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Nuevos blancos en el desarrollo de antirretrovirales
Jorge Alberto Cortés,MD
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Contenido
• Ciclo de vida del VIH
• Puntos actuales de actividad de antirretrovirales
• Inhibición de la integración
• Inhibición de la entrada
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Ciclo de vida
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Dinámica viral• Vida media viral: 6hrs- 2 días
• Producción diaria: 10 mil millones de viriones
• Tiempo de reproducción: 2.6 días
• Vida media de LT infectado: 1.6 díasOtras células tienen larga vida
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Estructura y ciclo de vida• Retrovirus
• Virus RNA de cadena sencilla• Genoma de aprox. 9000 pb• Proteínas integrales y genes reguladores
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Proteínas del VIHProteínas GAG
• Corazón del virus
Proteínas ENV
• gp 120-41
• Glicoproteína externa
Proteínas POL
• Transcriptasa reversa (hetrodímero)
• Integrasa
• Proteasa
Proteínas reguladoras
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El virus
Proteínas estructurales.( gen gag-pol) ( proteinas 24, 17, 9)
Envoltura ( gen env)( proteínas 160, 120, 41)
Proteínas reguladoras.( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu, Vpx, Tev)
gp 120 gp 41 Bicapa lip ídica P 17 P 15 P 24 Polimerasa Integrasa RNA P 6 y 7
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Transcripción reversa
• Genera una hebra de DNA
• Produce errores
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Transcripción
• Se transcribe a RNA nuevamente
• Depende de numerosos factores de la célula y de proteínas reguladoras
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Traducción y ensamble
• Se producen proteínas
• La proteasa permite la separación
• Se produce un nuevo virión
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EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOSEVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS
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Integración
• Integra el DNA viral en el hospedero
• El corte se hace al azar
• Enzimas del hospedero corrigen los errores
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Integración
• Asociación con el ADN terminal estable
• Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos terminales de ADN
• Transferencia de las hebras
• Unión de los fragmentos de ADN:virus-hospedero
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Integración
Science 2000; 287:646
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Integrasa
Sitios activos
PNAS 2004; 101:11233
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Inhibidores de integrasa
Combinación de diceto-ácidos y
naftitiridina
PNAS 2004; 101:11233
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Efecto sobre la integración del ADN
PNAS 2004; 101:11233
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Efecto esperado
• No integración
• No produccción de proteínas
• No alteración del ADN celular
• NO REPLICACION VIRAL
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Macacos tratados con inhibidores de proteasa (L-870812)
Science 2004; 305:528
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Potenciales mutacionesMutaciones que afectan la actividad de integrasa
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Entrada
• Usa gp 120
• Se une a CD4 y un correceptor
• El correceptor es CCKR5
• Puede usar CXC R4 y otros
• Hay mutantes de CCK R5
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Tropismo del virus
• Pueden usar varios correceptores• El tropismo celular depende del
correceptor utilizado• Tropismo M:
Macrófagos, CCKR5, inicio infección 100%
• Tropismo T:Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50%
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• Otros Receptores:
CCR2b, CCR3
• Las quimioquinas correspondientes son inhibidores competitivos
• Las mutaciones en los receptores confieren resistencia
• Nuevos péptidos (nonakinas)
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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7
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Uso de receptores
• Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes naïve: <1%
CCR5 (%) CCR5/CXCR4 (%)
Naïve 81 19
Experimentados 77,6 22,4
J Infect Dis 2005; 191:866
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Uso de receptores
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Clin Infect Dis 2007; 44:591
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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7
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Beneficios de inhibidores de CCR5
• Demostración natural del efecto del bloqueo de CCR5– Inmunidad– Progresores lentos
• Punto crítico para mantenimiento de la infección
• Función dispensable en seres humanos• Efecto potencial sobre transmisibilidad
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Descubrimiento de moléculas
• Ensayos de interacción de CCR5 y gp120
• Ensayos de fusión (en pozos múltiples)
• Evaluar NO efectos sobre otros receptores proteínas G
• Efectuar estudios para mirar efecto sobre la mayoría de subtipos de VIH-1
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Inhibición de la fusión y a la unión a
gp120
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Antimicrob Agent Chemother
2005; 49: 4721
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Inhibición de la replicación viral
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Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721
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Cómo saber a quién ponerle el medicamento?
• Obvio.... hay que medir CCR5 o CXCR4!
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Infectio 2006; 10:266
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Puntos para recordar
• El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos de intervención farmacológica
• Hay nuevas opciones a partir de explotar el desarrollo del conocimiento del virus
• El punto clave consiste en el desarrollo de estrategias de tamizaje de potenciales medicamentos
• Los estudios clínicos definen el papel final que pueden tener las nuevas alternativas