2013 Volumen 5, No 9 Revista Científica de la Universidad Autónoma de Coahuila

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Amidas, Aplicación y Síntesis

Sonia N. Ramírez-Barrón, Aidé Sáenz-Galindo*, Lluvia López-López, Liliana Cantú-Sifuentes.

Depto. de Química Orgánica. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Autónoma de Coahuila. Blvd. Venustiano Carranza, 2500. Saltillo, Coahuila, México. *autor para correspondencia: aidesaenz@uadec.edu.mx

RESUMEN

En el presente artículo se muestra un panorama general, sobre las amidas, aplicaciones y síntesis. Mostrando su importancia en la vida diaria, así como sus bastas aplicaciones en diferentes áreas que inciden de manera directa e indirecta en el ser humano, esto gracias a sus estructuras químicas, la cual presenta uno de los enlaces de mayor importancia dentro de la química orgánica el enlace tipo amida, este tipo de compuestos se puede encontrar de manera natural y a su vez sintética. También se aborda una serie de métodos sintéticos novedosos para su obtención, los cuales resultan muy atractivos actualmente, debido a que en su mayoría están sujetos a los preceptos de la Química Verde.

INTRODUCCION

Los compuestos químicos tienen importancia en todos los aspectos, desde la naturaleza, la vida cotidiana hasta en el entorno industrial. Una amida se forma a partir de un ácido carboxílico y amoniaco o una amina. Un ácido reacciona con una amina para formar un carboxilato de amonio. Cuando se calienta esta sal por arriba de 100°C,

se obtiene la amida y se libera agua en forma de vapor, lo que obedece a una reacción de condensación (figura 1). Las amidas se derivan no sólo de los ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos, sino también de otros tipos de ácidos, como los que contienen azufre y fosforo. (Wade, L.G. 2006).

O

OHR+ NH2 R'

..

O

O-

R NH3+ R'

O

NH

R

R'+ H2O

Sal de amonio

Calor

Figura 1. Síntesis de amidas a partir de ácidos carboxílicos.

Aplicaciones de las amidas Las amidas son importantes componentes en los productos farmacológicos, ya que este grupo es la parte central de varios productos biológicos y farmacéuticos y es el punto de partida para la obtención de productos naturales, (Angeles et al 2010). Las hidantoínas y las benzodiacepinas, contienen una amida en el anillo de su estructura, estas son una clase de drogas psicotrópicas que se consideran tranquilizantes menores y anticonvulsivos. Las benzodiacepinas inhiben competitivamente el sitio de unión de las neuronas para el neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA), lo que provoca la inhibición de las neuronas y crea efectos

psicotrópicos (Schmidtz et al 2009).Laatovastatina (un bloqueador de la producción de colesterol), es uno de los medicamentos más vendidos en el mundo desde el 2003 y contiene un grupo amido al igual que el Reyataz (un inhibidor de proteasas usado en el tratamiento de VIH). Otro medicamento es el Gleevec (inhibidor de la porteintirosincinasa usado en el tratamiento de la leucemia crónica mieloide) y el Altace (un inhibidor de ACE usado en el tratamiento de la hipertensión y enfermedades del corazón) que también contienen amidas. (Yang et al 2010). Las estructuras químicas de los fármacos antes mencionados se presentan en la figura 2.

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Figura 2. Fármacos que contienen el grupo funcional amida.a) Penicilina, b) Estructura general de las hidantoínas, c) Estructura general de las benzodiacepinas, d) atovastatina, e) Reyataz, f) Gleevec y g) Altace.

Métodos para la preparación de amidas Actualmente existe una gran cantidad de metodologías utilizadas por los químicos para sintetizar amidas. De manera industrial las amidas son preparadas por calentamiento de las sales de amonio de ácidos carboxílicos (Morrison et al 1998), sin embargo a nivel laboratorio se han desarrollado una gran cantidad de metodologías. A continuación se resumen algunos de los métodos descritos en la literatura.

Síntesis de amidas por medio de compuestos catalizadores

Los catalizadores han sido utilizados comúnmente en la química orgánica para la síntesis de una gran variedad de compuestos, entre ellos las amidas. En el 2007, Z. Huang et al reportaron la síntesis de diversas amidas por medio de un complejo borano-tetrahidrofurano o complejo borano-metil sulfuro, el cual generó triaciloxiboranos, los cuales se hicieron reaccionar con diversos nucleófilos (alquilaminas, arilaminas), para formar las correspondientes amidas obteniendo excelentes rendimientos (Huang et al 2007). Figura 3.

R

O

OH

0.35 eq. BH3.THF (1M en THF)

Tolueno, T.A. , 1h R

O1-2 eq. R'R''NH

Reflujo, 12 ho 3

BR

O

N R''

R'

R': Alquilo, bencil, aromático

Figura 3. Síntesis de amidas catalizada por un complejo borano-tetrahidrofurano o complejo borano-metil sulfuro.

Los complejos de rutenio también han sido utilizados como catalizadores organometálicos en la síntesis de

amidas, Nordstrøm et al utilizaron rutenio acoplado directamente a un alcohol y una amina para la liberación

S

N

CO2H

HHNH

OCH2Ph

O

a)

NHNH

O

O b)

c) R2

N

NO

R1

R6

NH

O

N

CH3

CH3

COOH

CH3

CH3

F

d)

CH3

O

O

NH

CH3

CH3 CH3

O

NH

OH

N

N

NH

O

CH3

CH3

CH3

NH

O

O

CH3

e)

N

N

N NH

CH3

NH

O

N

N

CH3

f)

N

OOH

NH

OO

CH3

HOOC

g)

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de dos moléculas de hidrógeno gaseoso (figura 4). El catalizador activo fue regenerado in situ de un complejo de rutenio fácilmente disponible, para formar un carbeno

N-heterocíclico y una fosfina. Esta reacción se llevó a cabo con alcoholes primarios lo que permitió el acoplamiento con alquilaminas (Nordstrøm et al 2008).

R

OH +R: Alquilo, Ph, Bn

NH2 R'

5 mol-% Ru(COD)Cl2

5mol-%ligando, 0.2 eq. KOtBu

5mol-%PCyp3 .HBF4

Tolueno, 110°C, 24h

R

O

N R'

H

N+

NH

CH3

CH3

-Cl

Ligando

R': Alquilo

Figura 4. Síntesis de amidas acomplejadas por medio de Ru.

Milstein et al reportaron la síntesis de alquilamida a partir de alcoholes, usando complejos de rutenio como catalizador. Figura 5. (Milstein et al 2008).

NH2

+CH3

OH

0.1 mol% catalizador

Tolueno, reflujo, 2h

NH

CH3

O

Figura 5. Síntesis de amidas usando un complejo de Ru como catalizador.

Varala et al, reportaron la síntesis de amidas a partir de cloruros de ácido y diferentes aminas, usando también

complejos de rutenio como catalizador. Figura 6, (Varala et al 2008).

NH2

+ CH3 Cl

O 2Ru(acac)3NH CH3

O

NH + CH2 Cl

O 2Ru(acac)3

1.1 eq.

N

O

CH2

5 minutos, a temperatura ambiente >99% de rendimiento

10 min, temperatura ambiente, 92% de rendimiento.

Figura 6. Síntesis catalizada por complejos de Ru a partir de cloruros de ácido.

Un método más para la obtención de amidas fue reportado por Chakraborti et al. en el cual se utilizó el tetrafluoroborato de cobre (II) el cual catalizó eficientemente la acetilación de diversos fenoles,

alcoholes, tioles y aminas con cantidades estequiométircas de Ac2O en condiciones libres de solvente a temperatura ambiente, dando lugar a una diversidad de amidas, (figura 7) (Chakraborti et al 2004).

+ Ac2O

1mol-%Cu(BF4) . xH2O

(19-22% Cu (II))

T.A., 0.25-1 hY: O, S, NH

R YH R YH

Figura 7. Síntesis de amidas catalizadas por tetrafluoroborato de Cu (II)

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Otro medio versátil, en cuanto a la obtención de amidas fue reportado por Black et al. En esta investigación se usó una sal cobre haciéndolo reaccionar con iminas y cloruros

de ácidos lo que proporcionó amidas α-substituidas o aminas N-protegidas en un solo paso, con un único subproducto, figura 8. (Black et al 2006).

+O

(O)R''Cl

N

HR

R'1.2 eq.

+0.34 eq. InR'''3

o

0.27 eq. InR''' 4MgBr

0.1 eq. CuCl

CH3CN/ THF (1:1)

45°c, 14 h

O

(O)R''NR'

R R'''

Figura 8. Amidación de aminas por medio de componentes organometálicos de In.

A partir de aldehídos también se puede conseguir la formación del grupo amido, según lo reportado por Yoo et al, tal como se muestra en la figura 9, en esta investigación se realizó una amidación oxidativa suave y

eficiente de los aldehídos utilizando sales de amina, HCl e hidroperóxido de terc-butilo como oxidante en presencia de un catalizador de Cu. (Yoo et al 2006).

H CH3

O

+ NH2 R'

.HCl

1.1 eq. TBuO OH (70% aq.)

MeCN, 40°, 6h R NH

O

R'

Figura 9. Obtención de amidas a partir de aldehídos.

Según un estudio realizado por Movassaghi et al (2005), una amidación también fue conseguida por medio de carbenos heterocíclicos hidrogenados, utilizando amino

alcoholes y ésteres no activados, Figura 10 (Movassaghi et al 2005).

R OR

O

+ H2NOH

5mol%

THF, 23°C, 1.5-­‐24h

N NMesMes

..

R NH

O

OH

Figura 3. Amidación promovida por un carbeno heterocíclico.

En el 2007 se reportó un procedimiento práctico para la acilación de aminas primarias empleando un nanocatalizador de paladio mezclado con lipasa comercial como catalizador y acetato de etilo o metoxiacetato de

etilo como donador del grupo acilo, por este medio se obtuvieron diversas amidas con altos rendimientos, (Figura 11). (Kim et al 2007).

R Ar

NH2

+EtO CH3

O1 mol-%Pd/AlO(OH)

CALB (Novozym-435)

Tolueno, 70°C R Ar

NHAc

R: Alquil

Figura 4. Acilación de aminas catalizada por Pd.

Un medio simple, y selectivo para N-formilación de aminas fue reportado por Hosseini-Sarvari y Sharghi en el 2006 utilizando el ácido fórmico en presencia de ZnO,

en ausencia de solvente, obteniendo amidas secundarias con excelentes rendimientos figura 12. (Hosseini-Sarvari et al 2006).

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R

NHR'

+ HCO2H0.5 eq. ZnO

70°C, 10-­‐720 min

R

NR'

CHO

Figura 52. Formilación de aminas en presencia de ZnO.

También se ha reportado la síntesis efectiva de derivados de benzanilidas terciarias, utilizando ácido benzóico sustituido y anilinas N-monoalquiladas usando

diclorofenilfosforano en cloroformo, figura 13. (Azumaya et al 2003)

RN

HAr + OH Ar'

O2.4-3.6 eq. Ph3PCl2

CHCl3, reflujo, 2.5-8.75h

RN

Ar

Ar'

O

R: Alquil, Me, H

Figura 6. Síntesis de benzanilidas terciarias.

Síntesis de amidas en fase sólida. En el caso de síntesis de péptidos, las resinas en fase sólida son comúnmente utilizadas en la síntesis del grupo amida. Estas permiten la separación del producto de la solución de reacción por simple filtración, puesto que el péptido se une a la resina y las impurezas permanecen en solución. Aunque según Ryan Schmidtz esto permite el fácil aislamiento del producto, la eliminación del péptido de la resina a menudo utiliza cantidades excesivas de ácido o de otros compuestos tóxicos. (Ryan Schmidtz et al 2009) Otro método para la formación del enlace amida se produce con la ayuda de una resina a base de trifenilfosfina. Cuando la reacción se lleva a cabo, el grupo saliente tiene una atracción superficial por la resina, y la amida deseada se queda en solución, en oposición a los métodos tradicionales. Síntesis de amidas utilizando sílica gel como soporte

La sílica gel es un soporte heterogéneo, que es capaz de catalizar la síntesis de amidas con aminas y ácidos complejos, lo que permite un alto rendimiento y genera residuos en muy baja proporción. Se ha encontrado que la activación térmica de la sílica gel, genera una superficie ligeramente ácida e hidrofóbica, lo que es ideal para la amidación. Este es un método muy práctico para la obtención de una gran diversidad de amidas en fase sólida

ya que según lo reportado se ha optimizado el tiempo de obtención así como también ha facilitado la separación del grupo amida. (Yang et al 2010) (Comerford et al 2009).

Se han obtenido una gran variedad de amidas por este medio, la 4,N-difenilbutilamida o 2, N-difenilacetamida, y además se logran rendimientos de alrededor del 80%, con solo agua como único subproducto. Otro ejemplo es lo publicado por Comerford et al en el 2009 en el cual se describe el uso de sílica como catalizador de la formación del enlace amida. La sílica que se usó fue la K60, que es una sílica para cromatografía flash que ha sido activada por calentamiento a 700° C, figura 14. (Comerford et al 2009).

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OH

O+

NH220% en peso, SiO2

activada,tolueno, 110°C, 24h

NH

O

Figura 7. Síntesis de amidas utilizando Sílica Gel como soporte.

Aparte de su actividad, hay muchas otras ventajas que ofrece este método, como bajo costo. Debido a su naturaleza heterogénea, ya diferencia de los catalizadores anteriores, tiene la capacidad de reactivarse y volver a

utilizarse varias veces presentando altos rendimientos, perdiendo sólo alrededor del 2% de actividad con cada uso, en la figura 15 se muestra el mecanismo por el cual, la sílica gel funciona como catalizador.

O

OHR1 +O

O-

R1 NH2

+

R2

R3

O

N

R1

R2

R3

NH

R2

R3

Figura 15. Preparación de Amidas por medio de reacción con Sílica Gel.

Síntesis de amidas, asistida por microondas (SAM) Otro método factible para obtención de amidas, según lo reportado en la literatura, es el asistido por microondas ya que se requiere de un tiempo muy corto para la síntesis de numerosos compuestos. Yanqiu Li et al reportaron la síntesis de diversas amidas promovidas por irradiación de microondas en la cual se utilizó como materia prima aminas y cloruro de benzoilo para llevar a cabo la reacción. (Yanqiu Li et al 2008). Según lo reportado por

Zohra Zradni et al en el 2001 es posible la síntesis de amidas libre de solventes por medio de irradiación de microondas, usando terc-butóxido de potasio como base. La figura 16 muestra la reacción general reportada asistida por microondas ( Zohra Zradni et al 2001).

RCO2R' + BuNH2MW/t-BuOK RCONHBu

Figura 16. Reacción de síntesis de amidas a partir de ésteres, utilizando microondas como fuente de activación.

La síntesis de amidas por este medio también fue reportada por Luque et al. Así como Ovalle et al en el 2009, quien además de emplear microondas estudió radiación ultrasónica para la obtención de diferentes amidas aromáticas y alifáticas. (Luque et al 2009) (Ovalle et al 2009).

Síntesis de amidas por condensación térmica Un protocolo efectivo para la reducción de residuos peligrosos, es la condensación térmica. Según lo reportado por L. J. Gooßen en el 2009, este es un método excelente para la obtención de amidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas, la reacción general de esta síntesis muestra en la figura 17. (L. J. Gooßen et al 2009).

Superficie hidrofóbica

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OH R

O + R''

NHR'

160°C, 2-­24h R N

O

R''

R'

Figura 17. Síntesis de amidas por condensación térmica.

Síntesis de amidas por medio de catálisis enzimática Un método verde para la obtención de amidas, fue reportado por Chen Z. et al , en el cual se utilizó catálisis enzimática para la obtención del grupo amida, en este

caso se utilizó la enzima nitrilo hidrolasa por medio de la cual se obtuvo la acrilamida a partir de acrilonitrilo figura 18, (Chen Z. et al 2002) .

CH2N

Nitrilo hidrolasa

0.5 °C, pH 7.5-­‐8.5

CH2

O

NH2

Figura 18. Síntesis de la acrilamida catalizada por la enzima nitrilo hidrolasa.

Síntesis de amidas asistida por ultrasonido (SAUS) La síntesis de amidas asistida por ultrasonido, no ha sido muy explotada, existen pocos reportes acerca de la síntesis por este medio, sin embargo la mayoría de los reportes encontrados en la literatura utilizan catalizadores para llevar a cabo la reacción. Por ejemplo en el 2009, Rajendra M. Srivastava et al reportaron la síntesis de varias amidas utilizando cloroformiato de etilo como agente de acoplamiento (figura 19), esta reacción ha funcionado bien cuando se emplean ácidos carboxílicos

alifáticos, aromáticos, así como heteroaromáticos. (Rajendra M. Srivastava et al 2009). Sánchez et al en el 2010, reportaron la síntesis de la acetalinida por diferentes metodologías, resultando como mejor método de síntesis, el método asistido por ultrasonido, (Sánchez et al 2010).Como se puede observar, existen numerosos reportes acerca de la obtención de amidas, puesto que estas juegan un papel muy importante en la bioquímica y la farmacia.

R

O

OH R

O O O

OEt

ClCO2Et

K2cCO3

CH3CN )))T.A.. 35 min

R

O

NH R'

R' NH2

K2CO3

CH3CN )))T.A. 30

min 0-94% de rendimiento

R=alquil, aril o heteroaromático

Figura 19. Síntesis de amidas promovida por irradiación ultrasónica.

Síntesis de citramidas Las citramida son amidas cítricas como también son llamadas, son amidas derivadas del ácido cítrico. La citramida más simple, es la amida derivada del ácido cítrico y el amoniaco. Este tipo de compuestos han sido poco estudiados, ya que en la literatura, hay escasos reportes acerca de la síntesis y la determinación de las aplicaciones de este grupo tan especial de amidas. Existen reportes acerca de la síntesis de citramidas alifáticas, la patente estadunidense US 2002/0041933 A1, otorgada en el 2002, describe un método para la preparación de

citramidas, las cuales tienen aplicaciones como tensoactivos biodegradables, para su uso en la agricultura. Las amidas sintetizadas que describe esta patente son: N, N’, N’’-tri-n-propilcitramida (55%), N, N’, N’’-tri-n-butilcitramida (58%), N, N’, N’’-tri-iso-amilcitramida (52.1%), N, N’, N’’-tri-iso-butilcitramida (83.1%). El método de síntesis elegido, fue la síntesis a temperatura ambiente durante 3 días con constante agitación. (Slone et al 2002).

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Otra patente relacionada con las amidas derivadas del ácido cítrico es la patente estadunidense 3, 946,074 otorgada en 1976, la cual describe el uso de las citramidas N, N-dimetil-N’-1-metildecil diamida cítrica y N, N, N’, N’-tetrametil-N’’-metildeciltriamida cítrica como reguladores de crecimiento de plantas. (Abramitis et al 1976). También P. B. H. O'Connell et al reportaron el uso de la N, N′, N″-triariltriamidacítrica (TACT) como agente entrecruzante para mejorar la retención de proteínas en geles de acrilamida. (O'Connell et al 2004).

PERSPECTIVAS

Tomando en cuenta lo importante e interesante que encierra el tema de las amidas, su síntesis y aplicación, continua la búsqueda en diversas áreas, específicamente nuestro grupo de investigación continúa trabajando en la síntesis mediante metodologías verdes de amidas, esto debido a que es una área de oportunidad muy interesante.

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