad gástrica deben ser suspendidos las 48 horasprevias a la realización de la prueba, o incluso antes,dependiendo de la farmacocinética del mismo. Porotra parte, a los pacientes con diabetes se les deberámedir la glucosa antes del comienzo de las pruebasde vaciado gástrico y corregir la misma antes de co-menzar (recomendación fuerte, moderado-alto nivelde evidencia)57.

TRATAMIENTO

En 2013 la American Journal of Gastroenterology pu-blicó una guía clínica del manejo de la gastroparesiasiguiendo la metodología estricta denominadaGRADE57, que evalúa la fuerza de las recomendacio-nes y la calidad general de las los estudios. La fuerzade una recomendación se califica como "fuerte"cuando los efectos deseables de una intervención su-peran claramente los efectos indeseables y como"condicional" cuando hay incertidumbre sobre lasventajas y desventajas. La calidad de las pruebas po-dría oscilar entre "alto" (lo que implica que la investi-gación adicional es poco probable que cambie la con-fianza de los autores en la estimación del efecto) a"moderado" (es decir, la investigación adicional esprobable que tenga un impacto en la confianza en laestimación de efecto) o "bajo" (se espera una mayor


investigación para tener un impacto importante en laconfianza en la estimación del efecto y es probableque cambien la estimación). Basados en esta guía demanejo, estableceremos las recomendaciones delmanejo de la gastroparesia57.

MEDIDAS GENERALES

La primera línea del manejo de los pacientes congastroparesia debería ser la restauración de líquidosy electrolitos (soporte nutricional) y la optimizaciónde control glucémico en diabéticos (recomendaciónfuerte, nivel de evidencia moderado).

La vía oral es la vía preferible para la nutrición e hi-dratación. Los pacientes deben recibir un asesora-miento de un nutricionista sobre el consumo de co-midas frecuentes, de pequeño volumen y bajas engrasas, y de fibra soluble. Si un paciente no pudieratomar sólidos, se recomienda el uso de comidas ho-mogeneizadas o de consistencia líquida (recomenda-ción condicional, nivel de evidencia baja). Si a pesarde ello, la vía oral es insuficiente para la hidratacióny la nutrición, la nutrición enteral por yeyunostomíaes una opción en estos pacientes (previo a un intentode nutrición eficaz con sonda nasoyeyunal). Las indi-caciones para una nutrición enteral incluyen una pér-dida de un 10% o más de su peso habitual en un pe-riodo de entre 3-6 meses, y/o hospitalizaciones repe-tidas ante síntomas refractarios (recomendaciónfuerte, nivel de evidencia moderado).

En pacientes diabéticos, un buen control glucémicodebería ser uno de los objetivos principales. Dadoque los picos hiperglucémicos inhiben el vaciamien-to gástrico, se supone que una mejora del controlglucémico puede mejorar el vaciado gástrico y redu-cir los síntomas. Los análogos de GLP-1 pueden re-trasar el vaciamiento gástrico en los diabéticos, porlo que deben valorarse tratamientos alternativos,antes de plantearse el tratamiento de la gastropare-sia diabética (recomendación condicional, nivel deevidencia moderada).

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Además de la terapia dietética, el tratamiento conprocinéticos debe considerarse para mejorar el va-ciado y la gastroparesia, teniendo en cuenta los be-neficios y riesgos del tratamiento (recomendaciónfuerte, nivel de evidencia moderado).

La metoclopramida es uno de los fármacos más em-pleados en el tratamiento de la gastroparesia diabéti-ca. De hecho, es el único tratamiento aprobado por laFDA para el tratamiento de la gastroparesia en perio-dos no superiores a 12 semanas (Recomendación mo-derada, nivel de evidencia moderada); sin embargo, laAgencia Española del Medicamento no recomienda suuso de forma habitual8, debido al riesgo de efectos se-cundarios de tipo extrapiramidal. El uso de metoclo-pramida puede provocar efectos secundarios indesea-bles hasta en un 30% de los pacientes67. La mayoríade ellos son reversibles y desaparecen a la retiradadel tratamiento, como somnolencia, fatiga, letargo, hi-perprolactinemia (ginecomastia, galactorrea y ameno-rrea) y el empeoramiento de la depresión. Por otraparte, puede también provocar cuadros neurológicosagudos, como la distonía aguda (incidencia 0,2%)68,más frecuente en mujeres jóvenes; o cuadros neuroló-gicos de aparición tardía, como parkinsonismo secun-dario o discinesia tardía68, algunos de ellos irreversi-bles si no se retira a tiempo. Asimismo, puede prolo-gar el intervalo QT, riesgo que hay que tener en cuen-ta antes de iniciar un tratamiento durante periodossuperiores a 5 días. Finalmente, hay que tener encuenta las interacciones medicamentosas con la ad-ministración concomitante de medicamentos ya quealteran la función del citocromo P450-2D6 (CYP2D6)69.Finalmente resaltar que los estudios evaluados parasu recomendación superan las cuatro semanas, por loque la eficacia a largo plazo no está comprobada y suexperiencia es limitada a estudios abiertos con escasonúmero de pacientes.

La domperidona es un antagonista de la dopaminatipo II similar a la metoclopramida, y es igualmente



eficaz pero con efectos secundarios centrales infe-riores. Sin embargo, dada la propensión de la dom-peridona para prolongar el intervalo QT corregido enel electrocardiograma, puede provocar arritmiascardíacas, que pueden ser graves en algunas oca-siones70. Por lo que se recomienda un electrocardio-grama basal y descartar este tratamiento si el QTcorregido es >470 ms en varones y más de 450 msen mujeres. En los pacientes que reciban este trata-miento, se recomienda comprobar durante el segui-miento que no aparezca la prolongación del interva-lo QT corregido. Por otra parte, la domperidonatambién puede causar un aumento de los niveles deprolactina e interacciones medicamentosas por alte-rar la actividad del citocromo CYP2D671. Los fárma-cos que influyen en el CYP2D6 incluyen antieméticosy antidepresivos que se coadministran con frecuen-cia en pacientes con gastroparesia (recomendaciónmoderada, nivel de evidencia moderada).

Existe menos evidencia científica del uso de otrosprocinéticos antidopaminérgicos, pero dado sumejor perfil de seguridad podría ser una opción enestos pacientes. Así, en pacientes con gastroparesiadiabética, la levosulpirida ha mostrado un efecto su-perior al placebo sobre las nauseas, vómitos, ma-lestar epigástrico y pirosis72. Además, se ha sugeri-do que el tratamiento prolongado con levosupiridapodría facilitar el control de la glicemia de estos pa-cientes73.

La eritromicina mejora el vaciamiento gástrico y lossíntomas de retraso del vaciamiento gástrico. La ad-ministración intravenosa de eritromicina debe serconsiderada cuando se necesita el tratamiento conprocinéticos intravenosos en pacientes hospitaliza-dos. El tratamiento oral con eritromicina tambiénmejora el vaciamiento gástrico, pero la eficacia alargo plazo de la terapia oral está limitada por el fe-


Figura 5. Opciones terapéuticas para la gastroparesia.DM: Diabetes mellitus; GP: Gastroparesia; TD: Disquinesiatardía64.

Leve

Severa

Agentes procinéticos

Control de los síntomas

Aumento del nº comidas/día,disminución de la cantidad de las

comidas,alimentos de fácil digestión,

homogeneizados, bajos en lípidosy fibra

En DM , optimizar el control glucémico.Dieta equilibrada.

Objetivo de glucosa en plasma≤200 mg / dl

Retirada de medicamentos queperjudican el vaciado gástrico(ej.: análogos de GLP1, opiodes)

Opciones QuirúrgicasPiloroplastia y gastrectomía subtotal / total, puede beneficiar a

los pacientes con GP postquirúrgica.Considere la posibilidad de bypass gástrico en pacientes obesos

Estimulador eléctrico gástricoPuede beneficiar a los pacientes con GP diabética y náuseas y

vómitos intratables

Eritromicina (uso ambulatoriolimitado por taquifilaxia)

Domperidona ( QTc basal < 470 ms enhombres / < 450 ms en las mujeres )

Metoclopramida (recomendadaduración # 12 semanas debidoal riesgo de discinesia tardía)

Agentes antinociceptivosAgentes antieméticos

Valoración nutricional concorrección de deficiencias en la dieta

Considere la nutrición enteral si elpaciente no puede tolerar la dieta oral

Opciones terapéuticas guiadas por gravedad de los síntomas

Modificación de estilos de vida

Farmacoterapia

Terapia intervencionista

nómeno taquifilaxia (recomendación fuerte, modera-do nivel de evidencia).

El tratamiento con agentes antieméticos debe plante-arse para tratar las náuseas y vómitos asociados,pero no tiene efecto sobre el vaciado gástrico (reco-mendación condicional, nivel de evidencia moderada).

Los antidepresivos tricíclicos (TCA) pueden ser consi-derados para el tratamiento de las náuseas y los vó-mitos refractarios de la gastroparesia, pero no con-ducirá a la mejora de vaciamiento gástrico pudiendoincluso retrasar el vaciado gástrico (recomendacióncondicional, bajo nivel de evidencia) (figura 5).

TRATAMIENTOS QUIRÚRGICOS

La botulínica inyección de toxina botulínica intapilóri-ca no está recomienda para pacientes con gastropa-resia basados en ensayos controlados aleatorios (re-comendación fuerte, nivel de evidencia alto).

La estimulación eléctrica gástrica puede conside-rarse para el tratamiento compasivo en pacientescon síntomas refractarios, especialmente náuseas yvómitos; sin embargo, la gravedad de los síntomas yel vaciado gástrico han demostrado mejoría en pa-cientes con gastroparesia diabética pero no en pa-cientes con gastroparesia idiopática o postquirúrgica(recomendación condicional, nivel de evidencia mo-derada).

La gastrostomía para la ventilación y/o yeyunostomíapara la alimentación pueden realizarse para aliviarlos síntomas (recomendación condicional, nivel deevidencia bajo).

Podría considerarse una gastrectomía en pacientes,con gastroparesia postquirúrgica, que permanecennotablemente sintomáticos y en los que fracasa la te-rapia médica (recomendación condicional, nivel deevidencia bajo). Por último, también se han realizadopiloroplastias quirúrgicas o gastroyeyunostomía para

el tratamiento de la gastroparesia refractaria. Sinembargo, se necesitan más estudios antes de abogarpor este tratamiento.

DISPEPSIA FUNCIONAL TIPODISMOTILIDAD (SÍNDROME DEDISTRÉS POSTPRANDIAL)

La dispepsia es un complejo sintomático común amuchas enfermedades y, por lo tanto, de etiopatoge-nia muy heterogénea. Afecta aproximadamente a un20% de la población general, y produce un gran im-pacto sobre la calidad de vida.

En la mayoría de los casos, la dispepsia se considerauna enfermedad benigna, pero la persistencia y reci-diva de sus síntomas pueden interferir con las activi-dades de la vida diaria y producir una considerablemorbilidad.

Dentro de las dispepsias podemos distinguir variostipos:

• Dispepsia no investigada: en los pacientes quepresentan por primera vez síntomas de dispepsiao síntomas recurrentes y a los cuales no se ha re-alizado ninguna exploración y no existe un diag-nóstico concreto.

• Dispepsia orgánica: cuando existen causas orgáni-cas que explican los síntomas de dispepsia y estashan sido diagnosticadas a partir de pruebas.

• Dispepsia funcional: cuando tras realizar pruebas(incluida la endoscopia) al paciente con dispepsiano se le observa ninguna causa orgánica o procesoque justifique la sintomatología.

La dispepsia funcional (DF) se caracteriza por la pre-sencia de dolor o molestias localizadas preferentemen-te en epigastrio, sin ninguna alteración orgánica que lojustifique. Se han desarrollado unos criterios diagnósti-cos (Tabla 6) de la DF, en los que la dispepsia se divideen síndrome de dolor epigástrico, cuando la epigastral-



gia es el síntoma predominante, y el síndrome de dis-trés posprandial, cuando la digestión es pesada y lasaciedad precoz son síntomas predominantes.

Según datos del estudio internacional DIGEST, la pre-valencia de la dispepsia en la población general enlos últimos 6 meses, cuando se consideran todos lossíntomas gastrointestinales localizados en la partesuperior del abdomen, es del 40,6%; y cuando seconsideran aquellos moderadamente graves y que, almenos, ocurren una vez por semana, se sitúa en el28,1%. En España, los datos de prevalencia disponi-bles, a través de una encuesta, indican que el 39% de

la población ha presentado alguna vez en su vida sín-tomas de dispepsia, y el 24% los ha padecido en losúltimos 6 meses74 (figura 6).

Diversos mecanismos se han implicado en el des-arrollo de la DF, aunque a ninguno de ellos se lepuede atribuir ser el causante único y definitivo de ladispepsia. En general las tres alteraciones funda-mentales que se han implicado en la génesis de lossíntomas dispépticos son:

1. La hipersensibilidad del estómago: en cuanto a lasalteraciones de la sensibilidad visceral, parece queuna tercera parte de los pacientes con dispepsiafuncional presentan una hipersensibilidad a la dis-tensión mecánica18 o a la llegada de ciertos nu-trientes al duodeno.

2. El retraso en el vaciamiento gástrico: entre un 25 yun 40% de los pacientes presenta un retraso delvaciamiento gástrico, aunque su relación tanto conlos diferentes síntomas, como con la calidad devida de los pacientes no está bien definida.

3. La deficiente relajación adaptativa del fundus du-rante la ingesta: además, un 40% de los pacientespresenta una alteración de la acomodación del es-tómago, que se ha asociado a la saciedad precozen algunos estudios.

Existe controversia sobre si los pacientes dispépticospresentan una alteración en la secreción de ácido ouna hipersensibilidad al mismo, sin que hasta ahorahaya podido demostrarse ninguno de los dos térmi-nos.

Otro factor que se ha relacionado con la fisiopatolo-gía de la dispepsia es la infección por Helicobacterpylori. Sin embargo, existen 3 argumentos que sugie-ren que la infección por esta bacteria no ejerce unpapel determinante en la dispepsia funcional:

a) La prevalencia de infección por H. pylori no es máselevada en los pacientes con dispepsia funcional.

b) La infección por esta bacteria no influye negativa-


Tabla 6 • Criterios de Roma III de dispepsia funcional

Uno o más de:

Plenitud posprandial molesta o desagradable Saciedad precoz Epigastrálgia Ardor o pirosis epigástrica

Además no habrá evidencia de enfermedad orgánicaque pueda justificar los síntomasLos criterios se cumplirán durante los últimos 3 mesesy su debut debe de ser al menos 6 meses antes deldiagnóstico.

1.Síndrome de distrés posprandial

Plenitud posprandial molesta tras la ingesta decomidas de volumen normal, al menos varias vecespor semana.

Saciedad precoz que impide abdominal alta, náuseasposprandiales, eructos excesivos, o síndrome dedolor epigástrico.

2.Síndrome de dolor epigástrico

Debe incluir todos los siguientes Dolor o ardor epigástrico de intensidad moderada ointensa al menos una vez por semana

El dolor es intermitente No es generalizado ni se localiza en otras regionesabdominales o torácicas

No mejora al defecar o expulsar flatos No cumple criterios de disfunción del esfínter de OddiEl dolor puede producirse como ardor, pero no debetener componente retroesternal. Aunque el dolor sueleexacerbarse o mejorar con la ingesta, puede producirseen ayuno. El síndrome de distrés posprandial puedecoexistir.

mente sobre el tiempo de vaciado gástrico ni sobrela percepción visceral.

c) La erradicación de H. pylori únicamente implica unmodesto beneficio en la evolución de la dispepsiafuncional.

Se ha observado que la dispepsia tipo motor, lo quehoy llamaríamos el síndrome de distrés posprandial,que se asocia a la presencia de un vaciamiento gás-trico lento, especialmente de sólidos. Por el contra-rio, la dispepsia tipo ulceroso, lo que hoy denomina-mos síndrome de dolor epigástrico, se asocia a unaalteración en la sensibilidad gástrica. De entre lossíntomas dispépticos, la sensación de saciedad pre-coz se asocia a una relajación deficiente del fundusdurante la ingesta. Estas observaciones podríanusarse como guía a la hora de elegir el fármaco másadecuado para tratar a un paciente dispéptico74.

ENFERMEDAD POR REFLUJOGASTROESOFÁGICO

La enfermedad por reflujo gastroesofágico tienecomo origen una serie de alteraciones motoras eso-fagogástricas, fundamentalmente del esfínter esofá-

gico inferior. La hipotonía de este esfínter y sus rela-jaciones inadecuadas son el factor patogénico princi-pal del reflujo gastroesofágico. A ello pueden unirseuna motilidad esofágica débil (que dificulta el aclara-miento del material refluido) y un vaciamiento lentodel estómago (que favorece el paso del contenidogástrico al esófago). No obstante, el tratamiento máseficaz de la enfermedad por reflujo gastroesofágicoes la inhibición de la secreción ácida. En pacientescon enfermedad por reflujo gastroesofágico asociadaa dispepsia, hecho que ocurre en el 50-80% de loscasos, los procinéticos pueden ser de utilidad74.

ESTUDIOS COMPRATIVOS ENTREPROCINÉTICOS

EFICACIA CLÍNICA EN SÍNTOMAS DISPÉPTICOS

1. Levosulpirida vs domperidona vs metoclopramidaNo existe ningún estudio comparativo de todos losprocinéticos juntos. Sólo existe un estudio que com-para tres procinéticos: metoclopramida, levosulpiriday domperidona. Consiste en un ensayo clínico, aleato-rizado, prospectivo y doble ciego, que incluye a 1.298



Figura 6. Prevalencia dedispepsia en la poblacióngeneral.

Plenitud posprandial

Canadá Italia Japón Holanda PaísesEscandinavos

Suiza EE.UU.

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Saciedad precoz

Distensión abdominal

Dolor epigástrico difuso

Eructos

pacientes con dispepsia funcional tipo dismotilidad,con una duración de 4 semanas. La dosis para losdistintos procinéticos fueron: levosulpirida 25 mg/8 h,domperidona 10 mg/8 h, metoclopramida 10 mg/8 h yplacebo 1 comprimido/8 h, valorándose el alivio sin-tomático a los 10 y 28 días75.

En este estudio levosulpirida fue significativamente(p<0,01) superior a domperidona, metoclopramida y

placebo tanto en la mejoría clínica global como en unsubgrupo de síntomas (distensión postprandial, dolorepigástrico y pirosis). (Figuras 7 y 8).

2. Levosulpirida vs domperidona

Se han publicado 4 estudios en los que se han com-parado la levosulpirida y la domperidona. En tres deellos la levosulpirida demostró ser significativamente


Figura 7. Alivio de lossíntomas con levosulpirida,domperidona,metoclopramida y placebo alos días 10 y 28.

Media (SD)

13.86 (5.16)

6.64 (4.29)

Levosulpirida Domperidona Metoclopramida Placebo

4.29 (4.24)

8.02 (4.66)

5.72 (4.73)

T0 T10 T28

14.02 (4.98) 13.46 (4.77) 14.05 (5.03)

8.59 (4.8)

6.28 (5.28)

7,51 (4.42)

16

14

12

10

8

6

4

2

0

5.31 (4.83)

40

30

20

10

0

Valoración subjetiva

30,2

24,4 23,720

44,9

36,8 37,731,5

* p<0,01** p<0,001

**

**

**

**

LS DO ME P

T0 - T10

LS DO ME P

T0 - T28

Figura 8. El alivio conlevosulpirida fue superioral resto de tratamientos(p <0,01). Y además seevidenció una valoraciónsubjetiva del pacientesuperior con levosulpiridaque con el resto.

más eficaz en estimular el vaciamiento gástrico y enmejorar los síntomas dispépticos75–77, mientras queen el estudio restante ambos fármacos mejoraron lossíntomas dispépticos sin que se encontrasen diferen-cias entre ellos.

En un estudio español de González et al., se incluye-ron 105 pacientes con dispepsia funcional a los quese administró levosulpirida, placebo o domperidona.La levosulpirida fue más eficaz que la domperidonaen el alivio de síntomas9 (figura 9).

3. Levosulpirida vs metoclopramida

En dos ensayos clínicos en los que se compararon lalevosulpirida y la metoclopramida, la primera consi-guió una mejoría sintomática global significativamen-te superior, también lo hizo para la valoración indivi-dual de síntomas como la pirosis, la hinchazón abdo-minal o la saciedad precoz75,78.

4. Cisaprida vs domperidona

Solo hay un estudio comparativo en pacientes condispepsia y reflujo, siendo la cisaprida más eficaz

que la domperidona en el grupo de los pacientescon RGE79.

5. Cisaprida vs metoclopramida

La cisaprida obtuvo mejores resultados que la meto-clopramida en el tratamiento de la dispepsia funcio-nal80.

6. Cisaprida vs levosulpirida

También hay estudios comparativos con cisaprida enlos que, al evaluar el efecto sobre el vaciamientogástrico, se constató que ambos fármacos lo mejoransignificativamente, sin que se observen diferenciasentre ellos. No obstante, la levosulpirida consiguióuna mejoría significativamente mayor en síntomascomo la náusea, el vómito o la saciedad precoz11.

En otro estudio, realizado en España, se comprobó nue-vamente que ambos fármacos eran eficaces en el controlde los síntomas dispépticos, tanto individuales como enla sintomatología global; con una tendencia a favor de lalevosulpirida, pues produjo un pequeño alivio adicional delos síntomas a partir de la 2ª semana81 (figuras 10 y 11).



Número de pacientes

Levosulpirida 25 mg/TID

Domperidona 10 mg/TID

Placebo 1 tableta-15 cc/TID

Respondieron NoRespondieron

35

30

25

20

10

5

0

15

Figura 9. Número de pacientes quemejoraron en el alivio de síntomascon levosulpirida, domperidona yplacebo, respectivamente.


Basal Cisapride Levosulpiride

Nausea Vomiting Pain Fullness Bloating Early safety Anorexia Belching Drowsiness

*

***

*

***

*

*

*

**

*

*

*** *

*

*

*

* *

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

Mea

n sc

ore

Figura 10.Mayor alivio de síntomas con la levosulpirida que con cisaprida, fundamentalmente en náuseas,vómitos y saciedad precoz.

25

20

15

10

5

0Baseline 2 weeks 4 weeks 8 weeks

TreatmentPre-Treatment

LevosulpirideCisapride Figura 11. Levosulpirida y cisaprida

eficaces en el control de síntomasdispépticos.

Pretratamiento Tratamiento

2 Semanas 4 Semanas 8 Semanas

Levosulpirida

Cisaprida

7. Metoclopramida vs domperidona

No hay estudios comparativos.

8. Cinitaprida vs Metoclopramida

Solo hay un estudio que compare ambos procinéti-cos. En él, se valoraron 20 pacientes con dispepsiafuncional y no se encontraron diferencias significati-vas, aunque parece que la metoclopramida fue mejoren el alivio de los vómitos6.

9. Cinitaprida vs domperidona o levosulpirida

No hay estudios.

EFICACIA CLÍNICA EN ERGE

A causa de la acción que la levosulpirida ejercesobre la motilidad del esófago y del estómago, seha valorado su eficacia a dosis de 25 mg/3 veces aldía, en pacientes con esofagitis por reflujo, compa-rándola con placebo y con domperidona. En estos

estudios, la levosulpirida fue más eficaz que el pla-cebo y que la domperidona en controlar los sínto-mas de reflujo, tanto la pirosis como la regurgita-ción, así como los síntomas dispépticos asocia-dos82,83.

EFICACIA CLÍNICA EN NÁUSEAS Y VÓMITOS

Metoclopramida vs domperidona

En los dos estudios publicados no hubo diferenciassignificativas84,85.

Metoclopramida vs levosulpirida

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y cruzado concáncer avanzado, se comparó la levosulpirida con lametoclopramida, siendo la primera superior para re-ducir las nauseas y los vómitos86 (figura 12).

En otro estudio en el que se incluían pacientes alos que se les administraba un quimioterápico, sevio que a los que se les administraba levosulpiri-



Mean hours/day

10 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Levosulpiride Metoclopramide

Days

6

5

4

3

2

1

0

Figura 12. El paciente cuando tomaba levosulpirida estaba menos horas con náuseas, que el paciente que tomabametoclopramida.

da tenían menos episodios de vómitos y náuseas,que a los que se le administraba metocloprami-da87 (figura 13).

Otro estudio demostró que la levosulpirida era máseficaz y segura en pacientes con vómitos secunda-

rios a un quimioterápico que la metoclopramida88

(figura 14).

Sabbatini concluyó que la levosulpirida además deser más eficaz en reducir las náuseas y los vómitos,en comparación con la metoclopramida, en pacientes


Mean Intensity/day

10 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Levosulpiride Metoclopramide

Days

0

1

2

3

4

Figura 13. La intensidad de las náuseas era menor en el paciente al que se le administraba levosulpirida, que elque tomaba metoclopramida.

Mea

n Se

veri

ty S

core

of M

aube

a

Metoclopramide

L-Sulpiride

6

5

4

3

2

1

00-2 2-4 4-8Hours 8-24 24-36 36-72 Total

Figura 14. La severidad de lanáusea era menor en lospacientes a los que se lesadministraba levosulpirida.

sometidos a quimioterapia, también mostró una sig-nificativa menor toxicidad (p< 0.035)89.

Cinitaprida

No hay ningún estudio en pacientes con náuseas ovómitos.

SEGURIDAD DE LOS PROCINÉTICOS

1. EFECTOS ADVERSOS DE LOS PROCINÉTICOS

En estudios comparativos entre levosulpirida, meto-clopramida, domperidona y placebo la frecuencia deefectos adversos reportados con los distintos trata-mientos fue similar75.

En varios estudios de levosulpirida versus metoclo-pramida, la levosulpirida demostró mejor tolerabili-dad47. Y en el estudio que compara cinitaprida conmetoclopramida en dispepsia funcional, no hubo dife-rencias significativas en el porcentaje de efectos ad-versos6. (Tabla 7).

El bloqueo de los receptores D2 de la dopamina puedeprovocar reacciones extrapiramidales e hiperprolacti-nemia. Todos los fármacos antidopaminérgicos, comola domperidona, la cleboprida, la cinitaprida, la meto-clopramida o la levosulpirida, pueden desencadenarestos trastornos en menor o mayor medida.

La domperidona no atraviesa la barrera hematoence-fálica y, por tanto, la incidencia de síntomas de extra-piramidalismo es rara, aunque se han descrito casosaislados, especialmente en niños. Entre los otros an-tidopaminérgicos, que sí atraviesan la barrera hema-

toencefálica, la cleboprida es el agente que conmayor frecuencia causa reacciones extrapiramidales(hasta en el 4% de pacientes en tratamiento conti-nuado); mientras que la incidencia de las mismas esmenor en el caso de la metoclopramida (1%), e in-existente con la levosulpirida2,90.

La hiperprolactinemia, que se manifiesta como tur-gencia mamaria, ginecomastia, galactorrea, ameno-rrea o impotencia, puede aparecer con los fármacosantidopaminérgicos, independientmente de su capa-cidad de atravesar la barrera hematoencefálica por-que la hipófisis se halla fuera de esa barrera. Poreste motivo, se han descrito casos de hiperprolacti-nemia con domperidona, cleboprida, metoclopramiday levosulpirida. En un estudio en el que se compara-ron levosulpirida, metoclopramida y domperidona yse incluyó a 1.298 pacientes, los efectos adversos re-lacionados con la hiperprolactinemia no fueron signi-ficativamente diferentes entre los tres fármacos. Porlo general, la hiperprolactinemia tiende a disminuircon los tratamientos prolongados, y la galactorreahabitualmente desaparece al cabo de una semanatras suspender el tratamiento2. (Tabla 8).

Las reacciones adversas cardiológicas observadascon la cisaprida o la domperidona, no se han obser-vado con la metoclopramida o levosulpirida. La cisa-prida puede prolongar la duración del potencial deacción a nivel miocárdico, lo que se traduce en unalargamiento del intervalo QT en el electrocardiogra-ma. Esta alteración se ha asociado con el desarrollode torsade de pointes, un tipo de arritmia ventricularque puede causar síncope y desencadenar una fibri-lación ventricular. Ese potencial efecto adverso gravede la cisaprida motivó su retirada del mercado: enEE.UU. en el año 2000 y en España en el 2005. Sinembargo, y aunque con menor frecuencia, tambiénse han descrito alteraciones cardiacas con la utiliza-ción de otros procinéticos, como la domperidona. Porotro lado, en pacientes tratados con levosulpirida91,93 no se han descrito casos de alteraciones del ritmocardiaco ni prolongación del intervalo QT.



Tabla 7 • Efectos adversos de levosulpirida,metoclopramida y domperidona

Levosulpirida 12,5%

Metoclopramida 17,2%

Domperidona 20,7%

2. ALERTAS RECIENTES DE LA AGENCIAESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOSSANITARIOS (AEMPS)

Por los posibles efectos adversos cardiacos de los pro-cinéticos, la seguridad cardiovascular de la domperi-dona ha venido revisándose desde el 2011. Tras laalerta de la Agencia Europea de Medicamentos, enmarzo del 2014, la AEMPS emitió una nota sobre res-tricciones de uso de la domperidona94 por problemasde seguridad (alteraciones cardiacas), recomendando:

• Restringir las indicaciones autorizadas.• Reducir la dosis y duración de tratamiento reco-mendados.

• Establecer nuevas contraindicaciones de uso.• Suspender la autorización de comercialización delas presentaciones rectales para administraciónpediátrica y las de administración oral superior a10 mg/dosis.

Por tanto la domperidona solo debe usarse en el tra-tamiento de náuseas y vómitos.

Con el uso de metoclopramida, además de los efec-tos adversos extrapiramidales, también se han notifi-cado algunos casos de reacciones adversas cardio-vasculares graves (bradicardia, hipotensión, sínco-pe...), por lo que en julio 2013 salió una alerta, dondela AEMPS recomendó8:

• No utilizar metoclopramida en menores de 1 año.• Restringir su uso en niños y adolescentes de 1 a

18 años como segunda línea de tratamiento en laprevención de náusea y vómitos retardados en qui-mioterapia y en el tratamiento de náuseas y vómi-tos postoperatorios.

• Restringir su uso en pacientes adultos para la pre-vención y el tratamiento de náuseas y vómitos in-ducidos por quimioterapia (retardados), radiotera-pia, cirugía y migraña.

• Limitar la duración del tratamiento a un máximode 5 días.

• Limitar la dosis máxima a 0,5 mg por kg de pesoen 24 horas.

• Se recomienda asimismo revisar el tratamiento delos pacientes que utilizan metoclopramida deforma habitual.

En enero del 2014, se elaboró una nueva ficha técni-ca para la metoclopramida donde se ha eliminado laindicación de trastornos funcionales de la motilidaddigestiva, sólo pudiendo usarse como antiemético, enun plazo máximo de 5 días.

3. INTERACCIONES METABÓLICAS DE LOSPROCINÉTICOS

Todos los procinéticos se metabolizan en el hígado, através del citocromo P450, por tanto el metabolismode los procinéticos podría interferir con otros fárma-cos que se metabolizan en su misma vía. En ocasio-nes, junto con los procinéticos, se toman otros fár-macos que tiene alto riesgo de interacciones meta-bólicas, como los anticoagulantes orales, antidepresi-vos, antiarrítmicos, antifúngicos azólicos, ansiolíticos,


Tabla 8 • Efectos adversos relacionados con hiperprolactinemia

EA relacionados Levosulpirida Metoclopramida Domperidonahiperprolactinemia 408 pacientes 111 pacientes 227 pacientes

Galactorrea 3 (0,7%) 2 (1,1%) –Tensión mamaria 10 (2,4%) 2 (1,1%) 3 (1,3%)Alteraciones menstruales 4 (1%) – –Pérdida de la libido – – 3 (1,3%)Total 17 (4,1%) (NS) 4 (2,2%) (NS) 6 (2%) (NS)

EA: efectos adversos; NS: no significativo

anovultorios, y en especial los inhibidores de labomba de protones (especialmente el omeprazol),que se usa asociado a procinéticos en muchos casosde enfermedad por reflujo o dispepsia funcional12.También hay que tener especial cuidado en el uso dela domperidona con productos que inhiben el CYP3A4(ketoconazol), pues pueden aumentar el riesgo deefectos adversos cardiacos95.

Sabemos que tras la ingesta de levosulpirida se al-canza un pico de concentración plasmática máxima alas 3 horas; mientras que la semivida de eliminacióndel fármaco, varía entre 4 y 12 horas. Su eliminaciónse produce por vía renal, sin que se metabolice ni semodifique en el organismo. La biodisponibilidad de lalevosulpirida es de aproximadamente un 30% si seadministra por vía oral y cercana al 100% cuando seutiliza la vía endovenosa. Dado que la levosulpiridano se metaboliza en humanos, está ausente de inter-acciones metabólicas con otros fármacos, especial-mente con aquellos que precisan el citocromo P-43090.

CONCLUSIONES

• Hay pocos estudios comparativos entres distintosprocinéticos que valoren la eficacia en dispepsiafuncional, náuseas y vómitos.

• La levosulpirida es el único procinético que ha de-mostrado superioridad frente a otros procinéticos(metoclopramida, domperidona y cisaprida), tantoen dispepsia funcional como en náuseas y vómi-tos.

• Los efectos adversos extrapiramidales se dan entodos los procinéticos, aunque con distinta fre-cuencia. En concreto, de menos a más: domperi-dona <levosulpirida <metoclopramida <cleboprida.

• Los efectos adversos relacionados con la hiperpro-lactinemia también se dan con todos los procinéti-cos, aunque son leves y remiten antes de una se-mana de abandonar el tratamiento.

• Existe riesgo cardiaco con el uso de domperidona

y metoclopramida, con restricciones de uso, paraambas.

• La levosulpirida es el único procinético que se eli-mina sin metabolizar, por tanto, no tiene riesgo deinteracciones metabólicas con otros fármacos.

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO: Levogastrol 25 mg comprimidos. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Porcomprimido: Levosulpirida, 25 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato, 25 mg. Para consultar la lista completa de excipientes versección 5.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos. Los comprimidos de Levogastrol 25 mg comprimidos son de color blanco,con la inscripción “25” en una de sus caras. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas: Está indicado en adultos para eltratamiento de la dispepsia funcional tipo dismotilidad en aquellos pacientes que no respondan a las medidas higiénico-dietéticas.4.2 Posología y forma de administración: Levosulpirida debe tomarse al menos 20 minutos antes de las comidas. La dosis diariarecomendada en adultos es de 25 mg de levosulpirida 3 veces al día (1 comprimido cada 8 horas), por vía oral. La duración habitualdel tratamiento es de 4-8 semanas. La duración del tratamiento puede adecuarse en función del alivio de los síntomas y la remisióndel cuadro clínico. No se recomienda realizar el tratamiento de forma permanente. El tratamiento puede reiniciarse cuando reaparezcanlos síntomas. Población pediátrica: No debe utilizarse en la población pediátrica. Ancianos: En los pacientes de edad avanzada laposología debe ser establecida por el médico, quien valorará el posible ajuste de dosis en aquellos casos especí cos que lo requieran.Insu ciencia renal: No es necesario ajuste de dosis. Insu ciencia hepática: No es necesario ajuste de dosis. 4.3 Contraindicaciones:Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Levosulpirida no debe ser administrado a pacientes con historialconocido de epilepsia, estados maníacos y fase maníaca de pacientes con psicosis maníaco-depresivas. Levosulpirida no debeadministrarse cuando la estimulación de la motilidad intestinal esté producida por una hemorragia gastrointestinal, obstruccionesmecánicas o perforaciones. Levosulpirida está contraindicada en pacientes con feocromocitoma debido a que la administración delfármaco puede causar una crisis hipertensiva, probablemente debida a una liberación de catecolaminas. Estas crisis hipertensivaspueden controlarse con fentolamina. Debido a la posible relación entre efecto hiperprolactinemizante, y la aparición de displasiamamaria, levosulpirida no debe administrarse en pacientes con mastopatía maligna. Levosulpirida está contraindicado en caso deembarazo y durante el período de lactancia (ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Levosulpiridadebe administrarse con precaución en aquellos pacientes en que un incremento de la motilidad gastrointestinal pueda resultarperjudicial para su correcto tratamiento. Debe evitarse el consumo de alcohol simultáneamente con este fármaco. Este medicamentocontiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insu ciencia de lactasa de Lapp (insu ciencia observada enciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacciones conotros medicamentos y otras formas de interacción: Se recomienda especial precaución en caso de administrar levosulpirida juntocon fármacos que inter eran con el sistema dopaminérgico. Se recomienda que la administración del fármaco se realice antes delas comidas (ver sección 4.2). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Levosulpirida está contraindicado en caso de sospechao con rmación de embarazo (ver sección 4.3). Lactancia: Levosulpirida está contraindicado durante el periodo de lactancia (versección 4.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Levosulpirida actúa sobre el sistemanervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estosefectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejarmaquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.4.8 Reacciones adversas: Las reacciones adversas noti cadas de los pacientes con una frecuencia >10% son: rastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos: ronquera. Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, hipersecreción salival, estreñimiento. Exploracionescomplementarias: peso aumentado. Trastornos psiquiátricos: insomnio. Trastornos del oído y del laberinto: vértigo. Trastornos generalesy alteraciones en el lugar de administración: fatiga. Las reacciones adversas noti cadas entre el 1 % y el 10 % son: Trastornos delsistema nervioso: somnolencia, sedación. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: molestia en mama, trastorno menstrual,galactorrea, ginecomastia. Aunque poco frecuentes (< 1/1.000, < 1/100), y por el propio mecanismo de acción antidopaminérgico,puede observarse: Exploraciones complementarias: prolactina elevada en sangre, aunque sus manifestaciones clínicas asociadas(ginecomastia, galactorrea, trastorno menstrual) se mani estan ocasionalmente. Estos efectos son reversibles tras la reducción dela dosis o la interrupción del tratamiento. 4.9 Sobredosis: Se carece de experiencia clínica en casos de sobredosi cación. Sin embargo,basándonos en los datos de estudios en animales, los síntomas esperados re ejarán una exageración de las acciones farmacológicasconocidas del fármaco. Los síntomas que pueden ocurrir son: somnolencia y posibles trastornos extrapiramidales tales comodiscinesia. En estos casos se recomienda instaurar medidas de soporte adecuadas. 5. DATOS FARMACÉUTICOS. 5.1 Lista deexcipientes. Carboximetilalmidón sódico tipo A (almidón de patata sin gluten), lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, estearatode magnesio. 5.2 Incompatibilidades. No se han descrito. 5.3 Periodo de validez. 4 años. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN: Laboratorios SALVAT, S.A. · Gall, 30-36 · 08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona). 7. NÚMERO DEAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Número de registro: 63.715. 8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓNDE LA AUTORIZACIÓN. Primera autorización: 7 de Marzo 2001. Renovación de la autorización: Diciembre 2011. 9. FECHA DE LAREVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2011. 10. PRESENTACIONES Y PRECIOS. Levogastrol 25 mg 30 comprimidos; CN: 791061.9;PVL: 3,72 €; PVP s/IVA: 5,58 €; PVP IVA: 5,81 €; Levogastrol 25 mg 60 comprimidos; CN: 791996.4; PVL: 7,44 €; PVP s/IVA:11,17 €; PVP IVA: 11,61 €. Con receta médica. Financiado por el SNS. Aportación normal.

LE – Separata ROI. Julio 2015 – 703389

actualizaciones el...

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