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Información para Prescribir Abreviada

TRAYENTA® DUOLINAGLIPTINA/METFORMINA

Formula farmacética y formulación

Indicaciones terapéuticas TRAYENTA® DUO es un medicamento que se indica como tratamiento adjunto de la alimentación y la actividad física para mejorar el control de la glucemia en los adultos con Diabetes Mellitus tipo 2, para quienes el tratamiento con linagliptina y metformina es apropiado, en los pacientes para los que la metformina sola resulta insuficiente, y en los que están en tratamiento y logran buen control con la combinación libre de linagliptina y metformina.

TRAYENTA® DUO se indica para administrarlo combinado con una sulfonilurea (SU) (por ejemplo, tratamiento combinado triple) como tratamiento adjunto de la alimentación y la actividad física a los pacientes para quienes la dosis tolerada máxima de metformina y una sulfonilurea resultan insuficientes.

Contraindicaciones· Hipersensibilidad a los principios activos linagliptina o clorhidrato

de metformina, a ambos, o a alguno de los excipientes, · Cetoacidosis diabética,· Precoma diabético, ȉ��Ƥ��×��ȋ��×��β�

60 ml/min), · Afecciones agudas que pueden alterar la función renal:

deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de agentes de contraste iodados (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo),

· Enfermedad aguda o crónica que puede causar hipoxia: ��Ƥ�� À�� ǡ� �� reciente, shock, ȉ��Ƥ��ǡ· Alcoholismo agudo, · Alcoholismo

Advertencias y precauciones generalesTRAYENTA® DUO no se debe administrar a los pacientes con Diabetes tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

HipoglucemiaLinagliptina sola mostró incidencia de hipoglucemia similar a placebo. En los ensayos clínicos en los que linagliptina era parte del tratamiento combinado con agentes no considerados causantes de hipoglucemia (metformina, tiazolidinedionas), los índices de hipoglucemia informados con linagliptina fueron similares a los informados por los pacientes que recibieron el placebo.

Se sabe que las sulfonilureas son causantes de hipoglucemia; por lo tanto, se advierte que se deben tomar precauciones cuando se administra TRAYENTA® DUO junto con una sulfonilurea. Se puede considerar disminuir la dosis de la sulfonilurea.

La metformina sola no es causante de Hipoglucemia en condiciones normales de administración, pero en los casos de deficiencia en la ingesta de calorías, de actividad física muy exigente sin compensación con suplementos calóricos, o durante la administración concomitante de otros agentes reductores de la glucosa (como las sulfonilureas y la insulina) o de etanol, puede aparecer hipoglucemia.

Acidosis lácticaLa acidosis láctica es una complicación metabólica muy esporádica pero grave (alta frecuencia de mortalidad si no se da tratamiento de inmediato) que puede ser causada por la acumulación de clorhidrato de metformina. Los casos informados corresponden, en su mayoría, a pacientes diabéticos con Insuficiencia Renal de grado significativo. La incidencia de acidosis láctica se puede y se debe disminuir evaluando también otros factores de riesgo relacionados como: Diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, Insuficiencia Hepática y cualquier afección relacionada con hipoxia.

Cada tableta contiene:

Linagliptina

Clorhidrato de Metformina

Excipiente cbp

2.5 mg

500 mg

1 tableta

2.5 mg

850 mg

1 tableta

2.5 mg

1000 mg

1 tableta

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Diagnóstico

Se debe tener en cuenta el riesgo de acidosis láctica ante la presencia de signos inespecíficos como los calambres musculares, al igual que con trastornos digestivos como por ejemplo dolores abdominales intensos y astenia.

La acidosis láctica se caracteriza por la presencia de disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los valores de laboratorio para establecer un diagnóstico son disminución del pH sanguíneo, nivel de lactato plasmático mayor que 5 mmol/l, con aumento de la brecha aniónica y de la relación lactato/piruvato. Ante la sospecha de acidosis metabólica, se debe interrumpir la administración del clorhidrato de metformina e internar al paciente de inmediato.

Función renal:Como el clorhidrato de metformina se elimina por vía renal, se debe determinar el nivel de creatinina sérica antes de empezar el tratamiento, y periódicamente durante el tratamiento por lo menos 1 vez por año en el paciente con función renal normal, por lo menos de 2 a 4 veces por año en el paciente cuyo nivel de creatinina sérica está en el límite superior de normalidad, y en el paciente geriátrico.

La disminución de la función renal en el paciente geriátrico es frecuente y asintomática. Se deben tomar precauciones especiales en los casos de riesgo de deterioro de la función renal; por ejemplo, al comenzar un tratamiento antihipertensivo o diurético, o ante la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroides.

Administración de agentes de contraste iodadosComo la administración intravascular de agentes de contraste iodados para estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, la administración de clorhidrato de metformina se debe interrumpir antes del estudio o al momento de hacerlo y durante las 48 horas siguientes, retomándola cuando la función renal se haya evaluado otra vez y se haya determinado su normalidad (ver Interacciones).

Intervención quirúrgicaLa administración de clorhidrato de metformina se debe interrumpir 48 horas antes de toda intervención quirúrgica con anestesia general, raquídea o peridural. Se puede retomar a las 48 horas de la cirugía o tras la recuperación de la ingesta oral únicamente cuando se haya determinado la normalidad de la función renal.

No se han hecho suficientes estudios sobre la administración de TRAYENTA® DUO junto con insulina.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia:No se han hecho estudios comparativos suficientes con TRAYENTA® DUO ni con cada uno de sus componentes en embarazadas. Los estudios de reproducción en ratas preñadas con los productos combinados en TRAYENTA® DUO no indicaron efectos teratogénicos atribuidos a la administración conjunta de linagliptina y metformina.

Son escasos los datos existentes sobre la administración de linagliptina en embarazadas. Los estudios no clínicos no indican la presencia de efectos perjudiciales directos ni indirectos respecto de la toxicidad en la reproducción.

Son escasos los datos existentes sobre la administración de metformina en embarazadas. El principio activo no mostró efectos teratogénicos en ratas a razón de 200 mg/kg/día con relación a la exposición humana cuadruplicada. A dosis mayores (500 y 1000 mg/kg/día, con relación a la exposición humana 11 y 23 veces mayor), se observó teratogenicidad en ratas.

Como medida preventiva, se aconseja no administrar TRAYENTA® DUO durante el embarazo.

En las pacientes que planean un embarazo, y en las embarazadas, la Diabetes no se debe tratar con TRAYENTA® DUO, sino con insulina para mantener el nivel de glucosa en sangre lo más próximo posible al nivel normal y así disminuir el riesgo de malformación fetal relacionada con el nivel anormal de glucosa en sangre.

LactanciaNo se han hecho estudios en animales lactantes con la combinación de metformina y linagliptina. Los estudios no clínicos con cada principio activo mostraron excreción de ambos en la leche de ratas que amamantaban. La metformina se excreta en la leche humana, pero en el caso de la linagliptina, no se tiene certeza sobre este particular. Se recomienda no administrar TRAYENTA® DUO durante la lactancia.

FertilidadNo se han hecho estudios sobre el efecto de TRAYENTA® DUO en la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos de linagliptina en la fertilidad en estudios no clínicos con la mayor dosis probada de 240 mg/kg/día (> 900 veces la exposición humana).

Reacciones secundarias y adversasSe evaluó la seguridad de 2,5 mg de linagliptina administrada 2 veces por día (o la dosis bioequivalente de 5 mg 1 vez por día) más metformina en más de 3.500 pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2.

Se trató a más de 1.300 pacientes en estudios comparativos con placebo, administrándoles la dosis terapéutica de 2,5 mg de linagliptina 2 veces por día (o la dosis bioequivalente de 5 mg 1 vez por día) combinada con ��ε�Ȁ��Ǥ

En el análisis de ensayos comparativos con placebo agrupados, la incidencia global de EA en los pacientes tratados con placebo fue similar a la de los tratados con linagliptina 2,5 mg y metformina (50,6% y 47,8%). La interrupción del tratamiento debido a los EA fue similar en los pacientes que recibieron placebo y metformina y en los que recibieron linagliptina y metformina (2,6% y 2,3%).

Debido al efecto del tratamiento de base en los EA (por ejemplo, en la hipoglucemia), los EA se analizaron y mostraron según el tratamiento respectivo, complementario de metformina, y complementario de metformina más sulfonilurea.

Fueron cuatro los estudios comparativos con placebo en los que se administró linagliptina como complemento de metformina, y uno en el que se administró linagliptina como complemento de metformina + sulfonilurea.

Tabla 1. Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron linagliptina + metformina como combinación a dosis fija (análisis de ensayos comparativos con placebo agrupados)

1 Las enfermedades gastrointestinales, como dolor abdominal (ver la Tabla 2), y náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (ver la Tabla 1) son más frecuentes durante el comienzo del tratamiento con clorhidrato de metformina y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Como medida preventiva, se recomienda administrar TRAYENTA DUO ® en 2 dosis diarias durante las comidas o a continuación.

* Efectos no deseados informados también en pacientes tratados con linagliptina como monoterapia.

**Efectos no deseados informados también en pacientes tratados con metformina como monoterapia.

En los estudios comparativos con placebo, la reacción adversa relacionada con linagliptina + metformina informada con mayor frecuencia fue diarrea (0,9%) frente a un índice bajo arrojado por metformina + placebo (1,2%).

Reacciones adversas según tratamientoLinagliptina + metformina

Clasificación por órgano o sistema (COS)

Infecciones e infestaciones

Enf. del sistema inmunológico

Enf. respiratorias, de tórax y mediastino

Enf. gastrointestinales1

Enf. del tejido cutáneo y subcutáneo

MedDRA PT (versión 13.1)

nasofaringitis*

hipersensibilidad*

tos*

pérdida del apetito**diarrea**náusea**

pancreatitis*vómitos**

prurito**

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Metformina: La coadministración de varias dosis de 850 mg de metformina 3 veces por día con una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina 1 vez por día no alteró en forma clínicamente significativa la farmacocinética de ninguno de los principios activos en voluntarios sanos. Por lo tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte producido por TCO.

Sulfonilureas: La farmacocinética en equilibrio de 5 mg de linagliptina no se modificó con la administración de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida junto con varias dosis orales de linagliptina 5 mg, si bien se observó una disminución del 14% del ABC y de la Cmax de glibenclamida que no fue clínicamente relevante. Al ser la glibenclamida metabolizada principalmente por la CYP2C9, estos datos también justifican la conclusión de que linagliptina no es un inhibidor de la CYP2C9. No se previeron interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, tolbutamida y glimepirida) que son eliminadas principalmente por la CYP2C9, como la glibenclamida.

Tiazolidinadionas: La coadministración de varias dosis diarias de 10 mg de linagliptina (supraterapéutica) y varias dosis diarias de 45 mg de pioglitazona, sustrato de CYP2C8 y CYP3A4, no alteró en forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina o pioglitazona ni los metabolitos activos de la pioglitazona, lo que indica que linagliptina no es un inhibidor del metabolismo provocado por la CYP2C8 in vivo, y justifica la conclusión de que la inhibición in vivo de la CYP3A4 por la linagliptina es insignificante.

Ritonavir: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto del ritonavir, un potente inhibidor de la glucoproteína P y la isoenzima CYP3A4, sobre la farmacocinética de la linagliptina. La coadministración de una sola dosis oral de 5 mg de linagliptina y dosis orales repetidas de 200 mg de ritonavir aumentaron el ABC y la Cmáx de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces respectivamente. Las simulaciones de las concentraciones plasmáticas en estado estable de linagliptina con y sin ritonavir indicaron que el aumento de la exposición no estará asociado con un aumento de la acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron

Reacciones adversas de la combinación linagliptina y metformina con SU:Al administrar linagliptina y metformina junto con una SU, se informó Hipoglucemia como el EA más común (linagliptina + metformina + SU 22,9% frente a 14,8% en el grupo placebo), y se le identificó como reacción adversa agregada en esas condiciones. Ninguno de los episodios de Hipoglucemia se clasificó como severa.

Más información sobre cada componente Los efectos no deseados reportados previamente para cada uno de los componentes son probables efectos no deseados de TRAYENTA® DUO, aún cuando no se hayan observado en los ensayos clínicos con el producto.

Todos los efectos no deseados informados en los pacientes que recibieron linagliptina como monoterapia se observaron con la administración de TRAYENTA® DUO y se incluyeron en la lista de reacciones adversas de la Tabla 1. En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas establecidas de la metformina que aún no se han observado.

Tabla 2. Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron metformina como monoterapia

1 El tratamiento prolongado con metformina se relacionó con la disminución de la absorción de la vitamina B12, que �� Ƥ�� À��Ƥ��ȋ��ǡ��ȌǤ

2 Las enfermedades gastrointestinales, como dolor abdominal (ver la Tabla 2), y náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (ver la Tabla 1) son más frecuentes durante el comienzo del tratamiento con clorhidrato de metformina y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Como medida ��ǡ��Ƥ��en 2 dosis diarias durante las comidas, o a continuación si se administra como monoterapia.

Interaciones medicamentosas y de otro géneroLa coadministración de varias dosis de linagliptina (10 mg 1 vez por día) y metformina (850 mg 2 veces por día) no alteró significativamente la farmacocinética de ninguno de los principios activos en voluntarios sanos.

Si bien no se han hecho estudios de interacción farmacocinética con TRAYENTA® DUO, sí se han hecho con cada uno de los principios activos de TRAYENTA® DUO: linagliptina y metformina.

LinagliptinaEvaluación in vitro de las interacciones farmacológicas

La linagliptina es un competidor débil y un inhibidor entre débil y moderado, basado en el mecanismo, de la isoenzima CYP3A4 del citocromo CYP, pero no inhibe otras isoenzimas del CYP. No es un inductor de isoenzimas del CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glucoproteína P (gp P), e inhibe el transporte de digoxina provocado por la gp P a baja potencia. Es sobre la base de estos resultados y de estudios farmacológicos in vivo que se considera improbable que linagliptina tenga interacciones con otros sustratos de la gp P.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas

Los datos clínicos incluidos más adelante indican que el riesgo de interacciones farmacológicas clínicamente significativas provocadas por la administración conjunta de fármacos es bajo. No se observaron interacciones clínicamente significativas que exigieran modificar la dosis.

Linagliptina no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, pioglitazona, warfarina, digoxina y anticonceptivos orales, lo que indica in vivo bajo riesgo de interacción farmacológica con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, gp P y transportador de cationes orgánicos (TCO).

clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se esperarían interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glucoproteína P / CYP3A4 y no se requiere ajuste de la dosis.

Rifampicina: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto de la rifampicina, un potente inductor de la glucoproteína P y de CYP3A4, sobre la farmacocinética de 5 mg de linagliptina. La coadministración repetida de linagliptina con rifampicina resultó en decrementos de 39.6% y 43.8% del ABC y la Cmáx en estado estable de linagliptina y un decremento de aproximadamente 30% de la inhibición de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en concentraciones basales. Por lo tanto, se espera que linagliptina en combinación con inductores potentes de la P-gp sea clínicamente eficaz, aunque podría no lograrse la eficacia completa.

Digoxina: La coadministración de dosis diarias repetidas de 5 mg de linagliptina con dosis repetidas de 0.25 mg de digoxina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por la glucoproteína P in vivo.

Warfarina: Las dosis diarias repetidas de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la S-warfarina y la R-warfarina, un sustrato de CYP2C9, lo cual demuestra que linagliptina no es un inhibidor de la isoenzima CYP2C9.

Simvastatina: Las dosis diarias repetidas de 10 mg de linagliptina (supraterapéuticas) tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estable de la simvastatina, un sustrato sensible de la isoenzima CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de 10 mg de linagliptina concomitantemente con 40 mg de simvastatina diariamente durante 6 días, el ABC plasmática de la simvastatina aumentó en 34%, y la Cmáx plasmática aumentó en 10%. Por lo tanto, se considera que linagliptina es un inhibidor débil del metabolismo mediado por la isoenzima CYP3A4, y se considera innecesario el ajuste de la dosis de las sustancias administradas concomitantemente metabolizados por la isoenzima CYP3A4.

Reacción adversaMedDRA PT (versión 13.1)COS

Enf. metabólicas y nutricionales1

Enf. del sistema nervioso

Enf. gastrointestinales2

Enf. Hepatobiliares

Enf. del tejido cutáneo y subcutáneo

acidosis lácticaprueba de absorción de vitamina B12 anormal1

trastorno del gusto

dolor abdominal

prueba de función hepáticas anormalesHepatitis

EritemaUrticaria

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Anticonceptivos Orales: La coadministración con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estable del levonorgestrel o el etinilestradiol.

La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente 30%. Debido a que la coadministración de una comida con alto contenido de grasa con linagliptina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética, linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

MetforminaExiste mayor riesgo de acidosis láctica en los casos de alcoholismo agudo (especialmente en presencia de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina del fármaco TRAYENTA® DUO (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se debe evitar la ingesta de alcohol y productos farmacéuticos que contienen alcohol.

Los agentes catiónicos que se eliminan por secreción de los túbulos renales (por ejemplo, cimetidina) pueden interactuar con la metformina en una competencia por los sistemas comunes de transporte tubular renal. En un estudio realizado en 7 voluntarios sanos normales se mostró que la cimetidina administrada a razón de 400 mg 2 veces por día aumentó la exposición sistémica a la metformina (ABC) en un 50% y la Cmax en un 81%. Por consiguiente, durante la administración conjunta de agentes catiónicos que se eliminan por secreción de los túbulos renales se debe monitorear el control glucémico, modificar la dosis según la posología recomendada y modificar el tratamiento antidiabético.

La administración intravascular de agentes de contraste iodados para estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, lo que puede provocar acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica; por consiguiente, la administración de TRAYENTA® DUO se debe interrumpir antes del estudio o al momento de hacerlo, y durante las 48 horas siguientes, y retomarla cuando la función renal se haya evaluado otra vez y se haya determinado su normalidad.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO:No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y de ECG.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se hicieron estudios generales de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas de vida con los productos combinados en TRAYENTA® DUO. La única interacción entre linagliptina y metformina observada fue la disminución del aumento de peso. No se observó otro tipo de toxicidad causado por la combinación de linagliptina y metformina.

Un estudio experimental de reproducción en ratas preñadas indicó ausencia de efectos teratogénicos atribuidos a la administración conjunta de linagliptina y metformina.

Los siguientes datos surgieron de estudios realizados con linagliptina o metformina por separado.

LinagliptinaSe observaron efectos en estudios no clínicos solamente en casos de exposición muy por encima comparada con la máxima exposición en humanos, lo que indica baja relevancia clínica.

Genotoxicidad:

Linagliptina no tuvo efectos mutagénicos ni clastogénicos con o sin activación metabólica como resultado de la prueba de Ames de mutagenicidad bacteriana, un ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, y en un ensayo de micronúcleos in vivo.

Carcinogenicidad:

Se hizo un estudio de carcinogenicidad durante 2 años en ratas machos y hembras a los que se administraron dosis orales de 6, 18 y 60 mg/kg/día de linagliptina. No se observó aumento de la incidencia tumoral en ningún órgano a dosis máximas de 60 mg/kg/día. Esta dosis provoca exposición de aproximadamente 418 veces la

exposición humana a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 5 mg/día basada en la comparación del ABC. Se hizo un estudio de carcinogenicidad durante 2 años en ratones machos y hembras a los que se administraron dosis orales de 8, 25 y 80 mg/kg/día. No se observaron indicios de potencial carcinogénico a dosis máximas de 80 mg/kg/día, aproximadamente 242 veces la exposición humana a la DMRH.

Toxicidad en la reproducción:

En los estudios de fertilidad en ratas con dosis orales de 10, 30 y 240 mg/kg/día administradas por sonda, los machos se trataron durante 4 semanas antes y durante el apareamiento, y las hembras, durante 2 semanas antes del apareamiento y hasta el 6º día de gestación. No se observaron efectos adversos en el desarrollo embrionario precoz, el apareamiento, la fertilidad ni las crías recién nacidas hasta la máxima dosis, 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces la exposición humana a la DMRH de 5 mg/día basada en la comparación del AUC). En los estudios del desarrollo embriofetal en ratas y conejos se demostró que linagliptina no es teratogénica a dosis máximas de 240 mg/kg/día (943x DMRH) en ratas, y 150 mg/kg/día (1943x DMRH) en conejos. Estos resultados derivaron en un nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) de 30 mg/kg/día (49x DMRH) y 25 mg/kg (78x DMRH) para analizar la toxicidad embriofetal en ratas y conejos respectivamente.

MetforminaLos datos no clínicos indican ausencia de riesgo para humanos sobre la base de estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En un estudio de toxicidad de 13 semanas en ratas, la toxicidad relacionada con la metformina se observó en corazón, hígado, riñones, glándulas salivales, ovarios, timo, tracto gastrointestinal y glándulas suprarrenales a dosis relacionadas con exposición sistémica 7 veces mayor que la DMRH o más.

La metformina no tuvo efectos teratogénicos en ratas a dosis de 200 mg/kg/día relacionadas con exposición sistémica 4 veces mayor que la DMRH (2000 mg de

metformina). A dosis mayores (500 y 1000 mg/kg/día, relacionadas con exposición sistémica 11 y 23 veces mayor que la DMRH), se observó teratogenicidad en ratas.

Dosis y vía de administraciónvía de administración: oral La dosis recomendada es de 2,5/500 mg, 2,5/ 850 mg ó 2,5/1000 mg 2 veces por día.La posología se debe adecuar al tratamiento, la eficacia y la tolerabilidad de cada sujeto. La dosis máxima recomendada de TRAYENTA® DUO es de 5 mg de linagliptina y 2000 mg de metformina. Se recomienda administrar TRAYENTA® DUO junto con las comidas para disminuir los efectos gastrointestinales no deseados de la metformina.

Pacientes para los que la dosis tolerada máxima de metformina como monoterapia resulta insuficiente Para los pacientes en tratamiento con metformina sola cuyo control glucémico no es el adecuado, la dosis inicial de rutina de TRAYENTA® DUO debe aportar 2,5 mg de linagliptina 2 veces por día (dosis total diaria: 5 mg) más la dosis de metformina que ya se administra.

Pacientes que cambian el tratamiento combinado con linagliptina y metforminaPara los pacientes que cambian la administración conjunta de linagliptina y metformina por la combinación a dosis fija, el tratamiento con TRAYENTA® DUO se debe comenzar con la dosis de linagliptina y metformina que ya se administra.

Pacientes en tratamiento combinado doble con la dosis tolerada máxima de metformina y una sulfonilurea, y control insuficienteLa dosis de TRAYENTA® DUO debe aportar 2,5 mg de linagliptina 2 veces por día (dosis total diaria: 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se administra. Si se administra TRAYENTA® DUO junto con una sulfonilurea, puede ser necesario administrar una dosis inferior de la sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

1110

TRAYENTA® DUO se comercializa con diferentes concentraciones de metformina: 2,5 mg de linagliptina más 500 mg de clorhidrato de metformina, 850 mg de clorhidrato de metformina o 1.000 mg de clorhidrato de metformina.

Insuficiencia renal TRAYENTA® DUO está contraindicado para los pacientes con disfunción renal moderada o grave (depuración de �� β� � ��Ȁ��Ȍ� �� metformina (ver Contraindicaciones).

Insuficiencia hepática TRAYENTA® DUO está contraindicado para los pacientes con insuficiencia hepática debido a la presencia de metformina (ver Contraindicaciones).

Pacientes geriátricosComo la metformina se elimina por vía renal, y el paciente geriátrico muestra tendencia a la disminución de la función renal, si se administra TRAYENTA® DUO a esta población, se debe monitorear la función renal periódicamente (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes pediátricos y adolescentesTRAYENTA® DUO no está recomendado para menores de 18 años porque no existen datos de seguridad y eficacia al respecto.

Olvido de una dosis Si el paciente se olvida de tomar una dosis, debe tomarla en cuanto se de cuenta, pero no debe tomar dos dosis juntas. En ese caso, debe saltar la dosis que se olvidó.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental:SíntomasDurante los ensayos clínicos comparativos en sujetos sanos la dosis única máxima de 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis recomendada) fue bien tolerada. No existen antecedentes con dosis superiores a 600 mg en humanos.

No se observó hipoglucemia al administrar clorhidrato de metformina en dosis máximas de 85 g, aunque se observó acidosis láctica. La acidosis láctica puede ser causada por alta sobredosis de clorhidrato de metformina o por riesgos concomitantes. Es una urgencia que se debe tratar en un hospital.

TratamientoEn caso de sobredosificación, se recomienda aplicar los métodos usuales: eliminar del tracto gastrointestinal el material no absorbido, realizar monitoreo clínico y administrar el tratamiento de apoyo que indique el estado clínico del paciente. La hemodiálisis es el método más eficaz para eliminar el lactato y el clorhidrato de metformina.

Presentacion(es):caja con 20 y 60 tabletas de 2.5mg / 500mg, 2.5mg / 850mg ó 2.5mg / 1000mg.

Recomendaciones para el almacenamiento:Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Leyendas de protección:Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica.No se deje al alcance de los niños.No se use en el embarazo, en la lactancia ni en niños menores de 18 años

Nombre y domicilio del laboratorioHecho en Alemania por:Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Straße 173D-55216 Ingelheim, AlemaniaDistribuido por:Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, Deleg. Xochimilco, C.P. 16090, D.F. , México

Numero de registro del medicamento: Clave de IPP: 113300404C0025® Marca registrada

1312

ÍNDICE

Prefacio O� Linagliptina 14

Capítulo 1: Efectos clínicos de linagliptina en la Diabetes Mellitus Tipo 2

O� Información general del Capítulo 16O� Reducción significativa de HbA1c 16O� Reducción duradera de HbA1c 16O� Reducción confiable de HbA1C 18O� No se requiere del ajuste de la dosis sin importar la

función renal del paciente 19O� Bases farmacocinéticas y evidencia clínica 20

O� Linagliptina tiene un perfil de tolerabilidad y seguridad favorables 24

O� Resumen

28

Capítulo 2: Linagliptina guía de tratamiento y uso

O� Indicaciones y uso clínico 29O� Dosis y administración 29

O� Contraindicaciones 29O� Advertencias y precauciones 29O� Interacciones medicamentosas 30

O� Eventos adversos / efectos secundarios 31O� Sobredosis 31

O� Toxicología 31O� Almacenamiento y estabilidad 32O� Dosis, composición y presentación 32

Capítulo 3: Efectos clínicos de la terapia de combinación de linagliptina y metformina en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2

O� Generalidades del capítulo 33O� Reducción significativa de HbA1c 33O� Eficacia independiente del valor inicial de HbA1c 34O� Reducciones substanciales de la HbA1c en pacientes

adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 35O� Mantiene la seguridad y tolerabilidad favorable de la

monoterapia con linagliptina 35

O� Resumen 37

Capítulo 4: Terapia de combinación de linagliptina y metformina. Guías de tratamiento y uso

O� Indicaciones y uso clínico 38O� Dosis y administración 38O� Contraindicaciones 38O� Advertencias y precauciones 38O� Interacciones 38

O� Eventos adversos / efectos secundarios 39O� Sobredosis 39

O� Toxicología 39

O� Uso en poblaciones específicas 39

Apéndice 1.Diabetes Mellitus Tipo 2 y sus complicaciones crónicas O� Generalidades del capítulo 40O� Diabetes Mellitus, una epidemia global 40

O

� Complicaciones microvasculares 40

O Complicaciones macroasculares 40O�

� ��±��Ⱦ�� 41

O� Balance del control glucémico y el tratamiento de los efectos secundarios 41

O� Resumen 42

Apéndice 2. Efectos de las incretinas y de los inhibidores de DPP-4

O� Generalidades del capítulo 43O� Las hormonas incretinas poseen múltiples

acciones fisiológicas 43O� El efecto de la incretina es mitigado en la

Diabetes Mellitus tipo 2 43O� Los inhibidores DDP-4 prolongan la vida media

natural de GLP-1 44

O� Resumen 44

Apéndice 3. Diseño y resultados de estudios piloto Fase III

O� Linagliptina como monoterapia 45

O� Linagliptina como monoterapia versus voglibosa 46

O� Linagliptina como adición a metformina 46

O� Linagliptina como adición a metformina y SU 48

O� Terapia de combinación de linagliptina y metformina 49

1514

LinagliptinaLinagliptina (Trayenta®) es el único inhibidor oral de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) con

una sola dosificación, de una toma al día y con una vía de eliminación única1. Linagliptina

es el único inhibidor de DPP-4 que siempre tiene la dosis correcta sin necesidad de ajuste

de la dosis o monitoreo farmacológico adicional independientemente de la función

renal o hepática1. De la misma forma, no se requiere de la evaluación de la función renal

o hepática antes de iniciar el tratamiento1.

El tratamiento con linagliptina proporciona reducciones de relevancia clínica, duraderas

y confiables de la HbA1c en pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), aún en

aquellos pacientes con deterioro de la función renal.

Los estudio clínicos pivote con linagliptina demostraron su eficacia como monoterapia2,3,

como terapia de combinación con metformina4,5 y como terapia de triple combinación

con metformina y sulfonilurea (SU)6. Se observaron reducciones consistentes y

clínicamente significativas corregidas con placebo de la HbA1c en pacientes con DM2 de

hasta 0.69% como monoterapia 2, 0.64% como adición a metformina4, y 0.62% con la triple

combinación6. Además, las reducciones de la HbA1c fueron confiables

independientemente del tiempo desde el diagnóstico de la DM27, o de la edad del

paciente8.

En los estudios controlados con placebo, linagliptina fue bien tolerada con una tasa de

incidencia de eventos adversos similar a la de placebo9. La tolerabilidad de la terapia de

combinación de linagliptina y metformina fue comparable con la de metformina o

linagliptina como monoterapia5. Linagliptina no incrementó con el peso como monoterapia

o en terapia de combinación, con una reducción relativa del peso de 2.9 kg durante 104

semanas en un estudio comparativo directo vs glimepirida con metformina basal es 10. De

forma importante, la incidencia de hipoglicemia fue similar a la de placebo cuando se

��×��×��ȋ��βΨȌ1.

Prefacio

Cuando se administró linagliptina en combinación con metformina y SU, 22.9% de los

pacientes reportaron hipoglicemia en comparación con 14.8% de los pacientes que

recibieron placebo6, a pesar de que la hipoglicemia severa fue menos frecuente en el

grupo de linagliptina que en el grupo de placebo (2.7% vs 4.8%); 3.8% de los pacientes con

SU representaron el 96% de todos los eventos hipoglicémicos con el tratamiento con

linagliptina. Cuando los pacientes no recibían SU, la tasa de eventos hipoglicémicos con

��βΨ6.

Finalmente se realizó un meta-análisis prospectivo y prestablecido, incluyendo 8

estudios fase III, doble ciegos, aleatorios, controlados, disponibles hasta la fecha, que

demostró que linagliptina no parece asociarse con un mayor riesgo cardiovascular (CV)

en comparación con placebo, glimepirida o voglibosa11.

Linagliptina pertenece a la familia de los DPP-4. A diferencia de otros inhibidores de DPP-

4 aprobados, linagliptina se elimina principalmente por vía biliar e intestinal, con solo 5%

de la dosis oral excretada por vía renal1. La exposición en estado estable de linagliptina

no se afectó por el grado de insuficiencia renal12. Como resultado, no se requiere del

ajuste de la dosis o del monitoreo adicional del fármaco, independientemente de la

función renal o hepática1. Las predicciones en estado estable para el área bajo la curva

(ABC) de linagliptina en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET)

indicaron una exposición comparable a la de los pacientes con insuficiencia renal

moderada o severa1,12.

Además de su eficacia relevante y duradera para reducir los niveles de glucosa, debido a

su perfil farmacocinético, linagliptina tiene una dosis simple: una vez al día, por vía oral,

sin monitoreo, sin ajuste de dosis e independiente de la ingesta de alimentos. Este alto

nivel de conveniencia representa una mayor adherencia de los pacientes a la terapia, así

como la continuación de diferentes estudios clínicos que investigan y cuantifican los

resultados del tratamiento.

1716

Reducción duradera de HbA1c13Linagliptina ha mostrado un promedio de reducciones en la HbA1c de 0.8% que tuvieron duración hasta las 102 semanas de uso (ver Figura 3). Las reducciones

significativas en la HbA1c que se alcanzaron con linagliptina después del tratamiento ciego con linagliptina durante 24 semanas se mantuvieron durante la extensión abierta del estudio de 78 semanas. En total, 2,121 pacientes que

Reducción significativa de la HbA1cLos estudios multicéntricos, aleatorios, controlados demuestran que la terapia de una sola administración al día de linagliptina 5mg proporciona eficacia de relevancia clínica en la HbA1c para los pacientes con DM2. Los pacientes que recibieron linagliptina presentaron mejoría significativa en el control glicémico de hasta -0.72%6. La monoterapia con linagliptina mostró reducciones significativas en la HbA1c de hasta 0.44% (0.69% corregido

��Ǣ��βǤ Ȍ��2, 0.49% (0.64 corregido �� Ǣ� �βǤ Ȍ� �� ×�� ǡ� ��ǤΨ� ȋ ǤΨ� �� Ǣ� �βǤ Ȍ� ��terapia de triple combinación (ver Figura 1)6. Dentro de estos estudios, los pacientes no controlados �� ȋ�� εΨȌ� �� À��mayores en el control glucémico de hasta -1.20% (hasta ǦǤΨ��Ǣ��βǤ Ȍ�ȋ��Ǥ� Ȍ6.

Capítulo 1: Efectos clínicos de linagliptina en la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)

+0.25

–0.44

–0.69

Placebo Linagliptina Linagliptina placebo corregido

Monoterapia‡

§p<0.0001

Med

ia a

just

ada

de c

ambi

o en

la H

bA1C

(%) d

esde

la lí

nea

basa

l has

ta la

sem

ana

24

0

0.5

–0.5

8.0*(n=167)

8.0*(n=336)

+0.15

–0.49–0.64

§p<0.0001

8.0*(n=175)

8.1*(n=513)

–0.10

–0.72–0.62

§p<0.0001

8.1*(n=262)

8.2*(n=778)

Adición a metformina Adición a metformina + SU*

–1.0

SU: sulfonilurea * Línea media basal HbA1C† FAS (última observación llevada hacia delante) ‡El modelo incluye línea basal continua de HbA1C y tratamiento §Versus línea basal

Figura 1. Reducciones de HbA1C con linagliptina en estudios piloto de monoterapia,3 dual4 y triple6†

Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, de grupos paralelos, de 24 semanas de duración, que comparó linagliptina 5 mg al día (n=336) con placebo (n=167) en pacientes con diabetes tipo 2.

Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos, de 24 semanas de duración, que comparó linagliptina 5mg al día (n=524) con placebo (n=177) como adición a metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos, de 24 semanas de duración, que comparó linagliptina 5mg al día (n=793) con placebo (n=265) como adición a metformina y SU en pacientes con diabetes tipo 2.

Generalidades del capítuloUna dosis diaria de linagliptina de 5 mg genera reducciones clínicamente significativas de la HbA1c en pacientes adultos

con diabetes tipo 2.

La eficacia es duradera, con reducciones sostenidas y confiables de la HbA1c por hasta 102 semanas (ver Fig. 3) (con base

en una extensión abierta de 78 semanas de un estudio aleatorio, doble ciego de 24 semanas)13, independientemente del

tiempo desde el diagnóstico de la diabetes7, o de la edad del paciente8. Es importante mencionar que linagliptina es bien

tolerada con un perfil de seguridad similar al de placebo, con un riesgo bajo de hipoglicemia y neutralidad con el peso.

Linagliptina tiene una vía de excreción única; no se requiere del ajuste de la dosis o de monitoreo adicional

independientemente de la función renal o hepática.

+0.16

–0.86

–1.01

§p<0.0001

Med

ia a

just

ada

de c

ambi

o H

bA1c

(%)

Desd

e la

bas

al h

asta

la se

man

a 24

0

0.5

–0.5

9.5*(n=24)

9.4*(n=55)

–0.23

–0.95–0.72

§p<0.0001

9.5*(n=29)

9.5*(n=96)

–0.40

–1.20

–0.80

§p<0.0001

9.4*(n=48)

9.4*(n=136)

–1.5

–1.0


SU: sulfonilurea * Media línea basal HbA1C

† FAS (última observación llevada hacia delante) ‡El modelo incluye línea basal continua de HbA1C y tratamiento §Versus línea basal

Monoterapia Adición a metformina Adición a metformina + SU*

Figura 2. Reducciones de HbA1C con linagliptina en los pacientes con valores basales ! 9% con monoterapia,3 dual4 y triple6†

Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, de grupos paralelos, de 24 semanas de duración, que comparó linagliptina 5 mg al día (n=336) con placebo (n=167) en pacientes con diabetes tipo 2.

Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos, de 24 semanas de duración, que comparó linagliptina 5mg al día (n=524) con placebo (n=177) como adición a metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos, de 24 semanas de duración, que comparó linagliptina 5mg al día (n=793) con placebo (n=265) como adición a metformina y SU en pacientes con diabetes tipo 2.

Duración de tratamiento en semanas

Cam

bio

basa

l de

HbA

(m

edia

8.1%

)1c

0%

–0.5%

–1.0%

–1.2%

Doble ciego controlado con Placebo

0(n=1531)

6 12(n=1463)

24(n=1429)

30(n=1400)

42(n=1302)

66(n=1090)

78(n=1007)

90(n=948)

54(n=1183)

18 102(n=903)

Extensión abierta

0.8% Reducción de HbA1c

a las 102 semanas

Figura 3. Cambio desde la línea basal de HbA1C después de 2 años13†

Después de 24 semanas doble ciego, la extensión abierta de 78 semanas de los cuatro estudios aleatorios, controlados. Los pacientes en los cuatro regímenes de tratamiento: monoterapia con linagliptina (n=296); en combinación con metformina (n=457); en combinación con metformina y SU (n=544) y en combinación inicial con pioglitazona (n=234). El análisis preespecífico del tratamiento con linagliptina oral en monoterapia, dual y triple de combinación (juego de análisis total, casos observados).† Eficacia sostenida según lo medido por el coeficiente de duración del 0.14% desde la semana 24 a la semana 102 (p < 0.001).

La gráfica muestra la media de cambio (%) en la HbA1c en el tiempo para pacientes que recibieron linagliptina al inicio de los 2 años del periodo de tratamiento: las reducciones en la HbA1c se mantuvi-eron hasta la semana 102 del periodo de tratamiento.

completaron el estudio ciego inicial después de 24 semanas, ingresaron al estudio de extensión y 1,826 (86%) completaron las 102 semanas. El análisis de los casos observados (CO) mostró una disminución en el tiempo debido a las bajas del estudio, la terapia de rescate, y los pacientes que no lograron completar la duración total del estudio. El coeficiente de durabilidad (CDD) se define

como la HbA1c en la semana 102 menos la HbA1c en la semana 24 (pacientes con valores evaluables de HbA1c en ambas visitas, n=854). La durabilidad de la HbA1c desde la semana 24 hasta la semana 102 se define como el CDD βǤ ΨǤ��ǤΨ�ȋ�βǤ Ȍ��lo tanto el tratamiento con linagliptina resultó en una reducción duradera de la HbA1c.

1918

–0.17

–0.66

–0.498.2*

(n=120)

8.1*(n=261)

+0.03

–0.59 –0.62

8.0*(n=227)

8.1*(n=570)

–0.01

–0.67 –0.66

!1 año >1 año a !5 años >5 años

Figura 4. Reducciones de HbA1C con linagliptina con base en el tiempo desde el diagnóstico de DM27†

8.2*(n=381)

8.2*(n=1,045)

Cam

bio

med

io d

esde

la b

asal

Hb

desp

ués d

e 24

sem

anas

de

trat

amie

nto

A 1c (%

)

0

0.5

–0.5

–1.0


Análisis preespecificado de los datos recopilados de cuatro estudios pilotos fase III, aleatorios, controlados con placebo incluyendo tratamiento de monoterapia, como adición a metformina, como adición a metformina y SU o en combinaciones iniciales con pioglitazona.† FAS (última observación llevada hacia delante) §Versus línea basal * Línea basal media HbA1C

!50 años 51 a 64 años 6 5a 74 años "75 años1

§p<0.0001

8.2(n=194)

8.2(n=442)

8.2(n=363)

8.2(n=970)

8.1(n=152)

8.1(n=398)

8.1(n=19)

8.0(n=66)

§p<0.0001 §p<0.0001 §p=0.0002

+0.02 +0.03

–0.09

–0.80 –0.83

–0.69–0.60

–0.02

–0.66 –0.64–0.54 –0.56

0

-0.5

-1.0

Med

ia (

%) H

bA1C

a la

s 24

sem

anas

Figura 5. Reducciones de HbA1C en todos los grupos de edad 8†

Placebo Linagliptina Linagliptina con placebo corregido

SU: sulfonilurea * Media línea basal HbA1C

SAC: serie para análisis completo (proyección de la última observación) de cuatro estudios fase III, aleatorios, cotrolados con plaebo, incluyendotratamiento como monoterapia, como adición a metformina, como adición a metformina y SU o en combinación inicial con plogitazona† FAS (última observación llevada hacia delante) ‡El modelo incluye línea basal continua de HbA1C y durante tratamiento §Versus línea basal

No se requiere del ajuste de la dosis independientemente de la función renal del paciente1.Mecanismo de acción y estructura únicas de linagliptina

1

Linagliptina es un inhibidor de la DPP-4, una enzima que degrada las hormonas incretinas, péptido similar al

glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Por lo tanto, linagliptina incrementa las concentraciones de hormonas incretinas activas, que estimulan la liberación de insulina de forma dependiente a la glucosa y disminuyen los niveles de glucagón en la circulación (ver Figura 6).

Figura 7. Estructura química de linagliptina

N

N

N

N N

N

N

NH2

O

O

GLP = péptido tipo glucagón

desacelera el vaciado gástricoinhibe la ingesta de alimentos

Figura 6. Mecanismo de acción del inhibidor DPP-413-15

Estómago

Ingesta de alimento

GLP-1 activo

GLP-1 activo

Páncreas Células !

Células ß

Estimula la secreción de insulina

glucosa- dependiente Suprime la secreción

Postprandial de glucagón

Intestinogrueso

DPP-4

DPP-4Linagliptina

GLP-1 inactivo

Reducción confiable de la HbA1c7,8

Se demostraron las reducciones observadas en la HbA1c con linagliptina, independientemente del tiempo desde el diagnóstico de la DM27, o de la edad del paciente8. Los pacientes que recibieron linagliptina obtuvieron beneficio en:O� Mejoría significativa en el control glucémico

independientemente del tiempo desde el diagnóstico de ��ǦǤ Ψ�ȋ��ǦǤΨ��ǡ��βǤ Ȍ7

O� Reducción significativa del promedio de HbA1c en pacientes ��±�� ȋβ� �Ó�� ×��Ȍ� ��

ǤΨ�ȋ ǤΨ��Ǣ��βǤ Ȍ��con historia >5 años con DM2 de 0.67% (0.66% corregido con ��Ǣ��βǤ Ȍ�ȋ�� Ȍ7.

Los pacientes de todos los grupos de edad estudiados también alcanzaron reducciones de HbA1c, con una media de cambio de HbA1c de 0.54% (0.56% corregido con ��Ǣ� �βǤ Ȍ� �� Ó�� ǤΨ�ȋ ǤΨ��Ǣ��βǤ Ȍ8 para los pacientes de 65 a 74 años de edad (ver Figura 5)8.

Las hormonas incretinas están involucradas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa16. Las hormonas incretinas son secretadas en un nivel basal bajo durante el día, y los niveles se elevan inmediatamente después de la ingesta de alimentos. GLP-1 y GIP incrementan la biosíntesis de la insulina y la secreción de ��±��ǦȾ��y elevados de glucosa sanguínea.

El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las �±��ǦȽǡ��×��liberación de glucosa hepática17.

2120

Bases farmacocinéticas y evidencia clínicaPerfil farmacocinético único

La farmacocinética de linagliptina se ha caracterizado extensamente en sujetos sanos y en pacientes con DM2, en general con hallazgos similares en ambos grupos. Linagliptina no mostró interacciones medicamentosas de relevancia clínica con la medicación concomitante de uso frecuente en la DM21. Con excepción de linagliptina, todos los otros inhibidores de la DPP-4 aprobados, requieren del ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa1. Con linagliptina, no se requiere de monitoreo adicional de la función renal y/o hepática.

Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de manera bifásica con una vida media terminal prolongada de más de 100 horas, que en su mayoría se relaciona con la fuerte unión saturable de linagliptina a DPP-4 y no contribuye con la acumulación del medicamento. La vida media de acumulación efectiva de linagliptina, determinada a partir de la administración oral de múltiples dosis de linagliptina, es de 12 horas aproximadamente. Después de la dosis diaria de

linagliptina 5mg, se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estable con la tercera dosis.

El ABC plasmático de linagliptina se incrementó 33% aproximadamente en estado estable en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intrasujeto e intersujeto para el ABC de linagliptina fueron bajos (12.6% y 28.5%, respectivamente). La farmacocinética de linagliptina no es lineal; el ABC plasmático de linagliptina en dosis terapéuticas se incrementó de forma menor a la proporcional a la dosis. Este comportamiento puede explicarse por el hecho de que la unión de linagliptina a proteínas no es lineal en el rango de concentración relevante debido a la unión saturable con la enzima objetivo, DPP-4; una vez que la unión a DPP-4 se satura, la fracción libre de linagliptina se incrementa, generando un incremento en la eliminación del medicamento14.

La Tabla 1 presenta una revisión del perfil farmacológico único de linagliptina en comparación con otros inhibidores de DPP-4.

Linagliptina5 mg una vez al día

Sitagliptina 100 mg una vez

al día

Vildagliptina 50 mg dos veces

al día

Saxagliptina5 mg una vez al día

Met

abol

ism

o Órgano principal para el metabolismo Ninguno Ninguno Hígado Hígado

Metabolitos activos No No No Si

Elim

inac

ión Vía primaria de

excreción Bilis e intestinal Renal Renal y hepática Renal y hepática

Porcentaje de excreción renal 5% 87% 85% 75%

Dos

is y

m

onito

reo Ajuste de dosis y/o

limitaciones en la ��Ƥ��

No Si Si Si

Monitoreo en relación al fármaco No Función renal Función renal y

hepática Función renal

Tabla 1. Características farmacológicas de linagliptina comparadas con las de otros inhibidores DPP-4 con base en la

información para prescribir europea1,18-23*

*No existen datos comparativos uno a uno; la tabla se basa en la información de cada producto sobre las características farmacológicas de linagliptina y otros inhibidores de DPP-4

Absorción y distribución1

Después de la administración oral de una dosis de 5 mg en voluntarios sanos, linagliptina se absorbió rápidamente, con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (mediana de Tmax) de 1.5 horas posteriores a la dosis.

La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de 30% aproximadamente. Como resultado de su unión a los tejidos, el volumen medio aparente de distribución en estado estable después de una dosis intravenosa única de 5 mg de linagliptina en voluntarios sanos es de 1,110 litros aproximadamente. Este resultado indica que linagliptina se distribuye extensamente en los tejidos. La unión de linagliptina a las proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, disminuyendo �� Ψ� �� Ȁ�� ǦΨ� �� ε� ��Ȁ�ǡ�reflejando la saturación de la unión a DPP-4 con el incremento en la concentración de linagliptina. En concentraciones elevadas, en donde la DPP-4 está completamente saturada, 70-80% de linagliptina se encuentra unida a proteínas plasmáticas diferentes a la DPP-4, por lo tanto 20-30% se encuentra libre en el plasma.

Metabolismo y excreción

Linagliptina es el primer inhibidor de la DPP-4 que se excreta principalmente por vía biliar e intestinal1. Por lo tanto, no se requiere de ajuste de la dosis independientemente de la función renal del pacientes1. El metabolismo de linagliptina es mínimo, y se excreta por vía enterohepática, no renal23. La excreción renal solo representa un 5% de la dosis1 (ver Figura 8).

Todos los otros inhibidores de DPP-4 disponibles (sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina) se eliminan por vía renal primariamente19,20,21,24,25. Se requiere del ajuste de la dosis y del monitoreo renal en relación con la dosis con sitagliptina19, saxagliptina20, y vildagliptina21, en pacientes con insuficiencia renal. En consecuencia, se debe ajustar la dosis (de acuerdo con la información sobre los productos en la UE) para los pacientes con DM2 con insuficiencia renal moderada o severa (ver Tabla 2)18. Además no se debe utilizar saxagliptina (de acuerdo con la información en la UE) en pacientes con DM2 con ERET, mientras que sitagliptina y vildagliptina deben utilizarse (de acuerdo con la información en la UE) con dosis menores en esta población de pacientes19,20,21.

Linagliptina tiene un metabolito principal que es farmacológicamente inactivo y desempeña una función menor en su disposición global y eliminación.

Figura 8. Porcentaje de eliminación renal 19,20,21,24,25

5%

75%

85%

Sitagliptina

Linagliptina

Vildagliptina

Saxagliptina

87%

No ajuste de dosis y/0 monitoreo

adicional del medicamento

Se requiere del ajustede la dosis en pacientes

con insuficiencia renal, y del monitoreo renal

relacionado con el fármaco

Datos tomados de estudios individuales y no en datos de estudios comparativos uno a uno.

2322

Farmacocinética en poblaciones especiales

Linagliptina es el primer inhibidor de la DPP-4 que se elimina principalmente por vía biliar e intestinal. Con excepción de linagliptina, todos los inhibidores de DPP-4 requieren de ajustes de la dosis o no se recomiendan para pacientes con insuficiencia renal moderada o severa1. Adicionalmente, no se requiere del ajuste de dosis o del monitoreo adicional independientemente de la función renal o hepática1.

Después de la administración de 5mg de linagliptina una vez al día por hasta 10 días, la exposición total en estado estable y la concentración máxima de linagliptina (Cmax) fue comparable entre los sujetos con insuficiencia renal (IR) leve, y con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal moderada en estado estable, la media de exposición a linagliptina incrementó el tiempo de ��×�� ȋ��ɒȌ��71% y Cmax en 46%) en comparación con sujetos sanos. Este incremento no se asoció con una vida de acumulación prolongada, vida media terminal, o incremento en la acumulación. Los pacientes con DM2 e insuficiencia renal severa mostraron una exposición en estado estable

aproximadamente 40% mayor que la de los pacientes con ��×��ȋ��ɒ��×��ΨǢ��max en 35%) (ver Figura 9 para la comparación con otros inhibidores de la DPP-4).

Un análisis agrupado de los datos de 987 pacientes con DM2 que participaron en los estudios clínicos fase III, examinaron las concentraciones mínimas en estado estable de linagliptina26. En estos pacientes, la declinación de la función renal no tuvo efecto relevante sobre el tratamiento a largo plazo (hasta 52 semanas) con linagliptina. Las concentraciones plasmáticas de linagliptina revelaron un incremento máximo en las exposición mínima de 35% en pacientes con IR severa en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con DM2, la IR solo tuvo un efecto menor sobre la exposición a largo plazo de linagliptina. Por lo tanto, no se requiere del ajuste de la dosis para los pacientes independientemente del deterioro de la función renal1. Tampoco se requiere del monitoreo de la función renal y/o hepática antes de iniciar el tratamiento con linagliptina o posteriormente1.

Tabla 2. Consideraciones para la prescripción de inhibidores DPP-41,19 y 21

Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina† Saxagliptina§

��Ƥ��

Leve ȋ��ε��Ȁ��Ȍ

No se requiere ajuste a la dosis

No se requiere ajuste a la dosis

No se requiere ajuste a la dosis No se requiere ajuste a la dosis

Moderadaȋ��ε�Ȃ� β��Ȁ��Ȍ

No se requiere ajuste a la dosis ½ dosis ½ dosis ½ dosis

Severaȋ��δ��Ȁ��Ȍ

No se requiere ajuste a la dosis ¼ dosis ½ dosis ½ dosis para la IR severa, no se

recomienda en la ERET

CrCl = Eliminación de creatinina; ERET = enfermedad renal en etapa terminal† Se recomienda la evaluación de la función hepática antes de iniciar vidagliptina y periódicamente a partir de entonces§ Se recomienda la evaluación de la función renal antes de iniciar saxagliptina y periódicamente a partir de entonces

Figura 9. Exposición descriptiva a los inhibidores DPP-4 con base en estudios clínicos independientes1, 19,21

0

1

2

3

4

5

6

0

1

2

3

4

5

6

7 7

Dobl

e in

crem

ento

en

la e

xpos

ició

nre

lativ

a a

una

Func

ión

rena

l nor

mal

(n=6)>50 to !80

(n=6)>80

Eliminación creatinina(mL/min)

Eliminación creatinina(mL/min)

(n=6)>30 to !50

Estatus insuficiencia renal

(n=6)<30

(n=6)<30 on HD

Linagliptina

(n=6)>80

(n=6)50 to 80

(n=6)30 to 50

(n=6)<30

(n=6)on HD

Sitagliptina

Vildagliptina(LAY151 metabolito)§

0

1

2

3

4

5

6

7

(n=8)>80

(n=8)>50 to !80

(n=8)>30 to !50

(n=7)<30

(n=8)on HD

Saxagliptina(5-hidroxi saxagliptina metabolito)4

0

1

2

3

4

5

6

7

Dobl

e in

crem

ento

en

la e

xpos

ició

nre

lativ

a a

una

unci

ón re

nal n

orm

al

Dobl

e in

crem

ento

en

la e

xpos

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nre

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una

unci

ón re

nal n

orm

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incr

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to e

n la

exp

osic

ión

rela

tiva

a un

a un

ción

rena

l nor

mal

ERET, enfermedad renal en etapa terminal = HD, hemodiálisis. * Valores estimados de depuración de creatinina se calcularon utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault†El estudio de la farmacocinética de sitagliptina reportado por Bergman et al., incluyó a seis sujetos con función renal normal; posteriormente se combinaron los datosde estos sujetos con los datos de otros 145 sujetos con función renal normal de otros once estudios cuya ABC se habían ajustado con base en una dosis de 50 mg para derivar el valor de referencia (es decir, de un total de n=151)‡Razón de medias geométricas para saxagliptina se calcularon a partir de los datos de las medias geométricas reportadas por Boulton et al; IC 90% no están disponibles para esa población§n número, IC 90% y las definiciones del estatus de insuficiencia renal de acuerdo con la depuración de creatinina no están disponibles para el estudio de vildagliptina.Estos datos están tomados de estudios individuales, no son datos comparativos uno a uno.

LeveNormal ESRD Moderada Severa







Fármacodinamia

Los estudios preclínicos de linagliptina han demostrado una gran afinidad y una baja disociación de la enzima DPP-427. Linagliptina inhibe la actividad de la DPP-4 in vitro con una vida media de concentración máxima inhibitoria (IC50) de aproximadamente 1 nM, mostrando una potencia

mayor en comparación con sitagliptina (19 nM), alogliptina (24 nM), saxagliptina (50 nM), y vildagliptina (62 nM) (ver Figura 10) y proporcionar una inhibición duradera de la DPP-4. Linagliptina es altamente selectiva por la DPP-4 en relación con las isoenzimas DPP-8 y DDP-9 (ver Tabla 3).

Tabla 4. Selectividad in vitro de los inhibidores DPP-418

Inhibidor DPP-4 Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina

Vece

s de

may

or

sele

ctiv

idad

por

D

PP-4

ver

sus

otr

as

enzi

mas

Selectividad versus DPP-8 40,000 >2,660 270 390

Selectividad versus DPP-9 >10,000 >5,550 32 77

El perfil farmacológico de linagliptina demuestra la potencia y duración de acción de 24 horas de una dosis diaria oral. En hombres con DM2, linagliptina 5 mg una vez al día por 12 días inhibió la DPP-4 plasmática en >80% durante 24 horas en las concentraciones plasmáticas en

estado estable14. Con base en el estudio de elevación de dosis individual en el que se escaló una dosis única de 2.5 mg a 600 mg, la ventana terapéutica (el margen entre una dosis eficaz y una dosis que incluye efectos secundarios no deseados) es >100 veces25.

2524

Figura 10. Valores promedio IC50 de los inhibidores de DPP-4 disponibles actualmente27

Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina

0-12 -10 -8 -6 -4

20

40

120

60

80

100

Activ

idad

de

DPP-

4 (%

de

cont

rol)

Dosis log (M)

Linagliptina tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad favorableUn análisis agrupado de los datos de ocho estudios clínicos, aleatorios y controlados con placebo, demostró perfiles similares de eventos adversos entre linagliptina 5mg una vez al día y placebo. El análisis incluyó 2,523 pacientes que recibieron linagliptina 5 mg una vez al día y 1,049 pacientes que recibieron placebo. La tasa de incidencia global de eventos adversos con linagliptina fue similar a placebo (eventos adversos: 55.0% versus 55.8%; eventos adversos serios: 2.8% versus 2.7%, respectivamente9).

Seguridad cardiovascular

Linagliptina no se asoció con un riesgo CV mayor con base en un meta-análisis prospectivo prestablecido, llevado a cabo en 8 estudios fase III, doble ciego,

aleatorios, controlados11. En los ocho estudios fase III, 3,319 pacientes recibieron tratamiento con linagliptina (5 mg: n= 3,159, 10 mg: n=160). Los eventos potenciales fueron identificados por adjudicación, al buscar todos los eventos adversos a partir de una lista de eventos desencadenantes. El número de eventos CV con los pacientes que recibieron linagliptina fueron 11 de 3,319 pacientes (0.3%) versus 23 de 1,920 pacientes (1.2%) incluyendo los comparadores de placebo (n=977), �� ȋ�ί Ȍǡ� �� ȋ�ίȌ� ȋ�βǤ Ȍ� (ver

Figura 11)11

. Los cocientes de riesgo de linagliptina en comparación con sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina se muestran en la Figura 12. No se han realizado estudios comparativos directos entre estos inhibidores de la DPP-4, por lo tanto las razones de riesgo de los fármacos individuales son consecuencias de las poblaciones respectivas y de los diseños de los estudios.

l

Figura 11. Incidencia de eventos CV 11

11de

= 0.3%

23 de 1,920

pacientes 3,319

pacientes= 1.2%

Núm

ero

de e

vent

os C

V

Comparador (Placebo n=977, Glimepirida n = 781, Voglibosa n = 162)

Razón de riesgo: 0.34intervalo de confianza

de 95% (0.17/0.70)

* p<0.05

Linagliptina(n=3,319)

*Meta análisis prospectivo, preestablecido, de 8 estudios Fase III, doble ciego, aleatorios, controlados. En los ocho estudios Fase III, 3,319 pacientes recibieron tratamiento con linagliptina (5 mg n = 3,159, 10 mg: n = 160). Linagliptina 5mg es la dosis aprobada. Los eventospotenciales se identificaron por adjudicación al buscar todos los eventos adversos que disparan otros eventos. Los eventos CV se adjudicaron por un comité independiente. Eventos CV: muerte, infarto al miocardio no fatal, AVC no fatal, hospitalización por angina péctoris inestable, angina péctoris inestable sin hospitalización, angina péctoris estable y ataques isquémicos transitorios.

Se debe notar: no se han realizado estudios clínicos que establezcan de forma concluyente la reducción del riesgo macrovascular con linagliptina o cualquier otro antidiabético.

* Muerte CV, IM no fatal, ACV no fatal, hospitalización por angina de péctoris inestableEstos datos se tomaron de estudios individuales y no de datos de estudios comparativos uno a uno

0.34(0.17; 0.70)

0.68(0.41; 1.12)

0.84(0.62; 1.14)

0.43(0.23; 0.80)

Linagliptina1

Sitagliptina 28

Vildagliptina29

Saxagliptina35

Objetivoprimario

5,239

10,246

10,988

4,607

Muerte CV, IM, ACV,

hospitalización por angina

Términos Med DRA para EACM

Síndrome coronario agudo, ataque isquémico transitorio,

apoplejía, muerte CV

IM, ACV,muerte CV

Inhibidor DPP-4 mejor Comparador mejor

1/8 1/4 1/2 1 2 4 8

Figura 12. Razones de riesgo para eventos CV mayores (datos descriptivos de seguridad CV de los inhibidores de DPP-4 con base en estudios clínicos individuales1,27-30

Preestablecido

Preestablecido/adjudicación

independiente

Preestablecido/adjudicación

independiente

Comentarios

Pre-específico/adjudicación

independiente

Total pacientesen el análisis

Riesgo bajo de hipoglucemia

El tratamiento con linagliptina muestra una incidencia comparable de hipoglucemia a la de placebo1-3. Además se evaluó la incidencia de hipoglucemia en los ocho estudios clínicos fase III como monoterapia, como adición a metformina, o como terapia de triple combinación con metformina y una SU. El análisis

agrupado mostró tasas similares con linagliptina (8.2%) y placebo (5.1%)31. También se confirmó una tasa de ��βΨ�� de pacientes ancianos, obesos, y pacientes con insuficiencia renal, cuando fueron tratados con SU. El análisis agrupado mostró que la incidencia de hipoglucemia se incrementó ligeramente en la terapia

2726

Figura 13. Incidencia de hipoglicemia de linagliptina vs. glimepirida con base en los datos comparativos uno a uno de104 semanas vs. glimepirida con metformina antecedente 10

Incidencia de hipoglicemia

0

10

20

30

40p<0.0001*

(n=775)

(n=776)

Glimepirida Linagliptina

7.536.1

* Serie tratada

Prop

orci

ón d

e pa

cien

tes (

%)

4.8 veces menor

Neutralidad en el peso

Después de 24 semanas de tratamiento con linagliptina, ni el peso corporal ni la circunferencia de la cintura difirieron significativamente del placebo, confirmando que linagliptina

es neutral con el peso1,2. Adicionalmente, los pacientes de linagliptina tuvieron una disminución relativa del peso de 2.9 kg vs. las SU después de 104 semanas en un estudio que comparó linagliptina vs. glimepirida con metformina (ver Figura 14)

10.

p<0.0001*Cambio en el peso (kg)

Cam

bio

desd

e el

pes

oba

sal (

kg)

–2.9 kg

Glimepirida

Linagliptina–2.0

0

2.0

12 28 52 78 104

* Serie para análisis completo

Figura 14. Cambio en el peso con linagliptina vs. glimepirida con base en los datos comparativos uno a uno de 104 semanas 10

Tolerabilidad

En general, linagliptina fue bien tolerada con base en la evaluación de 4,040 pacientes con DM21. La Tabla 4 muestra las reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con linagliptina (5 mg) como monoterapia, como adición a metformina, y como adición a metformina y a una SU1. En los estudios controlados con placebo, 5.0% de los pacientes que recibieron linagliptina presentaron hipoglucemia como una reacción adversa1. 86.8% de estos fueron leves y 13.2% fueron moderados; ninguna de las hipoglucemias se clasificó como severa1.

Otras reacciones adversas reportadas fueron nasofaringitis, hipersensibilidad, tos y pancreatitis (Tabla 4). Se reportó pancreatitis con mayor frecuencia en los pacientes aleatorizados a linagliptina en comparación con placebo (2 reacciones adversas en 2,566 pacientes que recibieron linagliptina vs. cero en 1,183 pacientes que recibieron placebo)1.

Tabla 4. Reacciones adversas reportadas pacientes tratados con linagliptina como monoterapia y como terapia de adición

1*

Reacciones adversas por régimen de tratamiento

Clase de sistema orgánicoReacción adversa

Linagliptina como monoterapia Linagliptina + metformina Linagliptina + metformina

+ SU

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis Poco frecuente Poco frecuente Se desconoce

Trastornos del sistema inmune

Hipersensibilidad Se desconoce Poco frecuente Poco frecuente

Trastornos metabólicos y nutricionales

Hipoglicemia** Ȃ Ȃ Muy fecuente

Trastornos respiratorios, torácico y mediastínicos

Tos Poco frecuente Poco frecuente Se desconoce

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis Se desconoce Se desconoce Se desconoce

ȗ�� Ǥ��Ƥ��ȋεȀȌǡ��ȋεȀ��δȀȌǡ��ȋεȀǡ��δȀȌǡ��ȋ�εȀǡ��δȀȌǡ��ȋ��Ǥ** Incidencia similar al placebo en los espacios sin datos.

de triple combinación (14.7%) en comparación con placebo (7.6%)1. Los reportes de las reacciones hipoglucémicas se clasificaron como de intensidad leve, y ninguno recibió la clasificación de severo. En un

estudio comparativo de 104 semanas de linagliptina vs. glimepirida con metformina, linagliptina mostró una incidencia 4.8 veces menor de hipoglucemia vs. glimepirida (ver Figura 13)10.

2928

ResumenLinagliptina muestra eficacia significativa, duradera y confiable en pacientes adultos con DM2, y se puede utilizar sin ajustar la dosis o sin monitoreo de la función renal relacionada con el fármaco, en pacientes con todos los niveles de función renal y su deterioro. Por lo tanto, linagliptina tiene siempre la dosis correcta independientemente de la función renal o hepática y por lo tanto, es el único inhibidor de la DPP-4 de una sola administración al día, aprobado para la DM2. Con un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad, linagliptina es fácil de usar y tiene el propósito de ayudar a los médicos y a sus pacientes adultos con DM2 a mejorar el control de la glucosa. El perfil de linagliptina se resume en la Tabla 5.

��Ǥ��Ƥ��

Eficacia significativa. Reducción de hasta 1.2% en la HbA1c* en pacientes con HbA1c basal elevada6†

Eficacia duradera. Reducción sostenida por más de 102 semanas1

Favorable. Perfil de seguridad y tolerabilidad1,0,11

Inhibidor de DPP-4 de una dosis, una vez al día, con una vía de eliminación única1. No se requiere ajuste de dosis o del monitoreo adicional del medicamento independientemente de la función renal o hepática1

*Reducción corregida con placeboȘ��×��εΨ��

Capítulo 2: Guía de tratamiento y uso de linagliptina

Indicaciones y uso clínico1

Linagliptina es un inhibidor de la DPP-4 indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes adultos con DM2.

Linagliptina puede usarse como monoterapia en pacientes no controlados adecuadamente con dieta y ejercicio solos y para aquellos en los que la metformina no resulta adecuada por intolerancia, o esté contraindicada a causa de la Insuficiencia Renal. Se puede utilizar como terapia de combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio más metformina sola no proporcionan un control glucémico adecuado (ver Capítulo 4 para la guía de tratamiento y uso de la terapia de combinación), y en combinación con sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio más la terapia dual con estos medicamentos no proporcione un control glucémico adecuado.

Dosis y administración1

Linagliptina siempre tiene la dosis correcta independientemente de la función renal o hepática y por lo tanto es el único inhibidor de la DPP-4 aprobado de una sola toma al día. La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día para todos los pacientes con DM2. La dosis se toma una vez al día, con o sin alimentos. Si se omite una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente recuerde que la olvidó. No se debe tomar una dosis doble en el mismo día. Si se administra linagliptina como terapia de combinación, se deben mantener las dosis de metformina.

Contraindicaciones1

No se debe utilizar linagliptina en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Linagliptina está contraindicada en pacientes con historia de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

Advertencias y precauciones1

Uso con medicamentos que causan hipoglicemia

Se sabe que las SU causan hipoglicemia y la combinación de linagliptina con una SU y metformina se asoció con una

tasa mayor de hipoglicemia en comparación con placebo en un estudio clínico. Cuando se utiliza esta combinación, se podría requerir de una dosis menor de SU para reducir el riesgo de hipoglicemia.

Uso en geriatría

No se recomienda el ajuste de la dosis con base en la edad, debido a que la edad no presentó un impacto de relevancia clínica sobre la farmacocinética de linagliptina basado en un análisis farmacocinético poblacional. Los datos de cuatro estudios fase III, aleatorios, controlados con placebo, incluyendo el tratamiento como monoterapia, como adición a metformina y SU o en la combinación inicial con pioglitazona, mostraron reducciones significativas de la HbA1c en pacientes mayores7. Los pacientes de 65 a 74 años de edad mostraron una diferencia promedio de la HbA1c de -0.69% (-0.60% �� Ǣ� �βǤ Ȍǡ� �� ε��Ó��ǡ��de la HbA1c -0.80% (-0.83% corregido con placebo; p=0.0002)7.

Uso en pediatría

No se ha estudiado aún la seguridad y efectividad de linagliptina en pacientes pediátricos.

Embarazo y lactancia

No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva. Como medida precautoria, este medicamento deberá utilizarse durante el embarazo solo si es estrictamente necesario.

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado que linagliptina y los metabolitos de linagliptina se excretan en la leche y por lo tanto, no es posible excluir un riesgo para los lactantes. Se debe tomar una decisión sobre el hecho de suspender la lactancia o de abstenerse de la terapia con linagliptina con base en el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para las mujeres.

3130

Fertilidad1

No se han realizado estudios del efecto sobre la fertilidad humana con linagliptina. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la fertilidad.

Interacciones medicamentosas1

Las evaluaciones in vitro de las interacciones han demostrado que linagliptina es un inhibidor débil a moderado de la isoenzima CYP3A4de CYP, sin embargo no inhibe a otras isoenzimas de CYP y no es un inductor de isoenzimas CYP. Linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), e inhibe el transporte de la digoxina mediado por P-gp de baja potencia. Con base en estos resultados y los estudios de interacciones in vivo, se considera poco probable que cause interacciones con otros sustratos de P-gp en concentraciones terapéuticas.

Los datos clínicos sugieren que el riesgo de interacciones de relevancia clínica por la coadministración de productos médicos es bajo.

Metformina32

La coadministración de varias dosis de 850 mg de metformina tres veces al día, con 10 mg de linagliptina una vez al día, no alteró significativamente la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos. Dado que metformina es un sustrato transportador de cationes orgánicos (TCO), linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por TCO.

Sulfonilureas (SU)1,33

La farmacocinética de linagliptina 5 mg en estado estable no cambió por la administración concomitante de una dosis única de glibenclamida 1.75 mg. La coadministración de varias dosis orales de linagliptina 5 mg y una sola dosis oral de glibenclamida 1.75 mg, un sustrato de CYP2C9, dio como resultado una reducción sin relevancia clínica de 14% tanto en el ABC como en la Cmax de glibenclamida. No se esperarían interacciones farmacocinéticas de relevancia clínica con otras SU (p.e., glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, al igual que glibenclamida, se eliminan primariamente por CYP2C9.

Tiazolidinedionas34

La coadministración de varias dosis diarias de linagliptina 10 mg (supraterapéutica) con varias dosis diarias de pioglitazona (45 mg), un sustrato de CYP2C8 y CYP3A4, redujeron la Cmax plasmática de pioglitazona en 14%; sin embargo, el ABC de pioglitazona y la ABC y Cmax de los metabolitos activos de pioglitazona permanecieron sin cambio. El uso de linagliptina con pioglitazona no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos. Los resultados indican que linagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP2C8 in vivo y que la inhibición in vivo de CYP3A4 por linagliptina es insignificante.

Digoxina1,35

La coadministración de varias dosis diarias de linagliptina 5 mg y múltiples dosis diarias de digoxina 0.25 mg, un sustrato de P-gp, no tuvo efecto sobre la farmacocinética de digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por P-gp in vivo.

Warfarina1,36

La coadministración de varias dosis diarias de linagliptina 5 mg con una sola dosis oral de warfarina 10 mg no alteró de forma significativa la farmacocinética de warfarina S(-) o R(+), un sustrato de CYP2C9.

Simvastatina1,37

Las dosis diarias múltiples de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estable de simvastatina, un sustrato sensible de CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración diaria de linagliptina 10 mg (supraterapéutica) de forma concomitante con simvastatina 40 mg durante 6 días, el ABC y la Cmax se incrementaron en 34% y 10%, respectivamente. Por esta razón, se considera que linagliptina es solo un inhibidor débil del metabolismo mediado por CYP3A4.

Anticonceptivos orales1,38

La coadministración múltiple de linagliptina 5 mg con levonorgestrol 150 µg o etinilestradiol 30 µg no tuvieron

efectos de relevancia clínica sobre la farmacocinética en estado estable de levonorgestrel y etinilestradiol.

Rifampicina1

La coadministración múltiple de linagliptina 5 mg con rifampicina, un inductor potente de P-gp y CYP3A4, resultó en una disminución de 39.6% y 43.8% en el ABC y Cmax de linagliptina en estado estable, respectivamente, y una disminución aproximada de 30% en la inhibición de DPP-4 en concentraciones mínimas. De este modo, podría no alcanzarse la eficacia completa de linagliptina en combinación con inductores potentes de P-gp, en particular si estos se administran por periodos prolongados. No se ha estudiado la coadministración con otros inductores potentes de P-gp y CYP3A4, como la carbamazepina, fenobarbital y fenitoina.

Ritonavir1

La coadministración de una dosis única oral de 5 mg de linagliptina y dosis orales múltiples de ritonavir, un inhibidor potente de P-gp y de CYP3A4, incrementaron el ABC y la Cmax de linagliptina en alrededor de 2 y 3 veces, respectivamente. Las concentraciones que generalmente son menores a 1% en dosis terapéuticas de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la coadministración con ritonavir. Las simulaciones de las concentraciones plasmáticas en estado estable de linagliptina con y sin ritonavir indicaron que el incremento en la exposición no se asocia con un incremento en la acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de linagliptina no se consideraron de relevancia clínica. Por lo tanto, no se esperan interacciones clínicas relevantes con otros inhibidores de P-gp/CYP3A4.

Eventos adversos / efectos secundariosEn general se ha evaluado la seguridad de linagliptina en 4,687 pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales 4,040 recibieron la dosis objetivo de 5 mg1.

En el análisis en conjunto de los estudios controlados con placebo, la incidencia global de eventos adversos en pacientes tratados con placebo fue similar a linagliptina 5 mg (53.8% vs. 55.0%). La suspensión de la terapia por

eventos adversos fue menor en pacientes que recibieron linagliptina en comparación con los pacientes que recibieron placebo (2.3% vs. 3.6%)1.

La reacción adversa reportada con mayor frecuencia fue hipoglicemia que se observó en los pacientes que recibieron linagliptina más metformina más SU vs. placebo (14.7% vs. 7.6%). En los estudios controlados con placebo, 5.0% de los pacientes que recibieron linagliptina presentaron hipoglicemia como reacción adversa, 86.8% de estos fueron leves y 13.2% fueron moderados; ninguna de las hipoglicemias se calificó como severa.

Otras reacciones adversas reportadas fueron nasofaringitis, hipersensibilidad, tos y pancreatitis (tabla 4). Se reportó pancreatitis con mayor frecuencia en los pacientes aleatorizados a linagliptina (2 eventos en 2,566 pacientes que recibieron linagliptina en comparación con ninguno en 1,183 pacientes que recibieron placebo)1.

Sobredosis1

Durante los estudios controlados en sujetos sanos, las dosis de hasta 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis diaria recomendada) fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis mayores a 600 mg en humanos.

En caso de una sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte usuales: eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, utilizar monitoreo clínico e instituir las medidas clínicas necesarias.

Toxicología1

Los datos preclínicos de seguridad demuestran que el hígado, los riñones y el tracto gastrointestinal son los principales órganos blanco de toxicidad en ratones y ratas con dosis repetidas de linagliptina superiores a 300 veces la exposición humana.

Se observaron efectos en los órganos reproductores, tiroides y órganos linfoides de ratas en dosis mayores a 1,500 veces la exposición en humanos. Se observaron fuertes reacciones pseudo-alérgicas en perros con dosis

3332

medianas, que causaron cambios cardiovasculares secundarios, y que se consideraron específicos para los perros. En los monos cynomolgus los órganos blanco de toxicidad fueron hígado, riñones, estómago, órganos reproductores, timo, bazo y ganglios linfáticos, a más de 450 veces la exposición en humanos. A más de 100 veces la exposición en humanos, el hallazgo mayor en estos monos fue la irritación estomacal.

Carcinogénesis

Los estudios de carcinogenicidad oral a 2 años en ratas y ratones no revelaron evidencia de carcinogenicidad en ratas o en ratones machos. La incidencia significativamente mayor de linfomas malignos que se presentó únicamente en ratones hembra con las dosis más altas (>200 veces la exposición humana) no se considera relevante para los humanos, no relacionada con el tratamiento sino debida a una incidencia antecedente altamente variable. Con base en estos estudios, no existe alguna preocupación por la carcinogenicidad en humanos.

Mutagénesis

Linagliptina no fue mutagénica o clastogénica, con o sin la activación metabólica in vitro o in vivo.

Alteraciones de la fertilidad

El nivel de efectos adversos no observados (NOAEL) en la fertilidad, desarrollo embrional temprano y teratogenicidad en ratas se estableció en >900 veces la exposición en humanos. El NOAEL maternal, embriofetal y en crías para las ratas se fijó en 49 veces la exposición

en humanos. No se observaron efectos teratogénicos en conejos con dosis >1,000 veces la exposición en humanos. Con una exposición de 78 veces la de los humanos se derivó un NOAEL para toxicidad embriofetal en conejos, y para la toxicidad maternal el NOAEL fue de 2.1 veces la exposición en humanos. Por lo tanto, se considera improbable que linagliptina tenga efectos sobre la reproducción con exposiciones terapéuticas en humanos.

Genotoxicidad

Linagliptina y su metabolito principal no mostraron potencial genotóxico

Almacenaje y estabilidad1

Linagliptina no requiere de ninguna condición especial de almacenaje. La caducidad es de 36 meses.

Dosis, composición y empaque1

Las tabletas de linagliptina 5 mg son de color rojo claro, redondas (8 mm de diámetro) recubiertas, con el grabado “D5” en un lado y el logo de Boehringer Ingelheim grabado en el otro lado.

Cada tableta recubierta de linagliptina contiene 5 mg de linagliptina como base libre y los siguientes ingredientes inactivos: manitol, almidón de maíz pregelanitizado, almidón de maíz, copovidona y estearato de magnesio. Adicionalmente, la cubierta contiene los siguientes ingredientes inactivos: hipromelosa, bióxido de titanio, talco, macrogol y óxido de hierro rojo.

Reducción significativa de la HbA1cUn estudio clínico fase III, aleatorio, demostró que la terapia de combinación de linagliptina y metformina produce reducciones clínicamente significativas de la HbA1c que fueron superiores a las reducciones observadas con la monoterapia con linagliptina o metformina5. La combinación de linagliptina 2.5 mg y metformina 500 mg dos veces al día redujo los niveles de HbA1c corregido con placebo en 1.3% durante las 24 semanas en ambos grupos de pacientes, con DM2 no tratados o tratados con un medicamento antidiabético oral. (Figura 15). De forma similar, una combinación de dosis altas de metformina: 2.5 mg de linagliptina + 1000 mg de metformina dos veces al día disminuyó los niveles de HbA1c corregidos con placebo en 1.7% al final de las 24 semanas (Figura 15)5. Se alcanzaron

reducciones de la HbA1c corregidas con placebo de 0.6%, 0.8% y 1.2% durante las 24 semanas con linagliptina 5mg una vez al día, metformina 500 mg dos veces al día, y metformina 1,000 mg dos veces al día, respectivamente5.

También se observaron reducciones superiores desde la GPA basal para la terapia de combinación en relación con la monoterapia con metformina5. La GPA disminuyó en 43.4 mg/dL al final de las 24 semanas utilizando la terapia de combinación con dosis bajas de metformina y en 59.5 mg/dL con terapia de combinación de dosis altas de metformina5. Las reducciones de la GPA para metformina 500 mg, metformina 1000 mg y linagliptina 5 mg fueron 25.2 mg/dL, 41.4 mg/dL y 18.0 mg/dL, respectivamente.

Capítulo 3: Efectos clínicos de la terapia de combinación con linagliptina y metformina en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)

Generalidades del capítuloLa terapia de combinación de linagliptina y metformina* produjo reducciones de relevancia clínica en la HbA1c y en la glucosa plasmática en ayuno (GPA) al compararla con la monoterapia con metformina en pacientes con DM2 no tratados previamente y en pacientes con DM2 que ya habían recibido un agente antidiabético oral4,5. La combinación de 2.5 mg de linagliptina y 500 mg de metformina dos veces al día fue tan eficaz como 1000 mg de metformina dos veces al día, para reducir los niveles de HbA1c5. El análisis por subgrupos mostró que la terapia de combinación redujo la HbA1c independientemente de los niveles basales y las reducciones mayores en la HbA1c se observaron en los pacientes no tratados previamente5. La terapia de combinación tuvo mayor eficacia en comparación con la monoterapia con metformina para reducir la HbA1c en pacientes con DM2 con muy bajo control glucémico5. La terapia de combinación produjo mayor eficacia en comparación con la monoterapia con linagliptina o metformina, con un perfil de seguridad comparable, riesgo muy bajo de hipoglicemia, una tendencia hacia menos efectos secundarios gastrointestinales, y sin aumento de peso4,5.

3534

Eficacia independiente del valor basal de HbA1cLa reducción en la HbA1c después de 24 semanas de tratamiento con la terapia de combinación de linagliptina y metformina fue independiente de los valores basales de HbA1c4,5. Los paciente ��εǤ Ψ�� ×��altas de metformina alcanzaron una reducción de 1.7% en la HbA1c después de 24 semanas, en comparación con 1.4% para

�� βǤ Ψ� ȋ�� Ȍ5. La combinación con la dosis baja de metformina generó una media de reducción en la HbA1c de 1.2% y 1.3% en pacientes con �� βǤ Ψ� �� εǤ Ψǡ� �� ȋ�� Ȍ5. Entre los pacientes con DM2 con muy pobre control glucémico ȋ�� εΨȌǡ� �� ×�� disminuyó significativamente los niveles de HbA1c en 3.7% y de GPA en 73.6 mg/dL en la semana 24 (Figura 16)5.

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

0.5

HbA1c basal < 8.5% HbA1c basal ! 8.5%

Figura 16. Media ajustada de cambio de la HbA1c desde la basal hasta la semana 24 de acuerdo con categoría basal de HbA1v5†

Med

ia d

e ca

mbi

o en

la H

bA1c

± E

E (%

)

Pacientes (n) Placebo Linagliptina5 mg*

Metformina500 mg†

Metformina1000 mg†

Linagliptina 2.5 mg +Metformina 500 mg†


31 34 66 69 68 73 74 64 63 74 66 74

* Una vez al día † Dos veces al día

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

0.5

Sin tratamiento HO previo Tratamiento HO previo

Figura 17. Media ajustada de cambio de la HbA1c en la semana 24 de acuerdo al tratamiento con hipoglucemiantesorales5

Med

ia d

e ca

mbi

o en

la H

bA1c

± E

E (%

)

Pacientes (n) Placebo Linagliptina5 mg*

Metformina500 mg†

Metformina1000 mg†



32 33 61 74 69 72 67 71 65 72 65 75


Figura 15. Media de cambio de la HbA1c corregida con placebo desde la basal hasta la semana 245†

Med

ia d

e ca

mbi

o en

la H

bA1c

± E

E (%

)

Metformina 500 mg†

8.66141

Linagliptina 5 mg*8.70135

HbA1c basal (%)Pacientes (n)


Linagliptina 5 mg +Metformina 1000 mg†

8.68140


8.52138


8.71137

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

*Una combinación de dosis fijas de linagliptina y metformina mostró bioequivalencia con los tratamientos con combinaciones libres39.

Reducciones substanciales de la HbA1c en pacientes adultos con DM2Los adultos con DM2 no tratados previamente alcanzaron respuestas superiores con el tratamiento en relación con los pacientes ya tratados con antidiabéticos orales9. La

terapia de combinación con dosis bajas de metformina produjo reducciones promedio en la HbA1c de 0.9% para los pacientes que ya habían recibido tratamiento hipoglucémico oral previamente en comparación con 1.6% de los pacientes no tratados previamente (figura 17)9.

Mantiene el perfil de seguridad y tolerabilidad favorable de linagliptina como monoterapiaSe evaluó la tolerabilidad de la terapia de combinación de linagliptina y metformina en un estudio fase III, aleatorio, en más de 800 pacientes con DM25. Al compararlo con placebo, con la monoterapia con linagliptina o con la monoterapia con metformina, la terapia de combinación no se asoció con un índice elevado de eventos adversos5.

Un tratamiento neutral con el peso

No se observó algún cambio de relevancia clínica en el peso corporal durante el periodo de 24 semanas de tratamiento para ninguna de las terapias de combinación con dosis bajas o altas4,5. Después de 24 semanas de tratamiento con la combinación con dosis altas de metformina, la diferencia en el peso corporal fue -0.23kg en relación con los pacientes tratados con metformina 1,000mg5.

Riesgo bajo de hipoglucemia4,5

La tasa de hipoglucemia reportada en los pacientes que recibieron la terapia de combinación fue baja y comparable con las tasas reportadas para los pacientes que recibieron monoterapia con metformina. La incidencia de hipoglucemia reportada por el investigador fue 3.55% y 3.4% para los pacientes que recibieron la combinación con dosis bajas de metformina y con la monoterapia con metformina 1,000 mg, respectivamente5. El número global de eventos hipoglucémicos durante el tratamiento con la terapia de combinación fue bajo: en total, 5 (1.8%) pacientes aleatorizados que recibieron terapia de combinación con dosis altas o bajas de metformina presentaron hipoglucemia5. No se presentaron casos de hipoglucemia severa entre los pacientes tratados con las terapias de combinación con dosis altas o bajas de metformina5.

3736

Tabla 6. Tabla resumen de seguridad y tolerabilidad de la terapia de combinación libre con linagliptina y metformina y sus

respectivas monoterapias5

Placebo (n=72)

Linagliptina*5 mg

(n=142)

Metformina†500 mg(n=144)

Metformina†1000 mg(n=147)

Linagliptina 2.5 mg

+ metformina500 mg†

(n=143)

Linagliptina 2.5 mg

+ metformina1000 mg†

(n=143)

Evento adverso severo, n (%)

1 (1.4) 2(1.4) 1 (0.7) 5 (3.4) 4 (2.8) 2 (1.4)

Evento adverso relacionado con el medicamento, n (%)

10 (6.9) 15 (10.6) 14 (9.7) 13 (8.8) 16 (11.2) 13 (9.1)

Evento adverso que causó las suspensión n (%)

5 (6.9) 6 (4.2) 3 (2.1) 6 (4.1) 5 (3.5) 3 (2.1)

Hipertriglceridemia† Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ 4 (2.4) 0 (0.0)

Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ

Aumento de peso Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ 6 (2.3) 1 (0.8)

* Una vez al día, † dos veces al día

Tabla 7. Resumen de la combinación de linagliptina y metformina

Eficacia significativa. La terapia de combinación de linagliptina y metformina proporciona reducciones de la HbA1c de hasta 1.7% en pacientes con DM2 no tratados previamente o ya tratados y de hasta 3.7% en pacientes con control glucémico muy pobre4,5

Eficacia significativa. Al compararlo con placebo, o con la monoterapia con metformina o metformina, la terapia de combinación no se asoció con una mayor incidencia de eventos adversos4,5

ResumenLa terapia de combinación con linagliptina y metformina ha demostrado que genera reducciones de relevancia clínica en la HbA1c al compararla con la monoterapia con linagliptina o con metformina en pacientes con DM2 no tratados previamente y en los pacientes con DM2 tratados con un agente antidiabético oral4,5. Esta eficacia se logró independientemente de los valores basales de HbA1c4,5, siendo la mayor reducción en los pacientes no tratados previamente5. La eficacia superior de la terapia de combinación se alcanzó con un perfil de seguridad comparable con el de linagliptina o metformina administradas como monoterapia, sin aumento de peso, y con un riesgo muy bajo de hipoglucemia4,5.

Tolerabilidad general

La terapia de combinación con linagliptina y metformina fue generalmente bien tolerada y la mayoría de los eventos adversos reportados fueron de severidad leve o moderada5. Adicionalmente, las tasas de incidencia global de eventos adversos severos, serios y relacionados con el medicamento fueron similares para los pacientes

que recibieron la terapia de combinación y los pacientes que recibieron placebo (Tabla 6)5. El número de suspensiones, como resultado de los eventos adversos, fue en similar baja para los pacientes que recibieron terapias de combinación con dosis bajas o altas de metformina, y con la metformina o la linagliptina como monoterapias (Tabla 6)5.

La terapia de combinación con linagliptina y metformina está contraindicada en los pacientes con DM2 e insuficiencia renal debido a que se conoce que la metformina se excreta sustancialmente por vía renal y el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica se incrementa con el grado de insuficiencia renal40. Debido a que linagliptina es sometida

a una excreción renal mínima y al hecho de que no se recomienda el ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal, se puede continuar con linagliptina como monoterapia, con la misma dosis diaria de 5 mg si se suspende la terapia de combinación con metformina por evidencia de insuficiencia renal40.

3938

Linagliptina puede utilizarse como terapia de combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio más metformina sola no proporcionan un control glucémico adecuado.

Indicaciones y uso clínico40

La terapia de combinación (Trayenta® Duo) está indicada como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con DM2, cuando el tratamiento con linagliptina y metformina es adecuado.

Dosis y administración40

Se debe individualizar la dosis de la terapia de combinación (Trayenta® Duo) con base en la efectividad y la tolerabilidad, mientras no se exceda la dosis recomendada de 2.5 mg de linagliptina / 1,000 mg de metformina, dos veces al día.

La terapia de combinación de linagliptina y metformina debe administrarse dos veces al día con alimentos.

Contraindicaciones40

No debe utilizarse la terapia de combinación (Trayenta® Duo) en pacientes con Diabetes Nellitus tipo 1 o en pacientes con historia de reacción de hipersensibilidad a linagliptina y metformina. La terapia de combinación está contraindicada en pacientes con Insuficiencia Renal y en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética.

Advertencias y precauciones40

Acidosis láctica

Se puede presentar acidosis láctica causada por la acumulación de metformina. El riesgo se incrementa con condiciones como la Insuficiencia Renal, sepsis, deshidratación, exceso de ingesta de alcohol, Insuficiencia Hepática e Insuficiencia Cardiaca Congestiva. Si hay sospecha de acidosis se debe hospitalizar al paciente y suspender la terapia de combinación de forma inmediata.

Insuficiencia renal

La terapia de combinación (Trayenta® Duo) está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal debido al componente de metformina, que a diferencia de linagliptina, se elimina substancialmente por vía renal. El riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica se incrementa con el grado de Insuficiencia Renal.

Se debe evaluar la función renal y verificar que sea normal antes de iniciar el tratamiento con la terapia de combinación y por lo menos de forma anual a partir de entonces.

Insuficiencia Hepática

Se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol mientras reciben la terapia de combinación ya que es conocido que el alcohol potencializa el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato.

Interacciones medicamentosas Metformina

1,32,40

Se recomienda el monitoreo de los pacientes y el ajuste de la dosis de la terapia de combinación (Trayenta® Duo) en los pacientes que también reciben medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema secretor tubular proximal renal debido a que tienen el potencial teórico de interactuar con la metformina al competir por el sistema de trasporte tubular renal común.

Se puede incrementar el riesgo de acidosis láctica en pacientes que toman topiramato u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica; se debe tener precaución con estos medicamentos en los pacientes tratados con la terapia de combinación.

La coadministración de varias dosis tres veces al día de 850 mg de metformina con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos. Debido a que metformina es un sustrato TCO, y linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por TCO.

Capítulo 4: Guía de tratamiento y uso de la terapia de combinación de linagliptina y metformina

Linagliptina1

Ver capítulo 2: Guía de tratamiento y uso de linagliptina.

Eventos adversos / efectos secundarios4,5,40 Se evaluó la seguridad de la terapia de combinación con linagliptina y metformina en 2,816 pacientes con DM2 en estudios clínicos controlados con placebo. Dos estudios tuvieron una duración de 24 semanas y un estudio, de 12 semanas de duración. En todos los estudios clínicos los �� εΨ� �� pacientes que recibieron terapia con linagliptina y metformina, y que fueron comunes en los pacientes que recibieron placebo y metformina incluyeron nasofaringitis (5.7% vs 4.3%)

Sobredosis40

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte usuales; por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, implementar monitoreo clínico, e instituir medidas clínicas si se requieren. La hemodiálisis puede ser útil para la eliminación de metformina; sin embargo, la eliminación de linagliptina por medio de la hemodiálisis es improbable. Se ha reportado acidosis láctica en aproximadamente 32% de los casos de sobredosis de metformina.

Toxicología40

No se han realizado estudios animales con linagliptina y metformina combinadas para evaluar la carcinogénesis, mutagénesis o alteraciones en la fertilidad.

Linagliptina

Ver Capítulo 2: Guía de tratamiento y uso de linagliptina.

Metformina40

Se han realizado estudios de carcinogenicidad de largo plazo en ratas y ratones con dosis de metformina que son aproximadamente cuatro veces, con base en la superficie corporal y su composición, la dosis humana diaria máxima recomendada de 2,000 mg/kg. No se encontró evidencia de carcinogenicidad en ratones machos o hembras y no se observó potencial tumorigénico con metformina en ratas machos; sin embargo, hubo un incremento en la incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día. No hubo evidencia de potencial mutagénico de metformina en las pruebas in vitro.

No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas hembras o machos cuando se administró metformina en dosis de 600 mg/kg/día.

Uso en poblaciones específicas40

No se ha realizado estudios controlados en mujeres embarazadas y por lo tanto la terapia de combinación solo debe utilizarse cuando exista una clara necesidad. Se debe tener precaución al administrar la terapia de combinación en mujeres lactando.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia de combinación en pacientes menores de 18 años de edad.

4140

Apéndice 1: Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)y sus complicaciones crónicas

Generalidades del capítuloLa DM2 es una enfermedad crónica progresiva que se está convirtiendo en un problema epidémico mayor. En la DM2, el

�� ±�� ×�� ±��ǦȾ41-43 contribuyen con las

complicaciones micro y macrovasculares42.

Diabetes, una epidemia globalLa Federación Internacional de la Diabetes (IDF) estima que actualmente 366 millones de personas padecen Diabetes, convirtiéndola en una de las enfermedades no transmisibles más frecuentes en el mundo44. Para el año 2030 la IDF proyecta que 523 millones de personas serán afectadas44.

La Diabetes causa morbilidad y mortalidad considerables, con 4.6 millones de muertes atribuibles en 2011 (en pacientes de 20-79 años de edad)45. Mucha de la carga se debe a las complicaciones micro y macrovasculares, incluyendo la Insuficiencia Renal, Ceguera, Neuropatía, amputación de extremidades inferiores, Enfermedad Cardiaca Coronaria y ACV46. Al menos 50% de todas las personas con Diabetes desconocen su condición, y en algunos países esta cifra podría alcanzar el 80%47. Para el momento del diagnóstico, muchos de ellos ya habrán comenzado a desarrollar complicaciones relacionadas con la Diabetes.

Complicaciones microvascularesLa DM2 es un factor de riesgo mayor para la Insuficiencia Renal Crónica (IRC). Aproximadamente 40% de los pacientes con DM2 muestran signos de declinación de la función renal, incluyendo una tasa alterada de filtración glomerular (TFG) y microalbuminuria48. La Diabetes es también la causa principal de la ERET y hasta 50% de los pacientes en diálisis padecen Diabetes como su diagnóstico primario49. Debido a que la incidencia de la DM2 continúa elevándose, se incrementa la incidencia de Insuficiencia Renal y de ERET50.

Las complicaciones microvasculares de la DM2 incluyen Retinopatía, Neuropatía y Nefropatía. La Retinopatía

Diabética afecta a más de 2.5 millones de personas alrededor del mundo, convirtiéndola en la causa principal de pérdida de visión en adultos en edad laboral (20 a 65 años) en los países industrializados51. Se presenta como resultado del daño acumulado de largo plazo en los pequeños vasos sanguíneos en la retina52. Después de 15 años de Diabetes, aproximadamente 2% de las personas pierden la vista, y 10% aproximadamente desarrolla trastornos visuales severos.

La Neuropatía Diabética está presente en hasta 70% de los pcientes con Diabetes, y se pueden ver antes del diagnóstico de ésta53. Es heterogéneo, y tanto el sistema cardiovascular como las extremidades inferiores podrían verse afectadas por alteraciones del sistema nervioso simpático. Al combinarse con un menor flujo sanguíneo, la Neuropatía Periférica en las extremidades inferiores incrementa la oportunidad de úlceras en pies y con el tiempo, la amputación del pie o de la extremidad.

Complicaciones macrovascularesLas enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en la Diabetes, representan 50% de las fatalidades en la Diabetes, y también son causa mayor de discapacidad54. La función renal es uno de los predictores más importantes de la enfermedad CV en la Diabetes. Cuando se evaluó el cuidado de la Diabetes (incluyendo a la Diabetes tipo 1 y tipo 2) en los EUA, se observó una asociación entre la reducción en la TFG y el riesgo mayor de hospitalización, de eventos CV y muertes que son independientes de otros factores de riesgo conocidos55. La relación entre la TFG y el riesgo no es lineal: un riesgo ��β��Ȁ��ȀǤ��2, y se incrementa sustancialmente cuando la TFG cae por debajo de 45 ml/min/1.73 m2.

De igual forma, aún en la población sin Diabetes, el incremento de la albuminuria tiene una fuerte asociación con las enfermedades CV56. El riesgo es aparente aún antes de que los pacientes presenten microalbuminuria medible, y se incrementa cuando se detecta proteinuria franca. Entre los pacientes con DM2 que también desarrollaron IRC, la tasa de eventos CV es más del doble que la tasa entre los pacientes con DM2 sola. En relación con los individuos sanos, los pacientes con IRC y Diabetes tienen 79% de mayor riesgo de Insuficiencia Cardiaca Congestiva, 41% mayor riesgo de Enfermedad Vascular Ateroesclerótica, �� Ψ� �� ȋ�βǤ� �� comparaciones)57.

A pesar del de riesgo CV elevado, con frecuencia las metas terapéuticas para disminuir el riesgo no se logran con frecuencia. Los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud Nutricional (NHANES) indican que la mitad de los pacientes con DM2 no lograron alcanzar el objetivo planteado por la Asociación Americana para la �� βΨǡ� Ψ� �� presión arterial a 130/80 mmHg, y 64% no consigue la meta de disminuir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) de 2.6 mmol/l58.

��±��ǦȾ��La DM2 se caracteriza por niveles elevados de glucosa sanguínea que es el resultado de la resistencia de largo plazo a la insulina59 y/o la pérdida de la función de las células Ⱦ� ȋ�� Ȍ�� ×�� capacidad secretora y por el aumento de la muerte celular (apoptosis)41,60. Como resultado, el metabolismo de la glucosa no es regulado de forma adecuada por la insulina, causando una sobreproducción de glucosa hepática y la disminución de la captura de glucosa por el tejido muscular61Ǥ��×��±��Ⱦ��los años, independientemente del tratamiento. Por lo tanto, se deben ajustar los tratamientos en intervalos regulares, de acuerdo con el nivel de glicemia. Éste genera un enfoque de tratamiento escalonado con un cambio de la monoterapia a múltiples fármacos.

Balance del control glicémico y los efectos secundarios del tratamientoEl diagnóstico temprano y el control glicémico subsecuente puede disminuir o prevenir las complicaciones diabéticas62, y existe un número de opciones de tratamiento diferentes disponible. Sin embargo, el control glicémico de largo plazo63 y la adherencia de los pacientes a las terapias64 son con frecuencia subóptimos y pueden ser limitados por los efectos secundarios como el aumento de peso y el riesgo mayor de hipoglucemia, así como de las reducciones de las dosis específicas por tratamiento y el mayor monitoreo de ciertos grupos de pacientes65,66.

El tratamiento se torna especialmente difícil en pacientes con comorbilidades que interfieren con la terapia de la DM2, en particular con Insuficiencia Renal.

La declinación de la función renal también puede causar cambios relevantes en los niveles plasmáticos de los agentes hipoglucemiantes, en particular de aquellos que se excretan por vía renal. Esta situación puede impactar sobre la razón riesgo-beneficio de los medicamentos al incrementar el riesgo de eventos adversos como la hipoglicemia (a través de la eliminación deficiente y/o trastornos de la gluconeogénesis renal)67 o de la acidosis láctica (por medio del aumento del metabolismo anaeróbico causado por la eliminación deficiente del medicamento)67. Para obtener la eficacia del tratamiento, podría ser necesario ajustar las dosis de algunos agentes (ver Tabla 8)67. El incremento de los riesgos incluye la acidosis láctica con las biguanidas y la hipoglicemia con las SU, glinidas (en particular nateglinida) e insulina. Los agonistas del GLP-1 deben utilizarse con precaución o evitarlos, dependiendo del agente y de la severidad de la IRC, y de los inhibidores de la DPP-4 disponibles (excluyendo a linagliptina), deben administrarse en una dosis ajustada. Linagliptina es el único inhibidor de la DPP-4 aprobado, que no requiere del ajuste de la dosis debido a que se excreta por vía biliar e intestinal1.

4342

Tabla 8. Implicaciones clínicas asociadas con la disminución de la función renal

Implicaciones clínicas asociadas con la declinación de la función renal

Metformina Riesgo alto de acidosis láctica��ε�Ǥ��ǡ�ε�Ǥ��

Inhibidores de la DPP-4(excluyendo a linagliptina)

Reducción de la dosisMonitoreo renal

Agonistas GLP-1 Potencial de alteraciones de la función renalUso con precaución; no utilizar exenatida/iraglutida en la IR severa o ERET

SU Mayor riesgo de hipoglicemiaAjuste de la dosis

Glinidas Mayor riesgo de hipoglicemia con Nateglinida

IGA Contraindicación en la IR severa

InsulinasMayor riesgo de hipoglicemia

Cambio en la farmacodinamia de la insulinaAjuste de la dosis

TZD No se requiere del ajuste de la dosis en pacientes con trastornos de la función renal

��ί��±��Ǣ��ί��±��×�Ǣ��ί��Ǣ��ί��Ǣ��ί��Ǣ��ί��Ƥ��

La hipoglicemia se observa con frecuencia durante el tratamiento con algunos agentes hipoglucemiante orales, en particular las SU68. La disminución de la función renal (TFG β� ��Ȁ��ȀǤ � �2) también incrementa el riesgo de los pacientes que padecen hipoglicemia severa69, y alrededor de 74% de los eventos hipoglucémicos severos causados por SU (pérdida de la consciencia) se presenta en los pacientes con cierto grado de insuficiencia renal subyacente65.

Las tasas de hipoglicemia varían con la insulina de acuerdo con el régimen y etapa de la DM2. Después

de 10 años de seguimiento en el estudio prospectivo de la Diabetes Reino Unido (UKPDS), el promedio de la proporción de pacientes tratados con insulina por año, que desarrollaron hipoglicemia fue 36.5%62.

Aproximadamente 2% de los pacientes por año presentaron un episodio severo. Además, debido a que la disminución de la función renal lleva a la acción más duradera de la insulina, se puede necesitar del ajuste de la dosis en pacientes con Insuficiencia Renal70.

ResumenExiste una necesidad médica importante de contar con tratamientos antidiabéticos orales seguros y eficaces que combinen las mejoras en los resultados micro y macrovasculares, que tengan un perfil de riesgo CV establecido, que presenten un riesgo bajo de hipoglicemia, y que no requieran del ajuste de la dosis o de mayor monitoreo independientemente de la función renal del paciente.

Apéndice 2: Efecto de las incretinas y de los inhibidores de la DPP-4

Figura 18. Liberación de la insulina estimulada por la glucosa mediada por las incretinas GLP-1 GIP73.75

GLP-1 Activo (7–36)GIP Activo Homeostasis de

la glucosa

Ingesta de alimentos Mayor utilización de la glucosa

por músculos y tejido graso

Disminuye la liberaciónde glucosa hepática

Células - !

Secrecion de insulinadependiente de la glucosa

Pancreas

IntestinoSupresión de glucagóndependiente de la glucosa

Células - "

GLP = péptido similar al glucagón; GIP = péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa

Las hormonas incretinas tienen múltiples acciones fisiológicasLas principales hormonas endógenas del sistema de las incretinas son GLP-1 y GIP, que son liberadas por el intestino después de la ingesta de alimentos71. Las incretinas influyen en las acciones de la insulina y del glucagón al tener como objetivo el páncreas72. La secreción de insulina dependiente ��±��Ⱦ��ǡ��70% de la secreción de insulina postprandial atribuible a las acciones de las incretinas16. Además, se suprime la secreción ��×��±��Ƚǡ��À�

la producción de glucosa hepática (ver Figura 18)17. Las incretinas estimulan la liberación de insulina desde las �±�� Ⱦ� �� glucosa, es decir, la liberación de insulina solo se presenta en respuesta a la glucosa ingerida, por lo que el efecto hipoglucemiante no causa hipoglicemia. Las incretinas también incrementan la sensibilidad a la insulina y la captura de glucosa en la periferia, independiente de la secreción de insulina17. Además, existe alguna evidencia de que el GLP-1 estimula incrementos en la masa y en la ��×��±��Ⱦ73.

Generalidades del capítuloEl fenómeno por el que la glucosa oral produce una mayor respuesta a la insulina que la glucosa intravenosa con perfiles

idénticos de glucosa plasmática (isoglicemia) se denomina efecto de la incretina. La regulación del efecto de las incretinas en

respuesta a una carga de glucosa oral es esencial para la homeostasis de la glucosa. Los pacientes con DM2 presentan trastornos

en la regulación del efecto de las incretinas, que puede contribuir a la regulación pobre de la glucosa en estos pacientes.

El efecto de las incretinas disminuye en la DM2En la diabetes tipo 2, el efecto de las incretinas se reduce marcadamente76. La patogénesis parece incluir a la disfunción tanto de las incretinas, ya que se libera menos GLP-1 después de la ingesta de alimentos, la respuesta pancreática al GLP-1 se

encuentra alterada77, y la capacidad de GIP para estimular la secreción de insulina se pierde casi completamente (ver Figura 19 al dorso)78. Además, se trastorna la supresión de la secreción de glucagón durante las pruebas de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) en contraposición con la infusión intravenosa de glucosa isoglicémica en pacientes con DM279.

4544

80

40

20

60

0120

Tiempo (min)

Normal (n=8) Diabetes tipo2 (n=14)

Tiempo (min)60 180-10 -5

Glucosa oral (50 g/400 ml)

Insu

lina

IR (m

U/l)

Insu

lina

IR (m

U/l)

80

40

20

60

0-10 -5 60 120 180

IV (infusión isoglucémica)

Efecto normalde las incretinas

Efecto reducidode las incretinas

TNG = tolerancia normal a la glucosa

Figura 19. El efecto de las incretinas se reduce en la DM2 en comparación con la tolerancia normal a la glucosa76

Los inhibidores de DPP-4 prolongan la vida media de GLP-1El GLP-1 y GIP endógenos son inactivados rápidamente por la DPP-4. La inhibición de la DPP-4 en la DM2 incrementa el nivel de GLP-1 y GIP nativos prolonga su actividad, incrementando así la secreción de insulina, disminuyendo la glucosa sanguínea y mejorando la homeostasis global de la glucosa80.

ResumenLas hormonas incretinas desempeñan una función importante en la DM2 y su manejo. El efecto de las incretinas disminuye en los individuos con DM2, contribuyendo a la pobre regulación de la glucosa. La inhibición de la enzima DPP-4 retarda la descomposición rápida del GLP-1 endógeno, restaurando las concentraciones fisiológicamente activas y mejorando así la regulación de la glucosa.

Apéndice 3: Diseño y resultados de los estudios pivote fase IIISe evaluó la eficacia y los perfiles de seguridad de linagliptina como monoterapia y en terapia de combinación con medicamentos antiudiabéticos de uso común, en cinco estudios pivote Fase III, aleatorios, doble ciegos (ver Tabla 9).

Linagliptina como monoterapia2

En un estudio de 24 semanas con linagliptina como monoterapia (5 mg una vez al día), los resultados mostraron cambios significativos en la HbA1c desde la basal entre placebo y linagliptina. Los cambios fueron significativos en cada punto en el tiempo después de la ��ȋȋ�βǤ Ȍ�(ver Figura al dorso). Linagliptina también mejoró tanto la glucosa postprandial de 2 horas (2hPPG)

�� ȂǤ��Ȁ�� ȋȂǤ��Ȁ��Ǣ��βǤ Ȍ�(ver Figura 21 al

dorso) como � �� ȋ��Ȍ� ȂǤ ��Ȁ��ȋȂǤ ��Ȁ��Ǣ��βǤ Ȍ�(ver

Figura 22 al dorso). En general, la monoterapia dio como resultado un perfil de seguridad similar al de placebo con un riesgo muy bajo de hipoglucemia y sin cambios significativos en el peso corporal.

Tabla 9. Estudios clínicos piloto fase III con linagliptina

Estudio piloto fase III Pacientes (n) ��Ƥ��ȋ��Ǥ��Ȍ

�Ƥ��como monoterapia en pacientes con DM2 con

��±��Ƥ��503 NCT00621140

Linagliptina versus voglibosa y placebo en pacientes japoneses 561 NCT00654381

�Ƥ��como complemento a la terapia en segundo plano

de metformina en pacientes con DM2702 NCT00601250

�Ƥ��inicial de combinación con pioglitazona 389 NCT00641043

Linagliptina en combinación con metformina y una SU en DM2 1,058 NCT00602472

8.5

7.5

8.0

7.0Semana 24Semana 18

–0.69%

Semana 12Semana 6Basal

Placebo (n=163)

Med

ia a

just

ada

(%) d

e H

bA1C

Linagliptina (n=333)

Figura 20. Cambio en la HbA1C desde la basal hasta la semana 24: linagliptina como monoterapia vs. placebo2

4746

§p<0.0001

†SAC: Serie para análisis completo (proyección de la última observación)§vs. basal *Media basal de GPA

+0.8

–0.5

–1.3

Med

ia a

just

ada

de c

ambi

o en

la G

PA (m

g/dl

) de

sde

la b

asal

has

ta la

sem

ana

24

0

–1.0

163.8*(n=318)

9.2*(n=149)1.0

Figura 22. Cambio en la GPA desde la basal2†

+1.4

–1.9

–3.2

Placebo Linagliptina Linagliptina corregidacon placebo

Linagliptina corregidacon placebo

§p<0.0001

Med

ia a

just

ada

de c

ambi

o en

la G

PP2h

(mg/

dl)

desd

e la

bas

al h

asta

la se

man

a 24

†Serie de pruebas de tolerancia a los alimentos (casos observados)§vs. basal *Media basal de GPP2h

0

–1

–4

–2

–3

14.3*(n=67)

13.5*(n=24)

2

1

Figura 21. Cambio en la GPP2H desde la basal2†

Placebo Linagliptina

Linagliptina como monoterapia vs voglibosa3

Se comparó la eficacia y seguridad de linagliptina con voglibosa en un estudio de 26 semanas en pacientes con DM2. Las diferencias de la media ajustada de cambios desde la basal hasta la HbA1c en la semana 26 fue -0.32% para linagliptina 5 mg vs voglibosa (P=0.0003). Las diferencias de la media ajustada de cambios desde la GPA basal fue -6.9 mg/dL para linagliptina 5 mg en comparación con voglibosa (P=0.02). El aumento del control glicémico con linagliptina se asoció ��À��×��±��ȾǤ��eventos adversos fueron similares a los de voglibosa con un riesgo muy bajo de hipoglicemia y sin cambios de relevancia clínica en el peso corporal.

Linagliptina como adición a metformina4

Después de 24 semanas de tratamiento en este estudio, linagliptina redujo el nivel medio de HbA1c en 0.49% en comparación con un incremento de 0.15% en el grupo placebo, una diferencia del ��Ȃ Ǥ Ψ�ȋ��Ψ�Ϋ Ǥ ��Ϋ Ǥ Ǣ��β Ǥ Ȍ�(ver Figura

23). Además, 2.5 veces más pacientes en el grupo de linagliptina ��β Ǥ Ψ�ȋ�β Ǥ Ȍ�(ver Figura 24).

Linagliptina también disminuyó significativamente la 2hPPG en 2.7 ��Ȁ��ȋǤ ��Ȁ��Ǣ��β Ǥ Ȍ�(ver Figura 25) y �� Ǥ ��Ȁ��ȋ Ǥ ��Ȁ��Ǣ��β Ǥ Ȍ�ȋver

Figura 26) en combinación con metformina. En general, linagliptina fue bien tolerada cuando se administró como adición a la terapia con metformina con una tasa similar de eventos adversos para los pacientes que recibieron la terapia de combinación y placebo.

28.3

30

10

20

0Paci

ente

s adu

ltos (

%) q

ue a

lcan

zaro

nni

vele

s de

HbA

1c <

7.0%

Linagliptina 5 mg + metformina(n=513)

§p<0.0001

§El modelo incluye HbA1C durante el lavado y el tratamiento

Figura 24. Porcentaje de pacientes que alcanzaronuna HbA1c objetivo <7.04†

Placebo Linagliptina Linagliptiva corregida con placebo

§p<0.0001

†Serie de prueba de tolerancia a los alimentos (casos observados)§vs. basal *Media basal de GPP2h

Med

ia a

just

ada

de c

ambi

o en

la G

PP2h

(mm

ol/l)

desd

e la

bas

al h

asta

la se

man

a 24

+1.0

-2.7–3.7

0

-4

-2

15.2*(n=21)

15.0*(n=78)

2

Figura 25. Cambio en la GPP2h desde la basal4†

11.4

Placebo(n=175)

8.5

7.5

8.0

7.0Semana 24Semana 18

–0.64%

Semana 12Semana 6Línea basal

Metformina + placebo (n = 175)

Med

ia a

just

ada

(%) d

e H

bA1C

Figura 23. Cambio en HbA1C desde la línea basal a las 24 semanas: linagliptina más metformina versus placebo más metformina4

Linagliptina 5 mg + metformina

4948

Placebo Linagliptina Linagliptina corregido con placebo

§p<0.0001

†SAC: serie para análisis completo (proyección de la última observación)§vs. basal *Media basal de GPA

+1.40

-1.0

+0.6

–0.6–1.29.4 *

(n=495)

9.1*(n=159)

1.0

Figura 26. Cambio en la GPA desde la basal4†

Med

ia a

just

ada

de c

ambi

o en

la G

PA (m

mol

/l)

desd

e la

bas

al h

asta

la se

man

a 24

Linagliptina como adición a metformina y SU6

Al agregar linagliptina a metformina y SU, mejoró la media ajustada de la HbA1c en la semana 24. La Figura 27 ilustra la media ajustada de cambio en la HbA1c desde la basal hasta las 24 semanas. Los pacientes en linagliptina ��εǤΨ�ȋε��Ȁ��Ȍ��una diferencia mayor en la HbA1c que la cohorte general (-1.16%; IC 95% -1.30, -1.02; [-13 mmol/mol; IC 95% -14.2, -11.1]) en comparación con placebo (-0.41%; IC 95% -0.65, -0-17; ȏǦǤ� ��Ȁ��Ǣ� �� Ψ� Ǧ Ǥǡ� ǦǤȐǢ�βǤ ȌǤ� �� administró linagliptina como adición a metformina y SU, la incidencia de hipoglicemia relacionada con el tratamiento fue de 14.5% en comparación con 7.6% para el grupo de placebo, metformina y SU.

Placebo Linagliptina Linagliptiva placebo corregido

Figura 27. Cambio en HbA1C desde la línea basal a las 24 semanas: linagliptina más metformina más SU vs. placebo más metformina más SU6

<7.5%(<58 mmol/mol)

7.5%–<8.0%(58<64 mmol/mol)

8.0%–<9.0%(64<75 mmol/mol)

!9.0%(!75 mmol/mol)

*p<0.0001 *p<0.0001 *p<0.0001*p=0.011

0

0.5

–0.5

–1.0

–1.5Med

io a

just

ada

de c

ambi

o H

bA1C

(%)

desd

e la

líne

a ba

sal a

la se

man

a 24

* Se realizaron análisis estadísticos solo sobre los datos de % de la HbA1c. Serie para análisis completo (proyección de la última observación)

Terapia de combinación de linagliptina y metformina5

Un estudio aleatorio de 24 semanas de duración comparó la eficacia y seguridad de una combinación de, ya sea una dosis baja, o una dosis alta de metformina (linagliptina 2.5 mg + 500 mg de metformina dos veces al día ó linagliptina 2.5 mg + 1,000 mg de metformina dos veces al día) con linagliptina (5 mg una vez al día) y metformina como monoterapia (500 mg dos veces al día y 1,000 mg dos veces al día). El estudio incluyó a pacientes no ��εǤΨ��δǤΨǢ�y a pacientes con DM2 ya tratados con un agente ��±�� εǤΨ� �� δǤΨǤ� �� εǤΨ��Ǥ��media de cambio desde los niveles basales de HbA1c alcanzada con la terapia de combinación con la dosis baja

y alta fueron -1.7% y -1.3%, respectivamente (Figura 28). Estas reducciones fueron superiores a los cambios observados para las monoterapias con linagliptina y dosis alta de metformina, que fueron -0.8% y -1.2%, respectivamente (Figura 28). La mayor reducción alcanzada con la terapia de combinación fue 3.7% en �� εǤΨǤ� �� combinación de linagliptina y metformina con dosis bajas o altas mostraron un perfil de tolerabilidad que fue comparable con la monoterapia con linagliptina y metformina. Además, hubo una tendencia hacia la presentación de menos efectos secundarios gastrointestinales, sin aumento de peso, y riesgo muy bajo de hipoglucemia durante el tratamiento con la terapia de combinación en comparación con metformina como monoterapia.

Figura 28. Media de cambio de la HbA1c corregida con placebo desde la basal hasta la semana 245†

Med

ia d

e ca

mbi

o en

la H

bA1c

± E

E (%

)


8.66141

Linagliptina 5 mg*8.70135

HbA1c basal (%)Pacientes (n)



8.68140


8.52138


8.71137

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

5150

ABC Área bajo la curva

ABCt, Área bajo la curva del tiempo de

concentración en estado estable

CDD Coeficiente de durabilidad

CO Casos observados

CrCl Depuración de creatinina

CV Cardiovascular

DPP-4 Dipeptidil peptidasa-4

EE Error estándar

IRC Insuficiencia Renal Crónica

ERET Enfermedad Renal en etapa terminal

EACM Evento adverso cardíaco mayor

GIP Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa

GLP-1 Péptido 1 similar al glucagón

GPA Glucosa plasmática en ayuno

GPP Glucosa postprandial

IC50 Concentración requerida del fármaco para una

inhibición del 50%

IDF Federación Internacional de la Diabetes

IM Infarto al Miocardio

IR Insuficiencia Renal

MedDRA Diccionario Médico para Actividades Regulatorias

NHANES Encuesta Nacional de Examen de Salud Nutricional

NOAEL Nivel de efecto adverso no observable

Pgp Glicoproteína P

PPG2h Glucosa postprandial de 2 horas

PTGO Prueba de tolerancia a la glucosa oral

SAC Serie para análisis completo

SmPC Sumario de características del producto

SU Sulfonilurea

TCO Transporte catiónico orgánico

TFG Tasa de filtración glomerular

TNG Tolerancia normal a la glucosa

UKPDA Estudio prospectivo de Diabetes del Reino Unido

Glosario de términos y abreviaturas

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Bibliografía

trayenta_duo.pdf

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