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FUROSEMIDA: MITOS Y REALIDADES SOBRE SU UTILIDAD EN ASMAGA Carrero L1 y G Hernandez2. 1 Medico-Cirujano. Facultad de Medicina. Escuela Luis Razetti. UCV.2 Medico Neumólogo. Hospital Universitario de Caracas. UCV.RESUMEN Desde que en 1988 Bianco y Colegas presentaron hallazgos sobre el efectoprotector de la furosemida en asma inducida por ejercicio, ha habido un interéscreciente por la función de este fármaco en la vía aérea. El propósito de estarevisión es reunir datos obtenidos en estudios publicados sobre los potencialesmecanismos por los cuales la furosemida pudiese ejercer un efecto protector en elasma. Se concluye que a pesar de la existencia de diversos mecanismos de laacción potencial de la furosemida sobre la vía respiratoria, no existen datossignificativos que permitan aceptar o rechazar cualquier hipótesis al respecto, yaque existen marcadas discrepancias entre varios estudios existentes, por lo que,hasta el momento, no parecen generarse ventajas clínicas relevantes sobre elasma inducida por ejercicio. Es importante establecer que la furosemida no es unagente broncodilatador, por tanto su uso en exacerbaciones agudas de asma noesta justificado.Palabras Clave: Asma, Furosemida.ABSTRACTSince 1988, when Bianco and Colleagues published findings about the beneficialeffect of furosemide in exercise-induced asthma, there has been an increasinginterest about the function of this drug over the airway. The purpose of this articleis to gather data in prevously published studies about the putative mechanisms forthe potential protective role of furosemide in asthma. Even though there aremultiple potential mechanisms of action, there is not significant data that couldallow us to accept or deny any hypothesis, because there are importantdiscrepancies between existing studies, so that, to the present day, there are not

relevant clinical advantages on exercise-induced asthma. It is noteworthy toestablish that furosemide is not a bronchodilator agent, so that its use in acuteexacerbations of asthma is not justified.Key Words: Asthma, Furosemide.INTRODUCCIÓNMúltiples han sido los estudios para buscar alternativas que complementen eltratamiento tradicional del asma(1). Desde que en 1988 Bianco y Col(2) presentaronhallazgos sobre el efecto beneficioso y protector de la Furosemida en el asmainducida por ejercicio, ha habido un interés creciente en la función que ejerce estefármaco sobre las células presentes en la vía aérea(3,4,5,6,7). Los mecanismos deacción de la Furosemida, en el organismo, han sido deducidos del estudio

farmacológico de dicho medicamento a nivel de células renales (8,9,10,11) siendo elprincipal modo de acción el bloqueo de la bomba de cotransporte Na+/K+/2Cl-, locual altera el flujo de iones y agua a través de las membranas de las células quese encuentran bajo su acción.La hipótesis sobre la importancia del transporte de iones a nivel del epitelio de lavía aérea puede tener un papel importante en el asma(12-17), pudiese justificar elefecto potencialmente beneficioso de la Furosemida sobre el broncoespasmoinducido por ejercicio.

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El propósito ulterior de esta revisión es el de presentar la reunión de datosdispersos obtenidos en una serie de estudios publicados luego de 1988 sobre lospotenciales mecanismos de acción de la furosemida a nivel del árbol bronquial quepueden condicionar el efecto protector de dicho medicamento en el asma.CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS DE LA FUROSEMIDA

La furosemida (Figura 1) es un compuesto derivado del ácido antracíclico (ácido-4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoilantracíclico). Su principal mecanismo de acción es elbloqueo del transporte (cotransporte) de Na+/K+/2Cl-, ubicado en diversos epiteliossecretores y de absorción; siendo su principal sitio de acción el epitelio renalubicado en el Asa de Henle, aumentando así la excreción de sodio, potasio ycloruro, generando concomitantemente la excreción de agua y por ende su efectodiurético (Figura 2). Adicionalmente se ha observado otros mecanismosasociados tales como el bloqueo de la actividad de la anhidrasa carbónica(10).Dado que la furosemida se encuentra ampliamente unida a proteínas plasmáticas,su liberación hacia los túbulos renales por filtración es limitada. Por lo tanto estefármaco es secretado hacia el lumen por el sistema de transporte de ácidosorgánicos a nivel de túbulos proximales y así accesa al cotransportadorNa+/K+/2Cl-, presente en el epitelio de la rama ascendente del asa de Henle.Sus aplicaciones terapéuticas más frecuentes están orientadas a aquellascondiciones en que la depleción de volumen, intravascular o intersticial, estaindicada. Tales condiciones incluyen: Insuficiencia cardiaca congestiva, edemasecundario a cirrosis hepática, hipertensión, edema agudo de pulmón y patologíasrenales (Síndrome nefrótico e insuficiencia renal)(11).

Nombre: Acido-4-Cloro-N-furfuril-5-sulfamoil-Antracíclico; pH: 8.0-9.3 No soluble en agua. Solamente en Alcali; Solución Incolora-Inodora. Absorción Oral: 11-90%; Vida Media: 0.3-3.4 Hrs. Via de eliminación: 60% Renal -40% Metabolismo.

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El principal mecanismo de acción de la furosemida es el bloqueo delcotransportador Na+/K+/2Cl-. Cambiando concomitantemente laconcentración de electrolitos tanto dentro como fuera de la célula.Adicionalmente existe un cambio en el potencial eléctrico de la célula, quealtera la dinámica del transporte de Ca2+ y Mg2+ . MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA FUROSEMIDA SOBRE LA VÍA AÉREALa Furosemida inhalada ha demostrado inhibir la respuesta broncoconstrictoracontra una serie de agentes que pueden inducir indirectamente el asma, entre losque figuran el ejercicio(2), alergenos(18,19,20), metabisulfito de sodio(21,22), aguadestilada inhalada(23,24), adenosina 5-monofosfato(25,26), el factor activador deplaquetas(27) y el propanolol(28). Sin embargo, ha demostrado ser inefectiva contraestimulantes directos de broncoconstricción tales como la metacolina, la histaminay la prostaglandina F2α

(29,30,31,32).Adicionalmente el efecto broncoprotector de la Furosemida: es dosisdependiente(2), es más potente que otros diuréticos que actúan en el asa deHenle(22,24,26,33), es inefectivo cuando se administra por vía oral(2) y no hacomprobado ser eficaz en los ataques agudos de asma(34,35,36).El mecanismo exacto subyacente a esta acción protectora es todavía desconocidoy probablemente sea multifactorial. Sin embargo, se ha planteado la inhibición delcotransporte Na+/K+/2Cl-(2,18) o de la anhidrasa carbónica(37), a nivel de célulasepiteliales, inflamatorias o vías neurológicas colinérgicas del árbolrespiratorio(38,39). Por otra parte existe la posibilidad que la Furosemida actúemediante la estimulación de la producción de prostaglandinas broncoprotectorastales como la Prostaglandina E2 (PGE2)

(40,41). Tales mecanismos son abordadoscon detalle a continuación.El perfil de actividad de la Furosemida es similar al del cromoglicato sódico ysugiere que su efecto protector es debido mayormente a la inhibición de la

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liberación de mediadores paracrinos estimulada por diversos agentes fisiológicos,en lugar de ejercer un efecto directo sobre el músculo liso de la vía aérea(42,43,44).Efecto antitusígenoEstudios In Vitro han demostrado que la Furosemida no inhibe la contracción delmúsculo liso inducida en forma directa por acetilcolina, histamina o

taquikinina

(38,45)

. Dichos estudios demuestran que la Furosemida inhibe lacontracción del músculo liso de la vía aérea mediado por los sistemas colinérgicoy no colinérgico-no, adrenergico; lo que sugiere que la Furosemida inhibe laliberación de taquikinina por parte de las fibras C (independientemente de lapresencia de epitelio), pero no bloquea su acción directa sobre el músculo lisobronquial(38).Sin embargo, no existen registros de los efectos potenciales de la Furosemidasobre las fibras aferentes que inervan la vía aérea. Estudios sobre el reflejotusígeno han demostrado que la Furosemida inhalada disminuye la respuestatusígena contra estímulos como la nebulización con soluciones hiposmolares, perocarece de efecto sobre la tos inducida por capsaicina(46,47).Algunas evidencias muestran que la prevención de la tos generada pornebulización de solución baja en cloruro no es mediada por un efecto inhibitoriodirecto de la Furosemida en los terminales nerviosos de la vía aérea. En primerlugar la Furosemida inhalada no previene la tos inducida por capsaicina, la cualinvolucra la liberación de taquikinina por terminales de fibras C en animales(48). Elefecto protector de la Furosemida contra la tos inducida por nebulización consolución baja en cloruro puede ser debido a modificaciones en la composicióniónica del microambiente de los receptores de las fibras que conducen el reflejo dela tos(49).Efecto antinflamatorioExiste una serie de estudios In Vivo e In Vitro que sugieren que la Furosemidainhalada posee un efecto antinflamatorio tanto de mediadores liberados pormastocitos(25) como de la respuesta quimiotáctica de neutrófilos(23) luego deestímulos fisiológicos al árbol respiratorio antes mencionados tales comoalergenos, nebulización con agua destilada y adenosina 5-monofosfato. Aunado aesto existe evidencia In Vitro de la caída en la producción de Leucotrieno B4 ehistamina por parte del tejido pulmonar previamente sensibilizado y estimulado porantígenos(17,50), y reduce la liberación de aniones superóxido por parte demacrófagos alveolares humanos y células epiteliales del tracto respiratorio(50).Apartando todos los potenciales efectos de la Furosemida, sobre mastocitos yterminales nerviosos, existen tres efectos bien documentados de la Furosemida:sobre el trasporte iónico, modificación de la producción de moléculas derivadas dela vía de la cicloxigenasa y vasodilatación.Efecto sobre el transporte iónicoLa inhibición de la entrada de sodio a la célula puede mitigar la respuesta de la víaaérea ante la provocación con alérgeno(15). El efecto principal de la furosemida esel de inhibir el transporte electroneutro del Na+, K+ y Cl- a través de membranascelulares. Se ha observado la presencia del cotransportador Na+/K+/2Cl- en célulasepiteliales, eritrocitos y en ciertas células excitables(8,9). Además de ello se hademostrado que la furosemida inhibe el transporte de cloruro en las célulasepiteliales de traqueas caninas, observándose un efecto más marcado cuando la

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furosemida entra en contacto con la superficie basal, que cuando entra encontacto con la mucosa, lo cual indica la posición basolateral del cotransportadoren la célula(51,52). Esto ha generado la hipótesis aparente que la inhibición delcotransportador Na+/K+/2Cl- puede no jugar un papel importante en la prevencióndel asma inducida por ejercicio ya que: A) la administración de furosemida por vía

oral no genera respuesta alguna

(2)

, B) las dosis administradas para la nebulizaciónno generaran alteración en la diuresis de los pacientes(26,47) y, C) el uso de otrosagentes inhibitorios del cotransportador Na+/K+/2Cl- como la bumetanida noproduce el mismo efecto que la furosemida(24).Tales discrepancias pueden ser explicadas por el uso de dosis simples en lugar dedosis equipotentes para diferentes medicamentos y las diferencias idiosincrásicasde la vía aérea en cuanto a la intensidad de la respuesta a medicamentosinhalados en contraposición a medicamentos administrados por otras vías.Otros posibles mecanismos pueden estar vinculados al efecto que tienen losdiuréticos, que actúan en el asa de Henle, sobre la anhidrasa carbónica, debido aque la acetazolamida ha demostrado que puede atenuar el asma inducida porhiperventilación(37). Adicionalmente la furosemida bloquea el intercambiador Cl-

/HCO3- en la membrana apical de células alveolares epiteliales de rata (53), siendoeste intercambiador importante para la regulación del pH intracelular dichascélulas(54).En vista de la evidencia de la modificación del transporte iónico en la vía aérea,especialmente de cloruro, posterior a la administración de furosemida inhalada, noes posible negar que la furosemida confiera parte de su potencial efecto protectorpor medio de la alteración del movimiento iónico a través de la membrana de lascélulas epiteliales del árbol respiratorio.Efecto sobre derivados de la cicloxigenasaEn líneas generales se ha aceptado que la acción diurética de la furosemida es,en parte, mediada por un incremento en la producción de prostanoides, puestoque dicho efecto es atenuado por el tratamiento previo con medicamentosantinflamatorios no esteroideos(55).La participación de los derivados del ácido araquidónico sobre la protección queconfiere la furosemida en el asma es controversial, ya que existen evidenciascontradictorias. La administración de indometacina oral reduce el efecto protectorde la furosemida en el asma inducida por ejercicio(56), mientras que laadministración de aspirina inhalada refuerza el efecto protector de la furosemidaen el asma inducida por la nebulización de agua destilada (57).En forma paralela se ha demostrado que la furosemida reduce la producción de laPGE2 en cultivos de células de epitelio nasal y bronquial de diversasespecies(58,59). Este hecho resulta interesante debido a que la producción de PGE2 estimula la secreción de cloruro por parte de la vía aérea (58,60), por lo que laactuación de la furosemida sobre este derivado del ácido araquidónico, implica unpotencial mecanismo adicional en la alteración inducida sobre los niveles decloruro a nivel de la mucosa de la vía respiratoria inferior.Sin embargo, otros estudios aportan evidencia In Vivo de cómo la furosemidaestimula la producción de PGE2, generando un potencial mecanismo protectorpara asma inducida por ejercicio(56), durante pruebas de broncoprovocación con

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metacolina y metabisulfito de sodio(61) y en inducción de broncoconstricción coninhalación de lisina-aspirina(62).Por lo tanto se requieren más estudios que evalúen la influencia que ejerce lafurosemida sobre la producción de la PGE2, debido a que además existenevidencias que sugieren una sobreactividad de la cicloxigenasa en células de

epitelio traqueal obtenidas en cultivo

(63)

lo cual pudiera alterar la adecuadainterpretación de los resultados de estudios In Vitro al respecto, y por ende sucontrastante resultado contra los estudios In Vivo(64).Efecto vasodilatador pulmonarLa furosemida puede producir vasodilatación mediada por prostaglandinas tanto anivel de la vasculatura renal como de la vasculatura pulmonar (55,65). Existenhipótesis sobre como la vasodilatación de la circulación traqueobronquial, inducidapor furosemida, puede acelerar el proceso de eliminación local de mediadoresbroncoconstrictores liberados a nivel local(66). Sin embargo, no existe informacióndisponible sobre experimentos In Vivo con relación al efecto de la furosemida en lacirculación traqueobronquial.CONCLUSIONES A pesar de la existencia de diversos mecanismos de acción potencial de lafurosemida sobre la vía respiratoria, no se dispone de datos significativos quepermitan aceptar o rechazar cualquier hipótesis al respecto, ya que hay marcadasdiscrepancias entre varios de los estudios existentes. Sería, entonces, prudente yrazonable proceder con rigurosidad y cautela a la hora de experimentar a nivelnacional(67) debido al carácter controversial del uso de la furosemida en asma.Se requiere dilucidar si la inhibición del transporte iónico a nivel respiratorio puedemodificar la síntesis o secreción de mediadores tales como el factor relajantederivado de endotelio o ciertos factores quimiotácticos(68,69,70).En el mismo orden de ideas existen dudas sobre como accesa la furosemida a laporción basolateral del epitelio para poder así generar su efecto sobre elcotransportador de Na+/K+/2Cl-, surgiendo la hipótesis de que la furosemidapudiese pasar a través de las células del epitelio respiratorio y por ende acceder ala porción basolateral del mismo(53).La búsqueda de una mejor farmacoterapia para el asma aún continúa, lo quepodría generar una nueva clase de medicamentos antiasmáticos complementariosen el futuro próximo; a su vez las investigaciones que se emprendan al respectopermitirán ampliar los conocimientos sobre la patogénesis y la fisiopatología delasma. Aunque es tentador plantear o aceptar que la furosemida posee efectosprotectores sobre el asma inducida por ejercicio(2,67,71,72), no parecen generarse,hasta el momento, ventajas clínicas relevantes; siendo importante notar que lafurosemida no es un agente broncodilatador y por ende su uso duranteexacerbaciones agudas de asma no estaría justificado(34,35). Por lo que es de sumaimportancia resaltar que la utilidad clínica actual de la furosemida es limitada enasma bronquial.En conclusión, la naturaleza compleja e impredecible del asma convierte a losestudios bien controlados, a largo plazo y con pacientes en condiciones similares,pilares esenciales en la investigación de dicha patología y cualquiera otra. En laactualidad cualquier uso de farmacoterapia alternativa o complementaria, en estecaso la furosemida, deberá ser individualizada y personalizada, basándose en

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estudios que aporten suficientes datos que no deben dejarse de examinarexhaustivamente.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Moss R. Alternative pharmacotherapies for steroid dependent asthma. Chest1995; 107: 817-25.

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FUNCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA HIDROXI-METILGLUTARILCOENZIMA A REDUCTASA EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR G Arab1, J Avilé1, M Rivera2, N Sánchez1, MA de la Parte-Pérez2, F Contreras2 y M Collazo2.1 Médicos Residentes I.V.S.S2 Médicos docentes. Escuela de Enfermería U.C.V. RESUMEN En este trabajo de investigación se define arterioesclerosis, los diferentes tipos delesiones descritas, las teorías explicativas, los factores de riesgo relacionados conesta patología y sus complicaciones. Incluye el metabolismo y transporte delcolesterol y los hallazgos de estudios donde ha sido demostrado que el colesteroly los triglicéridos (TG) son factores de riesgo para las enfermedades coronarias ypara la ateroesclerosis. Describe también, la disfunción endotelial y su relacióncon los eventos tempranos de la enfermedad vascular y los diferentes factores deriesgo para la enfermedad coronaria.Se revisa la acción y pertinencia de las estatinas (inhibidores competitivos de laacción de la enzima HMG CoA reductasa, a nivel hepático, impidiendo laconversión de la HMGCoA a ácido mevalónico, principal precursor del colesterol

endógeno) en la enfermedad cardiovascular y su relación con la producción deóxido nítrico, en la interacción leucocito-endotelio, su acción antioxidante yantitrombótica, citoprotectora y otros efectos descritos para estos medicamentos ylos beneficios de su administración para la prevención de las enfermedadescardiovasculares.Palabras Clave: Estatinas, Aterosclerosis, Función endotelial.ABSTRACT We are including revision on atherosclerosis, the different types of tisular changesdescribed in this pathology, the theories that could explain its physiopathology, therisk factors and its complications. The cholesterol metabolism and transport isdescribed and the findings of several studies demonstrating cholesterol and

triglyceride high serum levels as risk factors for atherosclerosis and coronaryevents. Description is made of the endothelial dysfunction and its relation with earlycardiovascular events.The action and use of statins (competitive inhibitors of the action of the hepaticenzyme hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase -HMG CoA reductase-,stopping the conversion of HMGCoA to mevalonic acid, the principal precursor ofendogenous cholesterol) in the prevention of cardiovascular events. How statinshave actions in the production of nitric oxide, interaction white blood cell and theendothelium, antioxidant, antithrombotic and cytoprotective actions. There are alsoincluded other effects described for these drugs and the benefits whenadministered for the prevention of cardiovascular diseases.

Key Words: Statins, Atherosclerosis, Endothelial function.INTRODUCCIÓN La aterosclerosis y sus complicaciones (infarto del miocardio, accidentecerebrovascular y vasculopatías periféricas) constituyen el 50% de las muertes enEstados Unidos(1). Es por ello, que se han creado estrategias terapéuticasdirigidas a enfrentar este problema; una de ellas está representada por losinhibidores de la 3 hidroxi- 3 metilglutaril coenzima A reductasa. En 1976, Endo ycolaboradores aislaron de cultivos de especies de Penicillium, una estatina

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ejemplos de agresiones al endotelio, la hipercolesterolemia y homocistinemiascrónicas, el estrés mecánico de la hipertensión arterial y las lesionesinmunológicas que se producen tras el trasplante renal. La disminución de lascélulas endoteliales funcionantes en los puntos susceptibles del árbol arterialprovocaría la exposición del tejido subendotelial a las grandes concentraciones de

constituyentes del plasma

(2,3)

.Esto puede desencadenar una secuencia de sucesos que incluyen la adhesión demonocitos y plaquetas, la migración de monocitos al interior de la íntima paraconvertirse en macrófagos, la agregación plaquetaria y la formación demicrotrombos, y la liberación de los productos secretorios de plaquetas ymacrófagos, entre factores de crecimiento y citoquinas (como el factor decrecimiento de las plaquetas, interleukina 1, factores estimulantes de colonias) junto a componentes del plasma, entre ellos lipoproteínas y hormonas como lainsulina(3). Esto podría estimular la proliferación de las células musculares lisas dela íntima en estos lugares de lesión. Las células musculares lisas proliferadasoriginarían un depósito de matriz conjuntiva y la acumulación de lípidos, unproceso que aumentaría particularmente en caso de hiperlipidemia. Losmacrófagos derivados de los monocitos también pueden acumular lípidos, algunosde los cuales están en forma de complejos lípido-proteína característicos de laslipoproteínas oxidadas. Las células endoteliales y los macrófagos pueden elaboraruna proteína quimiotáctica que mantiene la acumulación de monocitos derivadosde los macrófagos.La primera anomalía celular de la aterogénesis es la adherencia de los monocitosa las células endoteliales alteradas y su emigración a través de la pared arterialpara transformarse en macrófagos fijos. La agresión crónica o repetida puede asícausar una lesión lentamente progresiva que produce un aumento progresivo delas células musculares lisas, macrófagos, tejido conectivo y lípidos. Las áreas demayor riesgo son aquellas en la que existe una mayor fricción sobre las célulasendoteliales, como son los puntos de las ramificaciones o bifurcaciones de losvasos. A medida que progresa y la íntima se hace más gruesa(3), se altera el flujoen estas zonas, lo que coloca a las células endoteliales en una situación de mayorriesgo a las agresiones adicionales, produciéndose un círculo inexorable deacontecimientos que culmina en la lesión complicada. Sin embargo, una lesiónúnica o algunos episodios lesivos ocasionarían una respuesta proliferativa quepodría involucionar, en contraste con una respuesta continuada o crónica. Estahipótesis de reacción a la agresión concuerda con el conocido engrosamiento dela íntima que se produce por el envejecimiento normal, y explicaría como muchosde los factores etiológicos implicados en la aterogénesis pueden estimular laformación de las lesiones y, podría aclarar, como el tratamiento dirigido a reducirlos factores de riesgo puede interrumpir la progresión o incluso producir laregresión de las lesiones ateromatosas.METABOLISMO DEL COLESTEROL El colesterol circula en la sangre en fracciones transportadas por complejos delipoproteínas: los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),las proteínas de densidad intermedia (IDL), las lipoproteínas de baja densidad(LDL), y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Dicho sistema transporta dosclases de lípidos plasmáticos: los triglicéridos (TG) o ésteres del glicerol y los

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ésteres del colesterol, que son hidrolizados para liberar ácidos grasos y colesterolno esterificado, para que puedan ser utilizados por las células(3).Las grasas provenientes de la dieta son emulsionadas por los ácidos biliares en elintestino, formando así los quilomicrones, ricos en TG, colesterol y fosfolípidos,entrando a la circulación y llevados al tejido adiposo y muscular donde la enzima

lipoproteína lipasa 1, hidroliza los TG y la molécula restante o remanente dequilomicrón conteniendo gran cantidad de esteres de colesterol, apo-B100 y E,interactuando con el receptor hepático específico para el, a través de la apo-E, yde esta forma se entran los esteres de colesterol en el hígado, para ser utilizadosen la biosíntesis de los ácidos biliares y las VLDL por el hígado.Las VLDL contienen TG, colesterol esterificado y las apo-B100 y E, y en elmúsculo y tejido adiposo son hidrolizadas por la acción de la lipoproteína lipasa,constituyendo las IDL, ricas en esteres de colesterol y continúa con las partículasestabilizadoras apo-100 y E, siendo esta última la de mayor afinidad por elreceptor LDL ligándose a ellos para ser llevados al hígado y liberar los esteres decolesterol que van a ser utilizados en la formación de ácidos biliares y nuevamenteVLDL. Las IDL que no son captadas permanecen mayor tiempo en la circulación,probablemente debido a la pérdida de apoE y van a constituir las LDL, que seunirán al receptor LDLc a través de la apo-B100; el colesterol liberado se une a lasHDL nacientes y es esterificado por la lecitin-colesterol aciltransferasa (LCAT).El Colesterol y la LDLc están directamente relacionados con enfermedadcoronaria, sin embargo nuevos estudios han sugerido que el LDLc no es el mejorpredictor de riesgo coronario en personas sanas, donde se han propuesto lasconcentraciones de apo-B y apo-A1, constituyentes principales de las LDL, comomejores factores predictivos. Por el contrario los niveles de HDLc tienen unarelación inversa con la enfermedad coronaria.En múltiples estudios se ha demostrado que el colesterol y TG son factores deriesgo para enfermedades coronarias y para la ateroesclerosis.DISFUNCIÓN ENDOTELIAL La disfunción endotelial está relacionada con los eventos tempranos de laenfermedad vascular; junto con la enfermedad coronaria, hipertensión arterial,diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaquismo, isquemia miocárdica ycerebral, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de la aterosclerosis(4).En estos estados de enfermedad cardiovascular, la disfunción del endotelio juegaun papel importante al reducir la estabilidad de la enzima generadora del óxidonítrico (eNOS: óxido nítrico sintetasa endotelial) y por ende, disminuye laproducción del mismo e incrementa su catabolismo lo que provoca la producciónendotelial y vascular de radicales libres de oxígeno.FACTORES DE RIESGO PARA ATEROSCLEROSIS Ciertas circunstancias y hábitos se presentan con más frecuencia que desarrollanaterosclerosis.Los factores de riesgo más potentes en la etiología de la aterosclerosis son lahipercolesterolemia, la hipertensión arterial y el tabaquismo(3). Con las técnicasmodernas de tratamiento preventivo, algunos de estos factores pueden revertirse.Por lo tanto la edad, el género y los factores genéticos se consideran actualmenteirreversibles (Tabla 1).Tabla 1

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ACCIÓN DE LAS ESTATINAS EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Numerosos trabajos de investigación han demostrado que los inhibidores de lahidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa, reducen significativamente los eventoscardiovasculares, aunque la mayoría de los efectos se le atribuyen sobre la acciónque tienen en el perfil lipídico.La proteína c reactiva (PCR) tiene un rol importante en la enfermedad coronaria,por lo que la reducción de los mediadores de la inflamación (IL-1, FNT e IL-6) y ladisminución de los niveles de la PCR pueden ser una estrategia adicionalpotencial en la prevención de las enfermedades cardiovasculares(5).Se ha demostrado que los pacientes que tienen un nivel alto de PCR, tienen ungran beneficio con la terapia con pravastatina(6), y que los niveles de PCRdisminuyen en un 17,4%(7).

Una PCR elevada se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y eltratamiento con simvastatina y atorvastatina además de reducir los niveles de LDLcolesterol y de triglicéridos reducen en un 81,8% los niveles de PCR lo cualdisminuiría el riesgo de enfermedad coronaria(7).ESTATINAS Y PRODUCCIÓN DE ÓXIDO NÍTRICO El óxido nítrico actúa inhibiendo la síntesis de mevalonato y de GGPP(isoprenoides geranilgeranil pirofosfato), este último, es importante en lasmodificaciones post-transduccionales de proteínas como: eNOS, Ras (dentro deeste grupo las proteínas Rho que inhiben la producción de eNOS y disminuye laproducción de nitritos)(8). El óxido nítrico actúa preservando las funciones de dosórganos vitales: el cerebro, incrementando el flujo sanguíneo cerebral(9) y el

corazón, disminuyendo la infiltración de leucocitos que ocurre en la reperfusiónposterior a isquemia miocárdica(10).Los inhibidores de la HMGCoA reductasa mejoran la estabilidad de ARN-m de laóxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), lo que se traduce en el aumento de losniveles de ON preservándose las funciones ON dependientes del endoteliovascular coronario y cerebral. Sheperd y colaboradores(11) demostraron que lapravastatina disminuye la tasa de mortalidad por eventos coronarios en un 28%.

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radicales hidroxilo; además tienen un efecto de "barrido" de los radicales libresdependientes de oxígeno, que junto con el incremento del ON tienen un efectoprotector del endotelio.ESTATINAS Y EFECTO ANTITROMBÓTICO Anteriormente se explicó que las estatinas disminuían la expresión del factor

tisular (FT), también provocan el aumento del activador del plasminógeno tisular(PAt) e inhiben los niveles del inhibidor del plasminógeno (PAI1) a nivel endotelialy del músculo liso, lo que promueve la fibrinólisis. Actúan a nivel de estas célulasvasculares disminuyendo la expresión del precursor de la endotelina 1 (pre-proET1) así como la síntesis de ET-1, (de manera que se atenúa la proliferaciónde células musculares lisas reduciendo la aterogénesis y limitando la extensión dela reestenosis posterior a la angioplastia).OTROS EFECTOS DE LAS ESTATINAS Efecto citoprotector a través de la atenuación de la apoptosis de las célulasendoteliales.A nivel del transporte de membrana, modula la bomba Na/K ATPasa actuandosobre la contractilidad de los miocitos.Disminuyen los niveles de LDL-colesterol a través del bloqueo competitivo de laHMGCoA reductasa a nivel hepático.Disminuyen la proliferación del músculo liso vascular y la neoformación de laíntima arterial posterior a daño tisular.Se habla de la disminución de la presión arterial, no se sabe si está relacionadocon efectos sobre la función endotelial o la producción de ON. Gotto ycolaboradores(16) explican que la simvastatina disminuye la presión arterialdiastólica en pacientes diabéticos; así mismo disminuye el riesgo de desarrollarDiabetes Mellitus (WOSCOPS) e intolerancia a la glucosa.Promueven la expresión de BMP (proteínas morfogénicas de hueso) PROCAMproduciendo:La proliferación de osteoblastos, formación de tejido óseo nuevo y disminuyendola acción de osteoclastos.La regeneración de células renales (posterior a IRA).La regeneración de células neurológicas (estimulando la sinaptogénesis), demanera que se ha demostrado una disminución del riesgo de demencia asociadoademás con el efecto neuroprotector del ON, y disminución del efecto trombótico yde los efectos inflamatorios (disminución de citoquinas y de la apoptosis delendotelio).En resumen, el beneficio de las estatinas en la prevención de las enfermedadescardiovasculares se debe fundamentalmente a: 1) la reducción del colesterol quepuede evitar la progresión de la ateroesclerosis. Varios estudios así lodemuestran(17,18), incluso en pacientes coronarios normocolesterolémicos, comodescriben Mac Mahon, et al(19) en el seguimiento de un grupo de pacientes delestudio LIPID. 2) Las estatinas pueden estabilizar la placa ateromatosa. Se haargumentado que dado que la reducción de la placa es un efecto a largo plazo y lareducción de los eventos coronarios es precoz tras comenzar con estatinas, partede esa reducción puede ser debida a cambios en la estabilidad y composición dela placa(20). 3) Las estatinas pueden reducir los ictus secundarios a eventoscoronarios. La reducción de ictus puede ser en parte un epifenómeno de la

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reducción de infartos y anginas, con una disminución de embolismos secundariosa arritmias, aneurismas, disfunción ventricular, etc. Aunque esto fuera así, esfactible que solo explique una pequeña parte de los ictus evitados y, 4) trabajosrecientes apoyan que las estatinas tienen un efecto farmacológico independientede la inhibición de la HMG-Co A reductasa y por tanto de sus efectos sobre el

colesterol o la placa. Pueden reducir los niveles de endotelina, evitar ladegradación por LDL oxidada de la óxido nítrico sintetasa(21), con un efectovasodilatador indirecto, puede inhibir la proliferación celular (22) y otros como inhibirla trombogénesis, agregación plaquetaria o estabilización de la placaateromatosa(23). Estas consideraciones, además de que es más práctico, hacenque prefiramos el término "estatinas" al de "inhibidores de la HMG-Co Areductasa".REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Witztum J L. Fármacos usados en el tratamiento de hiperlipoproteinemias.Goodman and Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ªed.México: Interamericana McGraw-Hill. p 937-962.2. Endo A, Kuroda M, Tsurita Y. ML-236A; ML236B and ML236C New inhibitors ofcholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J Antibio 1976; 29: 1346-1348.3. Bierman E. Aterosclerosis y otras formas de Arterioesclerosis. Harrison.Principios de Medicina Interna. 13ª ed. España: Interamericana McGraw-Hill. 1994;1274-1286.4. Rivera M, Contreras F, Vázquez J, Velasco M. Disfunción Endotelial en laHipertensión Arterial. Revista de la Facultad de Medicina 1999; 22(2): 101-108.5. Jialal I, SteinD, Balis D, et al. Effect of Hydroxymethyl glutaryl Coenzyme AReductase Inhibitor Therapy on High Sensitive C-Reactive Protein Levels.Circulation 2001; 103: 1933-1935.6. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk ofcoronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterollevels. Circulation 1998; 98: 839-844.7. Ridker PM, Rifai N, Pitman S, et al. Rapid reduction in C Reactive Protein withCerivastatin Among 785 Patients with Primary Hypercholesterolemia. Circulation2001; 103: 1191-1193.8. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxidesynthase mRNA stability by Rho GTPase. J Biol Chem 1998; 273: 24266-24271.9. Endres M, Laufs U, Huang Z. Stroke protection by 3-hydroxy 3-methylglutaryl(HMG) CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase(cerebral blood flow/cerebral ischemia). Pioc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 8880-8885.10. Lefer AM, Campbell B. Simvastatin preserves the ischemic-reperfusedmyocardium in normocholesterolemic rat hearts. Circulation 1999; 100: 178-184.11. Sheperd J, Cobbe SM. Prevention of Coronary heart disease with Pravastatinin men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1307.12. Di Napoli P, Taccardi A, et al. Simvastatin reduces reperfusion injury bymodulating nitric oxide synthase expression: an ex vivo study in isolated workingrat hearts. Cardiov Research 2001; 51: 283-293.

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MOLECULAR PHARMACOLOGY OF CHEMO-RESISTANT LEISHMANIA K Figarella1, N Uzcátegui1, N García1, N Silva1, N Camacho1 and A Ponte-Sucre1. 1 Departamento de Ciencias Fisiológicas, Cátedra de Fisiología, Escuela de Medicina Luis Razetti -UCV.ABSTRACTInfectious diseases leishmaniosis among them, constitute a leading cause of death

world wide, especially in the developing world, where they remain as an importantcause of concern and has become a serious problem because of the everydayenhanced risk of co infection with HIV and the increasing frequency of resistancedevelopment of the parasites to the drug agents. Emergence of drug resistance isusually associated with changes in the expression of an specific membrane P-glycoprotein, but also includes physiological responses with high complexity. In thepresent review we summarize results which emphasize that the comprehension ofthe molecular pharmacology of drug-resistant phenotype must include, as a wayfor identifying new strategies for the control of the disease, the understanding ofthe multiple biochemical and functional parasite mechanisms involved.Key Words: Infectious, Leishmaniosis, Resistance.

INTRODUCTIONLeishmaniosis is a syndrome with a variety of clinical manifestations classicallynamed as visceral, cutaneous and mucocutaneous leishmaniosis andchemotherapy remains as the therapeutic approach normally used for controllingthis disease (Barret et al. 1999; Hirst and Stapley, 2000; WHO, 2002). Although anenormous effort has been done in the last 20 years to a) design alternative lesstoxic therapies, b) describe additional valid drug targets against this disease, c)decrease the conditions which encourage the persistence of Leishmania in thevertebrate host, d) control the enhanced risk of co-infection with HIV and parasitescausing visceral leishmaniosis, and e) understand the lack of response of somestrains of Leishmania sp. to various drugs (Barral et al. 1991; Barret et al. 1999;

WHO, 2002), these issues are still not controlled.Sodium stibogluconate, the most frequently used antileishmanial drugwas empirically developed more than 80 years ago, it is extremely toxic, shouldreach the intramacrophage stage of the parasite, and in order to be effective,should be delivered over 20 or more days, either by i.v. inoculation, for visceralleishmaniosis, or into single lesions for cutaneous manifestations (WHO, 2002).Alternative to this therapy, amphotericin B, allopurinol, pentamidine, paramomycinand more recently, inhibitors of the sterol biosynthesis such as miltefosine (Jha etal. 1999), are employed. Almost all these treatments remain unsatisfactory and thedevelopment alternative treatments both for visceral leishmaniosis and the topictreatment of cutaneous leishmaniosis must be addressed. Additionally, the

emergence of chemo-resistance, an effect that could be the result of naturalresistance against the drug or acquired resistance developed when the parasitesare exposed to sub-optimal drug doses (Figure 1) (Cohen, 1992; Sereno andLemesre, 1997), constitute one of the main problems of chemotherapy. A rationalway to address this issue should be based on a better knowledge of the biology ofthe parasite and its host, the responses developed during the host-parasiteinteraction and the elucidation of the molecular pharmacology of antileishmanialdrug resistance.

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LIFE CYCLE AND THE ROLE OF THE PLASMA MEMBRANEThe Leishmania life cycle is diheteroxene with two well described developmentalforms, the intracellular amastigote, inside the reticuloendothelial cells of themammalian hosts, and the extracellular promastigote, in the gut of a phlebotominesandfly (WHO, 2002). As the physical and chemical differences among the hosts

where Leishmania survives, impose a continuous stress on the organism seldomobserved in nature, the plasma membrane should be fundamental for thesuccessful host cell-parasite interaction. Unfortunately almost all the transportsystems described up to now in Leishmania have been characterized in thepromastigote stage and the studies have seldom used the intracellular amastigotestage relevant for the human disease.For example, rapid and efficient plasma membrane transport systems activated bythe different physical environments where the parasite lives have beendemonstrated. That is, a) various membrane ATPases are associated withintracelullar calcium regulation, pH maintenance and osmotic homeostasis(Bakker-Grunwald, 1992; Jiang et al. 1994; Marchesini et al. 2002); b) an amiloridesensitive iso-osmotic Rb+ transport system, that releases 1.3% of the intracellularRb+ from late-log phase Leishmania (L.) donovani promastigotes is up-regulated ina medium of reduced osmolality (Blum, 1992); c) proliferating L. donovanipromastigotes exhibit a Rb+ uptake that is partially inhibited by blockers of ion-translocating ATPases such as N,N‘-dicyclohexylcarbodimide (DCCD) and N-ethylmaleimide (NEM) (Suffia et al. 1997); d) the resulting current obtained by theincorporation of purified membrane vesicles from Leishmania (L.) mexicana intolipid bilayers was found to resemble current steps typical of ion channels (DiFrancoet al. 1995), and e) pharmacological data have demonstrated that L. mexicana aresensitive to voltage-dependent K+ channel blockers, TP-binding-cassette (ABC)transporter blockers, Na+ channel and Na+/H+ antiporter blockers, and chloridechannel blockers (Ponte-Sucre et al. 1998). These data indicate that besides themetabolite transporters which have been characterized in Leishmania (Glaser andMukkada, 1992; TerKuile and Opperdoes, 1993; Blum et al. 1999; Burchmore andBarret, 2001), ion-translocating plasma membrane transporters and variousATPases are present in the surface membrane of the parasite and are responsiblefor the maintenance of cell homeostasis.More interestingly, as above mentioned, these parasites are adapted to stressfulconditions through their life cycle such as extreme temperature and pH (Zilbersteinand Shapira, 1995; Ullman, 1995), parameters that in vitro induce the promastigotetransformation into the "amastigote like" parasite (Turco and Sacks, 1991). Veryfew data on how these physiological events are influenced by drug resistance andhow drug resistance interferes with the events that trigger and regulate the parasitedifferentiation through their life cycle have been described (Sereno and Lemesre,1997). Due to the significance of the in vivo transmission of drug-resistantparasites by Phlebotomine, the answer to this question is extremely relevant.

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Natural equilibrium between drug-sensitive and drug-resistant strains can bedisrupted by the continuous presence of the drug and its consequences. Theemergence of chemo-resistance then could be the result of naturalresistance against the drug or acquired resistance developed when theparasites are exposed to sub-optimal drug doses. THE MOLECULAR PHARMACOLOGY OF CHEMO-RESISTANCEThe expression of a conserved type of membrane protein called P-glycoprotein(P-gp) (Figure 2A) has been one of the most consistent changes detected in many

chemo-resistant cells including tumor cells (Higgins, 1992). It is a member of theABC -for TP inding assette- transporter family, (Doige and Ames, 1993). P-gpexpression seems to increase as a result of chemotherapy but it is also involved inthe elimination of compounds from the plasma membrane, steroid hormonesecretion, phospholipid distribution and ATP transport (Orlowski and Garrigos,1999) (Figure 2B) of normal cells, a fact which indicates that they should haveadditional physiological and pathological meanings relevant on whether and howthey can be targeted to improve therapy (Bradshaw and Arceci, 1998).On the other hand, altered membrane partition models for decreased drugaccumulation in chemo-resistant cells have become popular (Roepe, 2000). In fact,although the most popular models suggest the use of the energy released through

the hydrolysis of ATP for the translocation of drugs out of cells by P-gp, some datasuggest that over expression of the P-gp perturbs the electrical membranepotential and/or intracellular pH and indirectly alters translocation and intracellularretention of cationic, weakly basic, hydrophobic drugs (Roepe and Martiney, 1999).Alternatively it has also been proposed that the protein alternates between drugpump and Cl- channel (or channel regulator) conformations, implying that bothdirect and indirect mechanisms of altered drug translocation may be catalyzed byMDR protein (Roepe and Martiney, 1999).

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2A) ABC transporters extrude drugs from the cell against their concentrationgradients through a conserved type of protein called P-glycoprotein. 2B) P-gp is involved in the elimination of compounds from the cell plasmamembrane, steroid hormone secretion, phospholipid distribution and ATPtransport. THE MOLECULAR PHARMACOLOGY OF LEISHMANIA CHEMO-RESISTANCESimilar to chemo-resistant tumor cells, the increased expression of P-gp like

proteins have been frequently associated with decreased cellular accumulation ofthe used compounds in chemo-resistant Leishmania. In fact, the data suggest thatLeishmania ABC-type multidrug transporters can be included in the P-gp (Higgins,1992) and the multidrug resistance-associated protein (MRP) (Cole et al. 1994)plasma membrane transporter.MRP homologues in Leishmania include ltpgpA, an extrachromosomal circle (H-circle) amplified in a methotrexate resistant L. tarentolae promastigote cell line(Ouellette et al. 1991) as well as a group of genes whose gene products confer lowlevels of resistance to vinblastine, arsenite and trivalent antimonials in L. tarentolaeand L. major (Ellenberger and Beverly, 1989; Ouellette and Borst, 1991; Légaré etal. 1994; Papadopolou et al. 1994). The transfection of ltpgpA into sensitive

parasites, triggers the decrease in the accumulation of pentostam (Mukhopadhyayet al. 1996; Haimeur and Ouellette, 1998; Haimeur et al. 1999; 2000). In L.mexicana resistant to general blockers of ABC transporters, the amplification of afragment which hybridized to ltpgpA and shows size polymorphism was evident inthe resistant strain (Ponte-Sucre et al. 1997). This amplification resulted in theenhanced expression of a 185 kDa protein band, recognized by the P-gp antibody(F4) and faintly expressed in the sensitive strain (García et al. 2000).

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MDR homologues in Leishmania include mdr1; its expression is frequentlyincreased in cells with the multidrug resistance phenotype (Hendrickson et al.1993), a result confirmed by transfection experiments in L. enriettii (Chow et al.1993). In L. tropica resistant to daunomycin, ltmdr1 is over-expressed as anextrachromosomal circular location and is implied in the decreased accumulation of

the drug in resistant parasites (Chiquero et al. 1998). In L. amazonensis, lamdr1conferred a significant level of multi-drug resistance and encodes a proteinconsisting of two similar halves, each containing six putative transmembranedomains and one ATP-binding domain, 91 and 78% identical respectively to theclosely related ldmdr1 in L. donovani and lemdr1 in L. enriettii (Katakura et al.1999).In L. donovani parasites, selection and isolation of tubericidin-resistant parasiteslead to the characterization of a resistant cell line which showed impairment intransport of the drug through nucleoside transporters expressed in the plasmamembrane (Hendrickson et al. 1993; Vasudevan et al. 2001). Alternative studieshave shown that methrotexate-resistant L. donovani are deficient in the folate-methotrexate transporter (Kaur et al. 1998). In pentamidine-resistant cell lines, thisphenotype has been shown to be linked to a decreased accumulation of thecompound, accompanied by decreased transport of structurally unrelatedmolecules such as pyrimidine nucleotide and alterations of the polyamine levels(Basselin et al. 1997).But, are there additional physiological functions involved in the expression ofchemo-resistance in Leishmania? Recently described data suggest that alternativegenes not related to drug transport, can be also over expressed as a result ofchemo-resistance. Of note these physiological responses cannot explain drugresistance by the membrane partition models and suggest novel mechanisms forLeishmania chemo-resistance.For example, resistant L. tarentolae strains that accumulate less arsenitethan wild type cells (Dey et al. 1994) do not show difference in the rate of arseniteaccumulation in everted plasma membrane-enriched vesicles prepared from wildtype and arsenite-resistant cells has been found (Dey et al. 1996). Of note, anincreased synthesis of trypanothione, the thiol involved in the arsenical conjugationand extrusion of the drug and of the conjugated transporter substrate has beendescribed (Mukhopadhyay et al. 1996). These data suggest a novel mechanism ofdrug resistance through a multigene mechanism which involves ltpgpA, an enzymeinvolved in the rate limiting step of gluthathione biosynthesis (GSH) (Grondin et al.1997) and a transporter which actively efflux As(III) glutathione (Dey et al. 1996),This mechanism has also been described in vinblastine resistant Leishmania(Wong et al. 1994; Chow et al. 1993; Henderson et al. 1992).L. donovani made resistant to arsenite had similar levels of a tubulin expression asthe wild type promastigotes, parasite differentiation into axenic amastigoteschanged the levels of tubulin expression and phosphorylation between the twostrains (Prasad et al. 2000; Prasad and Dey, 2000). As tubulin plays importantroles in proliferation, cell shape and differentiation (Chan et al. 1991these resultssuggest that the expression of drug resistance could alter either the tubulinproteins themselves or the events leading to cytoeskeletal changes that occurduring parasite differentiation (Prasad et al. 2000; Prasad and Dey, 2000).

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In L. donovani resistant to amphotericin-B, changes in the membrane transport ofthe drug and a lower membrane micro-viscosity have been demonstrated (Mbongoet al. 1998). The change in micro-viscosity has been associated with changes inthe prevalent lipids present in resistant L. donovani cell plasma membrane, insteadof the ergosterol normally found in wild type parasites, saturated fatty acids and an

ergosterol precursor cholesta-5,7,24-trien-3 b-ol were found in resistant. Finally,terbinafine-resistant L. major had an increased expression of ergosterolbiosynthetic intermediates (Cotrim et al. 1999) and in pentamidine-resistant L.amazonensis alterations in membrane fluidity, lipid content and loss of pentamidinebinding sites have been described (Basselin and Robert-Gero, 1998).Infectivity is affected by drug resistance in L. donovani (Chan et al. 1991),Leishmania (V.) guyanensis (Gazola et al. 2001) and L. mexicana (García et al.2000; Silva and Ponte-Sucre, 2001). This effect correlated with a decreasedagglutination pattern for lectins in L. (V.) guyanensis (Gazola et al. 2001) and L.mexicana (Camacho, N. personal communication), a decreased expression of theL. mexicana meta-1 protein (Camacho, N. personal communication), a decreasedactivity of L. mexicana acid phosphatase (Garcia et al. 2000), alterations inlipophosphoglycan expression in pentamidine resistant parasites (Basselin andRobert-Gero, 1998) and an altered pattern of serine residue phosphorylation(García et al. 2000).Cellular ATP and rate of respiration are fundamental for cell survival. Although inpentamidine and antimycin-A -resistant parasites, a modification of mitochondrialactivity (Basselin and Robert-Gero, 1998) and a point mutation in the mitochondrialapocytochrome b (Cyb) gene (Schanufer et al. 2000) have been demonstrated; inarsenite resistant L. mexicana amazonensis, significant changes in the rate ofrespiration and cellular ATP content between chemo-resistant and wild type cellswere not observed (Singh y Lee, 1999), but in L. mexicana resistant to ABCtransporter-blockers, the metabolite preferences were found to be altered and theproduction of glycolytic derived pyruvate precursors for the Krebs cycle and theexpression of the glucose transporter were found to be significantly decreased(Uzcategui, N. and Figarella, K., personal communication).CONCLUSIONDrug resistance is one of the most serious problems in the control of infectiousdiseases. For leishmaniosis it is becoming a common problem in many endemicareas. This phenomena emerge from the ability of the parasites to adapt to theanthropogenic pressure. Although over expression of membrane-bound ABCtransporters occurr, their function cannot explain many of the relevant featuresrelated to the expression of drug resistance. The data presented herein suggestthat besides the classical increase in the expression of P-gp, the development ofdrug resistance affect fundamental parasite’s functions such as infectivity,incorporation of metabolites considered to be fundamental for the parasite survival,xenobiotics conjugation and extrussion, host-parasite interaction, cell shape,differentiation and oxidative phosphorylation, mechanisms that may be central toimpair the successful treatment of leishmaniosis. Due to the significance of the invivo transmission of drug-resistant parasites, attention should then be given tounderstand the biology of the resistant parasite, including the alternativemechanisms involved in this phenomena, as well as their pharmacological

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meaning related to the function of P-gp in the context of drug resistancephenotypes.ACKNOWLEDGEMENTSThis work was partially supported by Germany AVH, DAAD and DFG, HumboldtFoundation and Venezuela CDCH-UCV and CONICIT.

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COLANGITIS AUTOINMUNE. REPORTE DE UN CASO V Casado1, JC González, M Garassini Ch, C Louis2, ME Ruiz3 y L Caniche1. 1 Residente del Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario de Caracas.2 Adjunto del Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario de Caracas.3 Adjunto del Servicio de Patología Digestiva. Instituto de Anatomía Patológica UCV.RESUMEN

La Colangitis Autoinmune es una enfermedad hepática de causa desconocida, conhallazgos clínicos, de laboratorio y cambios histológicos de colestasis. Algunos laconsideran sinónimo de cirrosis biliar primaria con anticuerpos Anti mitocondriales(AMA) negativos. Aún no existe consenso en su definición como entidad individual.Sin embargo han sido publicados numerosos estudios con el objetivo de unificarcriterios. Las pruebas de Inmunohistoquímica, la determinación de la expresión demoléculas de histocompatibilidad y recientemente la identificación de anticuerposcontra la enzima anhidrasa carbónica, han facilitado la caracterización de laColangitis Autoinmune como una enfermedad hepática autoinmune distinguible delas otras y no simplemente un subtipo de Cirrosis biliar primaria con anticuerposantimitocondriales negativos. Se presenta la clínica, el diagnóstico, hallazgos

colangiográficos e histológico y el manejo terapéutico de una paciente de 33 añoscon diagnóstico histológico de Colangitis Autoinmune.Palabras Clave: Colangitis Autoinmune, Cirrosis biliar primaria, Hepatitisautoinmune.ABSTRACT Autoimmune Cholangitis is a disease of unknown etiology, with clinical,biochemical and histological findings of colestasis.Autoimmune Cholangitis hasbeen considered a Primary Biliary Cirrhosis without Antimitochondrial Antibodies. Itis a disease that lacks uniform diagnostic criteria. Advances in biochemistry,inmmunology, and pathology has facilitated to determine the place of autoimmunecolangitis in the spectrum of autoimmune liver disease.We report a case of a 33

year-old woman with symptoms, laboratory and histological features of AutoinmuneCholangitis.Key Words: Autoimmune Cholangitis, Primary biliary cirrhosis, Autoimmunehepatitis.INTRODUCCIÓNDentro del espectro de las enfermedades autoinmunes del hígado la Cirrosis BiliarPrimaria (CBP) y la Hepatitis Autoinmune tipo 1 (HAI) son las entidades mejordefinidas de acuerdo con criterios clínicos y patológicos. Por esta razón se hasituado en un extremo a la Cirrosis Biliar Primaria y a la Colangitis EsclerosantePrimaria (CEP), como síndromes colestasicos por lesión de ductos biliares; En elotro extremo a la Hepatitis autoinmune caracterizada por lesión hepatocelular. Los

Síndromes de "Overlap" o superposición constituyen el punto intermedio e incluyepacientes que tienen hallazgos clínicos, serológicos e histológicos tanto de CBPcomo de HAI(1). La Colangitis Autoinmune, InmunoColangitis o ColangiopatíaInmune es una entidad recientemente descrita como parte de estas enfermedadesy hasta la fecha no existe acuerdo sobre su definición, de hecho es consideradapor algunos autores como una variante de la Cirrosis biliar primaria (CBP) (2), de laHepatitis autoinmune (HAI), como un híbrido de ambas. Recientemente se maneja

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el concepto de que la CAI es enfermedad distinguible de las anteriores, con límitesbien establecidos(3).CASO CLÍNICOPaciente femenino de 35 años de edad, quien consulta por presentar dolorabdominal de inicio insidioso, difuso, tipo cólico, de leve a moderada intensidad,

no relacionado con las comidas, además flatulencias y dispepsia de cuatro mesesde evolución. Al interrogatorio la paciente niega prurito, ictericia, astenia y cambiodel hábito intestinal.Antecedente de Hepatitis Viral en la infancia sin determinación serológica yEritema nodoso 6 años previos a su evaluación. Examen físico: normal.Laboratorio: Hemoglobina: 11.7 gr/dl, Hcto: 37%. (Anemia normocítica hipocrómicaleve). Aminotransferasas: AST: 96 U/L; ALT: 210 U/L (VN: < 40 U/L), alcanzandoun máximo de 365 U/L la AST y 525 U/L la ALT. Fosfatasa alcalina: 540 U/L (V.N:ALP: < 128 U/L) valor máximo alcanzado: 1245 U/L; γ glutamiltransferasa (GGT)473 U/L (V.N: 4-53 U/L), bilirrubina normal. Proteínas totales: 10.4 g/dl (V.N: 6.0–8.0 g/dl), Albúmina: 2.8 g/dl (V.N: 3.5 - 5.2), Globulinas: 7.6 g/dl (V.N: 2.3 - 3.5g/dl). Tiempo de Trombina; control: 11.9 / paciente: 12.7 (razón 1.06), Tiempo deProtrombina; control: 29 / paciente: 30. Serología para hepatitis B y C: Negativa.HIV negativo y VDRL no reactivo. Serología para hepatitis A: IgG positiva.Inmunoserológicos: Anticuerpos Anti- Mitocondriales negativo; Anticuerpos Anti-músculo liso Positivo; Anticuerpos Antinucleares positivo, patrón difuso +2 y patrónmoteado +2. Inmunoglobulina G total elevada (4040 mg/dl).Ultrasonido abdominal: Hígado de ecopatrón homogéneo, detalle vascular

conservado. Hepatomegalia. Vías biliares intrahepáticas izquierdas levementedilatadas. Resto del estudio normal. Endoscopia Digestiva Superior: Esófagonormal sin la presencia de varices, Gastritis antral. Diagnóstico histológico:Gastritis antral crónica moderada. Helicobacter pylori presente. EndoscopiaDigestiva Inferior Pancolitis. Biopsia: colitis inespecífica.Colangio - Pancreatografía Retrograda Endoscópica (CPRE): Discretadilatación de las vías biliares intrahepáticas predominantemente las izquierdas, debordes irregulares, (Figura 1).

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Biopsia hepática por punción: Arquitectura trabecular levemente distorsionada.Los Hepatocitos exhiben balonamiento leve. Espacios porta expandidos coninfiltrado inflamatorio de mononucleares y polimorfonucleares. Alteración delepitelio ductular. Lesión de la trabécula limitante (hepatitis de interfase).Sinusoides dilatados y congestivos. Conclusión: Hepatitis crónica con actividadmoderada y lesión del epitelio ductular. Dilatación sinusoidal. Probable ColangitisAutoinmune. La coloración con Rodanina no fue concluyente, (Figura 2).

A) Distorsión lobulillar. Daño hepatocelular acentuado. (H-E 10x). B) Espacioporta con proliferación y lesión ductular. C) Expansión de espacio porta coninflamación y fibrosis (H-E). D) Fibrosis portal y parenquimatosa marcada.Tricrómico de Masson (10x). E) Daño hepatocelular acentuado.Transformación pseudoacinar del parenquima. F) Detalle de un espacioporta. Fibrosis portal.Basados en los criterios clínicos y bioquímicos de colestasis, en la presencia deautoanticuerpos ANA y Anti Músculo liso positivos así como biopsia hepática conlesión ductular y hepatitis de interfase, establecimos el diagnóstico de Colangitis

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Autoinmune y se inició tratamiento con ácido ursodeoxicolico 300mg dos veces aldía y Prednisona esquema inicial 50 mg/día con disminución gradual de la dosishasta al alcanzar dosis de 5 mg/día. La respuesta al tratamiento fue notoria y seobtuvo mejoría desde el punto de vista clínico y de la bioquímica hepática, (Tabla1).

Tabla 1 Parámetro Antes del tratamiento Mayo 2002

Despuésdeltratamiento Octubre 2002

HemoglobinaHctoLeucocitosPlaquetasGlicemiaCreatininaALPGGTASTALTBTBDBIProteínasTotalesAlbúminaGlobulina

11.7 gr/dl37%7.800316.00082 mg/dl1.0 mg/dl362 U/L473 U/L96 U/L210 U/L1.00.450.558.9 g/dl3.3 g/dl5.6 g/dl

10.7 gr/dl33%9.400362.00051 mg/dl1.2 mg/dl42 U/L22 U/L14 U/L11 U/L0.50.20.37.8 g/dl3.6 g/dl4.2 g/dl

DISCUSIÓNEl diagnóstico de las enfermedades autoinmunes del hígado representa un retopara el gastroenterólogo y el patólogo. Durante las últimas décadas han habidosignificativos avances en bioquímica, inmunología y patología que han facilitado ladistinción entre estas enfermedades. La Cirrosis Biliar Primaria y HepatitisAutoinmune son las entidades mejor descritas dentro del espectro. Así, muchosautores sitúan en un extremo a los Síndromes Colestasicos que incluyen CBP yColangitis Esclerosante Primaria y en el otro extremo a la HAI. En el intermedio losSíndromes de "Overlap" o Superposición y Colangitis Autoinmune, (Figura 3).Estas enfermedades comparten mecanismos patogénicos. De allí la complejidadpara el diagnóstico y la variabilidad en la respuesta al tratamiento. En la CBP las

células blanco del ataque inmunológico son las epiteliales de los conductosbiliares. En la Hepatitis Autoinmune los hepatocitos son las células lesionadas porel sistema inmune(4,5). El objetivo nuestra presentación fue destacar el abordajediagnóstico de un paciente con sospecha clínica de enfermedad hepáticaautoinmune colestatica.

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Representación del espectro de las enfermedades autoinmunes del hígado,que situa en un extremo la Cirrosis biliar primaria (CBP) y en el otro extremoa la Hepatits Autoinmune (HAI). En el intermedio síndrome de superposicióny Colangitis autoinmune.

El concepto de Colangitis Autoinmune fue introducido en 1987 por Brunner et al(3)

para describir el caso de 3 mujeres con hallazgos histológicos típicos de CirrosisBiliar Primaria con anticuerpos Anti- mitocondriales negativos. La CPRE eranormal y el tratamiento con esteroides y azatrioprina fue exitoso.Posteriormente almejorar los métodos de determinación de anticuerpos, Ben-Ari et al, describieron 4pacientes con AMA negativos y hallazgos histológicos de CBP, reafirmando elconcepto de "Inmuno Colangitis"(7).Han sido descritos casos de pacientes con hallazgos histológicos típicos de CBPcon AMA negativos. La incidencia de CBP con AMA- negativos en diversas serieses de un 5 a 10%(6). Para este grupo de pacientes se ha utilizado el término"Colangitis Autoinmune o Inmuno Colangitis", para diferenciarlos de aquellos con

CBP. Sin embargo para algunos autores los pacientes con CBP AMA positivo yaquellos con AMA negativo, presentan un curso clínico parecido, la historia naturales similar, los hallazgos en la biopsia hepática son indistinguibles y el uso deAcido Ursodeoxicólico induce mejoría clínica y bioquímica, por lo que los pacientescon Colangitis Autoinmune son catalogados como un subgrupo de pacientes conCBP con AMA negativos y hallazgos histológicos no típicos de CBP sino deHepatitis Autoimune(8).Los pacientes con Colangitis Autoinmune tienen anticuerpos contra la anhidrasacarbónica positivos. Está enzima presente en las células de los conductos biliaresy la producción de anticuerpos en contra de la misma es un marcador específicode enfermedad en la lesión biliar. Esto ha hecho pensar que la Colangitis

autoinmune es una entidad distinta de la CBP y no sólo una variante con AMAnegativos(5).Los criterios diagnósticos que han sido utilizados para definir a los pacientes conColangitis Autoinmune son los siguientes: 1) Inmunológicos: ANA y/o AntimúsculoLiso seropositivos (AML). 2) Hipergammaglobulinemia. 3) Ausencia deAntimitocondriales. 4) Colestasis Clínica, por laboratorio y/o cambios histológicos.5) Serología para virus de hepatitis B y C negativa. 6) Ausencia de otra posiblecausa de lesión hepática. 7) Biopsia hepática con marcada infiltración celular de

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las áreas portales y lesión de los ductos biliares(1,4). Nuestra paciente cumplía contodos los criterios antes señalados.Cada día se abandona más el concepto de que los pacientes con CAI son unsubgrupo de CBP AMA negativos. Basados en la evidencia, la tendencia actual esconsiderar la Colangitis Autoinmune como una entidad individual con

manifestaciones de expresión variable; sin embargo el reducido número de casosreportados en la literatura y la variabilidad en la presentación clínica de estospacientes hace difícil establecer conclusiones definitivas(9).La ausencia de EII, niveles más bajos de Fosfatasa Alcalina y títulos ANApositivos permite diferenciar a los pacientes con Colangitis Autoinmune deaquellos con Colangitis Esclerosante Primaria. En esta última la Colangiografíaendoscópica es diagnóstica y la mayoría de los pacientes son de sexo masculino.Los pacientes con Colangitis Autoinmune son separados de los pacientes conHepatitis Autoinmune tipo 1 porque los primeros presentan mayor evidencia deColestasis con niveles más altos de Fosfatasa Alcalina; niveles más bajos de:AST, γ globulina e Inmunoglobulina G, títulos más bajos de ANA y anti - músculoliso (Anti-SM) y por último un puntaje promedio menor de acuerdo con el SistemaInternacional modificado para Hepatitis Autoinmune(6). En la Hepatitis Autoinmunelos ductos biliares están respetados (No hay ductopenia). Nuestra pacientemostraba un score de 10 puntos, bioquímica de colestasis y severa lesión ductularen la biopsia de hígado, lo que la separaba del diagnóstico de HepatitisAutoinmune.En los Síndromes de Overlap y Hepatitis Autoinmune predomina el dañohepatocelular (Necrosis lobular y confluente). Los hepatocitos expresan elantígeno HLA-DR. Al igual que en los síndromes de superposición las biopsiashepáticas de los pacientes con Colangitis Autoinmune muestran lesión de latrabécula limitante o hepatitis de interfase por lo que es difícil el diagnósticodiferencial. En nuestro caso podría plantearse también el diagnóstico de Síndromede Superposición, sin embargo, histológicamente era llamativo el daño ductularpor lo que el diagnóstico de Colangitis Autoinmune era más sustentable. Para ladistinción entre estas dos entidades serían necesarias pruebas de expresiónantigénica y determinación enzimática que solo están disponibles de maneraexperimental.Los hallazgos histológicos del caso presentado se concluyeron como ColangitisAutoinmune. Había signos de hepatitis crónica con actividad pero sin necrosis ypredominaba la lesión ductular. Desde el punto de vista histológico no era unacirrosis biliar primaria: no había granulomas, los ductos interlobulillares no sevieron afectados y infiltrado inflamatorio estaba constituido principalmente porPolimorfonucleares y mononucleares.Los individuos con Colangitis Autoinmune responden en forma variable altratamiento con ácido Ursodeoxicolico y a los esteroides. Con este tratamientopueden mejorar los hallazgos clínicos y de laboratorio pero no los cambioshistológicos según las publicaciones de casos clínicos. La escasa respuesta a losesteroides es uno de los aspectos importantes a considerar al momento dediferenciar a esta entidad de la HAI(1,8). Geubel et al en 1976 sugirieron que en loscasos de confusión diagnóstica se probará la respuesta terapeútica conprednisolona para distinguir entre HAI y CBP (2).

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Los primeros casos descritos de Colangitis Autoinmune fueron tratados conPrednisona mostrando favorable respuesta clínica y bioquímica. Las biopsiasmostraron reducción de la inflamación pero el daño ductular persistió (8). En unaserie se dividieron los pacientes para recibir los siguientes esquemas detratamiento: un grupo recibió ácido Ursodeoxicolico en forma exclusiva, un

segundo grupo solo Prednisona, un paciente recibió Prednisona, Azatriopina másUrsodeoxicolico y el último grupo no recibió tratamiento. En el curso de 12 meseslos pacientes con Colangitis Autoinmune respondieron pobremente al tratamientocon esteroides cuando se compararon con los pacientes con HAI. La respuesta altratamiento con esteroides y Ursodeoxicolico fue discreta y comparable a laalcanzada por el grupo de pacientes con Cirrosis Biliar Primaria AMA +. Ennuestro caso la respuesta al tratamiento con Urso y esteroides fue notoria.En conclusión la Colangitis Autoinmune es una enfermedad hepática de causadesconocida, con hallazgos clínicos, de laboratorio de colestasis conautoanticuerpos y cambios histológicos de Hepatitis Autoinmune. La tendenciaactual es considerarla como una entidad clínica individual. La respuesta altratamiento con esteroides y Urso ha sido variable en las diferentes series por loque una prueba terapéutica esta justificada y sustentada en los estudios de casosclínicos. Son necesarios futuras investigaciones para fijar criterios diagnósticosque puedan estandarizarse.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Terracciano L, Patzina R, Lehmann F, et al. A Spectrum of histopathologicfindings in autoimmune liver disease. Am J Clin Pathol. 2000; 114: 705 - 711.2. Goodman Z, McNally P, Davis D, et al. Autoimmune Cholangitis: A Variant ofPrimary Biliary Cirrhosis. Clinicpathologic and Serologic Correlations in 200 cases.Dig Dis Sci 40; 6: 1232-1242.3. Michielletti P, Wanless IR, Katz A, et al. Antimitochondrial antibody negativeprimary biliary cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis. Gut 1994;35: 260-265.4. Lohse A, Meyer K, Franz B, et al. Characterization of the Overlap Syndrome ofprimary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being ahepatitic form of PBC en genetically susceptible individuals. Hepatology 1999; 29:1078-1084.5. Cazja A. Frecuency and Nature of the Variant Syndromes of Autoinmmune LiverDisease. Hepatology 1998; 28: 360-365.6. Heathcote Jenny. Autoimmune Cholangitis. Gut. Leading article. 1997; 40: 440-442.7. Ben Ari Z, Dhillon A and Sherlock S. Autoimmune Cholangiopathy: Part of thespectrum of autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 1993; 18: 10-15.8. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1998; 335: 1570-1580.9. Heathcote J. Management of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology 2000; 31(13):1005-1013.10. Chauzquilleres O, Wendium D, Serfaty L, et al. Primary Biliary Cirrhosis -Autoimmune hepatitis Overlap Syndrome: Clinical Features and Response totherapy. Hepatology 1998; 28: 296-301.

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EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS INHIBIDORES DE LA COX-2:UN MITO O UNA REALIDADG Arab1, J Avilé1, M Rivera2, J Martínez, MA de la Parte-Pére2, N Sánchez1, F Contreras2 y MCollazo2. 1 Médicos Residentes, IVSS.

2 Médicos docentes, Escuela de Enfermería, Universidad Central de Venezuela (U.C.V.).

RESUMENSe realiza la revisión bibliográfica de los mecanismos de acción de las drogasinhibidoras de las enzimas COX, perfiles de eficacia y efectos secundariosadversos cuando se utilizan solas o en forma combinada. Se hace hincapié en elriesgo-beneficio del uso de inhibidores de COX-2 y sus implicaciones clínicas en lafisiología cardiovascular.Además, se estudian las isoenzimas de la COX (COX-1 y COX-2) su codificacióngenética, expresión tisular y su función en la pared vascular.También se comparan los mecanismos de acción de la aspirina, los AINES noselectivos, los coxibs (inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa) y acetaminofén.Por último, se evalúan estudios clínicos relacionados, concluyendo que se

requieren nuevos estudios clínicos in vivo para estudiar la combinación de bajasdosis de aspirina con AINES, coxibs y acetaminofén para determinar los efectoscardiovasculares y las interacciones entre estas drogas. Por último, podemosacotar que el uso de AINES como agentes de prevención en patologíascardiovasculares no ha sido adecuadamente investigado, por lo que serecomienda profundizar en el estudio del tema.Palabras Clave: Drogas antiinflamatorias, Ciclooxigenasa, Enfermedadcardiovascular.ABSTRACTRevision is made of the mechanism of action of inhibitors of the ciclooxygenase(COX), their efficacy and adverse effects when used alone or combined. Emphasis

is made in the risk-benefit when using inhibitors of COX-2 and the clinicalimplications in cardiovascular physiology.We include also revision of COX isoenzymes (COX-1 y COX-2), their geneticcoding, tissue expression and functions in the vascular wall.Comparison is made of mechanism of action for aspirin, non selective NSAID’s,coxibs (selective inhibitors of ciclooxygenase) and acetaminophen including clinicalstudies. We conclude that further clinical studies in vivo are required to study thecombination of low dosage of aspirin with ANSAID, coxibs and acetaminophen, inorder to determine their interactions and cardiovascular effects. We can also pointout that the use of NSAIDS as drugs for the prevention of cardiovascular eventshas not been adequately investigated, and for that reason we recommend to carry

on further investigations in this area.Key Words: Anti-inflammatory drugs, Cyclooxygenase, Cardiovascular disease.INTRODUCCIÓNMillones de pacientes toman drogas analgésicas anti-inflamatorias regularmente.La osteoartritis y otras patologías que cursan con dolor crónico ocurren enpoblaciones de pacientes que tienen condiciones médicas coexistentes asociadascon riesgo cardiovascular incrementado. El mecanismo de acción de todas estasdrogas es inhibiendo la enzima ciclo-oxigenasa (COX) y sus efectos secundarios

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adversos y perfiles de eficacia pueden cambiar al usarlos en forma combinada. Eldescubrimiento de la enzima COX-2 representa un avance conceptual enorme enla biología de las prostaglandinas y provee nuevas opciones terapéuticas(1,2,3).Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) causan una considerable morbilidaden términos de hemorragias digestivas, dispepsia, disfunción renal,

empeoramiento de la hipertensión arterial y como factor precipitante deinsuficiencia cardíaca(4,5,6,7). Los autacoides son sustancias liberadas en respuestaa estímulos fisiológicos y fisiopatológicos; se han identificado dos familiasderivadas de fosfolípidos, el factor activador de plaquetas (FAP) y loseicosanoides (tromboxanos, leucotrienos y prostaglandinas), estos últimos y susantagonistas serán objeto de revisión en este artículo. A partir del ácidoaraquidónico (fosfolípido de membrana) mediante la acción de la enzimaciclooxigenasa (COX) se cataliza el paso limitante para la formación deprotanoides que incluyen: prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2, PGFα y PGI2 oprostaciclina) y tromboxanos (el más importante TXA2); estos mediadores lipídicosse liberan de las células inmediatamente después de su biosíntesis intracelular.Ellos son tanto química como metabólicamente inestables por lo que ejercen unaacción principalmente local (autocrina y paracrina)(8). En este artículo de revisiónse hará hincapié en el riesgo-beneficio del uso de inhibidores de COX-2 y susimplicaciones clínicas en la fisiología cardiovascular.ISOENZIMAS COX-1 Y COX-2Existen dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2); el gen que codificala COX-1 es expresado en muchos tejidos corporales como: mucosa gástrica,endotelio vascular, tejido renal, plaquetas (donde la COX-1 es la única enzimapresente) y en procesos patológicos como la inflamación; en tanto que el gen de laCOX-2 se expresa en tejidos renal, sinovial, en la vasculatura, en ciertas célulasdel Sistema Nervioso Central (SNC) y en procesos fisiopatológicos como lainflamación y en la transformación celular (9).La isoenzima COX-1 también denominada "constitutiva" es fundamental para laproducción de prostaglandinas (con funciones homeostáticas) y de tromboxano A2(TXA2) un protanoide protrombótico sintetizado por plaquetas. Mientras que laenzima COX-2 es la principal mediadora de procesos fisiopatológicos; en lavasculatura, esta enzima parece ser la responsable de la producción deprostaciclina (PGI2) una prostaglandina vasodilatadora y antitrombótica. Encondiciones normales las prostaglandinas tienen un efecto citoprotector de lamucosa gástrica; además intervienen en la homeostasis, en la fisiología renal, enla gestación y en el parto, asimismo juegan un papel importante en procesospatológicos como la inflamación y cáncer (10,11).Los efectos adversos gastrointestinales están mediados por la inhibición de laCOX-1 (enzima a su vez necesaria en la producción de TXA2 en las plaquetas),pero a pesar de ello la inhibición de la síntesis de TXA2 reduce el riesgocardiovascular; en tanto los inhibidores de la COX-2 tienen poco efecto a nivel dela mucosa gástrica, sin embargo, la inhibición de la prostaciclina a nivel de lapared vascular, pero sin inhibir la producción de TXA2, pudiera por lo menosdesde el punto de vista teórico, incrementar el riesgo de eventoscardiovasculares(12).FUNCIÓN DE LA COX-1 Y COX-2 EN LA PARED VASCULAR

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Catella-Lawson et al. explican la importancia hipotética de la ocupación de loscanales hidrofóbicos de la COX-1 en las plaquetas y como puede interferir con elefecto antiplaquetario de la aspirina. Estos investigadores demostraron que el usoprolongado de AINES como el ibuprofeno bloquean el efecto inhibitorio de lasbajas dosis de aspirina sobre la liberación de TXA2 por las plaquetas y de la

agregación plaquetaria. Sin embargo, los inhibidores específicos de la COX-2 y elacetaminofen no bloquean los canales hidrofóbicos de la COX-1 por lo que nointerfieren con las bajas dosis de aspirina sobre la función plaquetaria(19).La inhibición de COX-1 tiene un efecto dominante en la prevención de eventoscardiovasculares agudos ya que retarda la aterogénesis a través del bloqueo delefecto proaterogénico del TXA2 derivado de la vía de COX-1 asociado a unaumento de radicales libres derivados de la peroxidación de lípidos (isoprostanos)los cuales actúan como ligandos del receptor de tromboxano(20). En tanto que lainhibición selectiva de COX-2 no parece acelerar el proceso de aterogénesis enestudios en ratones(21).EFECTOS CARDIOVASCULARES DEL USO DE COXIBSActualmente, los estudios clínicos relacionados con los efectos de los inhibidoresde COX-2 (conocidos como coxibs) en la fisiología cardiovascular son limitados.En un estudio realizado por Reicin, Shapiro y colaboradores, compararon el riesgode eventos trombóticos cardiovasculares en pacientes que padecían deosteoartritis en fase IIB/III que recibieron rofecoxib, AINES no selectivos y placebo,durante 3 meses y medio; se excluyeron aquellos pacientes que estabanrecibiendo aspirina y terapia antiplaquetaria, no encontrándose diferencia en elriesgo de eventos trombóticos entre el rofecoxib y AINES no selectivos. Esimportante tomar en cuenta que este análisis debe ser interpretado con precaucióndebido a que el número de efectos adversos y el tiempo de seguimiento enpacientes/años fue pequeño(22).La eficacia del rofecoxib (inhibidor de COX-2) versus naproxeno (AINES noselectivo) en relación a riesgo cardiovascular, en pacientes con artritis reumatoide(AR) fue evaluada en un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado VioxxGastrointestinal Outcomes Research (VIGOR)(23); se excluyeron el uso de aspirina,ticlopidina o de terapia anticoagulante. Entre los resultados están la disminuciónde las tasas de efectos gastrointestinales del rofecoxib (a dosis doble de lamáxima recomendada) comparada con dosis estándar del naproxeno. Laincidencia de eventos trombóticos divergen significativamente entre los dos gruposy en el caso del rofecoxib parece ser dosis dependiente: 1,7% en el grupo derofecoxib y 0,7% en el grupo de naproxeno. Además, la frecuencia de infarto demiocardio reportó 0,5% con rofecoxib vs 0,1% con naproxeno, mientras que lamortalidad por causas cardiovasculares fue de 0,2% para ambos grupos. Losresultados pudieran ser explicados por una inhibición de PGI2 y PGE2 por partede rofecoxib y un efecto cardioprotector de naproxeno; a pesar de ello no se logradeterminar si estos hallazgos sugieren un efecto protector del AINES no selectivoo de un efecto deletéreo del coxib.Estos datos del estudio VIGOR en los cuales la aspirina no se uso tambiénsugieren una mayor frecuencia de HTA en el grupo tratado con rofecoxib enrelación al grupo tratado con naproxeno 1000 mg/día.

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Un estudio similar, el CLASS (Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study)multicéntrico, doble ciego, randomizado comparó el celecoxib (inhibidor de COX-2)a dosis de 800 mg/dia de celecoxib que es 2 a 4 veces la dosis recomendada conAINES no selectivos (ibuprofeno y diclofenac) en pacientes con osteoartritis yartritis reumatoide, no encontrando diferencia significativa entre incidencia de

infarto de miocardio en los tres grupos (0,5% para celecoxib, 0,5% ibuprofeno y0,3% diclofenac)(24). Si se demostró menor incidencia de hipertensión en pacientestratados con celecoxib comparado con ibuprofen 2.400 mg/día (2% versus 3.1%)respectivamente, pero no hubo diferencia significativa entre celecoxib y diclofenac150 mg/día. Cabe destacar que existen diferencias importantes entre el VIGOR yCLASS, debido a que en este último incluyeron la aspirina y un 72% de lospacientes padecían de osteoartritis, una condición que no incrementa el riesgocardiovascular a diferencia de la artritis reumatoide que fueron la totalidad de lospacientes que incluyó el estudio VIGOR. Apoyando esta idea, un análisisepidemiológico retrospectivo sugiere que la incidencia de eventos trombóticos estáincrementada en un 33% en pacientes con artritis reumatoide en comparación conlos que tienen osteoartritis y con la población general(25,26).Asimismo, el General Practice Research Database (GPRD) no sólo confirma quepacientes con artritis reumatoide tienen un riesgo de mortalidad significativamenteincrementado (60%) y de eventos tromboembólicos (30 a 50%) comparado conpacientes control, y una significancia similar de muerte (70%) y detromboembolismos (30-40%) en comparación con pacientes con osteoartritis(27).En contraste, en un estudio observacional de cohorte realizado durante un períodode 11 años refieren que el naproxeno está asociado sólo a una pequeñadisminución (16%) del riesgo de infarto de miocardio(28), concluyendo que enpoblaciones de alto riesgo (>50 años) los AINES no selectivos ni aumentan nidisminuyen el riesgo de enfermedad coronaria, por lo cual no puede concluirseque tengan un efecto cardioprotector en ausencia o evidencia de una pruebarandomizada que fundamente tal práctica. En esta investigación no se tomaron encuenta otros factores incluidos dentro del tópico "estilo de vida" entre ellos:consumo de cigarrillos, obesidad, inactividad y dieta, de manera que no seevidenció si los AINES disminuyen el riesgo de enfermedad coronaria.Es necesario recalcar que la artritis reumatoide está asociada con una mayormortalidad y comorbilidad de enfermedad coronaria, sugiriendo que la respuestainflamatoria y los factores trombogénicos son necesarios para el desarrollo deenfermedad cardiovascular en pacientes con artritis reumatoide, además de ser unvínculo entre estas dos patologías(29). Otro punto a considerar es, que lospacientes que padecen de artritis reumatoide tienen mayor probabilidad dedesarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), enfermedad pulmonar crónica,demencia y enfermedad ulceropéptica(30).Se han reportado en varios estudios factores predictivos para eventoscardiovasculares en este grupo de pacientes: velocidad de sedimentación globular(VSG), haptoglobina, factor de von Willebrand, activador del plasminógeno tisular,fibrinógeno, D-dimer, proteína C reaciva (PCR) y aumento de la viscosidadplasmática(26,31,32).El uso concomitante de aspirina y un inhibidor de la COX-2 normalmente es usadoen pacientes con dolor crónico o procesos inflamatorios crónicos sintomáticos

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(como artritis reumatoide), pero se necesita un monitoreo de los pacientes en loscasos de terapia profiláctica para enfermedad cardiovascular. Se requieren nuevostrabajos clínicos in vivo para estudiar la combinación de bajas dosis de aspirinacon AINES, coxibs y acetaminofén para determinar las implicacionescardiovasculares y las interacciones entre estas drogas(19).

Es común la utilización en la práctica clínica de un inhibidor de la COX2 enpacientes con AR y con osteoartritis que por ser patologías más frecuentes enedades avanzadas pueden tener una hipertensión o enfermedad cardiovascular debase; se debe recomendar en estos casos el uso combinado de bajas dosis deaspirina. No existen hasta el momento datos concluyentes que contraindiquen enestos pacientes el uso de un inhibidor específico de la COX2 en comparación conel uso de un inhibidor no selectivo, en lo que a patología cardiovascular se refiere,sin embargo, la ventaja de los inhibidores de la COX2 sobre la menor incidenciade lesiones gastro-duodenales ha sido bien documentada.Por último, podemos acotar que el uso de AINES como agentes de prevención enpatologías cardiovasculares no ha sido adecuadamente investigado, por lo cual serecomienda profundizar en este tema.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Crofford L J, Lipski PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte LBA,Basic Biology and Clinical application of specific ciclooxigenase-2 inhibitors.Arthritis rheum 2000; 43: 4-13.2. FitzGerald GA, Patrono C, The coxibs, selective inhibitors of ciclooxigenase-2. NEngl J Med 2001; 345: 433-42.3.American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoathritis Guidelines.Recommendations for the medical management of osteoarthritis of de hip andknee; 2000 update. Arthritis rheum 2000; 43:1905-15.4. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic use of aspirin and risk ofpeptic ulcer bleeding. BMJ 1995; 310: 827-830.5. Weil J, Langman MJS, Wainwright P, et al. Peptic ulcer bleeding: accesory riskfactors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000; 46:27-31.6. Cleland JGF, John J, Houghton T. Does aspirin attenuate the effect ofangiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension or heart failure? CurrOpin Nephrol Hypertens 2001; 10: 625-31.7. Fored CM, Ejerblad E, Lindblad P, et al. Acetaminophen, aspirin and chronicrenal failure. N Engl J Med 2001; 345: 1801-08.8. Fitzgerald G. Cardiovascular Pharmacology of Nonselective Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Coxibs: Clinical Considerations. Am J Cardiol 2002;89(suppl): 26D-32D.9. Crofford LJ. COX-1 and COX-2 tissue expression: implications and predictions.J Rheumatol 1997; 24(suppl 49): 15-19.10. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. cyclooxygenases 1 and 2. Ann RevPharmacol Toxicol 1998; 38: 97-120.11. Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenase 2 and its regulation in inflammation.Mediators. Inflamm 1996; 5: 305-323.12. Cleland JGF. No reduction in cardiovascular risk with NSAIDs-includingaspirin? The Lancet 2002; 359: 92-93.

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Congress of Rheumatology; June 13-16, 2001; Prague, Czech Republic. AbstractOPO109.28. Ray WA, Stein M, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observationalcohort study. The Lancet 2002; 359: 118-123.

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COMPORTAMIENTO DEL PERFIL LIPÍDICO EN UNA MUESTRA DE POBLACIÓN ADULTA DE LA CIUDAD DE MARACAIBO A Souki1, N Arias1, N Zambrano1, L Falque1, J Quintero1, D Garcia1, S Araujo1, M Medina1, S Espinoza1, H Seyfi1, M Lemus1 y M Barrera1. 1 Laboratorio de Investigación de Nutrición (LIN). Escuela de Nutrición y Dietética. Facultad deMedicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.RESUMENLas enfermedades isquémicas representan un gran porcentaje de morbi-mortalidad en la población, investigaciones han establecido la relación perfillipídico alterado-mayor riesgo para enfermedades isquémicas. Estas cifrascorresponden en su mayoría a poblaciones de adultos en otras regiones, por locual se considero necesario conocer el comportamiento para estos grupos etariosen nuestra región y el país. Se escogieron 186 individuos de ambos sexos (94hombres y 92 mujeres) mayores de 40 años de la ciudad de Maracaibo. Fuerondivididos en grupos etarios (40 a 49a, 50 a 59a y 60a y más) y sexo (H y M). Sedeterminaron concentraciones de Colesterol Total (Ct), Triacilglicéridos (TG) yHDL colesterol (cHDL), a partir del suero; para el resto de las fracciones fue

utilizada la formula de Friedewald. Las diferencias se consideraron comosignificativas cuando el valor de p<0,05. El Ct mostró diferencia significativa conrelación al sexo en el grupo de 60a y más (176,9±4,7 mg/dl-H Vs 200,1±4,9mg/dl-M). También entre hombres para cada grupo etario (193,5±9,0mg/dl Vs192,2±11,2mg/dl Vs 176,9±4,7mg/dl). Niveles de TG mostraron significancia entregrupos etarios para hombres (221,15±21,84mg/dl Vs 170,96±17,94mg/dl Vs131,45±6,87mg/dl), y comparando sexos en grupos de 40-49a (221,1±21,8mg/dl-HVs 149,8±9,7mg/dl-M) y 60 años y más (131,4±6,8mg/dl-H Vs 157,7±9,8mg/dl-M.Niveles de cHDL mostraron diferencias entre sexos por cada grupo etario, 40-49a(39,3±1,5mg/dl-H Vs 48,3±1,7mg/dl-M), 50-59a (37,3±1,21mg/dl-HVs45,2±1,7mg/dl-M), 60a y más (41,4±1,4mg/dl-H Vs 45,8±1,21mg/dl-M).

Concentraciones de cVLDL mostraron diferencia en los tres grupos etarios parahombres (44,2±4,3mg/dl Vs 34,1±3,5mg/dl Vs 26,3±1,3mg/dl), entre sexos paralos grupos 40-49a (44,2±4,3mg/dl-H Vs 29,9±1,9mg/dl-M) y 60a y más(26,2±1,3mg/dl-H Vs 31,5±1,9mg/dl-M). El estudio mostró descenso en niveles deCt y TG en grupos etarios de 60a y más; al igual que diferencias significativas enlos niveles de cHDL entre sexos para todos los grupos etarios estudiados.Palabras Clave: Población adulta, Perfil lipídico, Riesgo para enfermedadesisquémicas.ABSTRACTDiverse investigations have established a relationship between an altered lipidprofile and higher risk of cardiovascular diseases, which have their highest

incidence in adult people. For this reason it was considered necessary to know thelipid profile behavior in a sample of this population. 186 individuals over 40 years ofage and from Maracaibo, were chosen at random order. They were divided by agegroups (40-49y, 50-59y, 60y and over) and by gender (94 men, M, 92 women, W).Serum concentrations of total cholesterol (TC), Triacilglycerides (TAG) and HDL-col were determined; the Friedwald formulas were used for the remaining fractions.TC (mg/dl) showed a significant statistical difference in relation with gender in theage group 60y and over (176,9±4,7-M Vs 200,1±4,9-W), and also between men of

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each age group (193,5±9,0 Vs 192,2 ±11,2 Vs 176,9±4,7). Tryacilglicerides (mg/dl)showed a significant statistical difference between men age groups (221,15±21.84Vs 170,96±17,94 ± Vs 131,45±6,871) and according to sex in the age group 40-49y (221,1±21,8- M Vs 149,8±9,7-W) and 60y and over 131,4±6,8-M Vs157,7±9,8-W). HDL-col (mg/dl) levels showed differences according to sex in all

age groups, 40-49y (39,3±1,5-M Vs 48,3±1,7-W), 50-59y (37,3±1,21-M Vs45,2±1,7-W), 60y and over (41,4±1,4-M Vs 45,8±1,21-W). VLDL-col (mg/dl)concentrations showed difference in each of the men’s age groups (44,2±4,3Vs34,1±3,5 Vs 26,3±1,3), also between sex for the age groups 40-49y (44,2±4,3-MVs 29,9±1,9-W) and 60y and over (26,2±1,3-M Vs 31,5±1,91-W). The sutdyshowed a decrease in the TC and TAG levels in the age groups of 60y and over,likewise there were significant differences in the HDL-col levels between sex for allage groups studied. These differences were probably due to genetic andenvironmental factors.Key Words: Adult population, Lipid profile, Risk for ischemic diseases.INTRODUCCIÓNEl envejecimiento es el cambio más sobresaliente en la estructura de la poblaciónmundial, variación que se ha producido como consecuencia de la distribución enlas tasas de natalidad, el control de enfermedades trasmisibles y la mejoría en lascondiciones de la nutrición y calidad de vida. Para 1998, la organizaciónpanamericana de la salud (OPS) estimó la población total de Venezuela en23.242.000 habitantes, de los cuales el 4.3% estarían en edades comprendidas de65 años en adelante(1).Se proyecta que este grupo etario crecerá como consecuencia del aumento de laexpectativa de vida al nacer para nuestro país (de 51,2 años en 1950-1955 a 72,2años en 1998), y como es de esperarse, un crecimiento en la tendencia adesarrollar enfermedades crónicas relacionadas directa o indirectamente con laselección de alimentos, el estado nutricional y en general, el "estilo de vida" (2).En relación a la mortalidad para esta población, en Venezuela, según la OPS para1998 se registró un total de 1.110,6 defunciones por 100.000 habitantes comoconsecuencia de cardiopatía isquémica, y 612,0 defunciones por 100.000habitantes debido a enfermedad cerebro vascular, superando ampliamente atodas las demás causas de mortalidad en este grupo de edades, lo que secorresponde con lo observado en las estadísticas de los países desarrollados,donde el 50% de las defunciones se debe a enfermedades cardiovasculares, 14%a enfermedades cerebro vasculares, y el resto repartido entre cáncer deestomago, intestinos y pulmones, enfermedades respiratorias y factoresexternos(1).Investigaciones en el área han establecido que el colesterol total elevado tambiénes factor de riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria en la senectud, asícomo cifras elevadas de colesterol de LDL y triacilglicéridos, o colesterol de HDLbajo(3-5). El hecho es que las enfermedades cerebro y cardiovasculares siguensiendo la principal causa de mortalidad y morbilidad en personas ancianas y quelas alteraciones en las fracciones lipídicas, especialmente el colesterol de LDL yde HDL, están estrechamente relacionadas con el proceso aterogénico y lagénesis de dichas enfermedades.

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Por todo lo anteriormente expuesto se ha considerado convenientementedeterminar los niveles de colesterol total, colesterol de LDL, Colesterol de HDL,triacilglicéridos y las relaciones indicadoras de riesgo de enfermedadcardiovascular en una población de adultos mayores de 40 años, tratando deestablecer valores de referencia para los individuos de estos rangos de edad así

como para los ancianos de nuestra región y del país, ya que los que actualmenteexisten corresponden a poblaciones de ancianos principalmente de EstadosUnidos, Canadá, Australia y Japón.MATERIALES Y MÉTODOSSelección de los pacientesSe escogieron al azar 186 individuos de ambos sexos (92 mujeres y 94 hombres)mayores de 40 años de la ciudad de Maracaibo, Municipio Maracaibo, EstadoZulia. Se les realizó historia clínica completa a fin de descartar procesospatológicos agudos o crónicos que pudiesen influir sobre su perfil lipídico.Posteriormente los individuos fueron divididos por grupos etarios (40-49 años, 50-59 años, 65 años y más) y éstos a su vez por sexo.Determinación del Perfil LipídicoTodos los pacientes fueron sometidos a ayuno de 8 a 12 horas antes de la tomade muestra sanguínea por venipunción, la cual fue realizada a la misma hora paratodos los individuos. Cada muestra fue colocada en tubos de ensayo ycentrifugada a 4.000 rpm por 10 minutos después de la cual fue extraído el suero.Para la determinación de la concentración sérica de Colesterol Total,Triacilglicéridos y HDL-Col se utilizó un Kit comercial (Human Gesellschaft fürBiochemica und Diagnostica mbh). Para el resto de las fracciones se utilizaron lasfórmulas de Friedewald(6).Análisis estadísticoPara el análisis estadístico se utilizó ANOVA. Los resultados se presentan comopromedios ± error estándar. Todos los datos fueron analizados en una PC PentiumIV cargada con el programa SPSS 10.0 para Windows.RESULTADOSComportamiento del Perfil LipídicoNiveles séricos de TriacilglicéridosSe hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos etariospara los hombres (221,1 ± 21,8 mg/dl Vs. 170,9 ± 17,9 mg/dl Vs. 131,4 ± 6,8mg/dl; p<0,05), y al comparar hombres y mujeres en los grupos de 40-49 años(221,1 ± 21,8 mg/dl Vs. 149,8 ± 9,7 mg/dl; p<0,05) y 60 años y más (131,4 ± 6,8mg/dl Vs. 157,7 ± 9,8 mg/dl; p<0,05), (Tabla 1).Niveles séricos de colesterol totalCuando se compararon hombres y mujeres en el grupo de 60 años y más, sehallaron diferencias estadísticamente significativas (176,9 ± 4,7 mg/dl Vs. 200,1 ±4,9 mg/dl respectivamente; p<0,05). También se encontraron diferenciasestadísticamente significativas entre los hombres para los tres grupos etarios(193,5 ± 9,0 mg/dl Vs. 192,2 ± 11,2 mg/dl Vs. 176,9 ± 4,7 mg/dl; p<0,05), (Tabla1).Niveles séricos de HDL-ColesterolSe encontraron diferencias estadísticamente significativas entre hombres ymujeres al compararlos según grupos etarios, 40-49 años (39,3 ± 1,5 mg/dl Vs.

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48,3 ± 1,7 mg/dl; p<0,05), 50-59 años (37,3 ± 1,21 mg/dl Vs. 45,2 ± 1,7 mg/dl;p<0,05) y 60 años y más (41,4 ± 1,4 mg/dl Vs. 45,8 ± 1,21 mg/dl; p<0,05), (Tabla1).Niveles séricos de LDL-ColesterolNo se encontraron diferencias estadísticamente significativas al realizar las

comparaciones por grupos etarios y sexo, (Tabla 1).Niveles séricos de VLDL-ColesterolSe hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos etariospara los hombres (44,2 ± 4,3 mg/dl Vs. 34,1 ± 3,5 mg/dl Vs. 26,2 ± 1,3 mg/dl;p<0,05), y al comparar hombres y mujeres en los grupos de 40-49 años (44,2 ± 4,3mg/dl Vs. 29,9 ± 1,9 mg/dl; p<0,05) y 60 años y más (26,2 ± 1,3 mg/dl Vs. 31,5 ±1,9 mg/dl; p<0,05), (Tabla 1).Relación CT/HDLSe hallaron diferencias estadísticamente significativas con relación al sexo alcomparar los individuos de los grupos 40-49 años (5,0 ± 0,3 mg/dl Vs. 4,1 ± 0,2mg/dl; p<0,05), y 50-59 años (5,3 ± 0,3 mg/dl Vs. 4,5 ± 0,2 mg/dl; p<0,05), ( Tabla1).Relación LDL/HDLNo se encontraron diferencias estadísticamente significativas al realizar lascomparaciones por grupos etarios y sexo, (Tabla 1).DISCUSIÓNLos resultados obtenidos al determinar los niveles de triacilglicéridos en individuosde tres diferentes grupos etarios (40 a 49 años, 50 a 59 años y de 60 años y más)indican que en el caso de los hombres estos niveles van descendiendosignificativamente con la edad. Esto también ha sido observado en algunosestudios realizados en poblaciones de las mismas edades, como es el caso delestudio realizado por Burchfiel y colaboradores en 1996 (Honolulu HeartProgram)(7), donde se examinaron 3044 Americanos-Japoneses, el realizado porel Bezafifrate Infarction Prevention (BIP) Study Group en Israel en 1992 y elrealizado en Japón por Kubota y colaboradores en 1991(8,9).Tabla 1Distribución de los resultados por grupo etario y sexo

Grupo Etario (años) 40 – 49 50 – 59 60 y más

Triacilglicéridos (mg/dl) Hombres Mujeres

221,1 ± 21,8 a, b 149,8 ± 9,6b

170,9 ± 17,9 a 166,4 ± 9,6

131,4 ± 6,8 a, b 157,6 ± 9,8

Colesterol Total (mg/dl) Hombres Mujeres

193,5 ± 9,0 a 193,0 ± 8,4

192,2 ± 11,2 a 195,5 ± 5,1

176,9 ± 4,7 a, b 200,1 ± 4,9 b

c-HDL (mg/dl) Hombres Mujeres

39,3 ± 1,5 b 48,3 ± 1,7 b

37,3 ± 1,2 b 45,2 ± 1,7 b

41,8 ± 1,4 b 45,8 ± 1,2 b

c-LDL (mg/dl) Hombres Mujeres

109,9 ± 8,4 114,8 ± 8,3

120,7 ± 10,1 117,1 ± 4,8

108,8 ± 4,2 122,7 ± 4,2

c- VLDL (mg/dl) Hombres Mujeres

44,2 ± 4,3 a, b 29,9 ± 1,9 b

34,1 ± 3,5 a 33,3 ± 3,5

26,2 ± 1,3 a, b 31,5 ± 1,9 b

Relación CT/HDL Hombres Mujeres

5,0 ± 0,3 b 4,1 ± 0,2 b

5,3 ± 0,3 b 4,5 ± 0,2 b

4,3 ± 0,1 4,5 ± 0,1

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Relación LDL/HDL Hombres Mujeres

2,8 ± 0,2 2,5 ± 0,2

3,3 ± 0,3 2,7 ± 0,1

2,7 ± 0,1 2,7 ± 0,1

a p<0,05 al comparar hombres de los diferentes grupos etarios. b p<0,05 alcomparar hombres con mujeres del mismo grupo etario.Al establecer comparaciones entre sexos para los mismos grupos de edad se

encontró que las mujeres presentan valores de Triacilglicéridos significativamentemenores a los de los hombres en el grupo de 40 a 49 años, sin embargo en elgrupo de mayor edad (60 años y más) estos resultados se revierten y son lasmujeres las que presentan valores significativamente superiores. Estos resultadosconcuerdan con los encontrados por diferentes grupos de investigadores en dondese establece que las mujeres mayores de 65 años presentan siempre nivelessuperiores de triacilglicéridos que los hombres de la misma edad(9-11).Con respecto al colesterol de HDL (cHDL), se pudo observar diferenciassignificativas al comparar hombres y mujeres de los mismos rangos de edad, locual se asemeja a los resultados obtenidos por Wilson y colaboradores(Framingham Offspring Study) en 1989(12). En nuestros resultados se obtuvo una

ligera disminución de la HDL con la edad en el caso de las mujeres y ligeroincremento en el caso de los hombres aunque ninguno de estos fue significativo.Sin embargo en el estudio realizado por un grupo de investigadores en Israel (BID)indica que se produce un incremento progresivo de esta lipoproteína con la edaden ambos sexos, encontrándose siempre valores más elevados en el grupo demayor edad(8). En el estudio llevado a cabo con Americanos-Japoneses (solo sexomasculino) se observó un incremento significativo de los niveles de esta partículalipoproteica al igual que en el estudio seccional cruzado de Rancho Bernardo(California) en 1997, en el cual se evidenció un incremento en los hombres perono en las mujeres. No obstante en el estudio prospectivo realizado por el mismogrupo de investigadores se observo una disminución de los niveles de HDL para

hombres y mujeres de todos los grupos etarios estudiados

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.Por otra parte, factores indicadores de riesgo de enfermedad coronaria como lo esla relación Ct/cHDL es superior al comparar hombres con mujeres, siendo superioren el grupo de hombres. Esta relación se invierte en el grupo etario de mayoredad, probablemente a expensas de los cambios observados en el cHDL, queinicialmente es más elevado en las mujeres de menor grupo etario que en las demayor edad(13).Las causas implicadas en estas diferencias probablemente tengan relación conpatrones de tipo cultural y de tipo biológico. En cuanto al patrón cultural, lastransgresiones al régimen alimenticio son más frecuentes en los hombres que enlas mujeres, especialmente en los años que desde el punto de vista laboral son

más productivos, donde el patrón obedece fundamentalmente a la facilidad odisponibilidad de ciertos alimentos, especialmente cerca del sitio de trabajo, comoes el caso de las comidas rápidas. Esto es menos frecuente en las mujeres deestrato social de bajo ingreso, que habitualmente trabajan en el hogar, preparandosus propios alimentos y por ende disminuyendo la transgresión dietética.Por otra parte al referirnos al patrón biológico, se evidencia, un aumento de lostriacilglicéridos, relacionado con concentraciones de cHDL menores,probablemente debido a un incremento de la proteína intercambiadora de esteres

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de colesterol y aunque no fue determinado el grado de Insulino Resistencia (IR),es posible que estos pacientes, sobre todo los de sexo masculinocorrespondientes a los grupos etarios menores de 60 años, presenten un mayorgrado de IR, secundario a la obesidad y que esta sea la causa del incremento delos triacilglicéridos como primera alteración metabólica manifiesta, igualándose el

riesgo en ambos sexos en edades superiores a los 60 años, edad correspondienteal período postmenopáusico en la mujer.Es importante resaltar que las mujeres que participaron en este estudio debido asu condición socioeconómica no recibían terapia de reemplazo hormonal lo queincidiría notablemente en el incremento de los triacilglicéridos y una relativadisminución en el colesterol de HDL, ambos factores relacionados con mayorriesgo de enfermedades cardiovasculares, existiendo evidencia epidemiológicasuficiente que sugiere que la terapia de reemplazo hormonal reduce la morbilidady mortalidad por enfermedades cardiovasculares en mujeres postmeno-páusicas(14), no solo por el efecto sobre el número de receptores para LDL sinoque aparentemente incrementan la síntesis de Apo A-I lo cual favorecería eltransporte en reverso del colesterol(15).Podemos concluir, que las alteraciones metabólicas que incrementan el riesgo deenfermedad cardiovascular son más frecuentes en el sexo masculino a edadesmenores de 60 años, mientras que a edades superiores a esta no sonsignificativamente diferentes al comparar ambos sexos, cuando los cambioshormonales son mucho más significativos en las mujeres así como susconsecuencias metabólicas.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Datos Básicos De Salud Para Las Américas. Programa Especial De Análisis,OPS, Boletín Oficial, 1999.2. Schlenker ED. Nutrición en el envejecimiento. Hasby/Doyma Libros. España,1994.3. Benfonte R and Reed D. Is Elevated Serum Cholesterol Level a Risk Factor forCoronary Heart Disease in the Elderly? JAMA. 1989; 263: 393-396.4. Castelli WP, Wilson PW, Levy D, Anderson K. Cardiovascular Risk Factor in theElderly. Am. J. Cardiol. 1989; 63: 12H-19H.5. Lowick MR, Wedel M, Kok F, Odink J, Westenbrink S, Meulmeester JF. Nutritionand Serum Cholesterol Levels Among Elderly Men and Women (Dutch NutritionSurveillance System). J. Gerontol. 1991; 46: M23- M28.6. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of low-density lipoproteincholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem,1972; 18: 499-502.7. Burchfield C, Abboott R, Sharp D, Curb D, Rodriguez B and Yano K. Distributionand Correlates of Lipids and Lipoproteins in Elderly Japanese-American Men. TheHonolulu Heart Program. Atherosc Thromb Vasc Biol. 1996; 16: 1356-1364.8. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Group. Israel. Lipids andLipoproteins in Symptomatic Coronary Heart Disease. Circulation. 1992; 86(3):839-848.9. Kubota K, Shirakura T, Orui T, Muratina M, Maki T, Tamura J, Morita T.Changes in the Blood Cell Counts with aging. Nippon-Ronen-Igakkai-Zasshi. 1991;28(4):509-14.

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EFECTOS DEL ÁCIDO HIALURÓNICO DE ALTO PESO MOLECULAR ENLESIONES DEL CARTÍLAGO ARTICULAR. EXPERIENCIA ENGONARTROSISC Ubán Abreu1, C Rey1, JP Ortega2 y G Matheus3. 1 Médico Traumatólogo Hospital "Domingo Luciani".2 Residente Asistencial Hospital "Leopoldo Manrique Terrero".3 Residente de II año de postgrado Hospital "Domingo Luciani".RESUMENSe realizó un estudio prospectivo en el Hospital Domingo Luciani, para evaluar laeficacia del ácido hialurónico (AH) sobre las lesiones del cartílago articularutilizando para ello 25 pacientes (30 rodillas), de ambos sexos y edades entre los40 y 60 años, con diagnóstico de gonartrosis incipiente (grados I y II) según laclasificación radiológica de Ahlbäck, en los cuales se evaluaron los siguientesparámetros: dolor, limitación de la flexión, limitación de la extensión y lesión delcartílago articular evaluada utilizando la artroscopia antes y después deltratamiento. El estudio se dividió en tres etapas: diagnóstico, tratamiento (15rodillas con AH y 15 rodillas sin AH o control) y evaluación y seguimiento (4 meses

posterior a tratamiento).Los resultados observados al comparar ambos grupos reportaron una evidentemejoría en los parámetros de evaluación de los pacientes tratados con AH, lo cualfue demostrado estadísticamente (análisis de varianza p< 0,001), excepto en elparámetro de limitación de la extensión, donde a pesar de evidenciar mejoríaclínica, estadísticamente no pudo ser demostrado.Del estudio se puede concluir que el protocolo de trabajo demostró ser eficientepara el manejo de gonartrosis incipiente, y que el Ácido Hialurónico no sóloproduce mejoría clínica del cuadro, sino que también promueve la cicatrización delas lesiones del cartílago articular.Palabras Clave: Gonartrosis, ácido hialurónico, artroscopia, artrosis, rodilla.

ABSTRACTA prospective study was made in the Hospital "Domingo Luciani" to evaluate theefficiency of the Hyaluronic Acid (HA) on the articute cartilage. For this were taken25 patients (30 knees), in patients of bouth sexs and ages between 40-60 years,with diagnostic of Gonarthrosis Incipient (Grades I-II), according to Ahlbäckradiological classification, In which were evaluated the following parameters: Pain,degree of flexion limit, degree of extention limit and damage of the articularcartilage, using arthroscopy before and after the treatment. The study was dividedin 3 steeps: Diagnosis, Treatment (15 knees with HA and 15 knees without HA orcontrol). Evaluation and Following (4 months after treatment).The results when bouth groups were compared shaw a big improvement in the

evaluated parameters of the patient treated with HA, stadistically demontrated(varianze analysis p<0,001), except in the parameter of degree of extension limit,where was evidenced clinical improvement, but could’nt be demonstratedstadistically.We can conclude from our study that this working protocol was successful in themanegement of Gonarthrosis Incipient and that the HA produces an clinicalimprovement and promotes the scarring of the articular catilage wounds.Key Words: Gonarthrosis, Hialuronic Acid, Arthroscopy, Artrosis, Knee.

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INTRODUCCIÓNConocemos de continuas investigaciones y avances que se han realizado, en elmanejo y terapéutica de las lesiones del cartílago articular y por ello es de nuestrointerés científico, evaluar cual sería la forma adecuada de tratar la artrosis de

rodilla en sus fases incipientes, y si es posible retardar la aparición de cambiosestructurales del cartílago o por lo menos disminuir el grado de lesión del mismo,haciendo diagnóstico precoz de la enfermedad para actuar sobre ellatempranamente y mejorar la calidad de vida del paciente (1,2,3).La artroscopia, en particular la cirugía artroscópica, ha progresado con granrapidez en los últimos años. El alto grado de precisión clínica de la artroscopia junto con su baja morbilidad, han alentado el empleo de esta técnica para asistir aldiagnóstico, determinar el pronóstico y también como tratamiento(4,5,6,7,8).En años recientes se le ha dado una creciente importancia al Ácido HialurónicoEndógeno el cual constituye el eje central de los diversos agregados deproteoglicanos necesarios para la integridad funcional del cartílago y otrasmatrices extracelulares. Su utilización clínica fue sugerida por el hallazgo de que elÁcido Hialurónico se encuentra reducido, tanto en su concentración como enlongitud de su cadena en los líquidos articulares de pacientes con osteoartrosis.Se ha utilizado en diversos trabajos de investigación, tanto en animales como enhumanos, Ácido Hialurónico de alto peso molecular para tratamiento de laosteoartrosis y sus implicaciones clínicas y se ha observado un efecto beneficiososobre el progreso de la enfermedad. Se ha empleado el término "suplementaciónviscosa" para describir los efectos logrados por el fármaco en cuestión; sinembargo, este concepto solo se basa en las propiedades mecánicas de lamolécula, mientras existe un considerable conjunto de evidencias de que laeficacia terapéutica del Ácido Hialurónico exógeno se debe a una combinación depropiedades tanto fisicoquímicas como farmacológicas.Existen diversos estudios publicados que evidencian que este tratamiento es bientolerado y produce un alivio del dolor y de la incapacidad funcional en pacientesque sufren de artrosis de rodilla. Esta mejoría se observa después de la utilizaciónde más de tres inyecciones intraarticulares de Ácido Hialurónico Exógueno (AH) aintervalos de una semana; y que su efecto persiste por lo menos 3 meses despuésde su descontinuación(9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21).A su vez no existen datos concluyentes que sugieran efecto del AH sobre laprogresión de las lesiones condrales en humanos afectados por gonartrosis.MATERIALES Y MÉTODOSEl estudio fue un ensayo prospectivo, realizado en un solo Centro, de 9 meses deduración, controlado, aprobado por el Servicio de Traumatología y Ortopedia y laComisión Hospitalaria de Ética del Hospital General "Dr. Domingo Luciani" delI.V.S.S., Caracas. Se seleccionaron 25 pacientes con gonartrosis:Se incluyeron pacientes con:Gonartrosis primaria, dolor e incapacidad funcional que justificara tratamientoinmediato, ausencia de contraindi-caciones para la artroscopia (terapiaanticoagulante, lesiones cutáneas de la rodilla, alergia a la lidocaina), ausencia deenfermedad avanzada articular, basada en la gradación radiológica de Ahlbäckpara gonartrosis, incluyendo pacientes que se encontraran solo hasta el grado II

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de la clasificación (desaparición de la interlínea articular), aprobación del pacientepara el estudio.No se incluyeron pacientes con:Antecedentes quirúrgicos en la rodilla, incluyendo procedimientos artroscópicosprevios, prescripciones de tratamientos intraarticulares previos (corticosteroides,

lavados articulares, etc.), pacientes fuera de los rangos de edades del presenteestudio, antecedentes traumáticos graves de la rodilla que incluyeran lesionesligamentarias o fracturas periarticulares, enfermedades sistémicas graves quepudieran afectar el curso de la evaluación del tratamiento, gonartrosis severa condeformidades óseas asociadas. Grado III o más de la clasificación de Ahlbäck,enfermedades reumatológicas, Artritis reumatoide, LES, etc.A todos los pacientes se les realizó una primera valoración clínica, tomando encuenta parámetros como:a) Parámetro Dolor: Medido mediante escala visual análoga de 100 mm en las 72horas previas al estudio. Para los fines de esta investigación se ideó unaclasificación para evaluar grados de intensidad del dolor en la siguiente forma:• Grado 0: Si el paciente no refiere dolor.• Grado I: Si la intensidad del dolor se encuentra entre 1 y 35 mm de la escalavisual análoga, considerándola como dolor leve.• Grado II: Si la intensidad del dolor se encuentra entre 36 y 70 mm de la escalavisual análoga, considerándola como dolor moderado.• Grado III: Si la intensidad del dolor supera los 71 mm de la escala visual análoga,considerándola como dolor severo.b) Parámetro Rangos Articulares: La limitación funcional fue evaluada a través delos rangos de movilidad articular tanto para la extensión como para la flexiónactivas de la rodilla. Para esta investigación se ideó una clasificación para lalimitación articular funcional de la rodilla en la siguiente forma:Limitación de la flexión:• Grado 0: Ninguna limitación para la flexión. Flexión activa de la rodilla mayor oigual a 110°.• Grado I: El paciente logra una flexión activa máxima mayor de 90° pero menor de110°. Considerándola como leve.• Grado II: El paciente logra una flexión activa máxima mayor de 60° pero menorde 90°. Considerándola como moderada.• Grado III: Flexión activa máxima mayor de 30° pero menor de 60°.Considerándola como severa.• Grado IV: Flexión activa máxima no mayor de 30°. Considerándola como muysevera.Limitación para la extensión:• Grado 0: El paciente logra una extensión activa máxima normal. Entre 0° y –5°.• Grado I: Cualquier grado de limitación para la extensión máxima normal,incluyendo todas las contracturas en flexión. (En esta investigación se haconsiderado que cualquier grado de limitación de la extensión normal de unpaciente es totalmente incapacitante).Valoración radiológicaSe evaluaron radiografías en proyecciones anteroposterior y lateral, en carga oapoyo, realizadas a cada uno de los pacientes del presente estudio.

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La severidad de lesión articular fue valorada a través de la clasificación de Ahlbäckpara gonartrosis:• Grado 0: Normal.• Grado I: Disminución de la interlinea en un 50% con respecto al lado sano.• Grado II: Desaparición de la interlinea.

• Grado III: Erosión ósea leve, menor de 5 mm (platillo tibial).• Grado IV: Erosión ósea moderada, de 5 a 10 mm.• Grado V: Erosión ósea grave, mayor de 10 mm, subluxación.En el presente estudio solo se incluyeron pacientes que se encontraran entre losgrados 0 y II de esta clasificación.Todos los casos (30 rodillas) fueron sometidos a una valoración artroscopiadurante la cual se practicó lavado articular con 4 litros de solución salina al 0.9%,19 de ellos bajo anestesia local, con torniquete, sin hemostasis con un artroscopioStryker, con lente oblicuo anterior de 30° y 70°; y 11 de ellos bajo anestesiaraquídea, con torniquete, con idéntico artroscopio. Se utilizaron tres portales,superoexterno, inferoexterno, e inferointerno. Las artroscopias fueron registradasen videocasetes SONY T-160 ED. Se registraron las lesiones del cartílago que seencontraran en cóndilo femoral medial y superficie articular de la rótula; ademásde la valoración global de la articulación.Se modificó la clasificación propuesta por Beguin y Locker con base en lasobservaciones artroscópicas del cartílago articular realizadas para este estudio,para evaluar la condropatía presente:• Grado 0: Cartílago normal, color blanco-azulado, brillante.• Grado I: Palidez, perdida de brillo del cartílago articular.• Grado II: Fibrilación del cartílago articular.• Grado III: Fisuración del cartílago articular.• Grado IV: Exposición del hueso subcondral.Se escogieron por azar simple 6 pacientes para realizarles toma de biopsia delcartílago articular lesionado.Después del procedimiento artroscópico los pacientes entraban en uno de los dosgrupos de estudio de acuerdo a un esquema de asignación al azar. El grupocontrol no recibió ninguna inyección intraarticular de ACIDO HIALURONICO DEELEVADO PESO MOLECULAR (AH) durante el estudio. El grupo tratado recibió 5inyecciones intraarticulares de 20 mg de AH una vez por semana (5 semanas detratamiento).Todos los pacientes recibieron dosis de AINES, Ibuprofeno 400 mg VO, BID, solodurante la primera semana posterior a la artroscopia.La primera dosis fue administrada a las 2 semanas posterior a la artroscopia.Finalmente se evaluó todo el grupo en estudio a los 4 meses de la última inyecciónintraarticular de AH. Se realizó valoración clínica, radiológica y Artroscópica deltotal de pacientes en estudio para obtener datos comparativos entre el grupoControl y el grupo AH.Para el análisis estadístico de los resultados se utilizó la prueba ANOVA (Análisisde Varianza) con corrección de BONFERRONI para muestras menores de 30,cuyos resultados nos indican que dos grupos pueden ser estadísticamentesimilares o diferentes dependiendo del valor de p.RESULTADOS

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no continuar el protocolo; tres pacientes cambiaron de domicilio hacia elinterior del país, después de haber sido seleccionados para el estudio.

Finalizaron un total de 25 pacientes, sin embargo a varios de ellos se lesdiagnosticó Gonartrosis incipiente bilateral; se analizaron 30 rodillas en elestudio, lo que nos permitió utilizar para el análisis estadístico el número de

rodillas (n=30) y no el número de pacientes.Previo a iniciar el estudio se calculó el tamaño muestral para alcanzar unpoder Beta del 80% (porcentaje aceptado internacionalmente para estudioscientíficos prospectivos) y obteniendo como resultado 14 rodillas comomínimo en cada grupo (un grupo tratado con Ácido Hialurónico y el otrocomo control), lo que nos permitió con 30 rodillas continuar el estudio.

Con respecto a la edad, encontramos que el promedio de edad seencontraba en 52 años y que la mayoría de los pacientes estudiados fuerondel sexo femenino (80%).En cuanto a los hallazgos radiológicos, notamos que en el desarrollo delestudio no hubo cambios evaluables, el dolor, la limitación de la flexión,limitación de la extensión y la lesión del cartílago fueron similares en los dosgrupos al inicio del tratamiento (P>0.05).

Cuando hacemos la comparación del parámetro dolor intragrupo al finaldel tratamiento, nos encontramos con que en el grupo AH la p <0.001,pudiendo concluir que existe una clara mejoría en los pacientes de estegrupo. En lo que respecta al grupo Control encontramos que p >0,05,aceptando la hipótesis de nulidad y concluyendo que no hubo mejoríaapreciable en este grupo.

Al hacer la comparación final de este parámetro, entre grupos (entiéndaseAH y Control) encontramos que la p >0,05 lo que no lleva a la conclusión deque no existe mejoría apreciable entre ambos grupos. Sin embargo cuandose graficó la MEDIA inicial y final de los grupos AH y Control nosencontramos con que existe una gran diferencia entre ambos grupos, por loque al realizar la comparación de los diferenciales de ambos grupos la p<0,001, concluyendo de esta manera que existe una diferencia importanteentre la mejoría del grupo AH y la mejoría del grupo Control, a favor delprimero.

En cuanto al parámetro limitación de la flexión, revisando la comparacióndel parámetro intragrupo, nos encontramos con que en el grupo AH la p<0,001, pudiendo concluir que existe una clara mejoría en la limitación de laflexión activa en los pacientes de este grupo. En lo que respecta al grupoControl, encontramos que la p >0,05, por lo que se puede inferir que no hubouna mejoría apreciable en este grupo.

Al hacer la comparación final de este parámetro entre grupos (AH yControl) encontramos que la p <0,001 concluyendo de esta manera queexiste una diferencia importante en lo que respecta a la mejoría de lalimitación de la flexión a favor del grupo AH (tratado con Ácido Hialurónico).

Al evaluar la limitación de la extensión intragrupo nos encontramos quecon respecto al grupo AH la p >0,05 al igual que en el grupo Control.También cuando comparamos ambos grupos al final del estudio la p >0,05,por lo que estadísticamente se puede decir que no hay mejoría evidente. Sin

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embargo cuando se comparan las MEDIAS iniciales y finales de ambosgrupos, observamos que todos los pacientes que tenían alteración de laextensión en el grupo AH mejoraron, no así los pacientes que no recibieroneste tratamiento (grupo Control); de hecho ninguno de los pacientes delgrupo Control mejoró su alteración de la extensión.

Evaluando la comparación del parámetro lesión del cartílago intragruponos encontramos con que en el grupo AH la p <0,001, pudiendo concluir queen este grupo existe mejoría de las lesiones del cartílago articular, mientrasque en el grupo Control la p resultante de la comparación de los datosobtenidos al principio y al final del estudio es mayor de 0,05 (p>0.05) por loque se puede decir que no existe mejoría apreciable de este tipo de lesionesen este grupo.

Al hacer la comparación final de este parámetro entre grupos (entiéndaseAH y Control), encontramos que la p >0,05, sin embargo cuando se comparala MEDIA inicial y final de los grupos estadísticamente con el análisis devarianza los diferenciales de ambos grupos se obtuvo una p <0,001concluyendo que existe una marcada diferencia entre los grupos en lo querespecta a las lesiones del cartílago articular, con una mejoría evidente delgrupo AH sobre el grupo Control.Al analizar los resultados del presente estudio se pudo llegar a lassiguientes conclusiones:

1) El tratamiento de la Artrosis Incipiente de rodilla requiere de un estudioexhaustivo y de un protocolo de trabajo a fin de lograr para nuestrospacientes el mejor beneficio del mismo y mejorar la calidad de vida delpaciente.

2) Es importante realizar una historia clínica con una anamnesis y examenfísico cuidadoso a fin de realizar una verdadera valoración de la evolución dela enfermedad y de la eficacia de la terapéutica utilizada.

3) Los estudios radiológicos son útiles para el diagnóstico yestadiamiento inicial de la enfermedad, pero no así para el control de laevolución de la misma a corto plazo.

4) La artroscopia se reafirma como el mejor método diagnóstico para laslesiones del Cartílago Articular en la Artrosis Incipiente de Rodilla.

5) El lavado articular produce mejoría de la clínica aunque no perdura en eltiempo.

6) El tratamiento con AINES produce una mejoría leve de los síntomas eneste tipo de pacientes.

7) El tratamiento con Ácido Hialurónico Exógeno no solo produce mejoríaen lo que respecta a la clínica (dolor y rangos articulares) sino que promuevela cicatrización de las lesiones del cartílago articular en los pacientes conArtrosis Incipiente de Rodilla.

8) En este momento es imposible realizar un control y valoración de laterapéutica por medio de la biopsia, ya que esto implicaría realizarmaniobras iatrogénicas en el paciente.

9) Sería importante realizar un control de los pacientes de este estudio alargo plazo a fin de reafirmar o no los resultados encontrados.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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EFECTO ANTIOXIDANTE DEL TOMATE (LYCOPERSICUMESCULENTUM MILL) EN LA LIPOPROTEÍNA DE ALTA DENSIDAD(HDL) Y EN LOS MICROSOMAS HEPÁTICO DE LA RATA HN Ortiz1, MI Giacopini2, C Alfonso P3 y V Bosch4. 1 M.Sc. en Ciencias de los Alimentos, profesor Asistente de la Escuela de Enfermería. UCV.2

M.Sc. en Ciencias de los Alimentos, profesor Asociado de la Facultad de Medicina. UCV.3 M.Sc. en Ciencias Fisiológicas, Investigador del Instituto de Medicina Experimental de la Facultadde Medicina. UCV.4 Dr. En Ciencias Médicas, profesor Titular de la Facultad de Medicina. UCV. RESUMENPara evaluar el efecto antioxidante del tomate, se suministró dietas suplementadascon extracto de tomate al 0% (I), 5% (II) ó 10% (III) a tres grupos de ratas machosdurante 9 semanas, luego se extrajo la sangre por punción cardiaca. Losmicrosomas hepáticos y la lipoproteína HDL fueron obtenidos porultracentrifugación preparativa y la composición de ácidos grasos se analizó porcromatografía en fase gas-líquida. Ambas muestras fueron sometidas a oxidacióncon Fe2+/ascorbato y se determinó la cantidad de malondihaldeído/mg proteínas.

La ingesta de tomate disminuyó la susceptibilidad a la oxidación de losmicrosomas hepáticos y de la HDL, además, el contenido de ácidos grasos de laserie n-3 fue mayor en el grupo de la dieta I (p<0,05), lo cual no se observó paralos AG n-6. En conclusión, el consumo de tomate en la rata disminuye lasusceptibilidad a la oxidación de microsomas hepáticos y de la HDL.Palabras Clave: Antioxidantes del tomate, HDL, Microsomas hepático.ABSTRACTTo explore the antioxidant potential of tomato we submitted adults rats to threediets: I, II or III, containing 0%, 5% or 10% w/w tomato extract, respectively. After 9continuos weeks of treatment, the animals were exanguinated by heart punction.Liver microsomes and plasma high-density lipoproteins were obtained by

preparative ultracentrifugation. Fatty acid composition of HDL and microsomes wasdetermined by gas-liquid chromatography. Both, HDL and liver microsomessamples were challenged with an oxidant stress by exposing to a mixture ofFe2+/ascorbate. Thereafter, MDA/mg protein was analized. Results show that indiet I group, MDA production was significantly increased as compared to II and III.Inter-dietary results of fatty acids showed that there was no difference in fatty acidsn-6 series. On the contrary, n-3 series was higher in HDL of diet I group. Inconclusion, tomato consumption in the rat diminished the susceptibility to theoxidation of hepatic microsomes and HDL.Key Words: Antioxidant of the tomato, HDL, Hepatics microsomes.INTRODUCCIÓN

La prevención de la oxidación de las biomoléculas por la acción de los radicaleslibres derivados del O2: radical superóxido (O2•-) y el radical hidroxilo (OH•)

disminuye la aparición de procesos como el envejecimiento y de enfermedadescardiovasculares y el cáncer (1,2) entre otros. El O2

•- y OH• se pueden generar en lacadena respiratoria mitocondrial(3,4) o debido a la activación de macrófagos paraejercer la función fagocítica y muerte de las bacterias(5). La homeostasis de lassustancias oxidantes del organismo se obtiene mediante un control enzimático ycon la participación de los antioxidantes de los alimentos. El mecanismo de

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defensa enzimático contra el O2•- implica la participación de la superóxido

dismutasa(6) y la glutation peroxidasa cuya acción es difícilmente compensada porlos antioxidantes no enzimáticos(7).El aumento de la concentración de la lipoproteína de alta densidad (HDL) serelaciona inversamente con la aterogénesis(8,9,10). La HDL protege a la LDL

mediante la captura de compuestos prooxidantes, por intercambio lipídico o laacción de la paraxonasa(11,12) enzima que hidroliza los AG hidroxilados de losfosfolípidos (PL). La relación inversa entre el consumo de micronutrientes y laincidencia de las enfermedades cardiovasculares, se debe al efecto inhibitorio dela oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) de la lipoproteína LDL(13).Los AGPI de las lipoproteínas deben ser protegidos contra las oxidaciones, debidoa que estas reacciones se propagan a las proteínas disminuyendo su función.Los carotenoides se encuentran en frutas de amplio consumo como la papaya, laguayaba y el tomate que puede contener 5 mg de carotenoides/100 g, de loscuales un 80% corresponde al licopeno, un carotenoide de estructura cíclica noramificada que facilita su incorporación en el hígado, la próstata y las glándulasadrenales, donde previene y revierte las alteraciones oxidativas asociadas a laaparición de diversas enfermedades(14,15). La propiedad antioxidante de loscarotenoides radica en los enlaces dobles conjugados de la cadenahidrocarbonada, pues favorecen la formación de un radical estabilizado porresonancia, cuando se produce la unión covalente entre el radical peroxilo (ROO·)y el caroteno.El propósito del presente trabajo fue comparar la susceptibilidad a la oxidaciónlipídica de los microsomas hepáticos y de la HDL de ratas alimentadas consuplemento de aceites poliinsaturados y cantidades variables de extracto detomate.MATERIALES Y MÉTODOSSe formaron 3 grupos de ratas machos de la cepa Sprague-Dawley, n=6 porgrupo, de 90 a 100 g de peso, alimentadas ad líbitum con dieta purificada (16) y 10%de lípidos totales: 3% de aceite de maíz más 7% de aceite de sardina a las cualesse les adicionó extracto de tomate al 0% (I), 5% (II) ó 10% (III), a las dietas paralos grupos I y II se adicionó agua hasta igualar las calorías por gramo. A las 9semanas, los animales se anestesiaron vía intraperitoneal con 0,1 mL deNesdonal® (RPR Specia, Francia) al 5%, por cada 100 g de peso corporal, lasangre se obtuvo por punción cardiaca, utilizando una relación 10:1 (v/v) conEDTA 0,1 M. El hígado se congeló a -80 °C para aislar los microsomas en unmáximo de 5 días. La lipoproteína HDL se aisló y purificó medianteultracentrifugación preparativa y filtración por columna(17). La fracción microsomalse obtuvo por homogenización y centrifugación a 4 °C (18). Los microsomas y laHDL fueron resuspendidos en la solución buffer Trizma base 10 mM, NaCl 0,14 My pH 7,2. En ambas muestras se realizaron los siguientes análisis: [Proteínastotales](19), [Fosfolípidos](20,21), susceptibilidad a la oxidación de los AG in vitroutilizando el sistema Fe2+/ascorbato, para lo cual a 50 µg de proteínas en 100 µLse adicionó 400 µL de FeSO4 y KCl para obtener 50 µM y 1 mM de concentraciónfinal respectivamente, preparados en el buffer Trizma; y luego 50 µL de ascorbatode sodio 4,4 mM para obtener 0,4 mM en el volumen final. Se incubó a 37 °C, lareacción se detuvo con BHT(22), el tiempo de reacción se midió a partir de la

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adición del ascorbato, y se analizaron las sustancias reactivas con el ácidotiobarbutúrico (TBARS)(23), se utilizó 1,1,3,3-tetrametoxipropano como patrón, elcual por hidrólisis genera equivalentes de malondialdehido (MDA). Laconcentración de AG de los lípidos totales se analizó mediante la extracción de loslípidos(20), preparación de ésteres metílicos de AG con la mezcla anhídrida

metanol:benceno:ácido sulfúrico 86:10:4 en reflujo a 80 °C por una hora, comoestándar interno se utilizó 50 µg de triheptadecanoico Sigma® (USA), seanalizaron por cromatografía en fase gas-líquida utilizando patrones Sigma®, lossolventes contenían 10 mg de BHT/100 mL. Se determinaron las concentración delos carotenoides y del ácido ascórbico en el extracto de tomate (24). La curva deltranscurso de la reacción de oxidación fue tipificada evaluando el tiempo deretardo, la velocidad inicial, la velocidad máxima y la concentración máxima deMDA(25). La velocidad inicial se determinó a los primeros 5 minutos de reacción. Elextracto de tomate se obtuvo de tomates frescos con eliminación del epicarpio ylas semillas. Se utilizó la prueba "t" de Student para datos no pareados y seconsideró que existe diferencia estadísticamente significativa cuando p<0,05.RESULTADOSEn los microsomas hepático, el valor inicial de TBARS fue 1,8±0,6 nmoles deMDA/mg de proteínas, no se presentaron diferencias entre los grupos. Durante losprimeros 20 min. de incubación en el medio oxidante, la [MDA] incrementórápidamente en los microsomas y no presentó la fase de retardo (Figura 1),mientras que, en la HDL se observa el cambio de pendiente que indica lapresencia de una fase de retardo (Figura 2). La velocidad inicial de oxidación paralos microsomas de los tres grupos fue aproximadamente 1,6 (nmoles MDA/mgproteínas x min). El valor de otros parámetros que tipifican el transcurso de lareacción de oxidación se reporta en la tabla 4. La velocidad máxima fue igual a lavelocidad inicial de la reacción para los microsomas de cada grupo, no seencontró diferencia significativa de velocidad entre los grupos, p>0,05; noobstante, en los microsomas de los grupos que recibieron extracto de tomatedisminuyó la [MDA] a los 10 min (p<0,05) y a los 20 min (p<0,01) de iniciada lareacción.En la HDL, el valor inicial de TBARS fue 0,7±0,6 nmoles de MDA/mg de proteínasy no se presentaron diferencias entre los grupos. El transcurso de la reacción deoxidación de la HDL presentó una tendencia a la forma sigmoidea, principalmenteen los grupos que ingirieron extracto de tomate, (Figura 2). Para el grupo I, lavelocidad inicial de oxidación fue 0,14 nmol MDA/mg proteínas x min.; mientrasque, en los grupos con extracto de tomate fue 0,05 nmol MDA/mg proteínas xmin., lo cual disminuyó la producción de MDA/mg proteínas a los 20 min. y 40 min.(p<0,05) en los grupos II y III. La velocidad máxima es mayor a la velocidad inicialpara la HDL de los tres grupos (Tabla 4). En la HDL del grupo I no se aprecia lafase de retardo; mientras que, en los grupos con extracto de tomate el valor seaproximó a 30 min, (Figura 2, Tabla 4). En la fase final de la oxidación, la HDL delgrupo I tuvo una tendencia no significativa a aumentar la [MDA] respecto a losotros dos grupos, posiblemente por el mayor contenido del AGPI C22:6,n-3.En la dieta del grupo III el extracto de tomate aportó 1,3 mg% de vitamina C y 0,49mg% de carotenoides. No hubo cambio en la concentración de fosfolípidos (PL) enlos microsomas (0,20 a 0,24 mg/mg proteínas), tampoco en la concentración de

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AG de los lípidos totales; los AGPI más abundantes fueron el C20:4,n-6, C20,5,n-3y C22:6,n-3, (Tabla 2). La concentración de C20:5,n-3 fue 0,07 mmoles/mg deproteínas y la del C22:6,n-3 fue 0,09 mmoles/mg de proteínas en los microsomasde los tres grupos, estos AGPI son sustratos potenciales para las reacciones deoxidación. La PL en la HDL no varió significativamente entre los grupos (0,24 a

0,29 mg/mg de proteínas). La cantidad de AGPI/mg proteínas fuesignificativamente mayor (p<0,01) en la HDL que en los microsomas hepático decada grupo, (Tablas 2 y 3) y la cantidad de C22:6,n-3/mg proteínas de la HDLduplica su contenido en el grupo I respecto los grupos II y III. El total de AGPI,n-3fue mayor en la HDL del grupo alimentado sin extracto de tomate, p<0,05;mientras que, el contenido de AGPI-n-6 en la HDL fue igual en los tres grupos.Tabla 1

Composición porcentual de los ácidos grasos en los lípidos de ladieta

Ácidos Grasos% del Total

de Ácidos GrasosC14:0 5,7 ± 0,1

C16:0 16,6 ± 0,3

C18:0 2,5 ± 0,1

C16:1 7,5 ± 0,2

C18:1 21,9 ± 0,3

C18:2,n-6 19,9 ± 0,3

C20:3,n-6 0,0 ± 0,0

C20:4,n-6 1,0 ± 0,0C20:5,n-3 15,3 ± 1,2

C20:6,n-3 8,5 ± 0,1

No identificados 1,2 ± 0,1

Las dietas contienen 3% de aceite de maíz y 7% de aceite de pescado paratodos los grupos. Los resultados se expresan en MEDIA±D.E. n=3

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Tabla 2

Contenido de ácidos grasos en los lípidos totales de losmicrosomas hepáticos(mmoles de ácidos grasos / mg proteínas)

ÁcidosGrasos

Grupo0% de Tomate

Grupo5% de Tomate

Grupo10% deTomate

C14:0C16:0C18:0C16:1C18:1C18:2,n-6

C20:3,n-6C20:4,n-6C20:5,n-3C22:6,n-3Noidentificados

0,00 ± 0,000,23 ± 0,060,15 ± 0,040,03 ± 0,010,09 ± 0,040,14 ± 0,05

0,02 ± 0,010,10 ± 0,030,07 ± 0,030,09 ± 0,040,00 ± 0,00

0,00 ± 0,000,26 ± 0,060,19 ± 0,040,02 ± 0,010,09 ± 0,040,11 ± 0,03

0,01 ± 0,010,10 ± 0,030,06 ± 0,020,09 ± 0,020,00 ± 0,00

0,00 ± 0,000,27 ± 0,070,19 ± 0,060,03 ± 0,010,10 ± 0,020,12 ± 0,02

0,01 ± 0,010,10 ± 0,020,06 ± 0,010,09 ± 0,010,00 ± 0,00

Los resultados se expresan en MEDIA±D.E n=6 para cada grupo. No haydiferencia significativa entre los grupos.

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Tabla 3

Contenido de ácidos grasos en los lípidos totales de lalipoproteína de alta densidad (hdl)(mmoles de ácidos grasos / mg proteínas)

ÁcidosGrasos Grupo0% de Tomate Grupo5% de Tomate Grupo10%deTomate

C14:0C16:0C18:0C16:1C18:1C18:2,n-6C20:3,n-6C20:4,n-6

C20:5,n-3C22:6,n-3Noidentificados

0,04 ± 0,030,33 ± 0,040,14 ± 0,010,09 ± 0,04a 0,21 ± 0,010,24 ± 0,030,02 ± 0,010,23 ± 0,02

0,16 ± 0,04a c 0,17 ± 0,030,02 ± 0,01

0,05 ± 0,02a 0,42 ± 0,050,22 ± 0,060,14 ± 0,05a b 0,43 ± 0,070,22 ± 0,060,05 ± 0,020,22 ± 0,03

0,14 ± 0,010,09 ± 0,020,07 ± 0,05

0,01 ± 0,01a 0,27 ± 0,040,14 ± 0,030,06 ± 0,01b 0,22 ± 0,030,22 ± 0,030,02 ± 0,010,25 ± 0,02

0,14 ± 0,02a 0,08 ± 0,020,03 ± 0,02

Los resultados se expresan en MEDIA±D.E n=3 para cada grupo. Las concentraciones marcadas con a y b presentan diferencias significativascon p<0,05 entre los grupos, y las concentraciones marcadas con c y d presentan diferencias significativas con p<0,01 entre losgrupos. Tabla 4

Parámetros de la cinética de oxidación de los microsomas hepático y de la HDL en los grupos Grupos con extracto

de tomate Fase de retardo Velocidad inicial Velocidad máxima Concentración máxima

MICROSOMAS

0% 5% 10%

0 0 0

1,8 ± 0,2 1,6 ± 0,2 1,7 ± 0,4

1,8 ± 0,2 1,6 ± 0,2 1,7 ± 0,4

35 ± 8 34 ± 7 34 ± 4

HDL

0% 5% 10%

a b 0 a 33 ± 6 b 29 ± 2

a b0,14±0,04 a 0,05±0,03 b 0,05±0,03

0,25 ± 0,03 0,28 ± 0,03 0,21 ± 0,01

a 33,4 ± 0,2 a 22,8 ± 0,7 27,8 ± 4,4

Los resultados se expresan como MEDIA ± D.E. Microsomas n=6 y HDL n = 3para cada grupo. Las unidades son: minutos para fase de retardo; nmolMDA/mg proteínas x min para la velocidad; nmol MDA/mg proteínas para laconcentración máxima a las 24 h de oxidación. Las concentracionesmarcadas con a, b presentan diferencias significativas con p<0,05 entre losgrupos.

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DISCUSIÓNEn la dieta existen dos grupos de sustancias que afectan directamente la cinéticade las reacciones oxidativas del organismo: (i) los AGPI que actúan comosustratos y (ii) los antioxidantes. Para evaluar el efecto antioxidante de la ingesta

del extracto de tomate, se mantuvo constante en las tres dietas, el contenidolipídico, 23,2% en calorías ó 10% en peso seco y el porcentaje de los AG, que fuesimilar al de ciertos alimentos ingeridos por el humano(26), además, el C20:5,n-3 al15,3%, fue similar al contenido en la sardina(27,28). En la dieta, la relación de AG n-6/n-3 fue 0,9, lo cual permitió la incorporación de ambos tipos de AG en los tejidosy en las lipoproteínas, estas dos series de AGPI parecen competir en la síntesis delos fosfolípidos del organismo(29).La oxidación no enzimática de los AG depende del grado de insaturación y deotros factores como el tipo de biomoléculas de su entorno y de la superficiedisponible para enlazar al oxidante, esto se ha observado en lipoproteínas dediferentes tamaños(30) y puede ser la causa de la diferencia en la cinética de

oxidación de los microsomas y la HDL. La velocidad de oxidación del licopeno, laluteína y astaxantina con radicales libres, depende más de la naturaleza delradical que de la estructura del carotenoide(31), es posible que el tomate aporte unadiversidad de antioxidantes que contribuyan a disminuir la susceptibilidad a laoxidación, actualmente aumenta el interés en evaluar el efecto biológico deproductos del tomate en relación a las sustancias puras(1).La HDL se origina en el hígado y en el intestino como una lipoproteína con bajocontenido en lípidos, pre-β1, y corresponde aproximadamente al 4% de las HDL

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expuestas al sistema oxidante Fe2+/ascorbato. Es posible que la vitamina C hayacontribuido a incrementar la fase de retardo en la HDL en los grupos con extractode tomate, in vivo la vitamina C participa en la inactivación de radicales libres conla ventaja que el dehidroascorbato puede ser reducido a ascorbato(41).La modificación oxidativa de la HDL se ha asociado a una disminución de la

capacidad para el transporte reverso del colesterol

(42)

, que la hacen menosefectiva para captar el colesterol de la membrana celular, también puede serreconocida por los macrófagos y favorecer la formación de las células espumosas,lo cual se impide con el consumo de tomate, sin embargo, la oxidación parcial dela HDL con radical tiroxilo puede favorecer la remoción pasiva del colesterolcelular, posiblemente el componente responsable reside en el heterodímeroApoAI-AII(43). La prevención de enfermedades mediante el control de lasoxidaciones con manipulación dietética es cada vez más aceptado.AGRADECIMIENTOAgradecemos a la Sección de Lipidología y de Biomembrana del Instituto deMedicina Experimental de la UCV, al Consejo de Desarrollo Científico yHumanístico de la UCV, Proyecto 09-33-4145-00. Al CONICIT por el apoyomediante el Proyecto (S1) 98001441.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Hadley CW, Millar EC, Schwartz SJ, Clinton SK. Tomatoes, lycopene andprostate cancer: progress and promise. Exp Biol Med 2002; 227(10): 869-80.2. Rissanen T, Voutilainen S, Nyyssonen K, Salonen JT. Lye, atherosclerosis, andcoronary heart disease. Exp Biol Med 2002; 227(10): 900-7.3 Boveris A, Oshino N, Chance B. The cellular production of hydrogen peroxide.Biochem J 1972; 128: 617-30.4. Turrens J, Alexandre A, Lehninger A. Ubisemiquinone is the electron donor forsuperoxide formation by Complex III of heart mitocondria. Arch Biochem Biophys1985; 237(2): 408-14.5. Halliwell B. Oxidants and human disease: some new concepts. FASEB J 1987;1: 358-64.6. Halliwell B, Gutteridge J. Oxigen free radicals and iron in relation to biology andmedicine: some problems and concepts. Arch Biochem Biophys 1986; 246(2): 501-14.7. Tato R, Cardenas VE, Herrero H. Selenium: the physiopathological and clinicalimplications. An Med Interna 1994; 11(9): 457-63.8. Rubin EM, Krauss RM, Spangler EA, Verstuyft JG, Clift SM. Inhibition of earlyatherogenesis in transgenic mice by human apolipoprotein AI. Nature 1991; 353:265-67.9. Badimon JJ, Badimon L, Fuster V. Regression of atherosclerotic lesions by highdensity lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J ClinicInvest 1989;85: 1234-41.10. Miyazaki A, Rahim AT, Ohta T, Morino Y, Horiuchi S. High density lipoproteinmediates selective reduction in cholesteryl esters from macrophage foam cells.Biochim Biophys Acta 1992; 1126: 73-80.11. Mackness M, Arrol S, Abbot C, Durrington P. Protection of low densitylipoprotein against oxidative modification by high density lipoprotein associatedParaoxonase. Atherosclerosis 1993; 104: 129-35.

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INSULINORRESISTENCIA EN MUJERES OBESAS AFROVENEZOLANAS A Souki1, C Cano1, A Piña1, ME Vargas1, V Bermúdez1, M Medina1, D García1, U Andrade1, M Ambard1, S Espinoza1, J Rojas1, M Lemus1 y N Montiel1. 1 Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas "Dr. Félix Gómez". Facultad de Medicina.Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.RESUMEN

Se ha demostrado que los factores genéticos se ven influenciados por la raza,donde las de origen africano presentan tendencia a poseer índice de masacorporal (IMC) elevado con perfil lipídico normal (HDL-c elevado y triacilglicéridosbajos). El objetivo de este estudio fue analizar el grado de insulino-resistenciautilizando para ello el modelo matemático Homeostasis Model Assessment(HOMA) en 2 poblaciones venezolanas de origen africano. La muestra estuvoconformada por 72 mujeres afrovenezolanas de las poblaciones de Santa María(SM) y San José (SJ), Venezuela, con edades comprendidas entre 36 y 48 años, alas cuales se les realizó historia médica y se les calculó el IMC para dividirlas engrupos de mujeres obesas y mujeres no obesas; se determinó glicemia, perfillipídico y HOMA-IR. Al comparar el grupo de mujeres obesas de las dos

poblaciones con las no obesas, no se observó diferencia estadísticamentesignificativa en la Glicemia (obesas 85,1 ± 3,5 SM y 83 ± 2,9 SJ; no obesas 77,3 ±2,2 SM y 78,9 ± 2,8 SJ mg/dl), Colesterol Total (obesas 194,4 ± 13,4 SM y 190,1 ±9,1 SJ; no obesas 184,4 ± 8.8 SM y 193,4 ± 7,4 SJ mg/dl), Triacilglicéridos(obesas 109,8 ± 16,3 SM y 114,8 ± 21,9 SJ; no obesas 64,9 ± 7,6 SM y 77,5 ±10,8 SJ mg/dl), LDL-c (obesas 126,6 ± 14,8 SM y 126,9 ± 8,6 SJ; no obesas 115,5± 8,3 SM y 133,6 ± 11,4 SJ mg/dl) y HDL-c séricos (obesas 46,3 ± 4,0 SM y 40,2 ±3,4 SJ; no obesas 55,5 ± 2,8 SM y 44,1 ± 2,3 SJ mg/dl). Igualmente no hubodiferencia significativa entre el HOMA IR del grupo de mujeres obesas de ambaspoblaciones (3,3 ± 0,2 SM y 3.2 ± 0,1 SJ) y el del grupo de no obesas (2,8 ± 0,1SM y 3,1 ± 0,1 SJ). En conclusión, los grupos de mujeres obesas de las

poblaciones de Santa María y San José presentaron HDL-c deprimidas y HOMAIR sobre los límites normales.Palabras Clave: Obesidad, Poblaciones afrovenezolanas, Perfil lipídico, HOMA,Insulinorresistencia.ABSTRACT It has been demonstrated that genetic factors can be influenciated by race,whereas people with African origin tend to have high body mass index (BMI) withnormal lipid profile (high HDL-c and low triglyceride). The purpose of this study wasto analyze insulin resistance through a mathematical model, Homeostasis ModelAssessment (HOMA), in two Venezuelan communities with African origin. Seventy-two afrovenezuelan women from the populations of Santa María (SM) y San José

(SJ), Zulia, Venezuela, with age between 36 and 48 years, were used. A medicalchart was made along with BMI so that they could be divided into 2 groups: obeseand lean; glycemia, lipid profile and HOMA IR were determined. Our resultsindicated that there was not significative different in glycemia (obese group 85,1 ±3,5 SM y 83 ± 2,9 SJ; lean 77,3 ± 2,2 SM y 78,9 ± 2,8 SJ mg/dl), Total Cholesterol(obese group 194,4 ± 13,4 SM y 190,1 ± 9,1 SJ; lean 184,4 ± 8.8 SM y 193,4 ± 7,4SJ mg/dl), Triglycerides (obese group 109,8 ± 16,3 SM y 114,8 ± 21,9 SJ; lean64,9 ± 7,6 SM y 77,5 ± 10,8 SJ mg/dl), LDL-c (obese group 126,6 ± 14,8 SM y

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126,9 ± 8,6 SJ; lean 115,5 ± 8,3 SM y 133,6 ± 11,4 SJ mg/dl) and serics HDL-c(obese group 46,3 ± 4,0 SM y 40,2 ± 3,4 SJ; lean 55,5 ± 2,8 SM y 44,1 ± 2,3 SJmg/dl). When we compared HOMA IR between obese group of both populations(3,3 ± 0,2 SM y 3.2 ± 0,1 SJ) with lean group (2,8 ± 0,1 SM y 3,1 ± 0,1 SJ) therewas not significative difference. In conclusion, the obese women from Santa María

and San José have low HDL-c and high HOMA IR.Key Words: Obesity, Afrovenezuelan populations, Lipid profiles, Insulinresistance, HOMA.INTRODUCCIÓN La Obesidad es un problema de salud pública en países industrializados,especialmente en Estados Unidos, donde aproximadamente 54% de la poblaciónde los adultos norteamericanos están en sobrepeso y 22% son Obesos(1). Es unode los síndromes más complejos y crónicos que se manejan actualmente, en elque se conjugan factores tanto genéticos como ambientales y además constituyeun factor de riesgo para la diabetes, la enfermedad cardiovascular, la hipertensión,las enfermedades cerebrovasculares y algunas formas de cáncer (2).Varias hormonas, receptores, enzimas y neurotransmisores, responsables delmetabolismo basal y la termogénesis (Balance Energético), pertenecen a la listade los candidatos para el perfil génico de la obesidad, incluyendo el gen LEP(7q32) para leptina, el gen LEPR (1p31) para los receptores de la leptina, el genNPY-R5 (4q31-q32) para el neuropéptido Y, y genes de proteínas desacoplantes(UCP1 4q31, UCP2 11q13, UCP3 11q13)(3). Sin embargo, el impacto del defectogénico puede prevalecer en mayor o menor grado en ciertas etnias por lo que lainfluencia racial es fundamental al momento de evaluar el genotipo del obeso. Porotra parte, no solo basta considerar los factores genéticos; el ambiente junto con loque llamamos "estilo de vida" (dieta, hábitos, ejercicio, ocupación, stress) jueganun papel importante tanto en la aparición, como en la evolución y el manejo deestos pacientes.Existen dos marcadores antropométricos principales para evaluar el grado deobesidad: el Indice de Masa Corporal (IMC), donde IMC ≥ 25 Kg/m2 indicasobrepeso e IMC ≥ 30 Kg/m2 indica obesidad(4,5,6) y el índice de obesidad en laParte Superior del Cuerpo (Upper Body Obesity – UBO) definido por el IndiceCintura – Cadera > 0,85(7). Aunque IMC es capaz de diferenciar poblacionesobesas de las no obesas, los estudios correlacionales entre éste y enfermedadescardiovasculares y síndrome metabólico no son satisfactorios. Mientras que UBOsi ha demostrado ser un factor de predicción para la aparición de diabetes mellitus,enfermedades cardiovasculares y alteraciones metabólicas como hiperinsulinemia,dislipidemias e insulinorresistencia.Se ha comprobado que un elevado UBO se correlaciona con un aumento del flujode ácidos grasos libres (AGL) en el lecho esplácnico (portal) y a una disminuciónde la inhibición y regulación de la lipólisis en el tejido adiposo, especialmente en elcompartimiento visceral(8,9). Ya está establecido que el aumento de los AGLpresente en los pacientes obesos contribuye de manera significativa a la aparicióny progresión de la insulino-resistencia mediante varios mecanismos: disminuciónde la captación y utilización de glucosa, inhibición del Ciclo de Krebs por cambiosen la relación NADH/NAD+ y alteración de la secreción de insulina(10,11). Por otraparte, la oferta de AGL produce una inhibición en la degradación de Apo B con un

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incremento en la producción de VLDL, y el aumento del tejido graso visceralestimula la actividad de la Lipoprotein Lipasa hepática la cual aumentará a su vezlos niveles de AGL circulantes.Varios estudios han demostrado que la influencia racial puede modificar elescenario planteado. Aunque el IMC es más alto en poblaciones afroamericanas

que en las caucásicas, las tasas de mortalidad son más bajas en el primergrupo(12). Según el Estudio de Insulinorresistencia y Aterosclerosis (IRAS) lospacientes obesos afroamericanos (hombres y mujeres) presentaron mayor gradode insulino-resistencia al ser comparados con el grupo caucásico(13). Pero se haestablecido que las mujeres obesas de raza negra tienen perfiles lipídicosfavorables, incluyendo bajos niveles de triacilglicéridos y elevados niveles de HDL-c(14).La medición de la insulino-resistencia se ha venido realizando según el GoldStandard que es el Clamp Euglicémico Hiperinsulinémico, sin embargo en losúltimos años se han diseñado modelos matemáticos entre ellos el HomeostasisModel Assessment (HOMA) el cual ha tenido excelente correlación con los índicesde insulino-resistencia según el gold standard, tanto para pacientes diabéticos,obesos y no obesos(15).Las poblaciones utilizadas para este estudio pertenecen a comunidadesafrovenezolanas situadas en el Municipio Sucre del Estado Zulia (Venezuela)denominadas Santa María y San José. Ambos poblados poseen característicasinteresantes por el hecho de ser dos comunidades cerradas con habitantesdescendientes de los africanos que fueron traídos desde el Congo Belga(República Democrática del Congo - África Central), entre los siglos XVIII y XIXdurante el trafico de esclavos(16) los cuales se desarrollaron aislados de lacivilización moderna. Por lo tanto se puede suponer que los rasgos genéticos quemodelan su perfil metabólico se mantienen conservados.En base a los hallazgos antes planteados, el objetivo de este estudio fue estimarel grado de insulino-resistencia mediante el modelo matemático HOMA entremujeres obesas y no obesas afrovenezolanas provenientes de las poblacionescerradas de Santa María y San José.MATERIALES Y MÉTODOS Población estudiada Fueron seleccionadas al azar 72 mujeres fenotípicamente identificadas como deraza afro-venezolana, residentes de las localidades de San José y Santa María delMunicipio Sucre del Estado Zulia, a las que se les realizó, historia clínica, y cálculodel índice de masa corporal (IMC) mediante la fórmula: IMC = [Peso (Kg)] / [Talla(mt)]2, para luego dividirlas según la población de origen en grupos de mujeres noobesas (NOB) IMC <30, y mujeres obesas (OB) IMC ≥ 30. Los grupos quedaronconformados de la siguiente forma: a) San José NOB n=20 y OB n=13 y b) SantaMaría NOB n=27, OB n=12.Determinación del perfil metabólico Previo ayuno de 12 horas, a cada individuo se le tomó una muestra sanguíneamediante venopunción y se procedió a la determinación de la concentración basalde glucosa, colesterol total, triacilglicéridos, y HDL-col mediante métodosenzimáticos-colorimétricos (Human Gesellschaft fur Biochemica und Diagnosticambh, Germany). Para el cálculo de LDL-col y VLDL-col se utilizaron las fórmulas

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de Friedewald. La medición de insulina sérica se realizo mediante el método deradioinmunoensayo de fase sólida (RIA, Diagnostics Products Corporation, USA).Cálculo de la insulinoresistencia Para evaluar el grado de insulinoresistencia se utilizó la fórmula matemática deHOMA IR(15).

HOMA IR = Glicemia (mmol/l) x Insulina(UI/ml) / 22,5

Análisis estadístico Los resultados obtenidos se muestran en tablas y texto como promedios ± errorestándar. Las diferencias de media fueron valoradas utilizando t de student paraimpares, considerándose significativos los valores de p<0,05.RESULTADOS Comportamiento del perfil lipídico En la población de Santa María sólo se observaron diferencias estadísticamentesignificativas al comparar las concentraciones séricas de triacilglicéridos (64,9 ±7,3 mg/dl NOB vs. 109,8 ± 16,3 mg/dl OB; p<0,05) y VLDL-col (13,7 ± 1,5 mg/dl

NOB vs. 21,8 ± 3,2 mg/dl OB; p<0,05). En San José no se observaron diferenciasestadísticamente significativas al comparar las diversas fracciones lipídicas entreno obesas y obesas. Las comparaciones intergrupo sólo mostraron diferenciaestadísticamente significativa al comparar los niveles de HDL-col entre no obesasde Santa María y San José (55,5 ± 2,8 mg/dl vs. 44,1 ± 2,3 mg/dl,respectivamente), (ver Figura 1 y Tabla 1).Glicemia e insulina sérica Los niveles de glucosa e insulina sérica se encontraron dentro de valoresconsiderados normales, tanto en los grupos NOB y OB de ambas poblaciones. Nohubo diferencia estadísticamente significativa al realizar las comparacionespertinentes, (ver Figura 2).

HOMA IR Con respecto a la insulino-resistencia se encontró que los grupos NOB y OB deambas poblaciones presentaron grados de IR por encima del valor normal (HOMAIR > 1). Sin embargo sólo se encontró diferencia estadísticamente significativa alcomparar NOB y OB dentro de la población de Santa María (2,8 ± 0,1 NOB vs. 3,3± 0,2; p<0,05), (Figura 2).Tabla 1 Comparación intergrupo de no obesas y obesas en Santa María y San José

No Obesas Obesas

Santa María San José p Santa María San José p

Edad (años) Glicemia (mg/dl) Col. T. (mg/dl) TAG (mg/dl) VLDL-col (mg/dl) LDL-col (mg/dl)

HDL-col (mg/dl) Insulina (UI/ml)

39,3 ± 3,1 77,3 ± 2,2 184,4 ± 8,8 64,9 ± 7,6 13,7 ± 1,5

115,4 ± 8,3

55,5 ± 2,8

44,7 ± 3,7 78,9 ± 2,8 193,2 ± 7,4 77,5 ± 10,8 15,5 ± 2,2

133,6 ± 11,4

44,1 ± 2,3

NS NS NS NS NS

NS

<0,05

40,6 ± 3,0 85,1±3,5 194,4±13,4 109,8±16,3 21,8 ± 3,2

126,6 ± 14,8

546,3 ± 4,0

42,5 ± 4,2 83,0±2,9 190,1±9,1 114,8±21,9 23,0 ± 4,4

126,9 ± 8,6

40,2 ± 3,4

NS NS NS NS NS

NS

NS

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HOMA IR 15,1 ± 0,8 2,8 ± 0,1

16,4 ± 0,7 3,1 ± 0,1

NS NS

15,8 ± 0,7 3,3 ± 0,2

15,8 ± 0,6 3,2 ± 0,1

NS NS

NS = Diferencia no significativa.

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DISCUSIÓN La grasa abdominal se divide en dos compartimientos: el tejido adiposointraabdominal (TAI) y el tejido adiposo subcutáneo (TAS). El primero constituidopor la grasa visceral proveniente de adipocitos mesentéricos y masas grasasretroperitoneales (que representa un cuarto del total del TAI) y el segundo formadopor tejido graso subcutáneo y fémoro-glúteo(17,18). Se ha reportado que existendiferencias raciales con respecto a la deposición de grasa en los compartimientoscorporales antes mencionados, observándose que la población blanca tiene mayorcantidad de TAI que los individuos negros y en el caso de las mujeres negras conUBO (obesidad en la región superior del cuerpo) se ha establecido que estaspresentan menor proporción de grasa visceral que subcutánea(14,19). Aunado a loanterior es necesario indicar que un aumento del TAI se ha asociado a nivelesbajos de HDL en sujetos obesos blancos, lo cual no se observa en sujetos obesosde raza negra(20,21,22). Esto explicaría la presencia de HDL normales pero con IRsobre el valor normal para obesos y no obesos de raza negra.Un punto muy importante con respecto a éstos compartimientos es que laactividad de la Lipoprotein Lipasa (LPL) en ellos no es igual. Se sabe que en lamujer está favorecida la acumulación de grasa en la región femoral-glútea y lamayor actividad de la LPL ocurre en esta región, no así en hombres, donde lamayor actividad de LPL se ve en el compartimiento visceral(23). Todos estos

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hallazgos sugieren entonces que para poder analizar la función de la LPLdebemos tener en cuenta el sexo y la región adiposa.Otro aspecto importante es la calidad lipolítica de los compartimientos grasos. Lascatecolaminas son los principales reguladores de la actividad lipolítica, a través desus receptores β3 los cuales son sintetizados en adipocitos omentales, tejido graso

mamario y TAS

(24)

. Se ha determinado que la región femoral-glútea tiene el menorgrado de actividad lipolítica sin importar sexo o grado de obesidad, mientras que eltejido adiposo visceral es el más sensible a la acción de las catecolaminas. Lainsulina es el inhibidor más potente de esta vía metabólica, sin embargo enpacientes obesos existe una resistencia a la acción antilipolítica de la insulina.Esto ha sido observado en pacientes con obesidad central, atribuyéndose esteefecto a la resistencia de los adipocitos centrales a la acción de la insulina(25).Estudios realizados sobre la tasa de lipólisis (basal y la suprimida por insulina) enmujeres negras y blancas, indicaron que el grupo de las negras tuvieron lasmenores tasas. Diferencias atribuidas al menor tamaño del tejido adiposo visceralen las pacientes negras y se plantea que sencillamente la tasa de lipólisis eramenor, a pesar de haber tenido grados semejantes de insulino-resistencia al sercomparadas con las pacientes blancas(26).El Balance Energético es la relación entre la ingesta y el gasto energético. El gastoenergético está regulado por el gasto metabólico basal, gasto energético basal(GEB) y termogénesis(27,28,29,30,31). Las mujeres afroamericanas obesas y noobesas, tienen valores basales más bajos de GEB en comparación con lasmujeres blancas. Se piensa que la predisposición genética de la mujerafroamericana para ser obesa se basa en esta premisa(32,33,34) y que las proteínasdesacoplantes y la leptina estarían involucradas en dicha alteración(35,36,37).La leptina es el producto del gen Ob/Ob o LEN y es sintetizada por el tejidoadiposo blanco (WAT), de lo que se infiere que los individuos con mayor cantidadde WAT tendrán niveles elevados de leptina (la leptina se correlaciona entoncescon el IMC). Dentro del espectro de acciones fisiológicas de esta hormona está lade inhibir la secreción de insulina a través de su receptor ObRb ubicado en célulaβ pancreática, disminuir el gasto energético y disminución de la ingesta dealimentos a través del aumento anorexinas como el Transcriptor Regulado porCocaína y Anfetaminas (Cocaine - amphetamine regulator transcript – CART) yPro-opiomelanocortina (POMC), y disminución de orexinas como Neuropéptido Y yPéptido Relacionado a Agouti (AGRP)(38,39). Se ha comprobado que la leptinaincrementa la actividad simpática en el tejido adiposo pardo y aumenta la síntesisde RNAm relativo a las proteínas desacoplantes sobre todo a la UCP-2 que estarelacionada con el incremento de la termogénesis(37).Sin embargo, en el obeso hay un aumento de leptina con alteraciones a nivel desus receptores hipotalámicos (resistencia a la leptina), no se producen los efectosantes mencionados, entre ellos la perdida del efecto inhibitorio sobre la secreciónde insulina, conduciendo entonces a la hiperinsulinemia con aumento de laadipocidad, lo cual a su vez ocasiona incremento en los niveles de leptina,creando un circulo vicioso.Otro aspecto a considerar es el efecto de los AGL sobre la secreción de insulina.Los ácidos grasos de cadena larga (AGCL) que conforman la molécula detriacilglicéridos (TAG) puede alterar el patrón de secreción de insulina: si son

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AGCL saturados aumentan la secreción de insulina (grasa animal, grasa de laleche); y si son AGCL poliinsaturados modificarán el patrón al punto de mejorar lainsulino-resistencia (aceite de pescado). Por lo tanto, el tipo de dieta modifica lacalidad de los TAG depositados, y más aún, sus efectos sobre el metabolismointermediario.

Como mencionamos en la primera parte, las poblaciones utilizadas desciendendirectamente de esclavos traídos del Congo Belga hace más de 300 años. Debidoa su localización geográfica de difícil acceso se han mantenido aislados de lainfluencia de la civilización moderna, creando así una población cerrada quemantiene un pool relativamente conservado de genes, por lo que cualquiertendencia racial metabólica que haya existido se ha mantenido. En ambascomunidades, el grupo de las mujeres obesas mantuvo niveles de glucosa yperfiles lipídicos favorables con valores de HOMA IR mayores que el de no obesopero sin diferencia significativa, a pesar de que ambos grupos obesos tenían IMC≥ 30 Kg/mt2 (Santa María promedio IMC 36,5 Kg/mt2 y San José promedio IMC36,1 Kg/mt2).Para poder explicar estos hallazgos debemos tomar en consideración lo antesdescrito. Estas poblaciones afrovenezolanas conservan aún parte de la fisonomíaoriginal (raza etíope) incluyendo cabello muy rizado, contextura atlética, mujerescon tendencia a obesidad fémoro-glútea mientras que los hombres a obesidadcentral, y aunque sus ancestros africanos eran más del tipo cazadores-recolectores, estos se han abocado hacia los productos agrícolas. Tambiénpodemos asumir que los rasgos génicos que se han descrito en otrascomunidades descendientes de África, como lo son las comunidadesAfroamericanas, están presentes.Por lo tanto, la disminución de la tasa de gasto energética basal, la propensión aacumular grasa subcutánea (fémoro-glútea) más que grasa intraabdominal y porende el diferente perfil de acción de la LPL, y la menor tasa de lipólisis que se haestablecido para las mujeres negras juegan un importante rol para la aparición deobesidad. Como el acumuló de grasa es más subcutáneo que visceral y la LPLtiene menor tasa de acción en este compartimiento la cantidad de ácidos grasoslibres es menor. Pero en contraparte a esto tenemos a la leptina, ya que al haberaumento del contenido de grasa corporal mayores niveles habrán de la misma,produciéndose un círculo vicioso.Con respecto a los perfiles lipídicos favorables a pesar de tener HOMA IR sobrelos valores considerados como normales podría estar relacionado con laproducción de estrógenos en estas pacientes. En el ovario se expresan losreceptores para insulina así como también los receptores para las factores decrecimiento 1 y 2 (IGFR1 y 2). La insulina a nivel del ovario estimula laesteroidogénesis y el número de IGRF1 y 2 en la membrana. Por su parte losfactores de crecimiento estimulan la secreción de estrógeno y progesterona asícomo amplían la estimulación de la hormona Folículo Estimulante para lasecreción de estrógeno y progesterona(40,41,42). Poretsky y col establecieron que enestados de IR la mayoría de las vías dependientes de insulina estabanenlentecidas (relacionadas con la glucosa) sin embargo otras como lo que ocurreen el ovario, estaban hiperestimuladas(43), lo cual hace suponer que estocontribuiría a mantener un buen perfil de estrógenos y progesterona en estas

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mujeres. El estradiol tiene su propio papel como protector al aumentar la síntesisde receptor para LDL el cual es responsable del aclaramiento de las LDLcirculantes en sangre.Por último, otro factor protector que tienen estas comunidades afrovenezolanas esel tipo de dieta. Ambas poblaciones llevan un régimen nutricional el cual les

provee de una buena cantidad de antioxidantes tipo Vitamina C (frutas cítricascomo limón, naranja, toronja, parchita), Vitamina E (lechuga, vainitas, cilantro,perejil), y β-carotenos (auyama y zanahoria); carbohidratos complejos (ñame,yuca, plátano); fibra (avena y garbanzos); ácidos grasos monoinsaturados (aceitede maíz y oliva); y ácidos grasos poliinsaturados (pescado). Estos hábitosnutricionales parecen mantener sus sistemas de Oxidación/Antioxidación hacia laantioxidación, con disminución de la formación de radicales libres y disfunciónendotelial, lo que modificaría la calidad de la molécula de TAG al verse compuestapor ácidos grasos de cadena larga más de tipo poliinsaturados que saturados.En conclusión, el grupo de mujeres obesas de las poblaciones de Santa María ySan José presentan perfiles lipídicos favorables con HOMA IR mayor que el grupoNo Obeso pero sin diferencia significativa, probablemente por factores genéticosque modifican la tasa de metabolismo energético en los compartimientos de grasa,estado premenopáusico y régimen nutricional.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. WHO Nutrition Data Banks Global Database on Obesity and Health Risk Boletin1998.2. WHO Nutrition Data Banks Global Database on Obesity and Body Mass Index(BMI) in Adults.3. Comozzie A, David A. The search of Obesity Genes. Science 1998; 280: 1374-1377.4. Racette S, Horowitz J, Mittendorfer B, Klein S. Racial differences in lipidmetabolism in women with abdominal obesity. Am J Physiol Regul Integr CompPhysiol. 2000; 279: R944-R950.5. Wajchenberg B. Subcutaneos and Visceral Adipose Tissue: their relationship tothe Metabolic Syndrome. Endocr Rev 2000; 21: 697-738.6. Kissebah A, Vydelingum N, Murray R, Evans D, Hartz A, Kalkhoff R, Adams P.Relation of body fat distribution to metabolic complications of obesity. J ClinEndocrinol & Metab 1982; 54: 254-260.7. Hill J, Peters J. Environmental Contributions to the Obesity Epidemic. Science1998; 280: 1371-1374.8. Bjorntorp P. The association between obesity, adipose tissue distribution anddisease. Acta Med Scand 1988; 723: 121-134.9. Derpress J. Abdominal obesity an important component of insulin resistancesyndrome. Nutrition 1999; 9: 452-459.10. Koyama K, Chen G, Lee Y, Unger R. Tissue Triglycerides, insulin resistanceand insulin production: implications for hyperinsulinemia of obesity. Am J Physiol1997; 273 (Endocrinol Metab 36) E708-E713.11. Kahn B, Flier J. Obesity and Insulin Resistance. J Clin Invest 2000; 106: 473-481.12. Calle E, Thun M, Petrelli J, Rodriguez C, Heath CW Jr. Body-mass index andmortality in a prospective cohort of US adults. N Engl J Med 1999; 341: 1097-1105.

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LA INTERPRETACIÓN DEDUCTIVA DE LAS DOCE DERIVACIONES (YNO TRES) DEL ECG-12D MEJORA LA DETERMINACIÓN DE LAS VÍASACCESORIAS EN 78 CASOS DE SÍNDROME DE WOLFF-PARKINSON-WHITE (SWPW) F Bermúdez-Arias1, C Cano-Ponce1, V Bermúdez-Pirela1, G Baptista-Arrieta1, MT Medina1,

SE Espinoza

1

, NY Leal

1

y MA Barrera

1

. 1 Centro de Investigaciones Endocrino Metabólicas "Dr. Félix Gómez". Facultad de Medicina.Universidad del Zulia. Maracaibo. Venezuela. Hospital General del Sur. Maracaibo, Venezuela.RESUMENEl síndrome de Wolff-Parkinson-White (PR corto más bloqueo funcional de rama)se debe a la existencia de vías accesorias miocárdicas (auricular / ventricular),identificados originalmente en el electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG-12D) como patrones A, B y C. Mediante estudio electrofisiológico, Gallagheridentificó 10 localizaciones, pero no la dirección y sentido de los vectoresventriculares. Nuestro propósito es demostrar la posibilidad de establecer el origeny la orientación del haz anómalo mediante la determinación del vector ventricularprincipal (incluida la onda delta) utilizando las doce derivaciones y señalando suposición izquierda o derecha, superior o inferior y anterior o posterior. En estetrabajo se estudiaron 78 pacientes, entre 2 y 65 años de edad, De ellos, 71 nomostraron otra enfermedad, mientras dos tenían enfermedad de Ebstein y cincohipertensión arterial esencial. Según la ubicación del haz los pacientes fueronclasificados en dos subtipos: a) Con haces ventriculares izquierdos: haces 9 (C1) y7 (A1) según la Sociedad Internacional de Cardiología (SIC), con 11 y 10 casosrespectivamente. b) Con haces ventriculares derechos: haces 1 (B2), 2 (B1), 3(A2), 4, 5 y 6 (A3) con 26, 5, 21 y 5 casos respectivamente. Todos los resultadoscoincidieron con los patrones electrofisiológicos: C1 (5), A1 (4), B2 (7), B1 (4), A2(7) y A3 (5 casos). En conclusión, la detección de los haces anómalos mediante elECG-12D facilitará el estudio electrofisiológico y en consecuencia a la solución de

su principal complicación, las arritmias, lo cual, sin duda, beneficiará al paciente.Palabras Clave: Síndrome Wolff-Parkinson-White, Electrocardiografía,Electrofisiología.ABSTRACTIntroduction and objectives: The Wolff-Parkinson-White syndrome (Short PRinterval and functional blockade of branch) is related with accessory pathwaysbundle (atrial/ventricular) identified originally through 12D-EKG as patterns A, Band C. Gallagher, using electrophysiological methods identified 10 sites, butwithout direction and orientation of the ventricular vectors. The purpose of thisstudy was to establish the initial point and spatial orientation of the initial ventricularvector plus delta wave and abnormal bundle using the 12D-EKG and pointing the

left or right, top or bottom and anterior or posterior positions. Methods: Werestudied 78 patients with ages between 2 and 65 years old. 71 of them do not showany other disease and 5 show hypertension and 2 Ebstein disease. Results:According to bundle position, patients were classified in two groups: a) with leftventricular bundles: bundles 9 (C1) and 7 (A1), according to the SIC, with 11 and10 cases respectively. b) With right ventricular bundles: bundles 1 (B2), 2 (B1),3(A2), 4, and 6 (A3), according to the Sociedad Internacional de Cardiología (SIC)with 26, 5, 21 and 5 cases respectively. All the results agree with

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electrophysiological patterns: C1(5), A1(4), B2(7), B1(4), A2(7), A3(5 cases).Conclusions: Detection of abnormal bundles using 12D-EKG will help theelectrophysiological studies and thereby the solution of the main complication,arrhythmias, for patient benefit.Key Words: Wolff-Parkinson-White Syndrome, Electrocardiography,

Electrophysiology.INTRODUCCIÓNPor definición el síndrome de Wolff-Parkinson-White es una entidad patológicacuyas bases son exclusivamente eléctricas, pero que también se puede complicareléctrica (arritmias) y clínicamente, inclusive con mayor riesgo de muerte súbita.En 1930, Wolff, Parkinson y White(1) describieron un síndrome electrocardiográficoconsistente en bloqueo funcional de rama e intervalo PR anormalmente corto enindividuos jóvenes, aparentemente sanos, y que presentaron ocasionalmenteparoxismos de taquicardia o de fibrilación auricular. Más tarde Holzmann yScherf (2) y Wolfferth y Wood(3) postularon que una conducción auriculoventricularanómala como la descrita por Paladino, en 1876(4) y por Kent, en 1893(5), podríaexplicar las características del bloqueo de rama y también las taquicardiasparoxísticas asociadas con este síndrome.Aunque no es muy frecuente y relativamente intrascendente, ya que sólo adquieresignificación cuando se complica con arritmia, el síndrome de Wolff-Parkinson-White (SWPW) ha adquirido importancia por la probable corrección definitiva deeste trastorno mediante cirugía o ablación del haz anómalo por electrofulguracióny por la fascinación que origina su estudio fisiológico. Hasta el presente lalocalización del haz anómalo es exclusiva del resultado del estudioelectrofisiológico, quedando las clasificaciones proporcionadas por el ECG-12Drelegadas a un plano secundario en cuanto a este aspecto del diagnóstico. Sinembargo, algunas de ellas han sido propuestas inicialmente por Rosenbaum(6),Ferrer (7), por Gallagher (8) y más recientemente por Iturralde(9) y la SociedadInternacional de Cardiología (SIC) (citado por Castellano)(10). Gallagher y colrefieren "que cuando se representa gráficamente la dirección espacial de lasfuerzas iniciales en una amplia serie de pacientes salta a la vista la existencia deuna continuidad, lo que también sugiere que la preexcitación depende de unaamplia multiplicidad de substratos anatómicos"(11).El SWPW es parte de un grupo más amplio descrito con el término de "síndromede preexcitación", el cual consiste en la activación ventricular parcial, agregada yprematura por un impulso originado en la aurícula de lo que cabría esperar sidicho impulso siguiera exclusivamente por la vía normal de conducciónespecífica(12). En condiciones normales la excitación se inicia en el nodo sinusal,desde donde se difunde a lo largo de la aurícula por los haces internodalesespecíficos: 1) Anterior (Bachmann) que conduce por la aurícula izquierda. 2)Medio (Wenckebach) que lo hace por la aurícula derecha. 3) Posterior (Thorel)que lo hace por ambas aurículas(13). Luego la conducción experimenta una demorafisiológica en el nodo aurículoventricular, antes de pasar al haz de His, a susramas y a la red de Purkinje en ruta hacia el miocardio ventricular. En ritmo sinusaly bajo condiciones normales, desde la onda P del ECG-12D a la deflexión de His,el tiempo varía de 80 a 180 mseg, mientras que del His a la despolarización

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ventricular es de 30 a 55 mseg(22). En total desde el nodo sinusal hasta elventrículo, la conducción demora de 110 a 235 mseg(14).Rosenbaum, en 1946(6), confirmado por otros autores(14), fue el primero enclasificar el SWPW: 1) Tipo A, cuya vía es posterior y se manifiesta con R en todaslas precordiales. 2) Tipo B (morfología de bloqueo de rama izquierda, por correr la

activación por el haz anterolateral derecho). 3) Tipo C, la activación se hace por elhaz anterolateral izquierdo, y se manifiesta como un bloqueo de rama derecha. Larepresentación gráfica de los substratos de los haces anómalos según Ferrer (14), laSociedad Internacional de Cardiología(10) e Iturralde(9), mediante estudioselectrofisiológicos encontraron seis grupos de haces accesorios, queconcretamente resumían los diez originales hallados por Gallagher (8,9,11,15). Deestos autores, Iturralde intentó identificar esos seis grupos, ya demostrados porelectrofisiología, mediante un algoritmo, utilizando las derivaciones D3, V1 y V2.Nuestro propósito es demostrar, como lo hizo Iturralde(9), la identificación de loshaces accesorios por el análisis del ECG-12D, pero no utilizando solamente tresderivaciones, sino las doce de dicho método, con lo cual pretendemos y así lodemostramos en la discusión, tener más información y en consecuencia mayorprecisión en la localización de los haces mencionados. En efecto, al identificar laorientación vectorial (izquierda o derecha, superior o inferior y adelante o atrás) esmás seguro la identificación del haz accesorio, que consideramos constituye labase de dicho vector. Para la denominación de los haces seguimos la propuestade la Sociedad Internacional de Cardiología(10).En todo caso, la importancia de este diagnóstico radica en la posibilidad deconocer la causa de las arritmias supraventriculares y ventriculares que tieneneste origen y de evitarlas, eliminando el haz accesorio, su causa, mediante lacirugía(16,17) o por medio de la ablación(18,19,20,21,22).MATERIAL Y MÉTODOSe estudiaron 78 ECG-12D de 78 pacientes con SWPW (PR corto, QRS anchocon onda delta y onda T negativa secundaria) entre los años 1979 y 2000, de loscuales a treinta y dos se les practicó estudio electrofisiológico. A cada uno de lospacientes se les hizo historia clínica y se le practicó exámenes de laboratorio conel fin de descartar trastornos electrolíticos o de otra índole que pudiera indicar otrotipo de alteración clínica o electrocardiográfica que no tuviera relación con elSWPW. Como estudio fundamental se les practicó ECG-12D con equipo HewlletPackard 1500B. Éste, al mismo tiempo que estableció el diagnóstico de SWPWpermitió orientar, junto a la clínica, el diagnóstico de otras patologíascardiovasculares asociadas, (Tablas 1 y 2).La clasificación se basó en pacientes con vía accesoria única y en ritmo sinusal.Se precisó por medio del ECG-12D la situación espacial del QRS y de la ondadelta en el plano frontal, mediante el eje del QRS, según las siguientesposibilidades (arriba y a la izquierda o abajo y a la derecha), tomando el eje deQRS de +60° como el límite indicador de la dirección del vector en este plano: 1)Se orientó a la derecha y abajo cuando se encontró a la derecha de ese ejeeléctrico. 2) Y a la izquierda y arriba cuando estaba a la izquierda del mismo.La posición eléctrica del corazón, incluyendo la onda delta, en el plano frontal(horizontal, semihorizontal, vertical y semivertical) se estableció por elcomportamiento del QRS en aVL y aVF, de acuerdo a los criterios universalmente

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conocidos. Esta determinación confirmó la orientación hacia abajo (vertical) ohacia arriba o lateral (horizontal) del vector principal y de la onda delta.Para la orientación del QRS y de la onda delta en el plano horizontal se utilizó lasderivaciones precordiales, encontrándose las siguientes posibilidades: 1)Adelante, cuando el QRS era predominantemente positivo desde V1 o V2 hasta

V6. 2) Atrás, cuando el QRS era predominantemente positivo desde V3 o V4 hastaV6.Finalmente, la localización completa y exacta del haz anómalo se realizó deacuerdo al comportamiento espacial del vector principal del QRS y de la ondadelta, tomando en cuenta los resultados anteriores.Las diferentes variantes de los parámetros estudiados permitió clasificar los hacesen seis subtipos, dos en el ventrículo izquierdo y cuatro en el ventrículo derecho,localizaciones que fueron confirmadas por estudio electrofisiológico, realizado entreinta y dos pacientes, en por lo menos cuatro pacientes de cada subgrupo,(Figura 1).RESULTADOSDe los 78 pacientes estudiados, 52 fueron hombres (66.6%) y 26 mujeres (33.3%).De ellos, 71 (91.02%) no mostraron otra enfermedad cardíaca o de otra índoleasociada, y del resto, dos presentaron enfermedad de Ebstein (2.56%) y cincohipertensión arterial esencial (6.41%). Las edades oscilaron entre 2 años y 65años, con promedio de 26 años.La activación vectorial de la activación ventricular y de la onda delta en el SWPWcambia según sea la localización del haz accesorio o haz de Kent en el anilloaurículoventricular, lo cual nos permitió reconocer los siguientes seis subtipos:1. Haces ventriculares izquierdos. Subtipos: C1 Haz 9, en la región ventricular izquierda anterior, superior, 11 casos (14.1%).Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la derecha, abajo y atrás. Caso 9,(Figura 2).A1 Haz 7, en la región ventricular izquierda posterior, superior, 10 casos (7.8%).Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la derecha, abajo y adelante. Caso 24,(Figura 3).2. Haces ventriculares derechos. Subtipos: B2 Haz 1, en la región ventricular derecha septal anterior, superior o inferior, 26casos (33.33%). Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la izquierda, arriba oabajo y atrás, caso 69, (Figura 4).B1 Haz 2, en la región ventricular derecha anterior, inferior, 5 casos (6.41%).Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la izquierda, arriba y atrás. Caso 26,(Figura 5).A2 Haz 3, en la región ventricular derecha posterior, inferior. 21 casos (26.9%).Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la izquierda, arriba y adelante. Caso 67,(Figura 6).A3 Haces 4, 5 y 6, en la región ventricular derecha septal posterior, superior, 5casos (6.41%). Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la izquierda, abajo yadelante, caso 12, (Figura 7).Todos los resultados coinciden con los patrones determinados mediante el estudioelectrofisiológico, de acuerdo a los siguientes hallazgos: C1 en 5 casos, A1 en 4casos, B2 en 7 casos, B1, en 4 casos, A2 en 7 casos y A3 en 5 casos.

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En la tabla 1 se exponen los detalles de los subtipos anteriores, en la tabla 2 losposteriores, y en la 3 se indica la posición de los haces de cada uno de estossubtipos básicos, de acuerdo a la dirección vectorial ventricular principal de ellos.DISCUSIÓNAún cuando las clasificaciones basadas en la electrocardiografía de superficie

(ECG-12D) han sido escasamente tomadas en cuenta en la práctica diaria de lacardiología, no obstante la propuesta inicial de Iturralde, fue nuestro propósitocontribuir a la sistematización de este estudio para lograr un mayor acierto deldiagnóstico del haz anómalo mediante el método mencionado, lo cualprobablemente permitirá la facilitación y rapidez del estudio electrofisiológico y dela ablación del haz anómalo.La incidencia del ECG-12D clásico del SWPW fluctúa entre 0.1 a 3.1 por 1000habitantes(23), para aumentar al 4% en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva(24) y al 25% en la enfermedad de Ebstein, según Espino Vela(25) y Perloff (26). Galván ycol en 184 pacientes de enfermedad de Ebstein encontraron 45 con SWPW(27). Enla serie de 80 pacientes publicada por Gallagher y col, en 1976(22) ellosencontraron 36 casos con cardiopatías asociadas: 1) Prolapso de válvula mitral,todos ellos del tipo A (haces posteriores). 2) Anomalía de Ebstein, todas ellas deltipo B (haces anteriores). 3) Comunicación interauricular. 4) Miocardiopatías. 5)Transposición de los grandes vasos en ventrículo único. 6) Válvula aórticabicúspide. 7) Válvula aórtica bicúspide y coartación de la aorta. 8) Válvulaspulmonar y aórtica bicúspides. 9) Arteriopatía coronaria. 10) Enfermedad del nodosinusal. 11) Cardiopatía reumática. Otros casos más raros fueron: 12) Bloqueointraventricular de la rama derecha. 13) Esclerosis tuberosa(28). Posiblemente seamás frecuentemente encontrada en niños y adolescentes(29,30,31), dado el mayornúmero de reportes en esta etapa de la vida. Concluyen los autores que estoshallazgos sugieren la posibilidad de que el SWPW y la anomalía valvulardependan ambos de un defecto estructural durante el desarrollo del anillo valvular,y que los estudios anatómicos prestan al parecer crédito a la hipótesis según lacual defectos embriológicos caracterizados por separación entre la aurícula y elventrículo, con la presencia de puentes musculares que pasan a través del defectodel anillo, constituyen la causa fundamental de la mayor parte de casos deSWPW(12). Pajaron, en México, encontró 235 casos en 7.000 expedientes (3.2 porciento)(29). La mayoría de los autores han reportado el 90 por ciento de los casospor debajo de los 50 años y el 60 al 75 por ciento en hombres(27,28,29,30,31,32,33,34).Se ha calculado entre el 70 al 85 por ciento de los SWPW el porcentaje decorazones estructuralmente sanos, mientras que en nuestros casos fue de 92 porciento (71 casos) y del resto, dos presentaron enfermedad de Ebstein (2%) y cincohipertensión arterial esencial (6%). Para algunos autores, como Ohnell, citado porLaham(30), se admite que el SWPW es una anomalía congénita y hereditaria detipo autosómica recesiva.Aunque es de necesidad, especialmente si es perentorio el tratamientointervencionista para corregir una arritmia originada por esta causa, precisar lalocalización del haz anómalo por medio del estudio electrofisiológico, la orientaciónpropuesta mediante el ECG-12D podría contribuir a facilitar su posición (8,9,10,11,12) yla realización del tratamiento en menor tiempo. Por haber sido confirmadosnuestros casos patrones con estudio electrofisiológico en 32 casos y porque ellas

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coinciden con las localizaciones de los haces anómalos propuestas por laSociedad Internacional de Cardiología (SIC)(10), en la cual emplearon los recursosdel estudio electrofisiológico y con el resto de nuestros 78 casos, y además, engran parte, por las propuestas por Ferrer (7,14), Gallagher (8) e Iturralde(9), hemospodido concluir en la utilidad práctica de nuestro método. En efecto, se observa

que la determinación del eje de QRS, que guarda relación estrecha con ladeterminación de la onda delta, permitió distinguir las siguientes posibilidades:1) Que los ejes dirigidos a la derecha y abajo de +60° correspondieron a los hacessituados en el área 9 o lateral izquierdo anterior (C1) y a los haces situados en elárea 7 o lateral izquierda posterior (A1).De acuerdo con el algoritmo de Iturralde, que considera en primer lugar lapositividad en D3 (eje de QRS a +61° o más a la derecha) o la negatividad oisodifasismo en D3 (eje de QRS a 0° o a +30° respectivamente), se observa quehay un espacio no evaluado entre +31° y +60°.Al aplicar el eje a la derecha de +60°, que es el caso que nos ocupa, nosotrosdiagnosticamos dos posibilidades: Una coincidente con Iturralde (lateral izquierdoanterior y superior, que corresponde con el lateral izquierdo/anterolateral izquierdode Iturralde), y otra no-coincidente (haz lateral izquierdo posterior y superior paranosotros, que origina un vector ventricular dirigido a la derecha, abajo y adelante,mientras que para el autor mencionado la posición de este haz es la anteroseptalderecha, que en nuestro concepto debe dirigirse a la izquierda, arriba o abajo yatrás).2) Que los ejes del QRS dirigidos a la izquierda y arriba de +60° correspondieron alos haces situados en el área 4,5,6 o septal posterior y superior (dirección vectorialhacia abajo) (A3), a los situados en el área 3 o lateral derecho posterior e inferior(dirección vectorial hacia arriba) (A2), a los situados en el área 2 o lateral derechaanterior e inferior (dirección vectorial hacia arriba) (B1), y por último, a los situadosen el área 1 o septal anterior u superior o inferior (dirección vectorial hacia abajo ohacia arriba) (B2). Los vectores ventriculares originados en estos haces sedirigieron todos a la izquierda, mientras que para Iturralde correspondieron a losdirigidos solamente a la izquierda de +30°. Para el mismo autor, si en V1 elcomplejo ventricular es positivo, el vector hacia delante, pero si es negativo oisodifásico, entonces se orienta por V2. Así, si es positivo en esta derivación (V1)deduce que el haz es posterior septal derecho/posterior lateral derecho (coincidecon el haz A3 nuestro). Y si es negativo lo sitúa como lateral derecho, que tambiéncoincide con el haz A2 nuestro.3) La posición eléctrica del corazón determinada en las derivaciones unipolares demiembros, corroboró si el vector principal se orientaba hacia abajo (vertical) ohacia arriba (horizontal). Esta orientación del vector no es considerada en elalgoritmo de Iturralde. Como se ve, hay diferencias claras entre la lectura de tresderivaciones (D3, V1 y V2) y la proporcionada por la lectura de las docederivaciones del ECG-12D.En la mayoría de los pacientes estudiados con este síndrome, no obstante que semantiene la estimulación normal originada en el nodo sinusal y la conducciónnormal por la vía automatizada normal, sin embargo, debido a la existencia de untejido miocárdico embrionario en algunos lugares del anillo aurículoventricular(agujeros), la conducción sino-aurículoventricular directa que se conduce por estos

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agujeros se adelanta ligeramente en el tiempo si se compara con la conducciónnormal, incluyendo su demora fisiológica (sino-aurículoventricular a través delnodo AV), (Figura 8). De todos modos, aunque esta conducción normal se realizaen los casos de SWPW, la conducción por la vía accesoria, por no sufrir el retrasofisiológico que normalmente se produce en el nodo AV, llega primero al miocardio

ventricular produciendo un acortamiento del intervalo PR’ a expensas del intervaloPV, que va desde el inicio de la onda delta hasta el final del PR’ (normal, perooculto). Sin embargo, la actividad por la vía normal continúa, aunque oculta por laanterior (anormal) que viene desde la masa ventricular que recibió la conducciónauricular prematura, para luego unirse en el haz de His con esta actividadaccesoria. Ambas se compensan en el tiempo: la normal por el retraso fisiológicoen el nodo AV y la accesoria por el retraso (onda delta) que sufrió al buscar la víanormal (His o una de sus ramas) y desde aquí la placa Purkinje-músculo desdedonde sólo puede producirse la estimulación ventricular rápida y total. De que elestímulo franquee primero la vía normal o lo haga por la vía accesoria anómaladepende del período refractario de cada una de estos sistemas de conducción(efecto en "concertina")(35). De ello depende también que en el estudioelectrofisiológico se registre H-V (primero el His y luego la onda delta) o V-H(primero la onda delta y luego el His). Otros mecanismos postulados incluyen unnódulo aurículoventricular anatómicamente pequeño, una extensión mínima de lazona nodal de la cual depende la demora, y por último, de un incrementofisiológico de la conducción en el miocardio común auricular, sin un sustratoanatómico miocárdico especializado, en la cual la conducción es normalmentelenta(14).Una vez en el haz de His o una de sus ramas, ambos estímulos, ya unidos seconvierten en uno solo, que entonces continúa su conducción normalmente rápidaen busca de la placa neuromuscular terminal extendida en la totalidad delsubendocardio de los dos ventrículos (Purkinje-miocardio ventricular común), y asíestimular a un mismo tiempo todo el gran número de placas de Purkinje, bajocuyas condiciones sí es capaz de propagarse y estimular eléctricamente ambosventrículos, con contracción normal en ellos, (Figura 8). Esta propagación total serealiza entonces rápidamente en un tiempo normal, motivo por el cual el intervaloPS de un corazón normal es igual al que se observa en SWPW, y ambos son demenor duración que el observado en un bloqueo de rama izquierda, del cual debedistinguirse el SWPW por la ausencia de la Q y la anchura de la R en D1, V5 y V6,(Figura 9). Que la propagación ventricular definitiva y total se haga de estamanera, es decir, por la estimulación eléctrica a través de la placa neuromuscular(Purkinje músculo) y no desde el miocardio ventricular activado por intermedio delhaz anormal, que apenas produce el retardo de la onda ascendente (onda delta),mas no la estimulación total de los dos ventrículos ni su contracción, se debe aque por esta vía accesoria no hay vías de conducción automatizada ni red dePurkinje, es decir, no hay placa neuromuscular. Este concepto contrasta con elgeneralmente aceptado que la propagación ventricular total se inicia por el hazaccesorio, que en sí mismo no resiste argumentos fisiológicos ni bioquímicos.Molecularmente en la unión neuromuscular (36), equivalente a la placa Purkinje-músculo ventricular, la acetilcolina es sintetizada en el nervio motor terminal (botónsináptico) y almacenada en vesículas de secreción. Cuando el potencial de acción

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que viaja a través del nervio (tejido automatizado o miocardio especializado o hazde His en el caso del corazón) alcanza esos botones, la acetilcolina se libera(alrededor de 150 a 200 vesículas), vertiéndose al espacio sináptico para luegomigrar hacia la membrana post sináptica donde se encuentran los denominadosreceptores nicotínicos, a los cuales se une con muy alta afinidad y en

consecuencia producir la propagación de la actividad eléctrica y la contracción delmúsculo (miocardio ventricular en el corazón)(37,38,39,40,41).En el SWPW, el estímulo que se transmite del miocardio auricular al ventricularpor el haz accesorio, no toma ninguna vía de conducción ni la red de Purkinjenormal y generalizada, localizada en el subendocardio ventricular, de granextensión en ambos ventrículos, sino que lo hace de músculo a músculo, por loque la conducción habitualmente rápida y total en el tejido miocárdico común porla presencia de una gran cantidad de acetilcolina, debido a la extensa distribuciónde la red de Purkinje en ambos ventrículos, deja de serlo para volverse lenta, locual constituye, como se dijo anteriormente, la génesis del empastamiento en larama ascendente de la R (onda delta). Entonces se inicia ese proceso dedespolarización lenta, con retardo de la conducción en el miocardio ventricular,retardo que cada vez es mayor hasta su definitiva detención y desviación, razónpor lo cual dicha conducción, para mantener su avance, se orienta hacia el haz deHis, donde se unirá con la conducción normal (nodo sinusal, nodal AV), que detodos modos se produjo con su retardo fisiológico, para llegar a un mismo tiempoque el estímulo anterior proveniente del haz accesorio. A partir del haz de His, elestímulo ya unificado, avanzará para terminar en la red de Purkinje, desde dondesí estaría en condiciones, por su gran extensión y por las conexiones entre losmiocitos, de estimular y hacer contraer la masa ventricular rápidamente, en todasu extensión, es decir, en ambos ventrículos. En la asociación del SWPW conBAV completo la estimulación del His o una de sus ramas se hace exclusivamentepor el haz accesorio (no hay latido de suma). Y cuando se asocia a la fibrilaciónauricular, la frecuencia ventricular de respuesta depende, según Wellens y Durrerdel período refractario de la vía accesoria(42).Tabla 1 Análisis del Síndrome de Wolff-Parkinson-White por ECG-12D y localizacióndel haz anormal, localizaciones posteriores: ventricular izquierda posterior (7) y ventricular derecha posterior (3)y septal derecha posterior (4,5,6). n = 36AQRS: Eje del QRS, incluyendo la onda delta. Com Polifas: Complejo polifásicoen V1 o V2 (morfología indicadora de posible existencia de más de un hazanómalo, según Hallake(36). Loc Der/Izq: Localización ventricular derecha oizquierda del haz anómalo. Loc haz anom: Sitio del haz anómalo, de acuerdo a laSociedad Internacional de Cardiología. Loc Sup/Inf: Localización superior oinferior del haz anómalo. Loc Post/Ant: Localización ventricular posterior oanterior del haz anómalo. Nomen tradicio: Nomenclatura tradicional. Pos ele: Posición eléctrica ventricular. Rot Fro: Rotación ventricular en el plano frontal. RotHor: Rotación ventricular en el plano horizontal. Vect Ad/Atra: Dirección delvector ventricular hacia delante o hacia atrás en el plano horizontal. Vecto Arr/Ab: Dirección del vector ventricular hacia arriba o hacia abajo en el plano frontal.Vecto Der/Izq: Dirección del vector ventricular hacia la derecha o hacia laizquierda. AH: Antihoraria. Subtipos: Según nuestra clasificación. SV:

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Semivertical. SH: Semihorizontal. H: Horizontal. R V1-2 a V6: Onda R + ondadelta de V1 o V2 a V6 (orientación hacia delante del vector ventricular. R V3 a V6: Onda R + onda delta de V3 o V4 a V6 (orientación hacia atrás del vectorventricular).Tabla 2

Análisis del Síndrome de Wolff-Parkinson-White por ECG-12D y localizacióndel haz anormal.Haces anteriores: (localización derecha anterior (2), septal derecha anterior (1) y ventricular izquierda anterior (9). n = 42

Tabla N° 3Localización y nomenclatura de los haces, de acuerdo a la direcciónvectorial, de los seis subtipos básicos

Tipo Haz Localización Dirección vectorial

C1A1B2B1A2A3

971234,5,6

VI, Superior, anteriorVI, Superior, PosteriorVD, Septal, Inferior,SuperiorVD, Inferior, AnteriorVD, Inferior, Posterior

Derecha, abajo, atrásDerecha, Abajo, AdelanteIzquierda, Arriba o Abajo,AtrásIzquierda, Arriba, AdelanteIzquierdo, Arriba, Adelante

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VD, Septal SuperiorAnterior

Izquierda, Abajo, Adelante

Figura 2

AA, 23 años. SWPW. 02/08/1988. PR corto y onda delta. PR = 0.06 seg. Eje deP = +50°. Eje de QRS = +70°. Posición eléctrica = vertical. Eje de T = -60°. Gradiente QRS/T = mayor a 30°. Morfología de T: negativa asimétrica(42)Orientación del QRS en plano horizontal = hacia atrás. Dirección vectorial ventricular = A la derecha, atrás y abajo. Posición del haz anómalo(9). Tipo C1: Ventrículo izquierdo, anterior,

superior. Figura3

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CCP, 21 años. SWPW. 27/9/1998. PR corto y onda delta. PR = 0.09 seg. Eje deP = +50°. Eje de QRS = +120°. Posición eléctrica = vertical. Eje de T = -30°.Gradiente QRS/T = mayor de 30°. Orientación del QRS en plano horizontal =hacia adelante.Dirección vectorial ventricular = A la derecha, adelante y abajo.

Posición del haz anómalo(7). Tipo A1: Ventrículo izquierdo, posterior,superior. Figura 4

AD, 35 años. SWPW. 21/08/1985. PR corto y onda delta. PR = 0.08 seg. Eje deP = +50°. Eje de QRS = -30°. Posición eléctrica = horizontal. Eje de T = +70°.

Gradiente QRS/T = mayor de 30°. Orientación del QRS en plano horizontal =hacia atrás. Dirección vectorial ventricular = A la izquierda, atrás y arriba. Posición del haz anómalo(1). Tipo B2: Ventrículo derecho, septal anterior,inferior. Figura 5

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SDR, 37 años. SWPW. 22/10/1990. PR corto y onda delta. PR = 0.10 seg. Ejede P = +50°. Eje de QRS = 0°. Posición eléctrica = indeterminado. Eje de T =+30°. Gradiente QRS/T = mayor de 30°. Orientación del QRS en plano horizontal =hacia atrás. Dirección vectorial ventricular = A la izquierda, atrás y arriba. Posición del haz anómalo(2). ATipo B1: Ventrículo derecho, anterior, inferior. Figura 6

ERV, 46 años. SWPW e HTA. 02/7/1996. PR corto y onda delta. PR = 0.09 seg.Eje de P = +30°. Eje de QRS = -60°. Posición eléctrica = horizontal. Eje de T =

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+120°. Gradiente QRS/T = mayor de 30°. Orientación del QRS en planohorizontal = hacia adelante. Dirección vectorial ventricular = A la izquierda, adelante y arriba. Posición del haz anómalo(3) Tipo A2: Ventrículo derecho, posterior, inferior. Figura 7

EV, 56 años. SWPW. 22/11/1996. PR corto y onda delta. PR = 0.09 seg. Eje deP = +50°. Eje de QRS = +30°. Posición eléctrica = semivertical. Eje de T =+60°. Gradiente QRS/T = mayor de 30°. Orientación del QRS en plano horizontal =hacia adelante. Dirección vectorial ventricular = A la izquierda, adelante y abajo. Posición del haz anómalo(4,5,6). Tipo A3: Ventrículo derecho, septalposterior, superior.

Obsérvese que el estímulo nace del nodo sinusal y se dirige tanto por víanormal pasando por el nodo AV, donde sufre un retraso fisiológico, hasta

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llegar al haz de His (manifestación oculta, señalada con el número 2) comopor el haz accesorio (manifestación evidente responsable del acortamientodel PR y luego, al llegar prematuramente al miocardio ventricular, delempastamiento en la rama ascendente (onda delta, señalada con el número1), para luego encontrarse ambas en el haz de His, antes de terminar la

inscripción de la rama ascendente de la onda R (punto de unión). Ellosucede desde cualquier lugar donde se encuentre el haz accesorio, bien seaen el ventrículo izquierdo o en el derecho. A partir de este instante, laactivación se conduce únicamente por el haz de His (vía normal) hasta la redde Purkinje para luego estimular y propagarse por ambos ventrículos, dandoasí origen a la contracción ventricular. Significa esto, por lo tanto, que laestimulación inicial recibida por la masa ventricular (derecha o izquierda)sólo tiene inferencia en la manifestación eléctrica (onda delta), pero no en lapropagación y contracción ventricular en su totalidad, y por la misma razónla duración del QRS y el intervalo PS son normales. En punteado se indica lavía normal oculta y la onda T positiva normal, y en línea continua el PR corto,la onda delta y la T invertida secundaria, trastorno de la repolarizaciónsatélite del trastorno de la despolarización. Es posible, dadas lascaracterísticas de la inversión de la onda T, en todo parecida a la sobrecargade presión (sistólica) del ventrículo izquierdo y al bloqueo de rama izquierdaen algunos casos, que esta alteración tenga su génesis en la inversión de larepolarización en el septum interventricular, y no en la pared libre delventrículo izquierdo. Modificado de Sandoe y Bjarne(43).

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Esquema comparativo del comportamiento fisiológico del intervalo PS

(desde la onda P hasta la onda S) tanto en la conducción normal como en leSWPW, en ambos casos de duración normal (A y B). El intervalo PS seprolonga en el bloqueo de rama izquierda (BRI). CONCLUSIONES E IMPLICACIONES CLÍNICASLa detección de los seis sitios habituales de los haces anómalos en el anilloaurículoventricular, mediante el análisis completo, es decir, de las docederivaciones del ECG-12D, además de mejorar el diagnóstico de los pacientes conSíndrome de Wolf-Parkinson-White, podría facilitar y disminuir el tiempo delestudio electrofisiológico en estos pacientes, y en consecuencia la solución de suprincipal complicación, las arritmias, lo cual redundaría en beneficio para elpaciente.

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