antirretrovirales modo de_compatibilidad_
TRANSCRIPT
Dr. Juan Carlos Romero Abal
DEFINICIÓNDEFINICIÓN
Los ARV son medicamentos para el tratamiento de la infección por el VIH,causante del SIDA ,
TRANSCRIPTASAREVERSA
PROTEASA REVERSA
Antirretrovirales Antirretrovirales b d (FDA)b d (FDA)aprobados (FDA)aprobados (FDA)
Ziagen
Combivir
HividEpivir
Trizivir
Emtriva Truvada
Ziagen
VidexRetrovirZerit Kivexa
Viread
‘87 ‘91 ‘92 ‘94 ‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 ‘00‘88 ‘89 ‘90 ‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05
ViramuneInvirase KaletraViracept
Reyataz
ITIAN(t)
I hibid
SustivaNorvir
AgeneraseCri i an Forto ase
PITelzir
yFuzeon
AptivusITInAN Inhibidores
fusiónCrixivan Fortovase Aptivus
Un poco de historiaUn poco de historiaUn poco de historia…Un poco de historia…1981:– Se describe por primera vez el Síndrome, aunque
sin nombrarlo científicamente.1982:– Investigadores del CDC toman datos con respectoInvestigadores del CDC toman datos con respecto
a los nombres de personas homosexuales quehubiesen mantenido relaciones sexuales entre sí.
– Crean un mapa del Síndrome, cuya forma detransmisión aún no se comprendía. (Gaetan Dugas,p ( g ,paciente cero)
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
Sigue la historiaSigue la historiaSigue la historia…Sigue la historia…1982:– El desarrollo de la enfermedad en 8 sujetos
hemofílicos tratados con derivados de la sangre,refuerza la teoría del origen viral de la enfermedad,que desde este momento se llamará oficialmenteAIDSAIDS.
1983– Pánico mundial, se pensó que la enfermedad
podría transmitirse por el aire y por los utensiliosd é ti l d d iñdomésticos, luego de conocerse casos de en niñosen Estados Unidos.
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
Sigue la historiaSigue la historiaSigue la historia…Sigue la historia…1983:– Primera conferencia sobre SIDA, en Denver, Estados
Unidos y se da a conocer en 33 países.
1984:– Se descubre el retrovirus: Grupo del Dr. Luc MontangnierSe descub e e e ov us: G upo de . uc o g e
(Instituto Pasteur) y el Grupo del Dr. Robert Gallo (USA).– Muere Gaetan Dugas.g– El Departamento de salud y servicios humanos de los
Estados Unidos declara que antes de 1990, habría unavacuna
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
Más HistoriaMás HistoriaMás Historia…Más Historia…1985:– Sale al mercado una prueba serológica de
metodología inmunoenzimática, para diagnósticog , p gde la infección por HIV.
– Ryan White, un niño de 13 años, hemofílico, esy , , ,expulsado de la escuela.
– I Conferencia Internacional (Atlanta, Ge).( , )– Al final del año, el SIDA había aparecido en 51
países y ocurre en Sao Paulo, Brasil el primer casop y pcomprobado de transmisión vertical.
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
1986:1986:
BW002 AZTBW002: AZT
II I t i l d SIDA P i i i i• II Internacional de SIDA, Paris, primeras experiencias.• Aprobación por la FDA.
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
1987:1987:1987:1987:
i iPrimer Hospital Especializado en el manejo delmanejo del VIH/SIDA (Londres)
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
1992:1992:– Se aprueba la combinacióna AZT y ddC en adultos
con infección avanzadacon infección avanzada.1994:– Primeras experiencias con el uso de Inhibidores de
Protesa (IP)– Primera publicación sobre el estudio Concorde
(monoterapia de AZT vs ddI vs AZT/ddI ).
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
19941994– Primer Informe del uso de la monoterapia de AZT
para la prevención de la transmisión madre/hijo.1995:1995:– Se introduce el concepto de nuevas clases de ARV:
NNITR y los IPNNITR y los IP1996:– Inicio de la TARGA (HAART), Primera línea:
2NITR+1NNITR, Segunda línea: 2NITR+1IP;1NITR+1NNITR+IP.
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
1997:1997:– 11 ARV en el mercado mundial.
L lt d b í d t i l– Los resultados sobre regímenes de triplecombinación demuestran una reducción de la cargavírica por debajo de los límites de detecciónvírica por debajo de los límites de deteccióndurante prolongados períodos de tiempo.
1999:1999:– La lipodistrofía, la redistribución y,
probablemente la pérdida simultánea de grasa enprobablemente, la pérdida simultánea de grasa endiferentes partes del cuerpo parecen estarrelacionadas con el uso de los ARVrelacionadas con el uso de los ARV
ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARVOBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV
Supresión virológica máxima y duradera.
Reconstitución y/o preservación de la función inmune.
Mejoría de la calidad de vida.
Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIH
Objetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV
4 M j l lid d d id4 Mejorar la calidad de vida
TAR
SIDASIDAEtapa
Inf. Aguda
Etapa Asintomática
3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años
Carga Viral CD4
TAR
SIDAEtapa
SIDA
Inf. Aguda
Etapa Asintomática
3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años
Carga Viral CD4
Objetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV
4 M j l lid d d id4 Mejorar la calidad de vida
TARTAR
SIDAEtapa
SIDA
Inf. Aguda
Etapa Asintomática
3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años
Carga Viral CD4
TARTAR
SIDAEtapa
SIDA
Inf. Aguda
Etapa Asintomática
3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años
Carga Viral CD4
Objetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV
4 M j l lid d d id4 Mejorar la calidad de vida
TARTAR
SIDAEtapa
SIDA
Inf. Aguda
Etapa Asintomática
3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años
Carga Viral CD4
TARTAR
EtapaInf.
Aguda
Etapa Asintomática
3-6 Sem Años
Carga Viral CD4
Objetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV
4 M j l lid d d id4 Mejorar la calidad de vida
Ef t d l TAAE I id i d Sid t 1994 2000Efectos del TAAE: Incidencia de Sida y muerte 1994-2000
30
35) 80
100muerteSida
20
25
100
PYFU
)
60
80% en TAAE
10
15
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20
9/94-3/95
3/95-9/95
9/95-3/96
3/96-9/96
9/96-3/97
3/97-9/97
9/97-3/98
3/98-9/98
9/98-3/99
3/99-9/99
>9/99
EuroSIDA, November 2000.
VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGADESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA
40 100Mortality vs. HAART Utilization
DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGADESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA
30
35
s 75
PercentaUSE OF HAART
USO DE TARGAUSO DE TARGA
25
30
erso
n-Ye
ars 75 age of PatDEATHS
USE OF HAARTMUERTEMUERTESS
15
20
per 1
00 P
e
50
tient Days
Deaths per 100 Person-Years10
15
Dea
ths
25
s on HA
ARDeaths per 100 Person Years
0
5
0
RT
01995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
0
Palella F et al, HOPS Study
VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGADESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA
40 100Mortality vs. HAART Utilization
DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGADESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA
30
35
s 75
PercentaUSE OF HAART
USO DE TARGAUSO DE TARGA1122
25
30
erso
n-Ye
ars 75 age of PatDEATHS
USE OF HAARTMUERTEMUERTESS
2233
15
20
per 1
00 P
e
50
tient Days
Deaths per 100 Person-Years10
15
Dea
ths
25
s on HA
ARDeaths per 100 Person Years
0
5
0
RT
01995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
0
Palella F et al, HOPS Study
VIHVIHVIHVIH
Ciclo vital del VIH.
**
Fármacos Fármacos A ti t i lA ti t i lAntirretrovirales Antirretrovirales
Inhibidores entrada
Inhibidores transcriptasa inversa Inhibidores de la
Anal Analentrada proteasaAnal. nucleósido
Anal. nucleótido No análogos
Enfuvirtide Zidovudina Tenofovir Nevirapina Saquinavir /R(T-20) Didanosina
ZalcitabinaE t di
EfavirenzDelavirdina
Indinavir /RRitonavirN lfi iEstavudina
LamivudinaAbacavir
NelfinavirfAmprenavir /RAbacavir
Emtricitabina
Lopinavir /RAtazanavir /RTipranavir /R
ITRN ITRNN IP FUSIONITRN ITRNN IP FUSION
Combivir(lamivudina zidovudina)
Rescriptor(Delavirdina )
Agenerase (Amprenavir)
En fase de estudio
)
Epivir (l i di
Sustiva (Efavirenz)
Crixivan (Indinavir)
(lamivudina o 3TC) Viramune
(Nevirapina)Fortovase (Saquinavir)
Hivid ( ddI)Didanosina
(Nevirapina) ( q )
Kaletra ( lopinavir / i i )
Retrovir(Zidovudina
/ritonavir)
(Zidovudina AZT)
INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DEINHIBIDORES NUCLEOSIDOS DEINHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSALA TRANSCRIPTASA REVERSAImpiden que el VIH cambie de RNA a DNA
transcriptasa reversa
Lugares de acción de los ARVLugares de acción de los ARVInhibidores Inhibidores ProteasaProteasa
Celula CD4Celula CD4ProteasaProteasa
ViVi VIHVIHVIHVIH
VIH VIH entraentra
Virus Virus gemandogemando
VIH VIH inactivadoinactivado
En plasmaEn plasma
TranscriptasaTranscriptasa
ProteasaProteasa
Transcriptasa Transcriptasa reversareversa
Inhibidores NoInhibidores No--nucleosidos de la nucleosidos de la
Inhibidores Inhibidores NucleosidosNucleosidosDe la TRDe la TR
TRTRDe la TRDe la TR
Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)transcriptasa reversa (INTR)
En este grupo se incluyen:En este grupo se incluyen:
Zidovudina (AZT)Zidovudina (AZT)Lamivudina (3TC)Estavudina (d4T)Estavudina (d4T),Didanosido (ddI),
entre otros.
Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la t i t (INTR)t i t (INTR)transcriptasa reversa (INTR)transcriptasa reversa (INTR)
Esta clase de drogas comparte lasEsta clase de drogas comparte lassiguientes características:
Se pueden tomar antes o después de los alimentos(excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)
En general, no interactúan con otras drogas
Todos los INTR pueden producir una condición clínicarara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática
Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)transcriptasa reversa (INTR)
Zidovudina (AZT)Zidovudina (AZT)
Los efectos adversos mas comunes incluyen:Los efectos adversos mas comunes incluyen:anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea,fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis.
Dosis: 300 mg 2v/d
AZT ó ZidovudinaAZT ó ZidovudinaPresentación .-
Tabletas de 300mgTabletas de 300mgDosis.- una tableta
2 l dí2 veces al día anemia, cefalea , nauseas , EFECTOS COLATERALES , , ,
pigmentación de la uñas
LAMIVUDINA ó 3TCLAMIVUDINA ó 3TC
Tabletas de 150 mg.
Una tableta dos veces
DOSIS
Una tableta dos veces al día
C f l f ti
EFECTOS COLATERALES
Cefalea , fatiga , nauseas , diarreas.
COMBIVIRCOMBIVIR
Combinación de 150mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina300 mg. de zidovudina
Una tableta dos veces al día DOSIS
Ya indicados EFECTOS COLATERALES
Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)transcriptasa reversa (INTR)
Lamivudina (3TC o Epivir)
Son poco comunes los efectos adversos.pPuede producir infrecuentemente cefalea,nauseas y neuropatía.
Dosis 150 mg 2 v/d
INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA DE LA TRANSCRIPTASA
REVERSAREVERSAREVERSAREVERSAImpiden que el VIH cambie de RNA a DNA
transcriptasatranscriptasa reversareversa
Lugares de acción de los ARVLugares de acción de los ARV
Cel la CD4Cel la CD4Inhibidores Inhibidores ProteasaProteasaCelula CD4Celula CD4
VirusVirus VIHVIHVIHVIH VIH VIH
entraentra
Virus Virus gemandogemando
VIH VIH inactivadoinactivado
ProteasaProteasa
En plasmaEn plasma Transcriptasa Transcriptasa reversareversa
Inhibidores NoInhibidores No--nucleosidos de la nucleosidos de la TRTR
Inhibidores Inhibidores NucleosidosNucleosidosDe la TRDe la TR
Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)de la transcriptasa reversa (INNTR)
Pertenecen a esta clase:
Nevirapina (NVP, Viramune)
Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva)
Delavirdina (Rescriptor)Delavirdina (Rescriptor)
Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)de la transcriptasa reversa (INNTR)
l d d lEsta clase de drogas comparte lassiguientes características:
Pueden causar RASH, que puede llegara ser muy severoa ser muy severo
Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)de la transcriptasa reversa (INNTR)
Nevirapina (NVP, Viramune)
El rash es común tempranamente en el tratamientoy puede ser mas severo y mas frecuente que entrey p y qlos otros INNRT.
Dosis habitual : 200 mg 2 v/dDosis habitual : 200 mg 2 v/d
Se recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primerosSe e o e da a 00 g /d po p e osdias y luego ya 200 mg 1v/d
NEVIRAPINANEVIRAPINANEVIRAPINANEVIRAPINA
T bl d 200
PRESENTACIÓN
Tableta de 200 mg..1 tableta de 200 mg. DOSIS
2 veces al díaEFECTOS COLATERALES
Erupción cutáneaErupción cutánea CefaleaProblemas estomacalesProblemas estomacalesNeutropenia
Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos de la t ansc iptasa e e sa de la t ansc iptasa e e sa de la transcriptasa reversa de la transcriptasa reversa
(INNTR)(INNTR)
Efavirenz (EFV Sustiva Estocrin)Efavirenz (EFV, Sustiva, Estocrin)
Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/dDosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/dLos efectos colaterales mas comunes son los
relacionados al SNC, entre los mas frecuentes:MareosCefaleaInsomnio……..PESADILLAS…….mejor dar enlas nochesDificultad para concentrarseDificultad para concentrarse.También puede producir rash.
Sustiva, Stocrin ó EfavirenzSustiva, Stocrin ó Efavirenz
Cápsulas de 600mg
DOSIS
1 tableta una vez al día
SNC l i dillEFECTOS COLATERALES
SNC, mareos, somnolencia, pesadillas, erupción cutánea.
Lugares de acción de los ARVLugares de acción de los ARV
Cel la CD4Cel la CD4Inhibidores Inhibidores ProteasaProteasaCelula CD4Celula CD4
VirusVirus VIHVIHVIHVIH VIH VIH
entraentra
Virus Virus gemandogemando
VIH VIH inactivadoinactivado
ProteasaProteasa
En plasmaEn plasma Transcriptasa Transcriptasa reversareversa
Inhibidores NoInhibidores No--nucleosidos de la nucleosidos de la TRTR
Inhibidores Inhibidores NucleosidosNucleosidosDe la TRDe la TR
Inhibidores de ProteasaInhibidores de ProteasaInhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa(IP)(IP)
Pertenecen a esta clase:
Indinavir (Crixivan)Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA)Nelfinavir (Viracept)
INHIBIDORES DE LAINHIBIDORES DE LAINHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA PROTEASAPROTEASAPROTEASAPROTEASA
Impiden el ensamblaje de nuevos virus
1 Frenan a la enzima proteasa1.- Frenan a la enzima proteasa2.- Si se forman partículas virales estas no
pueden ensamblarse3 El i d f t d á i f t t3.- El virus defectuoso no podrá infectar otras
células
Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa(IP)(IP)
Esta clase de drogas comparte las siguientescaracterísticas:
Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal.
Han sido asociados a hiperglicemia, aparición dediabetes mellitus resistencia a insulinadiabetes mellitus, resistencia a insulina,lipodistrofia e hiperlipidemia.
Síndrome da Lipodistrofia Asociada aAsociada a Tratamiento ARV
Unidade de Assistência , Diagnóstico e TratamentoCoordenação Nacional de DST e Aids
Ministério da Saúde
Lopinavir/ritonavirLopinavir/ritonavir(Kaletra®)( ®)
Los eventos adversos mas comunes sonLos eventos adversos mas comunes songastrointestinales, especialmente diarrea.
Como todos los IP Han sido asociados ahiperglicemia, aparición de diabetes mellitus,
i t i i li li di t firesistencia a insulina, lipodistrofia ehiperlipidemia.
INDINAVIR INDINAVIR
Cápsulas de 400 MG.PRESENTACIÓN
DOSIS
Dos Cápsulas de 400 mg.. C/12horas
EFECTOS COLATERALESEFECTOS COLATERALESCálculos Biliares
De los niveles de BilirrubinaNauseas y VómitosNauseas y Vómitos
RITONAVIRRITONAVIRRITONAVIR RITONAVIR
Dosisá l bl dcápsulas blandas
de 200 mg.. 3capsulas blandas c/12 hrs
Efectos colaterales
Nauseas, diarrea, dolor abdominal Adormecimiento alrededor de la boca,do ec e o a ededo de a boca,Alteraciones del gusto
Nuevas Drogas Aprobadas con Nuevas Drogas Aprobadas con ffDiferentes Blancos y Diferentes Blancos y
Mecanismo de Acción:Mecanismo de Acción:Mecanismo de Acción:Mecanismo de Acción:Inhibidores De Fusión:T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon).Administración por vía subcutáneaAdministración por vía subcutánea.Dosis: 90mg dos veces al día para los Adultos, y para los niños mayores de 6 años 2mg/Kg dos veces al día sin exceder los 90mg pordos veces al día sin exceder los 90mg por dosis.
Elementos participantes en la Elementos participantes en la f ióf iófusiónfusión
GLICOPROTEÍNAS MEMBRANALESMEMBRANALES
RECEPTOR CD4
CO-RECEPTORES
La proteína gp120 del VIH se une al linfocito T CD4 a través de receptores CD4 expresados enCD4 a través de receptores CD4 expresados en la membrana celular
UniónUnión
La gp120 se une a co-receptores de la memb ana del CD4+membrana del CD4+
Unión al co-receptor
La proteína gp41 se inserta en la membrana de la célula CD4+
I ióInserción
La proteína gp41 se pliega sobre si misma, uniendo l b d l VIH l b d l CD4la membrana del VIH con la membrana del CD4+
Fusión
Se produce la fusión de las membranas y lap yconsecuente entrada del virus en el linfocito CD4
Infección
FUZEON® se une al dominio HR1 de la proteína gp41 del VIH
I hibi ióInhibición de la fusión
La unión de FUZEON® a la proteína gp41, evita el l d é l ó d lplegamiento de ésta, y por tanto la unión de las
membranas del VIH y el CD4
Bloqueo por el Inhibidor de fusiónInhibidor de fusión
(T-20)
Inhibición de la fusión e infección de la célula
Infección bloqueada
Inhibidores de Fusión:Inhibidores de Fusión:
TORO 1 y 2. Conclusiones:A l 96 52% d l i l bA las 96 semanas 52% de los pacientes en el brazo de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto.L i ló i i ló iLa respuesta virológica e inmunológica era sostenida.N id ifi i id d díNo se identifico toxicidad tardía.No había incremento en la incidencia o severidad d l EAde los EA.No había incremento en la incidencia de N íNeumonía.
Drogas en Investigación:Drogas en Investigación:Drogas en Investigación:Drogas en Investigación:Clase Droga FaseNucleosidos-Nucleotidos.
SPD 754 (DOTC)Amdoxovir (DAPD)D-D4FC (Reverset®)Alovudine (MIV 310)
I/IIOn hold
I/III/IIAlovudine (MIV 310)
Racivir (+/–FTC)SN1212Compound X
I/IIIII?
PreclinicalI hibid P t GW0385 IInhibidores Proteasa. GW0385
P-1946 TMC114Tipranavir
IPreclinical
IIbIII (EAP)
INNTRs GW678248 (prodrug = GW695634)CSICDAPY/DATAUC781
IIaPreclinicalPreclinicalPreclinicalUC781
TMC 125CapravirineTMC278BILR 355 BS
PreclinicalIII
On holdIIaIBILR 355 BS I
Inhibidores de Fusión NB-2, NB-64T-649
PreclinicalPreclinical
Nuevas Drogas ARVNuevas Drogas ARV
Nuevas Combinaciones.Nuevas Drogas de las Familias ya existentesexistentes.Nuevas Drogas Aprobadas pero con dif bl i d idiferente blanco y mecanismo de acción.Nuevas Drogas en experimentación peroNuevas Drogas en experimentación pero con diferentes blancos y mecanismos de acciónacción.
Nuevas CombinacionesNuevas Combinaciones
TRUVADA: Es la combinación de Emtricitabine (FTC) más Tenofovir. FTC 200 mg y Tenofovir 300mgFTC 200 mg. y Tenofovir 300mg.Administración: una vez al día con o sin las
idcomidas.Los estudios clínicos han demostradoLos estudios clínicos han demostrado similares resultados administrando ambas drogas separadas vs Truvadadrogas separadas vs. Truvada.
Nuevas CombinacionesNuevas Combinaciones
EPZICOM: Es la combinación de Abacavir con Lamivudine.Abacavir 600mg y Lamivudine 300mgAbacavir 600mg y Lamivudine 300mg.Administración: Una vez al día con o sin l idlas comidas.Estudio ESS30008 por Sosa y col.,Estudio ESS30008 por Sosa y col., Abstract #572. 12th CROI. 2005.
Nuevas Drogas de las FamiliasNuevas Drogas de las FamiliasNuevas Drogas de las Familias Nuevas Drogas de las Familias ya Existentesya Existentesyy
Análogos Nucleósidos:Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuandoAmdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando existe resistencia al AZT y al 3TC.En presencia de la inserción 69 en el gen de la TREn presencia de la inserción 69 en el gen de la TR. También es activo.Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día.gAACTG 5118: “Estudío Aleatorio de Amdoxovir vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía O i i d P i VIH h F ll d lOptimizada en Pacientes VIH que han Fallado a la TARV. Actual” . Gripshorer ycol. Abstract #553 12th CROI 200512th CROI. 2005.
INNTRINNTRCAPRAVIRINE*:Potente actividad in vitro frente a especies de VIHPotente actividad in vitro frente a especies de VIH resistentes a los INNTR aprobados actualmente.Alta barrera genéticaAlta barrera genética.Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio, doble ciego, para establecer la eficacia, seguridad g , p , gy tolerabilidad, de las diferentes dosis de CPV. (700 o 1400mg.) en pacientes con resistencia a los INNTR:INNTR:Pesano y col. Abstract #555. 12th CROI: 2005.
*Pfizer suspendió la investigación de la Capravirine
INNTRINNTR
TMC-278:“ TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, con Incremento de la Barrera para el pDesarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil Farmacocinético”Bethune y col. Abstract #556. 12th CROI. 20052005.Preserva su actividad en presencia de las mutaciones L100I más K103Nmutaciones L100I más K103N.
Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa
ATAZANAVIR (Reyataz):Disponible en el País.Administración una vez al día.Administración una vez al día.400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir.N i d Hi li id iNo induce Hiperlipidemia.La resistencia primaria es producida por la aparición de la mutación I50L, que probablemente confiere hipersuceptibilidad p p ppara el resto de los IP.
Inhibidores de Proteasa.Inhibidores de Proteasa.
SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE):Tabletas de Saquinavir.Nueva formulación de 500mg por tableta.g pAprobada para su uso en combinación con ritonavir 1000mg más 100mg Dos veces al díaritonavir, 1000mg. más 100mg. Dos veces al día.Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir cápsulas blandas con menor número de píldoras ycápsulas blandas, con menor número de píldoras y con mejor tolerancia GI.
Inhibidores de Proteasa:Inhibidores de Proteasa:
FOSAMPRENAVIR:Pro Droga del Amprenavir.Administración sola o en combinación conAdministración sola o en combinación con Ritonavir.La administración con Ritonavir permiteLa administración con Ritonavir permite tomarla una vez al día.M j l i ú d fMejor tolerancia y menor número de efectos adversos gastrointestinales que el A iAmprenavir.
Inhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:pp
TIPRANAVIR:IP disponible en acceso expandido en USA y Europa.Activo en presencia de tres PRAMS.Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de laEstudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de la eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs. Lopinavir/RitonavirLopinavir/Ritonavir.Cooper y col. Abstract #560. 12th CROI. 2005.
Inhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:pp
TMC-114:In vitro tiene una potente actividad contra especies de VIH. Resistentes a todos los IP. pActualmente aprobados.In vivo solo muestra una ligera disminuciónIn vivo solo muestra una ligera disminución de su potencia o ninguna alteración de la misma en presencia de cepas con resistenciamisma en presencia de cepas con resistencia cruzada a los diferentes IP disponibles actualmenteactualmente.
Inhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:Experimentación:Experimentación:
TMC-114:“Eficacia de TMC-114/r en Pacientes Experimentados a 3 clases de drogas con p gopciones limitadas de tratamiento: Analisis interino planeado a las 24 semanas de 2, p ,ensayo de 96 semanas multinacional para definir dosis”.Katlama y col Abstract #164LB. 12th CROI 2005CROI. 2005.
Nuevas Drogas ARV:Nuevas Drogas ARV:
Inhibidor de Fusión: T-1249.Bloqueantes o Antagonistas del CCR5: 873140873140.Inhibidores de la Maduración: PA-457.Inhibidores de las Integrasas: L-000870810
FuturosFuturos AntirretroviralesAntirretroviralesIhnibidores de Entrada (anti-gp120, CCR5)Inhibidores de MaduracionGS-9137
Inhibidores Integrasa
( gp , )
Elvitegravir Vicriviroc
Bevirimat TBR-652
2009 2010 2011 2012 20132009 2010 2011 2012 2013
PIsNNRTI
Rilpivirina
Apri NRTIApri-citabine
CUANDO INICIAR LACUANDO INICIAR LACUANDO INICIAR LA CUANDO INICIAR LA TERAPIA RETROVIRALTERAPIA RETROVIRALTERAPIA RETROVIRAL TERAPIA RETROVIRAL
ES UNA DECISIÓN IMPORTANTEES UNA DECISIÓN IMPORTANTE
QUE SE EVALUARAQUE SE EVALUARA
Aspectos clínicos
Linfocitos T CD4Linfocitos T CD4Carga Viral
Motivación del paciente p
Que combinaciones utilizar Que combinaciones utilizar
Terapia inicialITRNN
ITRN I P
Ventajas de los AntrretroviralesVentajas de los Antrretrovirales
La incorporación de la terapia antirretroviral a generado
Una mejora sustancial del pronóstico y de calidad de vida de los pacientescalidad de vida de los pacientes
Desventajas de los Desventajas de los jjAntirretrovirales Antirretrovirales
RESISTENCIA VIRAL
LA TOXICIDAD DE LAS DROGASLA TOXICIDAD DE LAS DROGAS
MALA ADHERENCIA DEL PACIENTE
When to Start: Evolution of DHHS Treatment When to Start: Evolution of DHHS Treatment Initiation GuidelinesInitiation Guidelines
FactorRecommendation
1998 2001 2002 2004 2007 2009
Initiation GuidelinesInitiation Guidelines
1998 2001 2002 2004 2007 2009
AIDS Treat Treat Treat Treat Treat Treat
T t T t T t
CD4 count(cells/mm3)
• Treat <500
• Treat <200
• Offer <350
• Treat <200
• Offer <350
• Treat <200
• Offer <350
• Treat <350• Risks/benefits
• Treat <350• Recommended
between 350 (cells/mm ) <500 <350• Indiv.
>350
<350• Indiv.
>350
<350• Indiv.
>350
if >350 and 500• >500 optional
Viral load No specific No specificViral load (copies/mL) >20,000 >55,000 > 100,000 No specific
viral loadNo specific viral load
• Pregnant women
• Pregnant women
Other factors
women• HBV
coinfected• HIVAN
women• HBV
coinfected• HIVANHIVAN HIVAN
Adapted from the Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. US Dept of Health and Human Services; 1998-2009.
88
Presión “selectiva” del TARVPresión “selectiva” del TARV
Cuasiespecies sensiblesCuasiespecies resistentes
Inicio del TARV
Selección de cuasiespeciesiral Se ecc ó de cuas espec es
resistentes
Car
ga v
i
Supresión, CV indetectable
Ti
CV detectab e
Tiempo
Presión “selectiva” del TARVPresión “selectiva” del TARV
Cuasiespecies sensiblesCuasiespecies resistentes
Inicio del TARV
Selección de cuasiespeciesiral Se ecc ó de cuas espec es
resistentesSupresion incompleta por:
i i fi i
Car
ga v
i
• Potencia insuficiente• Niveles de F infraterapéuticos• Falta de adherencia• Resistencias primarias
TiTiempo
Likelihood of Achieving a Normal CD4 Cell Count Depends Likelihood of Achieving a Normal CD4 Cell Count Depends on When You Starton When You Start
Johns Hopkins HIV Clinical Cohort1 ATHENA National Cohort2
1000
on When You Starton When You StartC
ount
1000
800800
1000
CD
4 C
ell C
(cel
ls/m
m3 ) 600
400400
600
≥500
Mea
n (
200
0
200
0<200201-350>350
<5050-200
200-350350-500≥500
Years on ART
00 48 96 144 192 240 288 336
Weeks From Starting ART0 1 2 3 4 5
0
• Magnitude of increase in CD4 cell count greatest if therapy started at low CD4 cell counts, but greater likelihood of CD4 cell count normalization with earlier therapy
1Moore R, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):441-446. 2Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(2):183-192.92
IASIAS USA G id li 2010USA G id li 2010IASIAS--USA Guidelines 2010: USA Guidelines 2010: Recommended AgentsRecommended Agents
Preferred Agents for First-line TherapyNRTIs • Tenofovir/emtricitabineNRTIs • Tenofovir/emtricitabinePlus a third agentNNRTI Ef i *NNRTI • Efavirenz*Boosted PI • Atazanavir/ritonavir*
• Darunavir/ritonavir†
INSTI • Raltegravir†
*Based on extensive clinical experience.†Based on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in naive patients.
Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
IASIAS USA G id li 2010USA G id li 2010IASIAS--USA Guidelines 2010: USA Guidelines 2010: Alternative AgentsAlternative Agents
Alt ti A t f Fi t li ThAlternative Agents for First-line TherapyNRTIs • Abacavir/lamivudinePlus a third agent
Boosted PI• Lopinavir/ritonavir• Fosamprenavir/ritonavir
CCR5 antagonist • Maraviroc
Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
Ventajas y desventajas de los INNTRVentajas y desventajas de los INNTRVentajas y desventajas de los INNTRVentajas y desventajas de los INNTR
VentajasLarga vida media
DesventajasBaja barrera genéticaLarga vida media
Menor toxicidad metabólica q e los IP
Baja barrera genéticaResistencia cruzada Rash; hepatotoxicidadmetabólica que los IP
Preserva IP para el f
Rash; hepatotoxicidadPotential interacciones (CYP450)futuro (CYP450)
Ventajas y desventajas de los IPVentajas y desventajas de los IPVentajas y desventajas de los IPVentajas y desventajas de los IP
VentajasAlta barrera genética
DesventajasComplicacionesAlta barrera genética
Cuando hay falla irológica rara
Complicaciones metabólicasIntolerancia digesti avirológica, rara
resistencia a los IPl
Intolerancia digestivaMayor posibilidad de i iPreserva a los INNTR interacciones medicamentosas
Falla al TAR: definicionesFalla al TAR: definicionesFalla al TAR: definicionesFalla al TAR: definiciones
F ll Vi ló i HIV RNA >400 i / L d éFallaVirológica : HIV RNA >400 copias/mL después de las 24 semanas, >50 despues de las 48 o >400
i / L d é d l ió i lcopias/mL después de la supresión viral Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o recuperación de los CD4Progresión clínica: EDS después de tres meses de g piniciado el TAR, excluyendo al SRI
E f d d d b t t lE f d d d b t t lEnfermedades que deben tenerse en cuenta al Enfermedades que deben tenerse en cuenta al iniciar el TARAAiniciar el TARAA
C li i dC li i dComplicaciones agudas que ponen en Complicaciones agudas que ponen en peligro la vidapeligro la vida
Toxicidad hepáticaToxicidad hepática Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentosLas personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos trasttrastToxicidad hepática.Toxicidad hepática. Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trasttrast. . Metabólicos, degeneración grasa, Metabólicos, degeneración grasa, coinfeccionescoinfecciones, enfermedades oportunistas, , enfermedades oportunistas, neoplasias.neoplasias.Medicamentos: Medicamentos: nevirapinanevirapina, , ritonavirritonavir, ,
A id i lá tiA id i lá ti A i d T i id d it d i lA i d T i id d it d i l if t i i ífiif t i i ífiAcidosis láctica.Acidosis láctica. Asociada a Toxicidad mitocondrial.Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas: manifestaciones inespecíficas: polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato.polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato.
PancreatitisPancreatitis Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica.Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica.
Reacciones de Reacciones de hipersensibilidad.hipersensibilidad.
Son idiosincrásicas, 5Son idiosincrásicas, 5--10 %. El abacavir en un 8%. Stevens10 %. El abacavir en un 8%. Stevens--Johnson por Johnson por nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir.nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir.
Mielosupresión.Mielosupresión. ZidovudinaZidovudina, primeras semana., primeras semana.
C li i iC li i iComplicaciones con consecuencias a Complicaciones con consecuencias a largo plazo.largo plazo.DislipidemiasDislipidemias.. Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol
LDL Estavudina aumenta los TG y Col Pravastatina atorvastatinaLDL Estavudina aumenta los TG y Col Pravastatina atorvastatinaLDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina.LDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina.
Resistenciaa la Resistenciaa la Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1--11%. Substituir a ITRNN. Usar 11%. Substituir a ITRNN. Usar insulina/diabetes.insulina/diabetes.
,,hipoglucemiantes, metformina o insulina.hipoglucemiantes, metformina o insulina.
N f t i id dN f t i id d N f litiI di i t f i l ió d l titi l iN f litiI di i t f i l ió d l titi l iNefrotoxicidad.Nefrotoxicidad. NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros meses, es reversible. meses, es reversible.
Osteopenia y Osteopenia y osteoporoisis.osteoporoisis.
Hay relación con los IP.Hay relación con los IP.
OsteonecrosisOsteonecrosis Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.
Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo.Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo.LipoatrofiaLipoatrofia.. Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se
asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituitasocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituitasocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit por abacavir o tenofovir)por abacavir o tenofovir)
Lipohipertrofia.Lipohipertrofia. Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el p pp p g yg yuso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es controversialcontroversial
I t l iI t l i Di f C N lfi i L i i / L á lDi f C N lfi i L i i / L á lIntolerancia Intolerancia gastrointestinal.gastrointestinal.
Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con Zidovudina e IPZidovudina e IP
Neuropatía periférica.Neuropatía periférica. Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede llegar a ser incapacitantellegar a ser incapacitante-- Hay que sustituir el fármaco causante, Hay que sustituir el fármaco causante, gabapetina.gabapetina.
Combinación de Combinación de lipoatrofia/lipopertrofia.lipoatrofia/lipopertrofia.
Por lo general asociada a Por lo general asociada a hiperlipidemiahiperlipidemia, diabetes. Provocada por el , diabetes. Provocada por el uso combinado de ITRAN e IPuso combinado de ITRAN e IP
Efectos Adversos que comprometen la vida a corto Efectos Adversos que comprometen la vida a corto plazo.plazo.SNCSNC El El EfavirenzEfavirenz provoca alteraciones neurológicas provoca alteraciones neurológicas
en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, dificultad para concentrarse, sueños anormales y dificultad para concentrarse, sueños anormales y depresión. depresión. P d h b d t ió 2 4 d lP d h b d t ió 2 4 d lPuede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo Puede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo contrario, cambiar el medicamento.contrario, cambiar el medicamento.
GraciasGracias