(2015 12-10)razonamiento clínico (doc)

DÉFICIT VITAMÍNICODE B12

Marta Valtueña CamachoLola Museros Sos10/12/2015_____________________Índice_____________________

- Importancia de la vitamina B12…………………………………………página 3

Déficit vitamina B12

- Causas de hipovitaminosis……………………………………………….…página 5- Pruebas complementarias…………………………………………….……página 10- Diagnóstico diferencial del déficit de vitamina B12…….…..página 11- Clínica de hipovitaminosis………………………………………………….página 12- Tratamiento………………………………………………………………………..página 13- Bibliografía………………………………………………………………………….página 16

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_______________Importancia vitamina B12_____________

Los requerimientos mínimos diarios de vitamina B12 oscilan alrededor de los 2 mg, cantidad completamente cubierta por una alimentación mixta normal que contenga entre 5 y 30 mg de cobalamina, de los que se absorben de 1 a 5 mg.

Aunque la vitamina B12 es sintetizada activamente por un gran número de bacterias intestinales que se hallan de modo habitual en el organismo humano, el aprovechamiento de ésta es mínimo. Como producto de esto, la vitamina B12 debe ser necesariamente aportada por los alimentos, cuya mayor fuente dietética se encuentra en las proteínas animales.

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Los alimentos más ricos en vitamina B12 son las vísceras como el hígado (reserva natural), los riñones o el corazón de ovinos y bovinos y los bivalvos como las almejas y las ostras. Existen cantidades moderadas de vitamina B12 en la leche en polvo desnatada, así como en algunos pescados y mariscos (cangrejos, peces de roca, salmón y sardinas) y en la yema de huevo. En la carne y otros pescados y mariscos (langosta, lenguados, merluza, pez espada, atún) y quesos fermentados se encuentran cantidades discretas de cobalamina. Por su parte, los productos lácteos líquidos y los quesos cremosos contienen menos de 1 μg/100 g de peso húmedo.

La forma de vitamina B12 metilcobalamina se requiere como cofactor para la función de la enzima de vitamina B9 (folato), que cataliza la síntesis del aminoácido metionina a partir de la homocisteína. La metionina a su vez se requiere para formar el ADN. La otra forma de vitamina B12, 5’ deoxiadenosil cobalamina, es requerida como cofactor por una enzima que desempeña un papel importante en la producción de energía a partir de grasas y proteínas y en la síntesis de hemoglobina.

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha confirmado que se han demostrado claros beneficios para la salud de la ingesta de vitamina B12 en la dieta, ya que contribuye a lo siguiente:

Formación normal de glóbulos rojos División celular normal Metabolismo energético normal Funcionamiento normal del sistema inmunitario Funciones neurológicas y psicológicas normales Funcionamiento normal del metabolismo de homocisteína Reducción del cansancio y la fatiga

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http://www.nutri-facts.org/no_cache/esp/cs2-glossarypopup/rgmoodalbox-tmpl/tag/5570/



http://www.nutri-facts.org/esp/vitaminas/vitamina-b9-acido-folico/resumen/




_______________Causas hipovitaminosis________________

Existen múltiples causas de deficiencia de vitamina B12, vemos a continuación alguna de las causas más comunes:

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1. Insuficiencia dietética………………………………………………………………...…– Vegetarianos estrictos o veganos– Lactantes de madres vegetarianas

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La relación entre las reservas corporales de cobalamina y sus requerimientos diarios normales es de aproximadamente 1000:1, por lo que resulta difícil desarrollar una deficiencia de cobalaminas sobre la base de una dieta deficiente solamente. No obstante, se ha descrito deficiencia de esta vitamina en individuos cuyas dietas tienen muchos años de carencia de alimentos ricos en vitamina B12, como ocurre en los veganos que evitan la carne, el pescado y todos los productos animales como la leche, los quesos y los huevos.

La ingestión de vegetales, cereales y pan es muy buena, pero estos alimentos son fuentes muy pobres de cobalaminas. Los niños nacidos de madres vegetarianas estrictas tienen riesgo de desarrollar una deficiencia de vitamina B12, pues el feto obtiene cobalamina preferentemente de las reservas maternas. Este riesgo aumenta si las madres continúan mucho tiempo con la lactancia materna solamente, pues la leche materna será una fuente pobre en cobalaminas.

2. Desórdenes gástricos…………………………………………………………………….– Ausencia de factor intrínseco (FI)– Anemia perniciosa (adulto y juvenil)– Anemia perniciosa congénita– Desórdenes infiltrativos del estómago

La causa más común de deficiencia de cobalaminas es una enfermedad gastroenterológicamente cuya patogénesis es la malabsorción resultante de la pérdida de la secreción de factor intrínseco (FI) en el estómago.

En la anemia perniciosa clásica hay severa atrofia gástrica con aclorhidria y secreción de FI marcadamente disminuida o totalmente perdida, producto de la atrofia de la mucosa. Estos pacientes presentan además, anticuerpos anticélulas parietales y antiFI.

La anemia perniciosa congénita se debe al fallo en la secreción de FI, pero sin alteración del estómago y sólo en algunos pacientes se

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presenta hipoclorhidria. En estos casos no se han descrito alteraciones inmunológicas y la deficiencia de cobalaminas aparece en los primeros años de vida, aunque puede retrasarse hasta la segunda década o más.

3. Desórdenes mixtos…………………………………………………………………………– Enfermedad postgastrectomía– Derivación gástrica– Malabsorción de la cobalamina de los alimentos

Después de una gastrectomía total, la deficiencia de cobalaminas se desarrolla entre los 5 y 6 años postoperatorios, ya que la operación extirpa la fuente de FI. Sin embargo, pocos pacientes muestran franca deficiencia de cobalaminas después de una gastrectomía parcial, aunque se ha descrito que aproximadamente el 5 % tiene niveles bajos de vitamina B12 sérica y en muchos de ellos hay disminución de la secreción de FI, que puede deberse a atrofia de la mucosa estomacal remanente.

Los pacientes con atrofia gástrica (aquellos que han sufrido una vagotomía o los que toman antiácidos) absorben pobremente la cobalamina de los alimentos debido a la disminución del ácido y la pepsina, responsables de la liberación de las cobalaminas de los alimentos para su unión a las proteínas R, aún cuando tienen niveles de FI adecuado.

4. Desórdenes intestinales…………………………………………………………………– Defectos luminales– Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado– Infestación por parásitos– Síndrome de Zollinger-Ellison– Insuficiencia pancreática

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El estado de malabsorción de vitamina B12 con anemia megaloblástica producido por estasis intestinal a partir de lesiones anatómicas (estrechamiento, divertículos, anastomosis, asas ciegas) o interrupción de la motilidad (esclerodermia, amiloidosis), es causado por la colonización del intestino delgado enfermo por bacterias que toman la cobalamina ingerida antes de que pueda ser absorbida. En estos casos se presenta esteatorrea acompañante. En los casos de infestación con el parásito Dyphyllobotrium latum la deficiencia de cobalaminas se debe a la competencia que se establece entre el parásito y el hospedero por la vitamina ingerida. En estos pacientes, el cuadro clínico puede ser desde asintomático hasta anemia megaloblástica con alteraciones neurológicas.

En el síndrome de Zollinger-Ellison, un tumor productor de gastrina usualmente localizado en el páncreas, estimula a la mucosa gástrica a secretar cantidades aumentadas de ácido clorhídrico que no pueden ser neutralizadas por la secreción pancreática, y provoca la acidificación del duodeno con la consiguiente inactivación de las proteasas pancreáticas, lo que impide la transferencia de la cobalamina de las proteínas R al FI.

En la insuficiencia pancreática la malabsorción es causada por la deficiencia de proteasas pancreáticas, lo que implica un fallo parcial en la destrucción de los complejos cobalamina-proteína R que es un pre-requisito para transferir la cobalamina al FI.

5. Defectos ileales……………………………………………………………………………….– Enfermedad ileal– Resección ileal– Malabsorción inducida por drogas– Malabsorción congénita de cobalaminas

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La malabsorción congénita de cobalaminas se diagnostica usualmente en los primeros años de la vida y se piensa que es producto de un defecto en el receptor ileal del complejo vitamina B12-FI. En estos casos, es característica la coexistencia con proteinuria.

Ciertos medicamentos inducen malabsorción de cobalaminas que puede llevar a una deficiencia de la vitamina, entre ellos están el ácido para amino salicílico (PAS) (usado en el tratamiento de la tuberculosis), la colchicina (usado en el tratamiento de la gota), la neomicina (es un antibiótico), la metformina (usado en la diabetes)…

6. Desórdenes del transporte plasmático……………………………………….– Déficit congénito de transcobalamina II– Déficit de proteína R

La deficiencia de Tc II es un desorden autosómico recesivo que se evidencia con anemia megaloblástica que se presenta en la infancia temprana. Debido a la ausencia de la principal proteína transportadora de cobalaminas, se produce una severa deficiencia tisular de la vitamina, que de no ser diagnosticada, puede causar daños irreversibles del sistema nervioso central.

Se ha registrado un número reducido de pacientes con deficiencia de proteína R, ninguno de los cuales tiene manifestaciones clínicas, aunque los niveles séricos de vitamina B12 son subnormales. Al parecer este desorden es de transmisión autosómica recesiva.

7. Desórdenes del metabolismo celular…………………………………………– Exposición al óxido nitroso– Errores congénitos del metabolismo

______________Pruebas complementarias____________

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Ante la sospecha de deficiencia de vitamina B12 tenemos una batería de pruebas que nos confirmarán su diagnóstico y nos ayudarán a determinar la causa que lo ha producido.

En primer lugar solicitaremos una analítica de sangre con niveles de vitamina B12 y ácido fólico, bioquímica, hemograma, hormonas tiroideas y autoinmunidad.

En el hemograma podremos observar la existencia de pancitopenia con algunas alteraciones en todas las líneas como: macroovalocitos y megalocitos, punteado basófilo y alteraciones nucleares en serie roja (cuerpos de Howel Jolly y anillos de Cabot); Leucopenia e hipersegmentación de neutrófilos y plaquetopenia. Debido a la carencia de vitamina B 12 necesaria para el recambio celular los reticulocitos se encontrarán disminuídos.

En la bioquímica observaremos parámetros analíticos indicativos de hemólisis con un aumento de la bilirrubina y LDH.

Cuando hayamos llegado al diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 para descartar que la causa sea una anemia perniciosa solicitaremos anticuerpos anti-factor intrínseco y anti-células parietales. De ser positivos podremos realizar el diagnóstico de confirmación con el test de Schilling, que consiste en administrar cianocobalamina marcada y cuantificar su excreción en orina y posteriormente administrarla junto a factor intrínseco para comprobar si ha aumentado su absorción.

Otra prueba diagnóstica que deberemos solicitar es una gastroscopia. Con ella podremos descartar la existencia de gastritis atrófica que produzca una disminución de la absorción de vitamina B12, y por otro lado podremos descartar que no existan patologías

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que produzcan una malabsorción como la Enfermedad Celiaca, Crohn o amiloidosis intestinal.

____________Diagnóstico diferencial___________

Ante la presencia de alteraciones morfológicas en todas las líneas hematológicas podría hacernos dudar con un diagnóstico de hemopatía maligna como leucemia o aplasia medular.

Ante la existencia de anemia mixta con existencia de componente microcítico puede deberse a una deficiencia asociada de hierro o la existencia de talasemia o anemia de proceso crónico. En este caso si la anemia es tratada solo con hierro responderá parcialmente a la terapia y una vez las reservas de hierro estén saturadas y el componente microcítico resuelto saldrá a la luz las características megaloblásticas.

En el caso de mujeres con déficit de vitamina B12, pueden existir resultados falsos positivos en citologías debido a la alteración de la síntesis celular en líneas de alto recambio como el epitelio de cérvix uterino.

De no realizar un correcto estudio del paciente, puede darse el caso que se llegue al diagnóstico de una alteración neurológica o psiquiátrica como pueden ser demencias, enfermedades desmielinizantes, depresiones o psicosis de manera errónea debido a que pueden estar causadas por un déficit de vitamina B12 y tras su reposición ser corregidas.

_________________Clínica__________________

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El cuadro clínico que se puede presentar ante un déficit de vitamina B12 puede ser muy diverso y con gravedad variable que no siempre se corresponde con los niveles séricos de dicha vitamina.

Las manifestaciones más frecuentes, aunque no específicas, son la megaloblastosis, anemia y pérdida de peso; existiendo una triada clásica consistente en palidez flavínica, glosistis y parestesias.

Otras presentaciones frecuentes son las alteraciones gastrointestinales y neuropsiquiátricas. Estas últimas son a causa de una desmielinización progresiva de los cordones dorsolaterales de la médula y corteza cerebral que pueden producir a nivel periférico parestesias, entumecimiento, disminución sensitiva, y del sentido de la posición y la vibración de manera simétrica y distal; si la afectación es fundamentalmente de cordones laterales observaremos una espasticidad y aumento de reflejos osteotendinosos que en casos más avanzados pueden producir trastorno de la marcha y ataxia. Las alteraciones a nivel central del sistema nervioso pueden variar desde la irritabilidad a la demencia de una manera semejante a la enfermedad de Alzheimer y psicosis.

Estas alteraciones del sistema nervioso pueden no correlacionarse con el grado de anemia y existir sin que aparezcan alteraciones hematológicas o en el caso de aparecer y ser tratadas con ácido fólico sin vitamina B12 provocará un empeoramiento de la clínica neurológica pese a la mejoría de la hematológica. Algunos autores manifiestan que con niveles séricos de cianocobalamina normales o en el límite inferior de la normalidad pueden presentar alteraciones neurológicas sin macrocitosis debido a una deficiencia tisular de cobalaminas que sí puede ser detectada por niveles elevados de homocisteína y ácido metilmalónico.

Si la deficiencia es severa puede haber palidez con tinte flavínico e ictericia conjuntival, disnea de esfuerzo y taquicardias, soplos cardiacos… y en estadíos más avanzados fallo cardiaco y hepatomegalia franca.

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Otras alteraciones que podemos encontrar son somnolencia, alteraciones del gusto, olfato y visión (pudiendo llegar a producirse una atrofia óptica), disfunciones vesicales, impotencia, infertilidad, hipotensión ortostática e hiperpigmentación de la piel y uñas.

En el caso de la anemia perniciosa, entidad más frecuente de dicha patología, puede asociarse la presencia de aclorhidria histaminorresistente, ausencia de Factor Intrínseco, gastritis atrófica, endocrinopatías como tiroiditis de Hashimoto, anticuerpos frente FI y células parietales.

________________Tratamiento_______________

De manera fisiológica la vitamina B12 es producida por bacterias de la flora intestinal habitual, sin embargo, dado que estas se encuentran en zonas muy distales del aparato digestivo, la absorción de esta es mínima y prácticamente toda es eliminada por las heces. Es por ello por lo que debemos realizar un aporte mediante una correcta dieta, insistiendo en los alimentos que anteriormente hemos nombrado como más ricos en vitamina.

Es importante hacer un diagnóstico del déficit de vitamina B12 de manera temprana para poder corregirlo y evitar que la clínica progrese o sus consecuencias sean irreversibles como puede suceder en algunos casos.

El tratamiento de reposición de dicha vitamina sigue siendo un tema controvertido. Desde 1950 se han publicado diversos artículos de estudios controlados en los que demuestran el éxito del tratamiento oral. En el trabajo de Kuzminski et al estudiaron la administración de 2000µg vía oral frente a 1000µg vía intramuscular; en la determinación tras el mes de inicio de tratamiento el descenso de ácido metilmalónico fue más rápido en el grupo de tratamiento intramuscular, sin embargo en los controles a los 4 meses se demostró un mejor nivel de cianocobalamina y ácido metilmalónico

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en el grupo que había seguido el tratamiento vía oral. En el estudio de Adachi et al hicieron una comparación de la administración intramuscular y oral en pacientes con una gastrectomía total observando una normalización de la clínica y los parámetros analíticos en ambos grupos en igual medida. Kando presentó una serie de pacientes con anemia grave y manifestaciones neurológicas en los que se observó mejoría clínica en 3-4 días y resolución del proceso en 1-2 meses con tratamiento con cianocobalamina oral.

El hecho de que el tratamiento oral sea efectivo incluso en casos de malabsorción intestinal, déficit de factor intrínseco u otras alteraciones de la absorción, se trata debido a que existe un fenómeno de difusión pasiva por el cual aproximadamente el 1% de la dosis administrada es absorbido por el organismo.

La cantidad diaria necesaria de aporte de vitamina B12 se ha estimado entre 1 y 2.5µg. La pauta que se ha estudiado en los estudios anteriormente descritos indica la administración de dosis elevadas de cianocobalamina (1000-2000µg) vía oral diarios durante 7-10 días, posteriormente semanales durante un mes y finalmente mensuales bien hasta la normalización de los niveles o de manera indefinida en función de la causa de la deficiencia. Para la administración intramuscular de la vitamina, la posología más ampliamente aceptada consiste en administrar 1000µg de cianocobalamina en 7 u 8 inyecciones durante el primer mes, posteriormente realizarlo semanalmente durante un mes y finalmente, como en el caso anterior, de manera mensual. En los diversos estudios realizados no se han encontrado efectos adversos ante la sobredosificación en ninguna de las modalidades de administración.

Los beneficios que se consiguen con la administración oral consisten en un ahorro de visitas a un centro sanitario o

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desplazamiento de personal sanitario al domicilio del paciente, menor coste del tratamiento, evitar las molestias que causan la administración intramuscular, menos complicaciones derivadas de la punción y finalmente disminución del riesgo de pinchazos accidentales por parte de personal sanitario. Entre los inconvenientes observamos la dificultad de adherencia al tratamiento en personas con dificultad para el manejo de la medicación, menos control sobre el correcto seguimiento del tratamiento y la existencia de pacientes con dificultades para la deglución que producen incompatibilidad para la administración oral.

Otro de los inconvenientes que encontramos para la administración de cianocobalamina oral es que en España no hay productos comercializados con dosis elevadas de dicha vitamina sin otras asociaciones, por lo que tan solo puede ser administrada en unión a otras sustancias, mediante fórmula magistral o mediante la toma oral de ampollas destinadas al uso parenteral. En algunos países hay presentaciones para la administración nasal o sublingual, pero no existen estudios controlados.

_____________________Bibliografía______________________

1. Doctor Rob Winwood. Nutri-facts.org [sede web]. Suiza: Dr Rob Winwood; 2011- [actualizada septiembre 2011; acceso 7 de diciembre del 2015]. Disponible en: http://www.nutri-facts.org/esp/

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