INFLAMACION

Inflamación Aguda

Es la reaccion del tejido vivo a toda forma de injuriae involucra respuestas de tipo :

Neurogénicas Humorales Vasculares Celulares

NOXA

Célula Endotelial Insterticio

Células Inflamatorias

Reacción Inflamatoria : Participantes

EL ESCENARIO DE LA INFLAMACION

Célula EndotelialInsterticio

Microcirculación

La reacción inflamatoria implica :

• aumento de llegada de sangre a tejido afectado

• Llegada de proteínas al Intersticio

•Llegada de leucocitos al Intersticio

VASODILATACION

AUMENTO DE PERMEABILIDADMIGRACION LEUCOCITARIA

El desarrollo del proceso Inflamatorio es controlado por :

• CITOQUINAS

• SISTEMAS ENZIMATICOS PLASMATICOS : - Complemento - Sistemas de coagulacion - Kininas - Vias fibrinoliticas

• MEDIADORES DE ORIGEN LIPIDICO - Prostaglandinas - Leucotrienos

• MEDIADORES VASOACTIVOS

Acute inflammatory reactions are triggered by a variety of stimuli:

    Infections (bacterial, viral, parasitic) and Infections (bacterial, viral, parasitic) and microbial toxinsmicrobial toxins

     Trauma (blunt and penetrating)Trauma (blunt and penetrating)

    

Physical and chemical agents (thermal Physical and chemical agents (thermal injury, e.g., burns or frostbite; irradiation; injury, e.g., burns or frostbite; irradiation; some environmental chemicals)some environmental chemicals)

     Tissue necrosis (from any cause)Tissue necrosis (from any cause)

     Foreign bodies (splinters, dirt, sutures)Foreign bodies (splinters, dirt, sutures)

    ••    Immune reactions (also called Immune reactions (also called hypersensitivity reactionshypersensitivity reactions   

Daño Celular : Etiologia

CELULA

ENDOGENOS EXOGENOS

DAÑO CELULAR Y DE INSTERTICIO

• mechanical (traumatic injury),

• physical (extremely low or high temperature, ionising irradiation, microwaves),

• chemical (caustic agents, poisons, venoms, genotoxic and proteotoxic compounds),

• nutritive (deficiency of oxygen, vitamins and basic nutrients),

• biological (viruses, microorganisms, protozoan and metazoan parasites).

Exogenous Factors

EN EL PROCESO INFLAMATORIO LAS CELULAS PUEDEN SER DAÑADAS POR EFECTORES Y CELULAS PARTICIPANTES EN EL PROCESO.

Anafilaxia : Mediada por IgE Reacciones Citotoxicas : Activación de C´ por IgG - IgM Reacciones mediadas por Complejos Inmunes Hipersensibilidad mediada por células Reacciones citotoxicas que alteran receptor celular

FACTORES ENDOGENOS

(Mecanismos Inmunopatologicos)

EVOLUCION DEL PROCESO INFLAMATORIO

INJURIA

RESPUESTA VASCULAR AGUDA

• Dura de segundos a minutos• Se produce por vasodilatación y aumento de permeabilidad capilar• Clinicamente : - Eritema - Edema

SI EL CUADRO PERSISTE SE ENTRA A LA ETAPA 2 :

RESPUESTA CELULAR AGUDA

• Ocurre en las siguientes horas• Lo define la aparición de granulocitos en el tejido• Incluye la presencia de eritrocitos en intersticio• Incluye la presencia de fibrinógeno y plaquetas en intersticio• Aparición de Pus

SI EL CUADRO PERSISTE SE ENTRA A LA ETAPA 3

RESPUESTA CELULAR CRONICA

• Aparecen Infiltrados Mononucleares (eliminan bacterias y remodelan tejidos)

FINALMENTE SE LLEGA A LA ULTIMA ETAPA…

RESOLUCION

• Se restaura arquitectura normal del tejido• Importantes procesos fibrinoliticos• Pueden aparecer GRANULOMAS

FISIOPATOLOGIA DE RESPUESTA INFLAMATORIA

    

Endothelial cell response to environmental stimuli: causes (activators) and consequences (induced genes

LA CELULA ENDOTELIAL

 Endothelial Cell Properties and Functions

Maintenance of Permeability BarrierMaintenance of Permeability Barrier

Elaboration of Anticoagulant, Antithrombotic, Fibrinolytic Elaboration of Anticoagulant, Antithrombotic, Fibrinolytic RegulatorsRegulators

ProstacyclinProstacyclin

ThrombomodulinThrombomodulin

Heparin-like moleculesHeparin-like molecules

Plasminogen activatorPlasminogen activator

Elaboration of Prothrombotic MoleculesElaboration of Prothrombotic Molecules

Von Willebrand factorVon Willebrand factor

Tissue factorTissue factor

Plasminogen activator inhibitorPlasminogen activator inhibitor

Extracellular Matrix Production (collagen, proteoglycans)Extracellular Matrix Production (collagen, proteoglycans)

Modulation of Blood Flow and Vascular ReactivityModulation of Blood Flow and Vascular Reactivity

Vasconstrictors: endothelin, ACEVasconstrictors: endothelin, ACE

Vasodilators: NO, prostacyclinVasodilators: NO, prostacyclin

Regulation of Inflammation and ImmunityRegulation of Inflammation and Immunity

IL-1, IL-6, chemokinesIL-1, IL-6, chemokines

Adhesion molecules: VCAM-1, ICAM, E-selectin P-selectinAdhesion molecules: VCAM-1, ICAM, E-selectin P-selectin

Histocompatibility antigensHistocompatibility antigens

Regulation of Cell GrowthRegulation of Cell Growth

Growth stimulators: PDGF, CSF, FGFGrowth stimulators: PDGF, CSF, FGF

Growth inhibitors: heparin, TGF-βGrowth inhibitors: heparin, TGF-β

Oxidation of LDLOxidation of LDL

MICROCIRCULACION

Microcirculacion : Fisiopatologia

Dilatacion de esfinter precapilar

Dilatacion de venas postcapilares

Aumento de presión Intersticial

EDEMA

Fisiopatología de Inflamación Aguda

• Alteraciones de micro circulación que determinan aumento de flujo sanguíneo al sitio injuriado

• Trastornos estructurales de micro circulación que permiten salida de leucocitos y proteínas al insterticio

• Migración de leucocitos , acumulación y activación en el sitio injuriado

Exudado : Fluido extravascular asociado a inflamacion Tiene : - Elevada concentracion de proteinas - Detritus celulares - Densidad Específica sobre 1020

implica alteración de la permeabilidad

Transudado :

Fluido de bajo contenido de proteínas (mayoría albúmina)

Corresponde a un ultrafiltrado de plasmaEs el resultado de trastornos de presiones oncóticas a través

de membrana capilar , sin aumento de permeabilidad

Edema :

Denota aumento de líquido en insterticio o serosas puede ser exudado o transudado

Pus

Es un exudado rico en leucocitos (neutrófilos), restos celulares y bacterias

Secuencia Fisiopatologica de Respuesta Inflamatoria

VASODILATACION

AUMENTO DE PERMEBILIDAD VASCULAR

ESTASIS VASCULAR

ADHESION DE NEUTROFILOS A PARED VASCULAR

MIGRACION DE LEUCOCITOS A TRAVES DE PARED VASCULAR

El aumento de Permeabilidad Reconoce 2 etapas :

• Una precoz : - Dura menos de 30 minutos - Mediada por efecto de leucotrienos e histamina sobre endotelio

• Una Tardía : - Aparece entre 2 y 8 horas - Mediada por kininas y factores del Complemento

En la extravasación de líquido al intersticio están presentes todas lasProteínas plasmáticas :

• Fibrinógeno• Kininas• Complemento• Inmunoglobulinas• Drogas administradas

ELLO DETERMINA LOS SIGNOS Y SINTOMAS CLINICOS DEL PROCESO :

• DOLOR• CALOR• RUBOR

Los Mediadores de Inflamación son moléculas difusibles que actúan en el sitio de inflamación o a distancia de él.

MediadoresExógenos

MediadoresEndógenos

• Endotoxina MEDIADORES PRECOCES MEDIADORES TARDIOS

• Mast Cells• Plaquetas

(Liberacion de histamina – Serotonina) IL-1 , IL 6 , FNT ALFA )

Regulan eventos vascularesPasadas 6 horas

• Derivados de Ac araquidónivo

Componentes de Inflamación : Mediadores Inflamatorios

Características de Mediadores en la Inflamación

Provienen del plasma (Complemento , quininas) y deben ser activados para tener efecto biológico

0riginados en las células y deben ser secretados : histamina

Sintetizados post estímulo : prostaglandinas , citoquinas

La activación de mediadores es gatillada por productos bacterianos o por proteínas como el C

Ejercen su efecto biológico uniéndose a receptores específicos celulares

A su vez , al estar activados, promueven liberación de otros mediadores

Son de vida media corta

Son potencialmente dañinos

Chemical mediators of inflammation. EC, endothelial cells.

Role of Mediators in Different Reactions of Inflammation

VasodilationVasodilation ProstaglandinsProstaglandins

   Nitric oxideNitric oxide

   HistamineHistamine

Increased vascular permeabilityIncreased vascular permeability Vasoactive aminesVasoactive amines

   C3a and C5a (through liberating amines)C3a and C5a (through liberating amines)

   BradykininBradykinin

   Leukotrienes CLeukotrienes C44, D, D

44, E, E44

   PAFPAF

   Substance PSubstance P

Chemotaxis, leukocyte recruitment Chemotaxis, leukocyte recruitment and activationand activation

C5aC5a

   Leukotriene BLeukotriene B44

   ChemokinesChemokines

   IL-1, TNFIL-1, TNF

   Bacterial productsBacterial products

FeverFever IL-1, TNFIL-1, TNF

   ProstaglandinsProstaglandins

PainPain ProstaglandinsProstaglandins

   BradykininBradykinin

Tissue damageTissue damage Neutrophil and macrophage lysosomal Neutrophil and macrophage lysosomal enzymesenzymes

   Oxygen metabolitesOxygen metabolites

   Nitric oxideNitric oxide

Summary of Mediators of Acute Inflammation

      ActionAction

MediatorMediator SourceSourceVascular Vascular LeakageLeakage

ChemoChemotaxistaxis OtherOther

Histamine Histamine and and serotoninserotonin

Mast cells, plateletsMast cells, platelets ++ --   

BradykininBradykinin Plasma substratePlasma substrate ++ -- PainPain

C3aC3a Plasma protein via Plasma protein via liverliver

++ -- Opsonic fragment (C3b)Opsonic fragment (C3b)

C5aC5a MacrophagesMacrophages ++ ++ Leukocyte adhesion, Leukocyte adhesion, activationactivation

ProstaglandiProstaglandinsns

Mast cells, from Mast cells, from membrane membrane phospholipidsphospholipids

Potentiate Potentiate other other mediatorsmediators

-- Vasodilation, pain, feverVasodilation, pain, fever

Leukotriene Leukotriene BB44

LeukocytesLeukocytes -- ++ Leukocyte adhesion, Leukocyte adhesion, activationactivation

Leukotriene Leukotriene CC44, D, D44, E, E44

Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ -- Bronchoconstriction, Bronchoconstriction, vasoconstrictionvasoconstriction

Oxygen Oxygen metabolitesmetabolites

LeukocytesLeukocytes ++ -- Endothelial damage, Endothelial damage, tissue damagetissue damage

PAFPAF Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ ++ Bronchoconstriction, Bronchoconstriction, leukocyte primingleukocyte priming

IL-1 and TNFIL-1 and TNF Macrophages, otherMacrophages, other -- ++ Acute-phase reactions, Acute-phase reactions, endothelial activationendothelial activation

ChemokinesChemokines Leukocytes, othersLeukocytes, others -- ++ Leukocyte activationLeukocyte activation

Nitric oxideNitric oxide Macrophages, Macrophages, endotheliumendothelium

++

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Corresponde a un sistema de : - proteinas - Enzimas plasmaticas - Proteinas reguladoras

activadas en forma de cascada

Que ligan la Inmunidad Innata y la Adaptativo

y que culminan con la Lisis Celular

Complemento : Fisiopatología de su rol como Mediador Inflamatorio

Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Complemento

The activation and functions of the complement system. Activation of complement by different pathways leads to cleavage of C3. The functions of the complement system are mediated by breakdown products of C3 and other complement proteins, and by the membrane attack complex (MAC).

Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Complemento

Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Kininas

• Son vasoactivos originados a partir de kininógenos activados por proteínas llamadas Kalicreínas• Origina liberación de bradiquinina

• La bradiquinina: - Aumenta permeabilidad vascular - Produce constricción del músculo liso - Produce vasodilatación - Activa el factor Hagemann

Mediadores de inflamación

• Histamina

- Almacenada en Mast Cellos y basófilos unidos a Mucopolisacáridos (Histamina) - La célula tiene receptores para Histamina : H1 - H2 – H3 - Posee numerosas Funciones : - Vasodilatación - Aumento de permeabilidad vascular por contracción de célula endotelial - Contracción de músculo liso - Quemotaxis para eosinófilos - bloqueo función linfocitos T

Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Metabolitos del Acido Araquidónico

Activación Celular

Cambios enPared Celular

Generación de Mediadores Lipídicos (autacoides)

• hormonas de vida media corta• Efecto local• Destrucción enzimática

Señales IntracelularesSeñales Extracelulares

Inflammatory Actions of Eicosanoids

ActionAction MetaboliteMetabolite

VasoconstrictionVasoconstrictionThromboxane AThromboxane A

22, leukotrienes C, leukotrienes C44, D, D

44, ,

EE44

VasodilationVasodilation PGIPGI22, PGE, PGE

11, PGE, PGE22, PGD, PGD

22

Increased vascular Increased vascular permeabilitypermeability

Leukotrienes CLeukotrienes C44, D, D

44, E, E44

Chemotaxis, leukocyte Chemotaxis, leukocyte adhesionadhesion

Leukotriene BLeukotriene B44, HETE, lipoxins, HETE, lipoxins

17  Biosynthesis of leukotrienes and lipoxins by cell-cell interaction. Activated neutrophils generate LTB4 from arachidonic acid-derived LTA4 by the action of 5-lipoxygenase, but they do not possess LTC4-synthase activity and consequently do not produce LTC4. In contrast, platelets cannot form LTC4 from endogenous substrates, but they can generate LTC4 and lipoxins from neutrophil-derived LTA4. (Courtesy of Dr. C. Serhan, Brigham and Women's Hospital, Boston

Generation of arachidonic acid metabolites and their roles in inflammation. The molecular targets of action of some anti-inflammatory drugs are indicated by a red X. COX, cyclooxygenase; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE,hydroperoxyeicosatetraenoic acid.

Funciones de Mediadores Lipidicos

Mediador Función

• Prostaglandinas aumenta permeabilidad vascular Pirogénicas Sensibilizan al dolor

• Tromboxano A2 Producido por plaquetas y Monocitos Estimula agregación plaquetaria Vaso y broncoconstrictor

• Leucotrienos Estimulan quemotaxis y quimioquinesis Origina sustancia lenta de anafilaxia

• Lipoxinas Estimulan cambios en microcirculación

Las citoquinas son proteinas secretadas por leucocitos activadosY por algunas celulas no leucociticas , que actuan como mediadoresIntercelulares.Difieren de las hormonas en que son producidas por diferentes células Y tejidos en vez de glándulas especializadasActuan en forma paracrina o autocrina en vez de hacerlo en forma endocrina

CITOQUINAS

Son producidos por numerosas células : - Linfocitos activados - Macrófagos activados - Celulas Endoteliales - Celulas Epiteliales - Celulas mesenquimáticas

Son potentes mensajes intercelulares

Ejercen su mayor acción en células inmunes e inflamatorias

Funciónes:

Coordinar la respuesta inmune para sustancias extrañas Actuar como factores de crecimiento Actuar como activadores celulares Poseen sistema de moderación de respuesta inflamatoria a través de mecanismos feed.back

Mediadores de Inflamacion : Citoquinas

CITOQUINAS

PROINFLAMATORIAS ANTIINFLAMATORIAS

• FNT• IL 1• QUEMOKINAS• IL 12• INTERFERON GAMA• IL 6• INTERFERON ALFA Y BETA• IL 2• IL 7• IL3• FACTOR ESTIMULANTE COLONIAS

• IL 10• IL 4• IL 13• FACTOR BETA DE CRECIMIENTO

SON PROMOTORAS DE INFLAMACION

Promueven liberación y expresión de mediadores proinflamatorios : PAF – Eicosanoides - NO Estimulan acción y quimiotaxis de neutrófilos Activan degranulación de neutrófilos

SON INHIBITORIAS DE INFLAMACION

Inhiben producción de citoquinas proinflamatorias

Son capaces de producir Citoquinas :

• Linfocitos T• Linfocitos B• Células Cebadas• Macrófagos • Neutrófilos • Células epiteliales• Fibroblastos• Células del Stroma de Médula Ósea• Células dendríticas• Keratinocitos• Células endoteliales

• Funciones paracrinas : célula objetivo está en la vecindad• Funciones autocrinas : célula objetivo es ella misma• Funciones endocrinas : célula objetivo se alcanza a través de la circulación• Funciones pleiotrópicas - 1 citoquina actúa sobre muchas células provocando diferentes efectos• Funciones de redundancia - Varias citoquinas producen el mismo efecto• Función en cascada• Pueden actuar sinergicamente con otras citoquinas• Pueden actuar antagonizando el efecto de otras citoquinas

Citoquinas : Características

Citoquinas : Fisiología

• Ejercen su acción a través de influir sobre la expresión genética de la célula• Ello determina : - Activación Celular - Crecimiento celular - Diferenciación celular - Expresión de moléculas receptoras de superficie - Cambios en función celular

Actúan sobre RECEPTORES CELULARES

Major effects of interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) in inflammation.

Volvamos a al Proceso inflamatorio….

Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

• Formacion de poros entre células - Órgano efector : vénulas - Favorecido por histamina, bradiquinina, sustencia P ,Interleukinas Factor de Necrosis tumoral , interferon gama - actúan en receptores del citoesqueleto - Se produce contracción de células endoteliales para originar los poros

• Daño endotelial directo - Daño endotelial directo - Se afectan venulas , capilares y arteriolas - Se asocian a adherencia de plaquetas a sitio inuriado

Fisiopatologia de la Respuesta Inflamatoria

Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

• Injuria Mediada por leucocitos - Adhesión de leucocitos a endotelio y posterior activación - Liberación de enzimas proteolíticas - Requiere adhesión prolongada - Asociado a daño pulmonar y glomerular

• Angiogénesis - Asociado al proceso de reparación - Asociado a presencia de mediadores que estimulan angiogénesis y aumentan permeabilidad vascular

Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

• Aumento de trancitosis en endotelio de citoplasma - a través de organellos intracelulares - Su tamaño y permeabilidad estimulada por mediadores (VFGM –Histamina)

• Aumento retardado de permeabilidad Vascular - Comienzo tardío, dura días - Afecta vénulas y capilares - Se asocia a daño termal , radiaciones y algunas toxinas bacterianas

Favorecido por mediadores como histamina – bradiquinina – leucotrienosInicio rápido – visa corta y reversibleAfecta vénulas (endotelio venular)Efecto mediado por citoquinas más tardío y más largo

Ejemplo : quemaduras

Adherencia leucocitaria a endotelio es precozEl leucocito activado libera compuestos oxigenados y enzimas proteolíticas

A través del citoplasma endotelialFactor de proliferación vascular estimula nuevas vesículas transportadoras

Asociado a fenómenos reparativos (angiogénesis)Célula endotelial en foco inflamatorio con receptores para vasoactivos (histamina)Ello explica edema de foco inflamatorio en etapa reparativa

Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

Dañado el endotelio , el siguiente pasoEs el paso de leucocitos al Insterticio.

Este Proceso se denomina Extravasación

• En el lumen Endotelial Marginación : los leucocitos adoptan posición periférica

en vaso Rodamiento : adherencia transitoria a endotelio Adhesión al Endotelio : pavimentación

Trasmigracion a traves del Endotelio (Diapidesis) - Mediante pseudópodos en uniones intercelulares

Migración al Insterticio por factores Quimiotácticos

(Neutrófilos,Linfocitos,Monocitos, Eosinófilos y Basófilos

hacen los mismo)

Fisiopatologia de Respuesta Inflamatoria : Extravasacion

El Proceso se inicia con la adhesión De leucocitos a la pared del vaso.

Resultan claves para ello la presencia de MOLECULAS DE ADHESION

MOLECULAS DE ADHESION

• SELECTINAS• INMUNOGLOBULINAS• INTEGRINAS• GLICOPROTEINAS• CATERINAS

. Para que las células dejen el torrente circulatorio y lleguen al foco inflamatorio tisular es necesario que se activen las células endoteliales y adquieran ciertos receptores de superficie que reaccionen con las correspondientes selectinas de las células sanguíneas. La activación es provocada por citoquinas liberadas en el foco. La adhesión con las selectinas es precoz pero débil y sólo consiguen frenar las células. Luego la unión es mediada por integrinas, que causan una fuerte fijación. La célula, una vez detenida, ya puede pasar por quimiotactismo al foco inflamatorio.

Migración de Leucocitos a través del Endotelio

Endothelial/Leukocyte Adhesion Molecules

Endothelial Endothelial MoleculeMolecule

Leukocyte Leukocyte ReceptorReceptor

Major RoleMajor Role

P-selectinP-selectin Sialyl-Lewis XSialyl-Lewis X Rolling (neutrophils, monocytes, lymphocytes)Rolling (neutrophils, monocytes, lymphocytes)

   PSGL-1PSGL-1   

E-selectinE-selectin Sialyl-Lewis XSialyl-Lewis XRolling, adhesion to activated endothelium (neutrophils, Rolling, adhesion to activated endothelium (neutrophils, monocytes, T cells)monocytes, T cells)

ICAM-1ICAM-1CD11/CD18 CD11/CD18 (integrins)(integrins)

Adhesion, arrest, transmigration (all leukocytes)Adhesion, arrest, transmigration (all leukocytes)

   (LFA-1, Mac-1)(LFA-1, Mac-1)   

VCAM-1VCAM-1α4β1 (VLA4) α4β1 (VLA4) (integrins)(integrins)

Adhesion (eosinophils, monocytes, lymphocytes)Adhesion (eosinophils, monocytes, lymphocytes)

   α4β7 (LPAM-1)α4β7 (LPAM-1)   

GlyCam-1GlyCam-1 L-selectionL-selection Lymphocyte homing to high endothelial venulesLymphocyte homing to high endothelial venules

CD31 (PECAM)CD31 (PECAM) CD31CD31 Leukocyte migration through endotheliumLeukocyte migration through endothelium

*ICAM-1, VCAM-1, and CD31 belong to the immunoglobulin family of proteins; PSGL-1, P-*ICAM-1, VCAM-1, and CD31 belong to the immunoglobulin family of proteins; PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand 1.selectin glycoprotein ligand 1.

Moleculas de adhesión

Selectinas - estimulan adhesión de leucocitos a célula endotelial - adhesión de inicio rápido pero débil - Hay tres tipos

- L-Selectina :se expresa en linfocitos y leucocitos favorece entrada de linfocitos a nódulo linfático favorece adhesión inicial de leucocitos a célula endotelial activada - P-Selectina : se expresan en gánulos de´plaquetas y células endoteliales favorece adhesión de linfocitos , monocitos y neutrófilos - E-Selectina : Se expresa solo en células endoteliales activadas por citoquina Asociada a migración de linfocitos T a la piel

Permiten adhesión entre Celula Endotelial y Neutrófilo

Moleculas de adhesión

Integrinas• Son una familia de 30 proteinas• Promueven la integración de célula – célula • Promueven interacción de célula con matriz extracelular• Forman uniones más fuertes

Moleculas de adhesión

Inmunoglobulinas

Corresponden a receptores para Integrinas de leucocitos localizadosEn la superficie de células endoteliales

Incluyen :

Antígenos Clase I y II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Receptores para células T Moléculas de adhesión 1 y 2 (ICAM 1 – ICAM 2)

VOLVAMOS AL PROCESO INFLAMATORIO….

DIAPIDESIS

• Mediadores Estimulan Celula a Migrar al foco inflamatorio• Este proceso ocurre fundamentalmente en las vénulas• La Migración se produce a través de poros intercelulares• Se produce un retardo al llegar la célula a la Membrana Basal• El Leucocito emite colagenasas.• Atraviesa Membrana Basal y llega al foco inflamatorio• Se une a proteínas de matriz extracelular a través de Integrinas

diagrams the entire process of extravasation from leukocyte rolling to migration into the tissues

Quemotaxis

Def : Desplazamiento celular determinado por gradiente quimico

Quimiotácticos. a.- Externos : Productos bacterianos

b.- Internos : Complemento , Leucotrienos , citoquinas

Todo este Proceso requiere de la presenciaDel Leucocito Activado

Activacion de leucocitos

microbiosProductos celulares

Complejos Inmunes

citoquinas

Activacion de leucocito

Producción de netabolitosAcido araquidónico

Degranulación y secreciónDe enzimas lisosomales

Secreción decitoquinas

Aumento de adhesiónA endotelio

Receptores promueven síntesis y polimerización de actina quimiotacticos se unen a receptores en superficie de leucocito Se forman filopodios Con ellos avanza el leucocito

  Leukocyte activation. Different classes of cell surface receptors of leukocytes recognize different stimuli. The receptors initiate responses that mediate the functions of the leukocytes. Only some receptors are depicted

ACTIVACION DE LEUCOCITO

••       

Production of arachidonic acid metabolitesProduction of arachidonic acid metabolites from from phospholipids, as a result of phospholipids, as a result of activation of phospholipase Aactivation of phospholipase A

22

by increased intracellular calcium and other signals.by increased intracellular calcium and other signals.

••       

Degranulation and secretion of lysosomal enzymes and activation of the Degranulation and secretion of lysosomal enzymes and activation of the oxidative burstoxidative burst (phagocytosis). (phagocytosis).

••       

Secretion of cytokinesSecretion of cytokines, which amplify and regulate inflammatory reactions. Activated , which amplify and regulate inflammatory reactions. Activated macrophages are the macrophages are the chief source of the cytokines that are involved in inflammation, but mast cells and other chief source of the cytokines that are involved in inflammation, but mast cells and other leukocytes may contribute.leukocytes may contribute.

••       

Modulation of leukocyte adhesion moleculesModulation of leukocyte adhesion molecules.. As stated earlier, different cytokines As stated earlier, different cytokines cause increased endothelial expression cause increased endothelial expression of adhesion molecules and increased avidity of leukocyte integrins, allowing firm adhesion of adhesion molecules and increased avidity of leukocyte integrins, allowing firm adhesion of activated neutrophils to endothelium.of activated neutrophils to endothelium.

The functional responses that are induced on leukocyte activation include the following:

Reguladores de la Función del Neutrófilo

CITOQUINAS

(Secreción propia y/o Efecto de circulantes)

• IL-1• IL-6• FNTalfa •L-8 : quimioreactante proinflamatoria

• IL4• IL10 antiinflamatorias inhiben liberación de IL-8,FNT etc

• 1 alfa MIP secretada por macrófagos Atrae macrófagos y desplaza neutrófilos

LIPIDOSBIOACTIVOS

(originados en ácidoAraquidónico de pared Celular)

• Leucotrienos vasoactivos :LTC,LTD,LTE activan funciones neutrófilo aumentan permeabilidad vascular

• Prostaglandinas suprimen funciones de neutrófilo

Reguladores de la Función del Neutrófilo

HORMONASNEUROENDOCRINAS

• H de crecimiento • Prolactina• Beta-endorfinas• Catecolaminas

HISTAMINA

• Inhibe función microbiolitica

ADENOSINA

• liberado de células dañadas• vasodilatador• quimiotaxis

Receptores Leucocitarios

• Receptores TALL (TLR) : Activados por productos bacterianos - Producen microbicidas y Citoquinas

• Receptores G de proteinas de Transmembrana Activados por mediadores producidos en respuesta a infección

• Receptores para Citoquinas

• Receptores para Opsoninas

Finalmente , se produce el fenómeno deLa FAGOCITOSIS

FAGOCITOSIS

Etapas de la Fagocitosis

• Reconocimiento y adhesión a partícula extraña

• Englobamiento y formación de partícula fagocitada

• Muerte y degradación de material ingerido

La eficiencia del proceso de fagocitosis aumenta en forma significativa cuando los microbios sonOpsonizados por proteínas específicas (opsoninas) por las cuales los fagocitos tienen receptoresDe alta afinidad

Opsoninas más importantes :

IGG C3b Lectinas Plasmáticas

FAGOCITOSIS

The efficiency of phagocytosis is greatly enhanced when microbes are opsonized by specific proteins (opsonins) for which the phagocytes express high-affinity receptors

ENGLOBAMIENTO

Leucocito emite pseudopodos

Pseudópodos engloba la partícula extraña en un fagosoma (creado en el citoplasma del fagocito)

Se unen la membrana del fagosoma y del lisosoma ( se origina el fagolisosoma)

Muerte y Eliminación del Cuerpo Extraño

LA ELIMINACION DE BACTERIAS SE ASOCIA A MECANISMOS ASOCIADOSAL OXIGENO

• LA FAGOCITOSIS DETERMINA CONSUMO DE OXIGENO CELULAR• LA FAGOCITOSIS IMPLICA GLICOGENOLISIS• EL CONSUMO DE OXIGENO ORIGINA PRODUCCION DE ANIONES SUPEROXIDOS• LOS SUPEROXIDOS SON CONVERTIDOS EN PEROXIDOS

After phagocytosis, neutrophils rapidly undergo apoptotic cell death and are ingested by macrophages.

DAÑO TISULAR INDUCIDO POR LEUCOCITOS

Durante el proceso de activación celular el leucocito libero productos al Espacio Extracelular

• Enzimas originadas en lisosomas• Productos intermediarios derivados del metabolismo del moxígeno• Productos del metabolismo del ácido araquidónico

Todos ellos pueden provocar daño endotelial

Clinical Examples of Leukocyte-Induced Injury

AcuteAcuteChronicChronic

Acute respiratory Acute respiratory distress syndromedistress syndrome

ArthritisArthritis

Acute transplant Acute transplant rejectionrejection

AsthmaAsthma

AsthmaAsthmaAtherosclerosAtherosclerosisis

GlomerulonephritisGlomerulonephritisChronic lung Chronic lung diseasedisease

Reperfusion injuryReperfusion injuryChronic Chronic rejectionrejection

Septic shockSeptic shock   

VasculitisVasculitis   

FIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

Se determina un proceso destinado a poner fin a la perpetuación de la inflamaciónFavorecido por :

• Vida media corta de mediadores• Aparicion de señales “Stop” de la inflamación :

- Cambio en producción de pro-inflamatorios leucotrienos a antiinflamatorias lipoxinas - Liberacion de cytoquinas antiinflamatorias - Impulsos neurales colinérgicos que inhiben producción de TNF de macrófagos

Evolucion de Proceso Inflamatorio

• Neutrófilos predominan hasta 48 hrs• Luego reemplazados por Monocitos

Efectos Sistémicos de la Inflamación

• Fiebre

• Sintesis de Proteinas de Fase Aguda

• Leucocitosis

• Taquicardia

• Aumento leve de P.A.

• Decaimiento

• Sudoración

RESOLUCION DE INFLAMACION

Resolución Ad-integrum

Curación porFibrosis

Progresión aInflamación Crónica