Vacunas Preventivas y Vacunas Preventivas y TepapTepapééuticasuticassusAplicacionessusAplicaciones y Perspectivas a la Medicina: y Perspectivas a la Medicina:

Experiencia CubanaExperiencia Cubana

XX

XIXXVIII

Hitos en vacunas para uso en humanos

1796 Viruela

1885 Rabia

1909 BCG Década del 20: Difteria, tétanos, tosferina1935 Fiebre amarillaDécada de los 50: Vacunas polio Salk y SabinDécada de los 60-80: Sarampión, rubeola, paperas, Neumococos, Meningococo, Hib 1979 OMS declara erradicada la Viruela1986 Hepatitis B (recombinante) Década de los 90: Vacunas conjugadas

SIGLOS

Mortalidad Mortalidad InfantilInfantil

y y esperanza esperanza

de vidade vidaen en

CubaCuba

Mortalidad Infantíl en Cuba (1959-2002)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

AÑOS0

1020304050607080

1958 1980 2002

6.5

2003

39.6

19.6

6.6

Esperanza de vidaMortalidad Infantil.

IMPACTO DEL PROGRAMA DE INMUNIZACIONEN CUBA, 1962 - 2001

< 96 % Mortalidad< 93 % Morbilidad

20011988Meningoencefalitis meningocóccica

Tasa < 0,1 x 10 5 Hb20011992Hepatitis B < 20 añosTasa < 0,1 x 10 5 Hb20011999H. influenzae tipo BTasa < 0,1 x 10 5 Hb19921962Tétanos

Eliminación19891986Meningoencefalitis Post Parotiditis

Eliminación19891986Síndrome Rubeola Congénita

Eliminación19971962Tos FerinaEliminación19951986ParotiditisEliminación19951962RubeolaEliminación19931971SarampiónEliminación19791962DifteriaEliminación19721962Tétanos NeonatalEliminación19621962Poliomielitis

LOGRADOIMPACTOINTERVENCIONENFERMEDADES

Vacunas producidas en Cuba

Meningococcica serogrupos B+CHepatitis B RecombTrivalente antileptospirósicaFiebre TifoideaToxoide TetánicoDifteria+Tetanos+ PertussisDifteria + TetanosH. influenzae tipo b

ParqueParque I+D al I+D al oesteoeste de la de la HabanaHabana

IPK

CIM

CNB

CIGBCNIC

CIE

CENSA

CENPALAB

CIREN

I. FINLAY

Impacto de la vacunación con la vacuna contra vacunación

contra la bacteria Neisseria meningitidistipo B en Cuba

Enfermedad meningocóccica: AntecedentesLa enfermedad está entre las 10 principales infecciosas.Dos patrones epidemiológicos: endémicos y brotes epidémicos.Brotes epidémicos, 80-85% de los casos en meningitis, o un cuadro de sepsis fulminante con altas tasas de mortalidad, 170 000 muertes anuales.Transmisión de Nm: vía aérea, de persona a persona, existen portadores sanos.Varios serogrupos, los A, B, C y W135 dan del 90% de las infecciones por Nm. El serogrupo B es la causa habitual en los menores de 4 años, es endémico en Europa y América.

Vacunas contra la enfermedad meningocócica, Nm tipo B

No hay vacuna disponible contra todos los aislamientos del serogrupo B.

En Cuba se produce una vacuna, a partir de proteínas externas de membranas (PME) más polisacárido C. Efectiva en Cuba y otras regiones de América.

Protege contra la enfermedad meningocócicacausada por los serogrupos B y C

CUBA 1962CUBA 1962--2001, TASA x 100,000 HABITANTES2001, TASA x 100,000 HABITANTES

62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 98 010

2

4

6

8

10

12

14

16

TASA DE MORTALIDAD TASA DE MORTALIDAD POR MENINGOCOCOPOR MENINGOCOCO--BB

Fuente: Ministerio de Salud Pública

0

10

20

30

40

50

1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995

Inci

denc

ia x

100

000

habi

tant

es

Años

VA-MENGOC-BCABRIL/1989

Impacto de VA-MENGOC-BC en Ciudad de la Habana (< 6 años de edad, 1986-95)

Fuente: Ministerio de Salud Pública

Impacto de la vacunación contra el virusde la hepatitis B en Cuba

(Heberbiovac HB)

Hepatitis B: Antecedentes

La infección de adquiere al nacer de la madre enferma o familiares con VHB, por contacto sexual, a través de transfusiones de sangre y uso de hemoderivados.

Existen cerca de 300 millones de crónicos al VHB.

El 90 por ciento de los adultos infectados se cura por vía natural, pero sólo el 10 por ciento de los niños recién nacidos.

Vacuna producida en levaduras es la más extendida, por su bajo costo, simplicidad de producción y alta efectividad en la vacunación

CORTOCORTOPLAZOPLAZO

•• Eliminar la enfermedad en los grupos de edad vacunadosEliminar la enfermedad en los grupos de edad vacunados•• Reducir la morbilidad por Hepatitis B aguda.Reducir la morbilidad por Hepatitis B aguda.•• Reducir la transmisiReducir la transmisióón n perinatalperinatal..•• Reducir la transmisiReducir la transmisióón en grupos de alto riesgon en grupos de alto riesgo

LARGOLARGOPLAZOPLAZO

•• Reducir la mortalidad por cirrosis hepReducir la mortalidad por cirrosis hepáática, ctica, cááncer ncer hephepáático y otras enfermedades heptico y otras enfermedades hepááticas crticas cróónicas.nicas.

MEDIANOMEDIANOPLAZOPLAZO

•• Reducir la mortalidad por Hepatitis B aguda.Reducir la mortalidad por Hepatitis B aguda.•• Disminuir la transmisiDisminuir la transmisióón sexual de la Hepatitis Bn sexual de la Hepatitis B

Objetivos de vacunación contrala hepatitis B en Cuba

Incidencia de hepatitis B aguda en niños menores de 5 y 15 años

Cuba 1991-2003

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Núm

ero

de c

asos

Niños < 15 años 304 349 240 212 136 144 77 10 7 2 1 1 1Niños < 5 años 72 66 48 31 16 17 6 1 1 0 0 0 0

91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001 2002 2003

Fuente: Ministerio de Salud Pública

Heberbiovac HBCalificación

OMS

Reducción de incidencia de hepatitis B aguda porgrupos de edad. Cuba. 1992-2003

1992 1997 2002 2003 1997 2002 2003

-1 4 2 0 0 50 100 100 1-4 62 4 0 0 93,5 100 100 5-9 135 33 0 0 75,5 100 100

10-14 148 38 1 1 74,3 99,3 99,3

Subtotal 349 77 1 1 77,9 99,7 99,7 15-24 652 330 13 9 51,9 98 98,6 25-59 1,100 860 106 78 78,2 90,3 92.9 60-64 39 27 4 2 41,3 89,7 95 65 y + 51 49 8 7 3,9 84,3 86,3

Total 2,194 1,344 132 97 38,7 93,9 95,6

VACUNA CONTRA HBV RECOMBINANTE EXPERIENCIA CUBANA

MUNDIALMUNDIAL--Se Se hanhan vacunadovacunado mmáás de 40 s de 40 millones de personas en el millones de personas en el extranjeroextranjero--Se han realizado 68 estudios Se han realizado 68 estudios clclíínicos controlados, llevados nicos controlados, llevados a cabo en Cuba y 11 en paa cabo en Cuba y 11 en paííses ses de diferentes continentes.de diferentes continentes.--Se reporta baja Se reporta baja reactogenicidadreactogenicidad--Bien tolerada por todos los Bien tolerada por todos los grupos etgrupos etááreosreos

EN CUBAEN CUBA--MMáás del 99% de cobertura de s del 99% de cobertura de vacunacivacunacióón en recin en reciéén nacidos.n nacidos.--MMáás de 10 000 000 de dosis s de 10 000 000 de dosis aplicadas.aplicadas.--3 500 000 personas vacunadas 3 500 000 personas vacunadas (33% de toda la poblaci(33% de toda la poblacióón n cubana)cubana)--Todos los grupos de riesgo estTodos los grupos de riesgo estáán n vacunados.vacunados.--Este aEste añño toda la poblacio toda la poblacióón n cubana por debajo de 24 acubana por debajo de 24 añños de os de edad estaredad estaráá protegida a travprotegida a travéés s del Programa Nacional de Vac.del Programa Nacional de Vac.

Estudio de Prevalencia de Autismo (2003) Ciudad Habana

Pesquisados más de 112 000 niños (3-13 años)

Detectados 64 nuevos casos (130 total)

Prevalencia Ciudad Habana 0,4 x 1000

Prevalencia reportada en EEUU y RU 2-6 x 1000

Heberbiovac Heberbiovac HBHB

CalificaciCalificacióón n OMSOMS

Dic. 2001Dic. 2001

ObtenciObtencióón de la aceptabilidad por la OMSn de la aceptabilidad por la OMS

Haemophilus influenzae (Hib) tipo b• Bacteria, huésped humano exclusivo, respiratorio

habitual. • Varios tipos, definidos por el tipo de polisacárido

(capsular, a, b, c d, e y f). • El tipo "b“, el más virulento, responsable de las

enfermedades invasivas. • Se trasmite por contacto entre personas. • Es la causa más frecuente de meningitis aguda o

neumonía en la infancia o de secuelas neurológicas moderadas o severas.

• Cada año 3 millones de casos y 700,000 muertes

ONN S

OANTANTÍÍGENOGENO TTTT

n

O

H

HHH

OOH

O

CH2OH

PO

O

O

O

OH

OH

OH

Na

O

H

HHH

OOH

O

CH2OH

POO

OH

OH

OH

OH

Na

O

NH

N

O

OO

Vaccine contraVaccine contraH. H. influenzaeinfluenzae Oligosacarido sintético (PRP) con

espaciador para conjugación a proteína

QUIMI QUIMI -- HibHibTMTM

CARBOHIDRATOCARBOHIDRATO------PROTEPROTEÍÍNANA

Vacunas contra Hib • Polisacárido capsular purificado, no protegen menores de 2 años,

los más susceptibles. • Polisacárido (PRP) de la cápsula conjugado proteína

transportadora o "carrier". • Inmunidad depende de la edad. Menores 18 meses, vacunados con

3 dosis. Niños mayores, una sola dosis es suficiente. • Su uso masivo disminuye espectacularmente la incidencia de

enfermedades invasivas, como meningitis y neumonía. • La estimulación de IgA secretoria, elimina el estado de portador

sano, no se colonizan el micro-organismo el tracto respiratorio.• Son seguras y casi libres de reacciones adversas severas.• Vacuna cubana contra el Hib, obtiene el polisacárido PRP de

forma sintética. Primera vacuna sintética, otra vía de obtenciónde vacunas. Es eficaz, segura, sin EA, 95 % protección en EC.

Production Plants of Production Plants of HibHib vaccinevaccine

ProyectosProyectos

de Investigacide Investigacióón n --Desarrollo Desarrollo

Reduce:No. total de inyecciones y no. de inyecciones poco seguras por lo que es mejor recibida por los pacientes.No. jeringuillas usadas y el volumen de los desechos.Exposición a Timerosal.Requerimiento de espacio para almacenamiento en frío y simplifica la administración de la cadena de frío durante la distribución.Costo total de los programas de inmunización.

Aumenta/ facilita:• Cobertura de los programas de vacunación.• Introducción de nuevas vacunas en los programas de

vacunación.

VACUNAS COMBINADAS: PRINCIPALES OBJETIVOS

VACUNAS COMBINADAS EN DESARROLLO

Corto y mediano plazo:Bivalente HB-HibBivalente HA+HBTetravalente DPT-HBTetravalente DPT-HibPentavalente DPT-HB + Hib

Largo plazo:Pentavalente DPT-Hib + HAHexavalente DPT-HB-Hib + HAHeptavalente DPT-HB-Hib-HA-IPV

Vacuna combinada DPT-HB entra en el PAI cubano

Hepatitis C: Antecedentes• Actualmente existen aproximadamente 170 millones de

personas infectadas por el VHC.• El 80 % de las infecciones por el VHC son persistentes

y causan frecuentemente enfermedades hepáticas severas como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular.

• No existe una vacuna preventiva disponible en el mercado y la mayoría de los estudios están en fase pre-clínica.

• Los tratamientos más efectivos consistentes en IFN-ribavirina solo funcionan en el 50 % de los casos.

• Existen importantes limitaciones con respecto a modelos animales y sistemas de cultivo in vitro.

• No han sido establecidos los parámetros inmunológicos que correlacionan con la protección a la infección.

• Virus envuelto, ARN+, cadena simple

HCcAg particulado

Aislamiento cubano: genotipo1b

Vacuna de ADN

Desarrollo de vacuna terap. contra la hepatitis C

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

0 2 4 6 8 10 13 15 36 48 52

Semanas después de la primera inmunización

Rec

ípro

co d

el tí

tulo

med

io d

e Ac

con

tra lo

s an

tígen

os d

e la

regi

ón e

stru

ctur

al d

el V

HC

Ac contra la REpor el pAEC-K6Ac contra laCápsidaAc contra la E1

Ac contra la E2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

pIDKE2 pIDKE2-Co.173 pAEC-K6

Stim

ulat

ion

Inde

x ag

ains

t HCV

stru

ctur

al

antig

ens vs C

vs E1

vs E2

Respuesta linfoproliferativa inducida por el candidato vacunal contra los antígenos estructurales del virus de la Hepatitis C

El candidato vacunal también induce respuesta Th-1 (secreción de INF gamma en ensayo de ELISPOT)

Proyecto Hepatitis CEstablecimiento de modelo de reto y demostración de control de viremia por el candidato vacunal de hepatitis C frente a virus vaccinia recombinante a antígenos de HCV.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

pAEC-K6 pIDKE2-Core

Loga

ritm

o de

l titu

lo

Meningitis PS C – TT/ P64kMeningitis PS A – TT / P64kPneumococcal PS 19F, 23F, 14, 1, 6B, 18C, …

Proteínas portadoras

P64kTTOMPHBcAg

Desarrollo de vacunas conjugadas

VACUNA CONJUGADA

Polisacárido Proteína

VC permiten eliminar el estado de portador, y por tanto el uso de estas vacunas es recomendable para lograr eliminar la enfermedad

Pueden incluirse en los programasnacionales de vacunación (UK).

No es factible su inclusión en los programas nacionales de vacunac.

Los anticuerpos responsables de la actividad bactericida son de claseIgG

Los anticuerpos responsables de la actividad bactericida son de clase IgM

Inmunogénico en niños menores de 2 años

Poco inmunogénico en niños

Inducción de respuesta de memoria con una protección más duradera contra la enfermedad

No inducción de respuesta dememoria

Respuesta inmune T-dependienteRespuesta inmune T-independiente

Polisacárido capsular purificadoconjugado a una proteína portadora

Polisacárido capsular purificadoVacunas conjugadasVacunas de polisacáridos libres

Ventajas de las vacunas conjugadas vs vacunas de polisacáridos libres

• Se refiere que el uso reiterado de proteínas portadoras pudiera provocar los fenómenos de sobrecarga epitópicay la supresión de la respuesta contra los polisacáridos.

P64k “CARRIER” PARA CONJUGACIÓN

El CIGB dispone de una proteína Recombinante p64KInmunogénica en animales, monos y hombrePatentada en más de 25 paísesMuy bien caracterizadaProceso de producción a gran escala y en condiciones de GMP, con una estabilidad probada hasta 2 añosAutorizada para utilizar en humano

Inmunodetección de P64k en N. meningitidis y E. coli

Desarrollo de vacunas conjugadasProteína portadora P64k

ESTUDIO CLÍNICO FASE I

MenC/P64k

MENGIVAC A+C MenC/P64k

Polisacárido libre liofilizado

Pasteur Vaccines

50 µg CCPS, CAPS

5 µg CCPS liofilizado

CCPS: P64k 1:1

Fosfato de aluminio 0.2 mg/ml

Dos grupos de 10 voluntarios sanos c/u previamente seleccionados

Dosis única

Extracciones días 0, 30 y 180

27.730.6

20.917.7

39.2 43.0

0

10

20

30

40

50

60

0 30 180

A.R

%

A+C MenC/P64k

Avidez relativa IgG vs CCPS

MenC/P64k indujo incrementos significativos en la avidez de los anticuerpos contra el polisacárido C luego de los 30 (P<0.01) y 180 días de post-vacunación (P<0.001) .

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

MenC/P64k A+C

Post

/Pre

Títu

lo Ig

A v

s C

CPS

30180

Incremento de títulos de IgA en saliva vs CCPS

MenC/P64k indujo incrementos significativos de IgA en saliva luego de los 30 y 180 días (P<0.01). Esto contribuye a eliminar el estado de portador y a la eliminación de la enfermedad.

DENGUE: ANTECEDENTES

• Dengue, virus envuelto, cuatro serotipos (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4).

• Enfermedad transmitida a humanos por mosquito Aedes aegypti infectado.

• Brotes epidémicos de dengue en las áreas urbanas tropicales.

• La protección es serotipo específica y duradera. • El DH es una forma más severa, que puede ser fatal.

DH es causado por infección con otro serotipo.• No hay vacuna para prevenir el dengue.

Estrategias de vacunas contra Dengue

• Necesidad de vacuna tetravalente.• Se desarrollan vacunas vivas atenuadas,

Flavivirus quiméricos, vacunas de subunidades en diferentes huéspedes, vacunas de ADN.

• Dificultades para desarrollo de vacunas: no modelo animal, baja replicación del virus Dengue, posibilidad reversión a la virulencia, interferencia viral y recombinaciones intergenómicas en una vacuna tetravalente.

Estrategia cubana

• Blanco: la proteína (E). Esencial en la unión a los sitios receptores, la fusión a las membranas celulares, el ensamblaje de viriones y principal determinante antigénico.

• Se seleccionó el Dominio B para unión a p64K.• El dominio B modula la patogenicidad “in

vivo”, atribuido epitopos específicos para tipos y subtipos, forma parte de la unión al receptor, es continuo, altamente conservado, induce la formación de Acs neutralizantes en ratones.

P64k COOHNH2 Dom B DEN

P64kNH2 COOHDom B DEN

B Dom

0

20

40

60

80

100

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21

Days after challenge

Surv

ival

(%)

DEN2-P64k

DEN1-P64k

C (-)

P64k

Construcciones PD3 y PD5

Candidato vacunal contra el Dengue

IPKIPK

Reto en Macacus irus inmunizados con proteína recombinante DEN-2

Grupos de 3 monos inmunizados con 50 µg de la proteína recombinante usando Adyuvante de Adjuvant. Se usó un grupo control con P64k

0 30 90 180 225

Reto viralDays

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10P64k - - - + + + - - - - -4182 - - - + + + - - - - -4196 - - - + + + - - - - -T-21 - - - + + + - - - - -

PD5 - - - - - - - - - - -4186 - - - - - - - - - - -T-22 - - - - - - - - - - -T-25 - - - - - - - - - - -

Patente

Desarrollo de candidato vacunal contra el Dengue

IPKIPK

Desarrollo de vacuna contra el VIH• Baja incidencia de la infección (0.03%) en Cuba.• Se desconocen indicadores de protección.• Neutralización es restringida por la variabilidad

viral.• Los anticuerpos generados por la vacunación no

neutralizan aislamientos primarios de VIH.• No se ha logrado inmunógeno capaz de generar

anticuerpos neutralizantes de amplio espectro.• Dificultades para generar una respuesta celular

potente.• CTL incapaz de actuar contra virus libres.

Vacuna terapéutica HIV• Esta decisión estuvo basada en dos factores: • (1) factibilidad de evaluación de la VTs en Cuba, • (2) con la aparición de la TAAE, la aplicación de

VTs tiene mayores posibilidades de éxito.

• La hipótesis general de trabajo: • Un inmunógeno capaz de inducir una respuesta

potente de células T CD8+ contra regiones conservadas, y sustentada por una respuesta de células CD4+ de tipo Th1 pudiera tener impacto en un mejor control de la viremia en pacientes tratados (variante terapéutica) y de prevenir la infección por el VIH (variante preventiva).

1- PME--CTLCTL

2- Prime boost (1+2)

RespuestaCTL

CTL y anticuerpos

neutralizantes

Poxvirus (Fowlpox)

Naked DNA

Desarrollo de vacuna contra el SIDA

Genes de VIH

CRespuesta CTL contra el péptido V3 en ELISPOT

194

8643891 3653

PProtección en ratones contra el reto con VVTAB9

58% 63% 99% 90%

Vacunación terapéutica + Terapia Antiretroviral de Alta Eficacia

Racionalidad

Terapia con baja dosis de IL2

Vacuna Terapéutica Poxvirus recombinantes CTL TH1

Formulaciones novedosas de ADN

Vacuna oral cubana contra el cólera

• Enfermedad bacteriana intestinal aguda, diarrea acuosa y abundante.

• Es mayor zonas subdesarrolladas• Alimentos, aguas contaminadas con heces o

vómitos de infectados• Serogrupo O1, dos biotipos (cholerae y El

Tor), serogrupo O139 producen TC.• Infección natural y vacunas originan

protección limitada y de corta duración.• Más efectiva vacuna viva atenuada oral

Vacuna oral cubana contra el cólera

• Vacuna viva atenuada por ingenieríagenética

• Contra el subtipo El Tor y el serotipoOgawa

• No hay modelo animal• Concluyo estudio clínico de reto • Bien tolerada e inmunogénica con

una sola dosis• Proyecto conjunto del CENIC, el IPK

y el I. Finaly

Resultados del reto en humanos

•Se retaron 21 voluntarios, 12 inmunizados con la cepa vacunal y 9 en el grupo placebo

•La cepa atenuada 638 fue segura y altamenteinmunogénica

•Seis voluntarios del grupo placebo presentarondiarrea moderada y severa después de inoculados con la cepa virulenta

•Todos los voluntarios inmunizados con la cepavacunal fueron protegidos totalmente contra el reto

•Solo dos voluntarios excretaron la cepa usadaen el reto.

Vacuna terapéutica contra la HBVC

• 300 millones de crónicos, 1 millón de m/a.• Las terapias no son altamente efectivas.• La cura espontánea del HBVC es

mediada por CTL CD8+.• VTs debe romper la tolerancia al virus• VTs puede potenciar la cura espontánea

o la efectividad de los tratamientos.

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

A B C D E

Groups

Log(

Tit(1

/dil)

)

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

∆D

iam

(mm

)

A: HBsAg delip. 5µg en PBS, i.n.B: HBsAg delip. 10µg en PBS, i.n.C: HBsAg 5µg en PBS, i.n. D: HBsAg delip. 5µg en alumina; i.m.E: HBsAg 5 µg en alumina, i.m.

Vacuna terapéutica nasal contra la hepatitis B conteniendo HBsAg parcialmente delipidado

Microscopíaelectrónica

HBsAg HBcAg

Bar: 200nmHBsAg+HBcAg

VACUNA TERAPÉUTICA NASAL CONTRA LA HEPATITIS B

Células secretoras de IFN Gamma en ELISPOT

Gamma IFN CD8+ Secreting Cells

0

10000

20000

30000

40000

Vaccine HBs+HBc HBsAg HBcAg

G r u p o s

Gam

ma

IFN

Sec

Cel

ls/M

illion

HBs y HBc (5 µg de c/u por ratón)Esquema 0,14, 28 Ext:ELISPOT dia 38Vs peptido 28-39 del HBsAgVacuna IM HBs+HBc IN HBsAg IN HBcAg IN

VACUNA TERAPEUTICA NASAL CONTRA LA HEPATITIS B

Estudio Clínico Fase I

Investigaciones del CIGB sobre CáncerEl Cáncer en Cuba

• Cada año: 25,000 casos14,000 muertes

• 1ra. causa de años de vidaperdidos

CCááncer de Prncer de Próóstatastata

Es el 3er tumor mEs el 3er tumor máás frecuente en hombres, 3ra s frecuente en hombres, 3ra causa de muerte por tumores arriba de 50 acausa de muerte por tumores arriba de 50 añños.os.

HipHipóótesis:tesis:La inmunizaciLa inmunizacióón activa con una variante mutada de n activa con una variante mutada de

GnRHGnRH (D3(D3--1) induce disminuci1) induce disminucióón de la concentracin de la concentracióón n de hormonas sexuales (Testosterona, Estrde hormonas sexuales (Testosterona, Estróógenos), genos), hasta niveles de castracihasta niveles de castracióón, y esto provoca regresin, y esto provoca regresióón n de los tumores dependientes de hormonas sexuales de los tumores dependientes de hormonas sexuales (pr(próóstata, mama, endometrio, ovario, etc.).stata, mama, endometrio, ovario, etc.).

GnRHGnRH: : Hormona liberadora de GonadotropinasHormona liberadora de Gonadotropinas

GnRHm1, 10 a.a. Epitope T-auxukiador ( sequencia de TT, 15 a.a.)

Q H W S Y G L R P G G G Q Y I K A N S K F I G I T E L

GnRHm1-TT, 27 a.a.

Estrategia Central:Estrategia Central: Se trabaja en el desarrollo de una molécula para la ablación de GnRH en cáncer de próstata avanzado, hormono-dependiente, mediante vacunación

InmunizaciInmunizacióón activa con el pn activa con el pééptido D3ptido D3--1 1 ((GnRHGnRH mutada + un mutada + un epepíítopetope T T helperhelper del del ToxoideToxoide TetTetáánico) en un adyuvante oleoso.nico) en un adyuvante oleoso.

Candidato vacunal terapéutico demostró efecto antitumoral sobre un tumor de cáncer de próstata en ratas Copenhague.Inicio de Estudio Clínico piloto en el 2005.

Proyecto Cáncer de próstata

Cáncer Asociado al Virus del PapilomaHumano (VPH): Antecedentes

• EL HPV se considera el agente causal del cáncer del cuello uterino

• Segunda causa de muerte por cáncer en mujeres.• 500,000 muertes al año en el mundo.• Varios subtipos: HPV 16 (50%), 18, 45, 31 y otros.• HPV16 y el HPV18 causan el 80% del cáncer

cervicouretino.• E6 y E7, proteínas transformantes, que se expresan

en tumores malignos asociados a HPV.• El 80% de casos de cáncer cervicouterino en países

en desarrollo.

HPV: Estrategias de vacunas

• Vacunas preventivas y terapéuticas. • PSVde cápsida L1 inducen AcN. • La protección parece ser tipo específica, requerirá

vacunas multivalentes de subtipos.• La estimulación de CTL es atractiva para inducir

rechazo tumoral o regresión tumoral.• En ratones, E6 y E7, pueden curar tumores.• EC muestran que E7 es un inmunógeno débil.

HPV: Hipótesis

• “Modificación del contexto de presentación de estos antígenos virales, de modo tal que se logren respuestas inmune efectivas que impida el paso a formas severas, o un retraso significativo de la enfermedad”.

• La hipótesis de trabajo considera como evento esencial el reconocimiento específico de la célula tumoral por el sistema inmune del humano, la activación de mecanismos de inmunidad celular silenciados o supere una respuesta insuficiente frente al tumor.

Cáncer Asociado al Virus del Papiloma Humano (VPH)

• Se desarrolla una vacuna terapéutica para Cáncer de cervix asociado a VPH16 empleando péptidos CTL CD8+ de E7 mezclados al adyuvante VSSP.

• La plataforma de VSSP del CIM. Adyuvante e inmunopotenciador de antígenos de Cáncer. Induce una fuerte respuesta inmune favoreciendo los patrones de respuesta Th1. Marcada capacidad de madurar las células dendríticas, y de inmunorescatar pacientes inmunosuprimidos.

(2005 ) Entrada prevista en ensayos en humanos

Resumen de experiencia cubana

•• Es posible erradicar numerosas enfermedades o reducir su Es posible erradicar numerosas enfermedades o reducir su incidencia mediante el empleo de vacunas y estrategias de incidencia mediante el empleo de vacunas y estrategias de vacunacivacunacióón adecuadasn adecuadas

•• La prevenciLa prevencióón de enfermedades infecciosas mediante el n de enfermedades infecciosas mediante el uso de vacunas es uno de los grandes uso de vacunas es uno de los grandes ééxitos de la historia xitos de la historia de la medicina cubanade la medicina cubana

•• La BiotecnologLa Biotecnologíía moderna abre nuevas perspectivas en el a moderna abre nuevas perspectivas en el desarrollo de las vacunas y su impacto en la salud pdesarrollo de las vacunas y su impacto en la salud púúblicablica

•• Cuba contribuye al desarrollo de esta industria emergente Cuba contribuye al desarrollo de esta industria emergente de alta tecnologde alta tecnologííaa

Gracias por su atención