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MINICURSO DE DERMATOLOGÍAMINICURSO DE DERMATOLOGÍA

Tratamiento adyuvante con IntronA tras recidiva Tratamiento adyuvante con IntronA tras recidiva ganglionar de un melanoma sin localización primaria ganglionar de un melanoma sin localización primaria

conocidaconocida

Muñoz Langa J, Royo Peiro A y Chulvi Veiga R Muñoz Langa J, Royo Peiro A y Chulvi Veiga R

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según la ficha técnica del fabricante.

CARACTERÍSTICAS BASALES DEL PACIENTE

ANTECEDENTES PERSONALES:

MÉDICOS: No hipertensión arterial (HTA); No Diabetes; no cardiopatía ni

broncopatía previas conocidas.

QUIRÚRGICOS: exéresis quirúrgica de 8 nevus en diferentes localizaciones,

tanto en extremidades como en tronco, sin estudio anatomopatológico unos

años antes.

ALÉRGICOS: no alergias medicamentosas conocidas.

HÁBITOS TÓXICOS: ex-fumadora cigarrillos desde hace 8 años con un

consumo de 1 paquete/día durante 12 años (12 años/paquete-día), sin otros

hábitos tóxicos.

GINECOLÓGICOS: con menarquia a los 14 años, ninguna gestación y no ha

tomado anticonceptivos.

FAMILIARES: tía paterna diagnosticada de cáncer de colon a los 60 años.

DESCRIPCIÓN DE LA ENFERMEDAD

Paciente mujer de 34 años remitida por su Médico de Atención Primaria para

estudio de adenopatía axilar izquierda de 3 semanas de evolución. No refería

anorexia, pérdida de peso, ni sudoración, ni otra sintomatología.

EXPLORACIÓN FÍSICA: A la exploración física inicial encontramos múltiples

nevus y cicatrices queloides en tronco y miembros superiores e inferiores. En

axila izquierda se palpa una adenopatía de 4 x 3 cm, dura, no adherida a

planos profundos, no dolorosa y otras más profundas de pequeño tamaño. No

se palpan adenopatías a otros niveles ni nódulos mamarios. La auscultación

cardiopulmonar es normal y el abdomen blando y depresible sin masas ni

organomegalias. No hay edemas maleolares ni bocio. La exploración

neurológica básica no presenta alteraciones.

PRUEBAS REALIZADAS

Radiografía de TÓRAX (12/07/06): sin alteraciones significativas.

ECOGRAFÍA AXILAR Y MAMARIA IZQUIERDA (12/07/06): múltiples adenopatías en axila izquierda, la mayor de ellas de 33 mm, hipoecoicas y con pérdida de la ecoestructura normal. No se identifican nódulos mamarios, aunque no se puede descartar el origen mamario con ecografía.

MAMAGRAFÍA (14/07/06): tejido glandular mamario sin alteraciones significativas.

ECOGRAFÍA CERVICAL (20/07/06): pequeñas adenopatías laterocervicales izquierdas de tamaño no significativo, la mayor de 5mm de diámetro transverso.

Tomografía axial computarizada CEREBRAL-TORACO-ABDOMINO-PÉLVICO (28/07/06): en el estudio craneal no se observan alteraciones morfológicas ni densitométricas en parénquimas cerebral, cerebeloso y troncoencefálico. En estudio torácico se observan al menos tres adenopatías axilares izquierdas de tamaño significativo, la mayor de las cuales mide 30 x 25 mm. En el estudio abdómino-pélvico no se observan hallazgos de significación.

MARCADORES TUMORALES: Alfa fetoproteína (AFP), fracción beta hormona gonadotropina coriónica (bHCG), antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno carbohidrato (CA) 19.9, CA 125, CA 15.3, squamous cell carcinoma (SCC), b-2-microglobulina y enolasa.

Punción aspiración con aguja fina (PAAF) ADENOPATIA AXILAR: positivo para células malignas con pigmento en su interior que podrían corresponder a melanocitos.

PRUEBAS REALIZADAS

DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO

Fue intervenida el 2/08/06 realizando un VACIAMIENTO AXILAR

IZQUIERDO. Informe Anatomía Patológica: metástasis por melanoma de 3 x

3 cm en una adenopatía de 15 aisladas.

Con el diagnóstico de "Metástasis ganglionar en axila izquierda de melanoma

cutáneo Tx pN1b Mx*“, se decide solicitar PET-TAC** CORPORAL para

valorar posibilidad de tratamiento adyuvante con interferón (IFN) a dosis altas:

• PET-TAC: No se aprecian focos hipermetabólicos que sugieran la existencia de

enfermedad tumoral activa. Múltiples áreas de hipermetabolismo en regiones axilares y

cervicotorácica compatibles con localización de grasa parda.

*TX:Tumor primario; pN: Metástasis en nódulo linfático; Mx: Metástasis distantes; **PET-TAC: Tomografía por

Emisión de Positrones -Tomografía axial computarizada

DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO

Con el diagnóstico de "Metástasis ganglionar en axila izquierda de melanoma

cutáneo Tx pN1b M0 (estadio III-B) resecada“, se decide iniciar tratamiento

adyuvante con interferón alfa-2b a dosis altas:

• Entre el 30/11/06 y el 26/12/06 se administran 4 ciclos semanales de 5 días a

dosis altas de IntronA (20 millones UI/m2)* en administración intravenosa,

como fase de inducción.

• Un mes después, en Enero-07, se continuó con IntronA subcutáneo de

mantenimiento 3 veces por semana a una dosis de 10 millones UI/m2,

durante 48 semanas (11 meses).

*UI:Unidades Internacionales

EVOLUCIÓN DEL PACIENTE

La pauta de mantenimiento se ha de suspender 3 meses después por

episodio psicótico agudo paranoide que requirió ingreso hospitalario en

psiquiatría. La paciente precisó tratamiento con olanzapina y los síntomas

psicóticos cedieron totalmente tras la retirada del IFN y sin necesidad de

tratamiento antipsicótico de mantenimiento.

Posteriormente ha seguido controles periódicos en consultas externas de

Oncología sin evidencia de enfermedad tumoral. En el último control

(15/11/2010), la paciente está asintomática y sin evidencia de hallazgos

patológicos en la exploración física ni en la TAC toraco-abdominal de

seguimiento.

DISCUSIÓN DEL CASO (I)

Los pacientes con melanomas localizados (T4N0M0, estadio IIB), aquellos con metástasis ganglionares regionales (T1-4N1M0, estadio III) o enfermedad metastásica resecada en su totalidad, presentan una supervivencia a los 5 años que varía entre el 30%-70%, con un riesgo de recurrencia después de la cirugía de alrededor del 60% para el estadio IIB, un 75% para el estadio III1. Por tanto, es necesario buscar factores pronósticos que nos ayuden a establecer qué pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento complementario o adyuvante.

En la valoración de un tratamiento adyuvante es importante tener en cuenta los factores pronósticos del mismo según el estadio tumoral 2, en especial el índice de Breslow (grosor), la presencia de ulceración, de infiltración ganglionar, o un nivel de invasión de Clark de IV o V3.

Por tanto, consideramos que en todos aquellos pacientes con afectación ganglionar regional (estadios III) y los pacientes con estadios II que presenten ulceración, un espesor de Breslow ≥ 4 mm o un nivel de invasión de Clark superior a III, podrían ser candidatos a recibir tratamiento adyuvante tras una cirugía de resección óptima.

En nuestro caso, la paciente tuvo una recidiva ganglionar axilar izquierda de un melanoma primario no identificado, posiblemente extirpado con anterioridad como una lesión cutánea no sospechosa. Tras una cirugía óptima se decidió ofrecer la posibilidad de un tratamiento adyuvante, dado el alto riesgo de recidiva de la paciente.

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA CUTÁNEO:

1. Sabel MS. The Oncologist 2003;8:451-4582. Algazi AP. Cancer Management and Research 2010;2:197-2113. Balch CM et al. J Clin Oncol 2001;19 (16):3622-3634

DISCUSIÓN DEL CASO (II)

Varios tipos de tratamiento adyuvante han sido investigados desde hace décadas (quimioterapia con DTIC*, radioterapia, inmunoterapia con vacunas e interferones y la bioquimioterapia), sin que ninguno de ellos haya mostrado hasta el momento beneficio en el tratamiento adyuvante del melanoma, a excepción del interferón4. A pesar de que no está claro un beneficio en cuanto a la supervivencia global, interferón alfa a altas dosis intravenoso ha demostrado un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes de alto riesgo.4-6

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA CUTÁNEO:

*Dacarbazina

4. Verma S.Cancer 2006;106:1431-14425. Anaya DA et al. Cancer 2008;112:2030-20376. Kirkwood JM et al. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677

DISCUSIÓN DEL CASO (III)

El Interferón es una citoquina con diversos efectos inmunomoduladores sobre las células tumorales, por otra parte, el melanoma es un tumor susceptible al ataque del sistema inmune del huésped. Esto ha motivado que se realizaran múltiples estudios con diferentes inmunoestimulantes, de los cuales interferón ha demostrado cierto grado de actividad contra el melanoma4. Entre los mecanismos responsables de esta actividad, y a pesar de que todavía no son totalmente conocidos, se encuentran7-9: efecto directo antiproliferativo y disminución del número de células con capacidad infiltrante, aumento de la actividad natural de las células natural killer (NK), desarrollo de autoanticuerpos y modificación de las concentraciones séricas de otras citoquinas.

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA CUTÁNEO:

4. Verma S.Cancer 2006;106:1431-14427. Moschos SJ et al. J Clin Oncol 2006;24 (19):3164-31718. Tarhini AA. J Clin Oncol 2009; 27:38-449. Wang W. Clin Cancer Res 2007;13:1523:1531

DISCUSIÓN DEL CASO (IV)

La dosis y duración óptimas del tratamiento con IntronA es un punto de controversia. El esquema aprobado por la Food Drug Administration (FDA) en EEUU y por la European Medicines Agency (EMA) en Europa es el que incluye 4 ciclos semanales de 5 días a dosis altas de IFN (20 MUI/m2 i.v) como fase de inducción y un mes después se continua con IFN subcutáneo de mantenimiento 3 veces por semana a una dosis de 10 MUI/m2 subcutáneas durante 48 semanas10. Éste fue el esquema utilizado en nuestro caso.

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA CUTÁNEO:

10. Kirkwood JM et al. J Clin Oncol 2000;18:2444-2458

DISCUSIÓN DEL CASO (V)

La adecuación del tratamiento adyuvante con Interferón en pacientes diagnosticados de melanoma debe hacerse sobre una base individual, después de una discusión con el paciente que incluya una explicación de los posibles beneficios y efectos secundarios de la terapia.

Otro aspecto a tener en cuenta es la tolerabilidad de los efectos secundarios del IFN que son considerables11, 12: fiebre (81%), mialgias (75%), fatiga (96%), náuseas (66%), mielosupresión (92%), vómitos (66%), aumento de los valores del alanino aminotransferasa (63%) y síntomas neuropsiquiátricos (40%) entre otros. Los síntomas neuropsiquiátricos más frecuentes son la depresión y la irritabilidad, aunque también se han descrito casos de ansiedad, agitación, anorexia y episodios agudos de psicosis12. La disfunción tiroidea, que se puede manifestar como hipertiroidismo, hipotiroidismo o tiroiditis bifásica, se observa en entre el 5 y el 31% de los pacientes tratados, generalmente alrededor del 3º-12º mes de tratamiento12. Aunque la mayoría de estos efectos secundarios son manejables, entre un 28-37% de pacientes requieren retrasos o disminución de dosis12.

A pesar de que estos efectos son frecuentes durante el tratamiento, trabajos realizados al respecto analizando la calidad de vida ajustada al análisis de supervivencia lo mantienen como un tratamiento tolerable en adyuvancia11,13.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA ADYUVANTE CON IntronA EN EL MELANOMA

11. Cole BF et al. J Clin Oncol; 1996;14:2666-267312. Hauschild A et al. Cancer 2008; 112:982-99413. Kilbridge KL et al. J Clin Oncol 2002;20:1311-1318

DISCUSIÓN DEL CASO (VI)

Entre los EFECTOS NEUROPSIQUIÁTRICOS más graves o frecuentes del

IFN se incluyen: cuadro confusional agudo; episodio depresivo que se

desarrolla más lentamente a lo largo semanas o meses de tratamiento;

síndrome maníaco y trastornos psicóticos14,15.

La depresión es ampliamente reconocida como un efecto adverso en

relación a la terapia con Interferón y hasta un 10% de los pacientes pueden

sufrirla14. Por lo tanto, se debe vigilar la aparición de síntomas depresivos y

considerar el tratamiento antidepresivo cuando los síntomas son aún

moderados12. Algunos autores recomiendan el uso profiláctico de

antidepresivos y la valoración por un psicólogo o psiquiatra antes de

comenzar el tratamiento con interferón12.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA ADYUVANTE CON IntronA EN EL MELANOMA

12. Hauschild A et al. Cancer 2008;112:982-99414. Enudi W. Afr J Psychiatry 2009;12:227-22815. Hauschild A et al. JDDG 2008; 6: 829-837

DISCUSIÓN DEL CASO (VII)

A diferencia de la depresión, el desarrollo de un síndrome maníaco en un paciente que recibe Interferón es a veces difícil de reconocer, sobre todo si los síntomas no son clásicos14. Cada vez hay más evidencia de que el desarrollo de los síntomas maníacos puede ocurrir como resultado del tratamiento con Interferón. Ha habido informes de casos de manía que ocurren sobre todo en el contexto de la retirada abrupta del tratamiento con interferón o especialmente en los pacientes sometidos a importante reducción de la dosis14. Esto sugiere una asociación temporal entre la reducción de interferón alfa y el inicio del episodio maníaco sobre todo en ausencia de antecedentes psiquiátricos.

En nuestro caso, la paciente desarrolló un trastorno paranoide agudo a los 3 meses de haber iniciado el tratamiento de mantenimiento con IFN, donde se utilizan dosis más bajas y subcutáneas. Los trastornos psiquiátricos relacionados con ideación suicida, intento de suicidio, suicidio, comportamiento agresivo y psicosis (incluyendo alucinaciones) asociados al IFN son reacciones adversas raras o muy raras16 que se han descrito en diversos estudios de pacientes con hepatitis C tratados con IFN solo o en combinación con rivabirina, a dosis de 3 MUI tres veces a la semana. Nuestra paciente precisó de ingreso hospitalario obligatorio en psiquiatría y tratamiento con antipsicóticos (olanzapina), teniendo que abandonar el tratamiento con IFN.

Los pacientes en tratamiento con IFN deben evaluarse regularmente para la detección de síntomas psiquiátricos, especialmente cuando se contempla un cambio de dosis14.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA ADYUVANTE CON IntronA EN EL MELANOMA

14. Enudi W. Afr J Psychiatry 2009;12:227-22816. Ficha Técnica de IntronA®

DISCUSIÓN DEL CASO (VIII)

En conclusión, el Interferón Alfa-2b está indicado en la terapia adyuvante de pacientes con melanoma resecado en estadios IIB y III porque ha demostrado un impacto sobre la supervivencia libre de recidiva, aunque con una repercusión en la supervivencia global dudosa. Continúan en marcha diferentes trabajos para establecer el esquema más efectivo. En la actualidad, el único control posible en los ensayos de tratamiento adyuvante es la observación. Por otra parte, es necesario seguir estudiando nuevos biomarcadores que puedan predecir la respuesta inmunológica del paciente y así escoger aquéllos que puedan beneficiarse del tratamiento adyuvante con IFN o nuevas dianas terapéuticas. Por último, no hay que olvidar el perfil de toxicidad del Interferón alfa-2b para manejar de una manera precoz y adecuada los efectos secundarios de este fármaco y valorar la retirada del mismo si éstos son graves o no tolerables por el paciente, como ocurrió en nuestro caso.

CONCLUSIÓN

REFERENCIAS

1. Sabel MS, Sondak VK. Pros and Cons of Adyuvant Interferon in the Treatment of Melanoma. The Oncologist 2003;8:451-458.

2. Algazi AP, Soon CW, Daud AI.Treatment of cutaneous melanoma: current approaches and future prospects.

Cancer Management and Research 2010;2:197–211

3. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS, Cascinelli N, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001;19(16):3622-3634.

4. Verma S, Quirt I, McCready D, Bak K, Charette M, Iscoe N. Systematic review of systemic adjuvant therapy for

patients at high risk for recurrent melanoma. Cancer 2006;106: 1431–1442.

5. Anaya DA, Yan Xing et al. Adjuvant High-dose Interferon for Cutaneous Melanoma is Most Beneficial for Patients With Early Stage III Disease. Cancer 2008;112:2030–2037.

6. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677.

7. Moschos SJ, Edington HD, Land SR, et al. Neoadjuvant treatment of regional stage IIIB melanoma with high-dose interferon alfa-2b induces objective tumor regression in association with modulation of tumor infiltrating host cellular immune responses. J Clin Oncol 2006;24(19):3164-3171.

8. Tarhini AA, Stuckert J, Lee S, Sander C, Kirkwood JM. Prognostic Significance of Serum S100B Protein in High-Risk Surgically Resected Melanoma Patients Participating in Intergroup Trial ECOG 1694. J Clin Oncol 2009;27;38-44.

9. Wang W, Edington HD, Rao UN, Jukic DM, Land SR, Ferrone S, Kirkwood JM. Modulation of signal transducers and activators of transcription 1 and 3 signaling in melanoma by high-dose IFNalpha2b. Clin Cancer Res 2007;13:1523-1531.

REFERENCIAS (II)

10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK et al. High- and low- dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first

analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18:2444-2458.

11. Cole BF, Gelber RD, Kirkwood JM et al. Quality-of-life-adjusted survival analysis of interferon alfa-2b adjuvant

treatment of high-risk resected cutaneous melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol

1996;14:2666-2673.

12. Hauschild A, Gogas H, Tarhini et al. Practical Guidelines for the Management of Interferon-a-2b Side Effects in

Patients Receiving Adjuvant Treatment for Melanoma. Cancer 2008;112:982–94.

13. Kilbridge KL, Cole BF, Kirkwood JM, et al. Quality-of-lifeadjusted survival analysis of high-dose adjuvant

interferon alpha-2b for high-risk melanoma patients using intergroup clinical trial data. J Clin Oncol 2002;20:1311–

1318.

14. Enudi W, Udolu OJ. Neuropsychiatric Complications Associated with Interferon - Alpha -2b treatment of Malignant

Melanoma. Afr J Psychiatry 2009;12:227-228.

15. Hauschild A, Kähler KC, Schafer M, and Fluck M. Interdisciplinary management recommendations for toxicity

associated with interferon-alfa therapy. JDDG 2008; 6:829-837.

16. Ficha técnica de IntronA. Disponible en: http://www.msd.es/productos/productos-prescripcion/home.html#H .

Consultada el 18 de Enero de 2012

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