3. herencia y ca ginecologico_2

Clases de residentes 2009 Herencia y gentica del cncer ginecolgico

Dra. Manrique / Dr. Salamanca -1-

Servicio de Obstetricia y Ginecologa Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Granada HERENCIA Y GENTICA DEL CNCER GINECOLGICO M Gdor Manrique Fuentes 17 de Diciembre de 2009

INTRODUCCIN

Para que se desarrolle un cncer es preciso que se produzca una mutacin,

pero normalmente es la acumulacin de las mismas lo que conlleva un

crecimiento incontrolado de la clula, con la prdida de respuesta a los

controles celulares. La mayora de las mutaciones genticas asociadas al

cncer son espordicas, y solo una minora son hereditarias.

En los ltimos aos se han dedicado grandes esfuerzos para detectar a

mujeres con un riesgo elevado de cncer. Para ello se cuenta con Unidades de

Estudio Gentico que permiten determinar las mutaciones genticas heredadas

de generacin en generacin y responsables del desarrollo de cncer

hereditario. En el caso de cnceres ginecolgicos, la causa ms frecuente de

derivacin a esta unidad es la sospecha de sndrome de cncer de mama y

ovario hereditarios; tambin el sndrome de Lynch dispone de criterios

establecidos para la derivacin a una Unidad de estudio gentico.

La mayora de los cnceres ginecolgicos son de aparicin espontnea:

- Cncer de mama: El 70% son de aparicin espontnea y el 15-20%

corresponden a casos de agregacin familiar, que puede ser debida a factores

ambientales, a alteraciones genticas de baja penetrancia (familia de glutation-

S-transferasa, del citocromo P450,2) o incluso al azar. Solo el 5-10% se

consideran cnceres hereditarios propiamente dichos, debido a la mutacin en

un gen de alta penetrancia.

- Cncer de ovario: El 5-10% son hereditarios, sobre todo epiteliales serosos.



- Cncer de endometrio, el factor etiolgico ms importante es el ambiente

estrognico mantenido, aunque existe un pequeo porcentaje de cnceres

hereditarios, correspondientes a familias con Sndrome de Lynch II.

- Cncer de cervix: Algunos autores consideran que se debe exclusivamente a

la infeccin por HPV, sin embargo la herencia parece influir en la

susceptibilidad al virus y en la respuesta inmunolgica ante el mismo.

Existe un pequeo porcentaje de familias con una alta incidencia de cncer

ginecolgico asociado a cncer en otras localizaciones y donde se han

detectado la implicacin de genes determinados. Entre los sndromes

hereditarios que se relacionan con una mayor incidencia de cncer

ginecolgico destacan:

SINDROME MANIFESTACIN CLNICA GEN

Sdme. de cncer de mama

/ ovario hereditarios

Cncer de mama y ovario BRCA 1

BRCA 2

Cncer colo-rectal

hereditario no polipsico

(Sdme. De Lynch)

Cncer colo-rectal, de tracto intestinal, de

tracto urinario, endometrio, ovario y

mama

MSH 2, MLH 1

MSH6

PMS 1, PMS 2

Enfermedad de Cowden

Lesiones hamartomatosas en piel y

mucosas, cncer de mama y tiroides

PTEN

NMAC 1

Sdme. De Peutz-Jeghers

Pigmentacin macular de labios, plipos,

cncer intestinal, mama y ovario

STK 11

Sndrome de Li-Fraumeni Sarcoma, cncer cerebral y de mama PT53

Ataxia telangiectasia

Ataxia cerebral progresiva,

hipersensibilidad a radiaciones, riesgo

incrementado de cncer

ATM



CNCER DE MAMA / OVARIO HEREDITARIOS

EPIDEMIOLOGA CNCER DE MAMA / OVARIO

El cncer de mama es la neoplasia ms comn en mujeres de nuestro pas 4.

La probabilidad de desarrollar un cncer de mama a los largo de la vida se

estima alrededor del 8% 11 en los pases de la Unin Europea. En Espaa,

anualmente se diagnostican 16.000 casos y produce la muerte de casi 6.000

mujeres, siendo la primera causa de muerte por cncer en mujeres espaolas.

En Espaa, la edad media del diagnstico se sita en los 58 aos y el 31,5%

de los mismos son premenopusicos.

Los programas de deteccin precoz junto con los avances diagnsticos y

teraputicos se han traducido en un incremento de la supervivencia, que en

Espaa se sita en un 78 % a los 5 aos tras el diagnstico.

Existen grandes diferencias en la incidencia y mortalidad entre los diferentes

pases. As pues, es ms frecuente en EEUU, Canad y Europa septentrional.

La raza juda tiene un mayor riesgo, al igual que las mujeres blancas y las de

nivel socioeconmico alto (en este ltimo grupo la mortalidad es menor).

A pesar de que el cncer de ovario no representa ms all del 20-25% de los

tumores ginecolgicos, ocasiona prcticamente la mitad de las muertes por

cncer genital, lo cual es debido al frecuente diagnstico tardo (ms del 50%

en estadios FIGO III y IV). En EEUU, segn la American Cancer Society, la

probabilidad de desarrollar un cncer de ovario a lo largo de la vida se estima

alrededor del 1,5%. En Espaa, anualmente se diagnostican 3.000 casos y

produce la muerte de 1.750 mujeres, siendo la quinta causa de muerte por

cncer en mujeres espaolas. La supervivencia del cncer de ovario en

Espaa, se sita entorno al 43% a los 5 aos tras el diagnstico 11.

FACTORES DE RIESGO CNCER DE MAMA / OVARIO

Los factores de riesgo que influyen en la paricin del cncer de mama parecen

resumirse en una trada clsica compuesta por: la susceptibilidad gentica, los

aspectos reproductivos y la obesidad. La susceptibilidad gentica jugar un

papel mucho ms relevante en las neoplasias premenopusicas, y los factores

reproductivos y la obesidad en las postmenopusicas.



Factores genticos:

- Antecedentes familiares de cncer de mama. El riesgo aumenta con el

nmero de familiares afectos y la edad joven (< 50 aos) al diagnstico.

- Antecedentes personales de cncer de mama. Aumenta el riesgo de 3 a

5 veces ms que en la poblacin general.

Factores no genticos:

- Edad. Riesgo acumulado. Ms frecuente en mujeres mayores de 50

aos.

- Estilos de vida. Grasas, alcohol, sedentarismo, tabaco, factores

ambientales,2

- Obesidad, principalmente en mujeres postmenopusicas.

- Historia menstrual y reproductiva. Menarquia a edad temprana y

menopausia a edad tarda. Nuliparidad, primer embarazo a edad tarda y

no haber dado lactancia materna.

- Tratamiento hormonal. La terapia hormonal sustitutiva (THS) debido a su

componente estrognico parece incrementar la incidencia de cncer en

un pequeo porcentaje a partir de los 5 aos de tratamiento. Los

anticonceptivos orales (ACO) pueden producir un ligero incremento en el

riesgo del cncer de mama durante un periodo de tiempo corto en

consumidoras de larga duracin, aunque no se disponen de estudios

concluyentes.

- Radiacin ionizante. El riesgo se incrementa 10 aos despus del inicio

de la exposicin y persiste a lo largo de la vida. El riesgo depende de la

dosis y de la edad de exposicin (mayor riesgo durante la pubertad).

- Patologa mamaria. Enfermedad proliferativa e Hiperplasia atpica.

En el cncer de ovario tambin pueden influir, entre otros, factores genticos:

Factores genticos:

- Antecedentes familiares de cncer de mama / ovario.

Factores no genticos:

- Edad. Riesgo acumulado. Incidencia ms alta entre 50 y 70 aos.

- Demografa. La incidencia del cncer de ovario vara significativamente

dependiendo del pas de nacimiento, siendo por ejemplo bastante ms

frecuente en Suecia que en Japn.



- Estilos de vida. La dieta y los factores ambientales pueden influir en la

incidencia de cncer de ovario, ya que en mujeres procedentes de

pases con baja incidencia que emigran a pases con una incidencia

mayor, sta se iguala a la del pas donde residen.

- Obesidad. Asociado con un incremento de riego de cncer de ovario y

de mortalidad por dicha enfermedad.

- Historia menstrual y reproductiva. Nuliparidad.

- Tratamiento hormonal. Los tratamientos de fertilidad, especialmente en

mujeres que permanecen nuligrvidas. La THS, especialmente con

terapias combinadas de estrgeno-progesterona y en consumidoras de

larga evolucin.

Debe tenerse en cuenta, que a pesar de que son muchos los factores de riesgo

que pueden influir en la aparicin del cncer de mama / ovario, en la mayora

de las ocasiones el cncer se diagnostica en mujeres que no los presentan.

Como ya hemos mencionado, menos del 10% de los cnceres de mama /

ovario son de tipo hereditario. En este caso, es la historia familiar el factor de

riesgo ms importante.

ALTERACIONES GENTICAS ASOCIADAS AL CNCER DE MAMA /

OVARIO HEREDITARIOS

El cncer de mama / ovario hereditarios se ha relacionado con la mutacin de 2

genes fundamentalmente: BRCA 1 y 2 (recientemente se ha publicado la

influencia de las mutaciones en el gen BRCA 3 en este tipo de cnceres),

aunque tambin pueden influir mutaciones en los genes P53, PTEN, ATM,

NBS1 y LKB1. En las mujeres que correspondan a este tipo de familias, el

riesgo de padecer cncer de mama u ovario vara segn la fuente considerada,

pero puede oscilar entre 30 - 80%.

La agregacin de cnceres de mama / ovario muestra un patrn de herencia

autosmica dominante, que se caracteriza por la transmisin de la

susceptibilidad al cncer de generacin en generacin, con aproximadamente

el 50% de individuos portadores de la alteracin gentica. Dicha susceptibilidad

puede ser heredada tanto del padre como de la madre.



Cabe mencionar que en mujeres portadoras de mutaciones en genes BRCA se

ha observado un aumento en la incidencia de cnceres en otras localizaciones

(el cncer de estmago, el de pncreas y el de colon son los ms frecuentes).

El gen BRCA 1 (cromosoma 17q21), fue identificado en el ao 1990, y fue

clonado en 1994. Su funcin es el reconocimiento del dao del ADN.

El gen BRCA 2 (cromosoma 13q12), se descubri en el ao 1994 y fue clonado

un ao despus. Tiene un papel importante en la reparacin de ADN.

Ambos se relacionaron con una susceptibilidad heredada al cncer de mama y

ovario 14,22.

El gen BRCA 3 (cromosoma 13q21) ha sido recientemente identificado.

Los genes BRCA 1/2 presentan una estructura genmica de gran tamao y son

considerados genes supresores de tumores. Se les relaciona con mecanismos

de reparacin del ADN a travs de interacciones con otros genes y protenas

sobre las que se sigue investigando para descubrir el orden y la funcin de las

mismas en el control de la carcinognesis.

Para que se produzca la prdida completa de la funcin normal del gen se

requieren cambios en ambos alelos. As, individuos con una mutacin en una

copia del gen necesitan la prdida o aberracin de la copia normal para

desarrollar la enfermedad, hecho que precisa un ambiente desfavorable (ya

sea por la presencia de otras alteraciones genticas o por la influencia de los

factores de riesgo anteriormente mencionados).

Se han descrito ms de 600 mutaciones y variantes allicas en el gen BRCA 1

y unas 450 para el BRCA 2. La mayora de las mutaciones consisten en

pequeas delecciones o inserciones cuya distribucin se sita a lo largo de

toda la secuencia genmica, no pudindose sealar puntos caliente o reas de

mayor concentracin de las mismas, lo cual dificulta su deteccin 9.

Prevalencia de las mutaciones:

Vara dependiendo de la poblacin de estudio.

La Agencia de Evaluacin de Tecnologas e Intervenciones Sanitarias AETMIS

(Canad), en un informe sobre la contribucin del test gentico BRCA 1 / 2 en

el riesgo de cncer de mama y ovario, recoge la informacin que aparece en la



literatura sobre prevalencia de mutaciones BRCA en funcin de las

caractersticas de la poblacin 19. As, en la mayora de las poblaciones, las

mutaciones en los genes BRCA son muy raras, en torno al 0,3%.

Sin embargo, si elegimos una muestra compuesta por familiares con mltiples

miembros afectados de cncer de mama / ovario desde edades tempranas o

pertenecientes a una etnia en la que existen mutaciones ancestrales (judos

Ashkenazi), la prevalencia de mutaciones BRCA puede ser alta. En el primer

caso es donde encontramos una prevalencia de mutaciones mayor,

estimndose un 52% de mutaciones BRCA1 y un 32% de BRCA2; en el

segundo caso las mutaciones de BRCA1 son del 1,09% y las de BRCA2 del

1,52%.

Existe una correlacin positiva entre nmero de miembros de la familia afectos,

edad ms temprana al diagnstico y frecuencia de la mutacin.

Penetrancia de las mutaciones:

La penetrancia de un gen describe la probabilidad de que la caracterstica

visible que el gen controla el fenotipo- se manifieste.

Suele haber una relacin inversa entre la frecuencia poblacional de una

mutacin gentica y su penetrancia: cuanta ms penetrancia tiene una

mutacin, menos frecuente es en la poblacin general.

La penetrancia de los genes BRCA 1 / 2 es menor de 100% (penetrancia

incompleta), sin embargo depender de las caractersticas de la poblacin

estudiada. As, la incidencia de cnceres diagnosticados ser mayor en

portadoras de la mutacin del gen que pertenecen a familias con mltiples

casos que en aquellas portadoras no seleccionadas por su historia familiar. Ello

es debido a que existen diversos factores que modulan la expresin de las

mutaciones en los genes BRCA, tales como:

- Factores no genticos: factores de riesgo que aumentan el riesgo de

tener cncer en la poblacin general (factores ambientales, estilos de

vida, obesidad, menarquia precoz, menopausia tarda2)

- Factores genticos:

o Polimorfismos en los genes BRCA o en otros genes.

o Interaccin de los genes BRCA con otros genes.

o Tipo y localizacin de las mutaciones.



Se han detectado diferencias significativas en el riesgo de cncer de mama y

ovario en funcin del tipo de mutacin. Las mutaciones en el gen BRCA 1 se

relacionan con un riesgo ms elevado de padecer cncer de mama y ovario

que las mutaciones en el gen BRCA 2. Tambin influye la localizacin de las

mutaciones (aquellas localizadas en el extremo 3 se relacionan con un mayor

riesgo de cncer de mama, y las localizadas en el extremo 5 con un mayor

riesgo de cncer de ovario).

Segn series anglosajonas, la probabilidad de desarrollar cncer a lo largo de

la vida para los portadores de una mutacin BRCA 1 est en torno al 65% para

el cncer de mama y al 40% para el de ovario. El riesgo de presentar cncer en

portadoras de mutaciones en el gen BRCA 2 est en torno al 45% para el

cncer de mama y al 11% para el de ovario.

Tcnicas de deteccin de mutaciones BRCA:

Es importante tener en cuenta que a pesar de los diferentes mtodos para la

deteccin de mutaciones en los genes BRCA, el uso de cualquiera de las

tcnicas de forma aislada o combinada, no asegura la deteccin de todas las

mutaciones, incluso en mujeres con una historia familiar caracterstica.

- El anlisis de secuenciacin directa del ADN es el ms sensible y

especfico. Es una tcnica muy costosa y laboriosa, por lo que

normalmente se utilizan otras tcnicas.

- Tcnicas basadas en el anlisis del ADN:

o Polimorfismos de conformacin de cadenas sencillas (SSCP)

o Electroforesis en genes de gradiente desnaturalizante (DGGE)

Estos dos son los mtodos ms utilizados, aunque pierden cerca de un tercio

de las mutaciones que son detectadas por secuenciacin directa del ADN.

- Tcnicas basadas en el anlisis del ARN:

o Test de truncamiento de protenas (PTT)

o Hibridacin de oligonucletidos alelo-especfico (ASO)

stos tienen la limitacin de detectar slo tipos especficos de mutaciones.

Finalmente, los patrones anormales detectados por cualquiera de los mtodos

anteriores, deben ser confirmados mediante secuenciacin directa del ADN de

una segunda muestra obtenida de manera independiente.



CARACTERSTICAS CLNICO-PATOLGICAS DEL CNCER VINCULADO

A MUTACIONES BRCA

El cncer de mama hereditario posee caractersticas clnicas e

histopatolgicas diferentes a las que presentan el cncer espordico:

Caractersticas clnicas:

- Edad de aparicin temprana (< 50 aos en ms del 50% de los casos).

- Riesgo elevado de desarrollar una segunda neoplasia tras el diagnstico

de un cncer previo, en la mama contralateral (12-40% durante 10 aos

de seguimiento en BRCA 1 y 52% hasta los 70 aos en BRCA 2 21) o en

el ovario (13% tras 10 aos del diagnstico de mama en BRCA 1 y del

7% en BRCA 2 13).

Caractersticas histopatolgicas:

- Mutacin de BRCA 1: Alto grado histolgico, menor expresin de

receptores de estrgenos, mayor pleomorfismo, ndice de proliferacin

elevado, ms cnceres medulares o medulares atpicos.

- Mutacin de BRCA 2: No se han encontrado patrones histopatolgicos

que lo distinga del cncer espordico.

En cuanto al cncer de ovario hereditario, en general, presenta

caractersticas clnicas y patolgicas similares al cncer espordico.

PRONSTICO DEL CNCER VINCULADO A MUTACIONES BRCA.

En la literatura existen datos contradictorios; no obstante, predomina la

informacin a favor de que el cncer de mama relacionado con mutacin

BRCA 1 presenta unas condiciones clnicas, histopatolgicas y moleculares

sugerentes de fenotipo agresivo. No se han observado diferencias entre el

pronstico del cncer de mama hereditario por mutaciones BRCA 2 y

espordico.

Algunos estudios sugieren una mayor supervivencia entre las pacientes con

cncer de ovario vinculado a mutaciones en los genes BRCA frente a las que

no portan dicha mutacin, hecho que parece ser debido a una mayor respuesta

a la quimioterapia. Sin embargo se requieren ms estudios.



POBLACIN SUSCEPTIBLE DE CONSEJO GENTICO. RIESGO DE

CNCER. RIESGO DE SER PORTADORA DE UNA MUTACIN GENTICA.

Actualmente en Espaa existen laboratorios que permiten la determinacin de

mutaciones en los genes BRCA 1 y 2. Sin embargo, la aplicacin de esta

prueba a la poblacin general, dado el alto coste y las implicaciones

psicolgicas de los resultados, no resultara efectiva ni tica. Slo se debe

aplicar a mujeres con un riesgo aumentado de padecer algn tipo de cncer

hereditario, en funcin a unos criterios de seleccin basados en caractersticas

oncolgicas personales y familiares. Dichos criterios son establecidos por

sociedades especializadas entre las que se encuentran Nacional Society of

Genetic Counselors, American Society of Clinical Oncology, American Society

of Human Genetics, American Collage of Obstetrician and Gynecologist.

Para realizar un estudio gentico, se han de llevar a cabo diferentes fases:

1. Seleccin adecuada de la poblacin susceptible de ser remitida a

una Unidad Gentica de riesgo oncolgico.

Para ello es necesario realizar una detallada historia clnica, donde se recojan

los antecedentes familiares, tanto maternos como paternos.

Los grupos de riesgo que remitiremos a una Unidad de Estudio gentico son:

- Cncer a edades precoces (< 40 aos).

- Cncer bilateral < 50 aos

- Cncer de mama y ovario en la misma paciente.

- 2 o ms casos de cncer de mama y/u ovario en la misma rama familiar.

- Agregacin del cncer de mama con un varn afecto.

- Miembro de una familia con una mutacin conocida en un gen de

susceptiblidad.

- Poblacin de riesgo (judos Ashkenazi con un cncer de mama < 50

aos o un cncer de ovario a cualquier edad).

2. Estimar el riesgo de cncer y la posibilidad de ser portador de una

mutacin gentica.

En la Unidad Gentica de riesgo oncolgico se evala el riesgo de presentar

cncer y el riesgo de presentar una mutacin gentica conocida, se presta

apoyo psicolgico y, si procede, se ofrece estudio gentico. Segn los



resultados se proporcionar asesoramiento, y se recomendarn medidas

preventivas o de vigilancia. Se pretende individualizar cada caso para

determinar el riesgo que tiene cada paciente de padecer una enfermedad

neoplsica, en funcin de su fenotipo, ambiente o predisposicin gentica.

Se ha de diferenciar entre el riesgo de presentar cncer y el riesgo de

presentar una mutacin en un gen de alta penetrancia.

Valoracin del riesgo personal y familiar de cncer de mama / ovario.

En nuestro medio, siguiendo las directrices aprobadas por el Servicio Andaluz

de Salud, valorando los antecedentes familiares, consideramos pacientes de

alto riesgo de cncer de mama cuando:

- 2 familiares afectos (de primer grado*) y adems con alguno de los

siguientes criterios: cncer de mama bilateral, menor de 30 aos, varn,

ambos con menos de 50 aos, 2 o ms casos de cncer de ovario, 1

caso de cncer de mama y 1 de cncer de ovario.

- 3 o ms familiares afectos de cncer de mama (2 de primer grado).

- Pacientes con antecedentes personales de cncer de mama.

*Familiar de primer grado: padre, madre, hijos/as, hermanos/as.

*Familiar de segundo grado: tos/as, primos/as, sobrinos/as, abuelos/as.

Tambin en funcin de antecedentes familiares, consideramos alto riesgo de

cncer de ovario cuando:

- 2 ms familiares de primer grado con cncer ovario.

- 1 familiar con cncer ovario y 1 con cncer de mama antes de los 50

aos.

- 1 familiar con cncer ovario y 2 con cncer de mama antes de 60 aos.

- Mutacin gentica conocida (BRCA1, BRCA2)

- 3 o ms familiares con cncer de colon, o 2 con cncer de colon y 1 con

cncer de (estomago, ovario, endometrio, tracto urinario, intestinal) en 2

generaciones. Uno de estos cnceres antes de los 50 aos.

- Un mismo caso de cncer de mama y ovario



Valoracin del riesgo de ser portador de una mutacin gentica. Caractersticas

personales y familiares de la poblacin susceptible de ser portadora de

mutacin en genes BRCA 4,18:

- Caractersticas personales :

o Cncer de mama diagnosticado a una edad temprana (



- Nmero de biopsias de mama realizadas especificando la presencia o

no de hiperplasias atpicas-.

Tambin existen modelos informticos probabilsticos para estimar la

probabilidad de ser portadora de mutaciones BRCA en una mujer concreta.

Entre otros: modelo BRCA-PRO y de la Hoya (desarrollado en Espaa) 5.

Tienen en cuenta los antecedentes familiares basndose en parmetros como:

- Frecuencia de la mutacin.

- Penetrancia para cada gen.

- Mujeres afectadas y mujeres no afectadas.

- Edad de inicio.

Se recomienda el estudio gentico para mujeres con riesgo mayor o igual a un

10%, segn American Society of Clinical Oncology.

El objetivo final ser clasificar a las pacientes en funcin del riesgo de

presentar cncer de mama / ovario hereditario:

- Riesgo alto.

- Riesgo moderado.

- Riesgo bajo.

Las familias con un riesgo alto de cncer de mama / ovario hereditario

sern aquellas que cumplen los criterios de inclusin para el estudio

gentico:

- 3 o ms familiares de primer grado afectos de cncer de mama y/u ovario.

- 2 casos entre familiares de primer o segundo grado:

2 casos de cncer de ovario.

2 casos de cncer de mama < 50 aos.

1 caso de cncer de mama y 1 de ovario.

1 caso de cncer de mama en un varn y 1 de mama / ovario.

1 caso de cncer de mama bilateral y 1 de cncer de mama < 50 aos.

- Cncer de mama < 30 aos.

- Cncer de mama y ovario en una misma paciente.

- Cncer de mama bilateral < 40 aos.



Las familias con un riesgo moderado de cncer de mama / ovario

hereditario, no sern subsidiarias de estudio gentico, pero si de:

- Autoexploracin mamaria.

- Exploracin clnica anual.

- Mamografa, ecografa o RNM anual a partir de los 35-40 aos.

- Ecografa transvaginal anual a partir de los 30 aos.

Este grupo de pacientes lo forman aquellos que cumplen:

- 1 caso de cncer de mama de < 40 aos.

- 2 familiares con cncer de mama entre 51-59 aos.

- 1 caso de cncer de mama bilateral > 40 aos.

3. Interpretacin de resultados:

Es importante que la paciente entienda que un resultado negativo no excluye la

posibilidad de tener cncer, y que un resultado positivo no implica que se

desarrolle el cncer con toda seguridad.

Una vez realizada la prueba gentica nos podemos encontrar con los

siguientes resultados:

- Resultado indeterminado. Identificacin de una alteracin gentica, sin

ser posible determinar si tiene o no un carcter patognico.

- No se determina ninguna mutacin: En los casos en los que no existe

mutacin familiar identificada, el no detectar mutacin se puede deber a:

El mtodo de estudio no ha sido capaz de detectar la mutacin.

En la familia existe otro gen responsable.

La agregacin familiar se debe al azar o a factores ambientales.

El caso puede ser un espordico dentro de una familia con cncer

hereditario.

En todos estos casos no se descarta una predisposicin hereditaria al cncer

de mama y ovario, ni se asocia un menor riesgo de desarrollar cncer de mama

o de ovario espordicos.

Por lo general se ha de comunicar a la paciente que el riesgo de padecer

cncer de mama / ovario es el mismo que el del resto de la poblacin, aunque

cabe la posibilidad de que la mutacin no se haya detectado por los mtodos



actuales o que la familia sea portadora de una mutacin an no estudiada. Se

suele crear un grado de ansiedad importante en estas pacientes.

- Resultado negativo: El resultado solo es informativo cuando existe una

mutacin gentica ya determinada en la familia y el estudio gentico va

encaminado a la bsqueda especfica de esa mutacin.

- Resultado positivo: Se identifica una alteracin o mutacin gentica con

carcter patognico, responsable de la susceptibilidad al cncer en la

familia.

Un resultado positivo indica una probabilidad mayor, no segura, de desarrollar

cncer de mama y de ovario a lo largo de la vida. Todava no existe ningn

mtodo para determinar quin desarrollar con certeza la enfermedad.

En las familias con una mutacin gentica conocida, el estudio gentico se

basa en la bsqueda de una mutacin especfica. Tanto si el estudio es positivo

o indeterminado como si no se realiza, se llevar a cabo un protocolo de

seguimiento especfico. Si el estudio es negativo para esa mutacin, el

seguimiento se llevar a cabo como en el resto de la poblacin.

Si no se conoce mutacin gentica en la familia, se estudiar al familiar con

ms riesgo (cncer a edad ms joven, cncer bilateral o ms de un cncer).

Tanto si no se lleva a cabo el estudio como si ste es positivo o indeterminado,

se realizar el protocolo de seguimiento especfico. Si el estudio gentico es

negativo, se crea cierto grado de incertidumbre, ya que este tipo de resultados

en este caso se puede deber a los puntos anteriormente comentados.

PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO Y OPCIONES TERAPUTICAS EN

PACIENTES CON ALTO RIESGO DE PADECER CNCER DE MAMA /

OVARIO HEREDITARIOS

Se llevar a cabo en:

Portadores de mutaciones en genes BRCA

No realizacin del estudio gentico en pacientes de alto riesgo

Resultado indeterminado

Resultado negativo en familias donde no existe mutacin determinada

Existen varias opciones para la prevencin primaria y secundaria del cncer de

mama / ovario hereditarios. Entre ellas se incluyen la ciruga profilctica



(mastectoma y/o ooforectoma/salpingo-ooforectoma), la quimioprevencin y

la vigilancia intensiva.

Segn la Sociedad Espaola de Oncologa Mdica, se les debera ofertar:

Mujeres:

- Autoexamen mamario mensual a partir de los 18 aos.

- Exploracin clnica semestral a partir de los 25-35 aos.

- Mamografa + ecografa (y/o RM) mamaria anual a partir de los 25-35

aos.

- Ecografa transvaginal semestral, con inicio a los 30-35 aos.

- Determinacin de CA 125 anual a partir de los 30-35 aos.

Se comenzar con el protocolo de seguimiento a la edad indicada o 10 aos

antes del cncer ms precoz.

- Ofrecer opcin de mastectoma bilateral profilctica (valorar reduccin

de riesgo, impacto psicolgico, posibilidades de reconstruccin).

- Ofrecer opcin de ooforectoma profilctica (valorar reduccin de riesgo

sobre mama y ovario, valorar el impacto de una menopausia precoz y

posibilidades de tratamiento).

- Considerar opciones de quimioprevencin.

Hombres:

- Autoexamen mamario mensual.

- Examen clnico mamario anual.

- Mamografa anual o ciruga profilctica si existe ginecomastia o tejido

mamario.

- Screening para otros cnceres como el de prstata.

Vigilancia intensiva.

Es una estrategia de prevencin secundaria, cuyo objetivo es detectar la

enfermedad en una fase lo ms precoz posible y con un pronstico favorable.

Una revisin de la Cochrane, concluye que la autoexploracin no aporta

beneficios para el cribado del cncer de mama, y en cuanto a la exploracin

por un mdico no se demostr su efectividad 10. No existen datos concluyentes

en el caso de portadoras de mutaciones en genes BRCA.

La mamografa es la prueba de mayor validez y ms ampliamente utilizada

para el cribado de cncer de mama en la poblacin general, habindose



demostrado una disminucin en la mortalidad por cncer de mama en mujeres

mayores de 50 aos. En cuanto al riesgo de cncer por las radiaciones

derivadas de las mamografas repetidas, es insignificante si la mamografa se

realiza en condiciones de mxima calidad.

Sin embargo, en portadoras de mutaciones BRCA hay cierta controversia

acerca de la relacin riesgo-beneficio de sta tcnica, debido a que el riesgo de

las radiaciones de las mamografas se incrementa a medida que se acumulan

stas a lo largo de la vida, sobre todo si las radiaciones comienzan en gente

joven, unido a que parece que el parnquima mamario de este tipo de

poblacin es ms vulnerable a las radiaciones ionizantes. Por este motivo se

estn estudiando otras alternativas como son la ecografa o la resonancia.

La ecografa es una prueba barata, accesible y que no genera radiacin

ionizante, pero su sensibilidad y especificidad son bajas, por lo que no est

aceptaba como mtodo de cribado en la poblacin general.

La RM ha demostrado ser ms sensible que la mamografa para la deteccin

de cnceres de mama invasivos en la poblacin general. Como ventajas: no

utiliza radiacin ionizante, proporciona informacin sobre la neoangiognesis y

la progresin del tumor. Como desventajas: es una tcnica cara, poco

accesible y que cuenta con una alta tasa de falsos positivos, adems no se

conoce qu efecto tendra sobre la mortalidad si se utilizase como mtodo de

cribado.

Aunque existe evidencia de que el cribado puede detectar cncer de ovario en

estadio precoz, no se ha demostrado que ninguna de las pruebas de cribado

reduzca la mortalidad por dicha enfermedad.

La principal desventaja de la vigilancia intensiva es la tasa de falsos positivos

que conlleva al sobrediagnstico, y consiguiente sobretratamiento.

Ciruga profilctica.

Su objetivo es eliminar la mxima cantidad de tejido susceptible de desarrollar

lesiones malignas. Sin embargo hay que tener en cuenta que el riesgo de

desarrollar cncer en la zona extirpada no se elimina al 100%, y que adems



en portadors de mutaciones BRCA existe riesgo de desarrollar cncer en otras

localizaciones.

Mastectoma bilateral profilctica

Normalmente se lleva cabo una mastectoma sbcutanea bilateral (se respeta el

complejo areola-pezn) con reconstruccin inmediata; tambin se admite la

mastectoma total o simple. Esta ltima elimina el riesgo de cncer en mayor

medida, aunque con un dao esttico mayor.

Entre sus beneficios se incluyen la reduccin de riesgo del cncer de mama y

la tranquilidad psicolgica de las mujeres que se someten a dicha intervencin.

Sin embargo, el riesgo de cncer no queda reducido en un 100% y los estudios

existentes no han demostrado una disminucin de la mortalidad 1. Adems, la

intervencin quirrgica no est exenta de riesgos, y se trata de un

procedimiento agresivo y mutilante, lo cual implica un aumento del riesgo en

cuanto a morbilidad fsica y psicolgica que puede afectar a la calidad de vida

de la mujer.

Ooforectoma y salppingo-ooforectoma bilateral profilctica.

Con estas intervenciones se consigue disminuir el riesgo de cncer de ovario y

trompas, y adems disminuir el riesgo de cncer de mama en mujeres

premenopusicas tras eliminar el estmulo de las hormonas ovricas sobre el

tejido mamario.

Como efectos negativos, adems de los riesgos de la intervencin, cabe

mencionar la menopausia prematura por deprivacin estrognica19, lo cual

conlleva un incremento de riesgo de osteoporosis as como otros sntomas

propios de la menopausia que pueden afectar la calidad de vida y cuyo

tratamiento (tratamiento hormonal sustitutivo) tampoco est exento de riesgos.

La ooforectoma no elimina por completo el riesgo de padecer cncer de mama

ni cncer en los tejidos con origen embrionario en el epitelio celmico mucosa

tubrica y peritoneo-.

En la literatura, las recomendaciones sobre estas cirugas presentan

discordancias. Algunos estudios recomiendan la ooforectoma profilctica en

aquellas mujeres con un alto riesgo de cncer de ovario tras cumplir sus



deseos reproductivos o a los 35 aos, otros sin embargo concluyen que no hay

suficiente evidencia para recomendarlo.

Un estudio reciente ha demostrado una disminucin de la mortalidad por

cncer en mujeres sometidas a este tipo de intervencin 6.

Quimioprevencin.

Utilizacin de frmacos con el fin de evitar cncer de mama de nueva aparicin

o contralateral. Se han utilizado diferentes frmacos (Tamoxifeno, Raloxifeno,

Anastrozol, Letrozol, Exenmestano, Fenretide2) pero solo uno ha sido

aprobado como agente preventivo:

Tamoxifeno.

Modulador selectivo de los receptores estrognicos (SERM), tiene efectos

estrognicos y antiestrognicos simultneamente sobre varios tejidos. Se utiliza

como antineoplsico en el cncer de mama estrgeno-dependiente, ya que

antagoniza el efecto del estrgeno sobre el tejido mamario. Su uso ha sido

aprobado por la FDA, tras demostrarse una reduccin de 50% en la incidencia

del cncer de mama en mujeres tratadas con Tamoxifeno durante 5 aos frente

a mujeres sin tratamiento 7. Pero su uso tambin tiene limitaciones, debido a

que aumenta la incidencia del cncer de endometrio invasivo y de los

fenmenos tromboemblicos.

Tambin ha demostrado una disminucin en la incidencia de cncer

contralateral en portadoras de mutaciones BRCA 15, sin embargo debemos

tener en cuenta que solo acta en cnceres con receptores hormonales

positivos, por lo que en este tipo de pacientes la reduccin del riesgo de cncer

es menor, por existir un mayor porcentaje de cnceres con receptores de

estrgenos negativos.



CNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPSICO (CCHNP) o

SNDROME DE LYNCH

El cncer colorrectal hereditario o Sdme. De Lynch es uno de los sndromes

hereditarios ms frecuentes, y representa el 5% de todos los cnceres

colorrectales (CCR). Se caracteriza por un aumento de la susceptibilidad al

CCR (sdme. Lynch I), siendo el cncer de aparicin temprana (< 45 aos),

pudiendo aparecer otros cnceres asociados (sdme. Lynch II) como son:

cncer de endometrio, ovario, estmago, intestino delgado, va urinaria...

Es un trastorno autosmico dominante, asociado a mutaciones en cualquiera

de estos 5 genes reparadores de errores del ADN; en orden de frecuencia:

- MSH2 (cromosoma 3p21)

- MLH1 (cromosoma 2p22)

- MSH6 (cromosoma 2p16)

- PMS1 y 2

En familias en las que el cncer de endometrio es ms frecuente se ha de

analizar al gen MSH6.

Criterios para remitir a Unidad de Estudio Gentico

Deben cumplir cualquiera de los siguientes criterios de Bethesda 20:

- Individuos que cumplan los criterios de msterdam II:

o Al menos 3 familiares en 2 generaciones sucesivas con algn

cncer asociado al CCHNP histolgicamente verificado.

o Uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos.

o Uno de los cnceres diagnosticado antes de los 50 aos.

- Individuos con CCR diagnosticado antes de los 50 aos.

- Individuos con 2 o ms cnceres relacionados con CCHNP,

independientemente de la edad.

- Individuos con histologa sugestiva de Inestabilidad de Microsatlite:

infiltracin linfocitaria, reaccin linfocitaria tipo Crohn, diferenciacin

mucinosa, clulas en anillo de sello o patrn de crecimiento medular.

- Individuos con CCR y un familiar de primer grado con CCR o un tumor

relacionado con CCHNP; uno de estos cnceres diagnosticado antes de

los 50 aos.



- Individuos con CCR y con 2 o ms familiares de primer o segundo grado

con CCR o un tumor relacionado con CCHNP, independientemente de la

edad.

Determinacin gentica

En primer lugar se lleva a cabo un estudio molecular para determinar la

inestabilidad de microsatlite que se detecta en el 90% de los CCR de los

portadores de mutaciones del CCHNP. Tras un estudio molecular positivo en el

tejido tumoral, se realiza el estudio gentico para el rastreo de las mutaciones,

y tras la deteccin de estas, se procede a su caracterizacin por secuenciacin

directa del ADN.

Seguimiento de pacientes con CCHNP

Los pacientes portadores de mutaciones en los genes responsables del

CCHNP, deben ser sometidos a seguimientos especiales.

Para portadores de mutaciones, el riesgo de CCR a lo largo de la vida

(penetrancia) es del 80% aproximadamente. El riesgo de presentar tumores

ginecolgicos asociados al CCHNP es del 40% para el cncer de endometrio y

del 9% para el cncer de ovario.

La vigilancia colonoscpica ha demostrado una reduccin de la incidencia de

CCR as como de la mortalidad, gracias a un diagnstico ms temprano y una

intervencin a tiempo; sin embargo las medidas de seguimiento no estn bien

establecidas para el cncer ginecolgico.

Las recomendaciones actuales de seguimiento en portadores de mutacin para

el CCHNP son:

TUMOR EXPLORACIN EDAD DE INICIO INTERVALOS

Colon Colonoscopia 20-25 aos

> 40 aos

2 aos

1 ao

Endometrio

(ovario)*

Exp. Ginecolgica

Eco TV, CA 125

30-35 aos 1-2 aos

Estmago* Gastroscopia 30-35 aos 1-2 aos

Tracto urinario* Eco, anlisis de orina 30-35 aos 1-2 aos

* solo si hay casos en la familia



ONCOGENES RELACIONADOS CON EL COMPORTAMIENTO CLNICO DE

CNCERES GINECOLGICOS 17

Una vez hecho el diagnstico del cncer ginecolgico podemos determinar la

presencia o no de diversos oncogenes que predicen sobre un determinado

comportamiento de dicho cncer, pudiendo definir con mayor precisin el

pronstico individual y aadir nuevos adyuvantes que optimicen la teraputica

convencional.

Cncer de mama.

ONCOGEN CANCER MAMA

Ras

c-myc

Mayor agresividad tumoral

nm-23 Inhibe la diseminacin metastsica

P53

Menor supervivencia

Her-2 Menor supervivencia

Mayor resistencia a tratamiento convencional

La expresin del oncogen HER2 implica una mayor resistencia a los

tratamientos convencionales de quimioterapia y tratamiento hormonal, adems

de una tasa de supervivencia menor. Por ello, la deteccin del estado de Her-2

debe formar parte del diagnstico anatomopatolgico rutinario del cncer de

mama, con vistas a administrar tratamiento con Trastuzumab a pacientes con

Her-2 positivo.

Cncer de ovario.

La expresin de Her-2 tambin se asocia a una menor supervivencia.

Cncer de cervix.

ONCOGEN CNCER CERVIX

Ras, p53, pRb, EGF-R,

HER2, c-myc, v-src, bcl 1 y 2

Peor pronstico y

mayor riesgo de metstasis

Cncer de endometrio.

El oncogen Ras se relaciona con una mayor agresividad tumoral.



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3. herencia y ca ginecologico_2

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