tratamiento de la diabetes tipo 2 dr. fabio martín lombardo

Tratamiento de la Diabetes Tipo 2

Dr. Fabio Martín Lombardo

Caso clínico

• Paciente de sexo masculino de 64 años.• Diabetes de reciente diagnóstico por síntomas y

glucemias entre 190 y 215 mg/dl. • HbA1c 8%. Antecedentes familiares de DM2.• Peso: 90 kg, Talla 1.70 mts, IMC 31,14• T.A.: 150/80• CT/HDL: 5• Sedentario

Varios sitios de acción se encuentran involucrados para mantener la glucosa en

equilibrio

Tejido adiposo

Homeostasis de la glucosa

1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.

Cerebro Hígado

IntestinoRiñones

Músculo

Células β

Células α

Páncreas

Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con permiso de la American Diabetes Association.

Por su carácter progresivo requiere un tratamiento dinámico, con asociación de drogas con EA potenciales (hipoglucemia, de peso) y limitaciones para su indicación (IR, intolerancia)

Su diagnóstico es tardío

Siendo su tratamiento complejo…

Su asociación con comorbilidades es frecuente

Dificultad para alcanzar los objetivos de control

HbA1c (2 - 4 anuales) < 7 %

Glucemia preprandial 90 - 130 mg/dL

Glucemia posprandial < 180 mg/dL

Objetivos de Control Glucémico

Para recordar…

Automonitoreo

Adaptado de Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

La fisiopatología de la diabetes tipo 2 comprende tres defectos principales

HiperglucemiaLiver

Deficiencia de insulina

Liberación excesiva de glucosa

Resistencia a la insulina (disminución de la captación

de glucosa)

Páncreas

Músculo y tejido adiposo

Glucagon en exceso

Islote

Menos insulina

Menos insulina

Células alfaProducen glucagón en exceso

Células betaProducen menos insulina

Hígado

Efectos de la insulinorresistencia sobre la célula beta

Hiperglucemia

Insulinorresistencia

Disfunción de la célula

Circulación de AGL

Aumenta la lipólisisy los niveles de AGL

Aumenta la producción de glucosa

hepática

Disminuye la captación de glucosa estimulada por

insulina

Glucotoxicidad Lipotoxicidad

Manifestaciones clínicas de la insulinorresistencia

DM2, GAA o TAG Dislipidemia – HDL bajo – LDL pequeñas y

densas – Hipertrigliceridemia

Hipertensión

Disfunción endotelial/inflamación (PCR)

Alteración de la trombolisis PAI-1

Insulinoresistencia

Glucotoxicidad

Lipotoxicidad

Adiponectina

Aterosclerosis

Selwyn AP, Weissman PN.

Drogas Hipoglucemiantes

SulfonilureasMeglitinidas Inhibidores de DPP – 4Análogos de GLP-1

Drogas Antihiperglucemiantes

Biguanidas Tiazolidindionas Inhibidores de - glucosidasas

Antidiabéticos Orales

Insulinas y Análogos

Entonces…Teniendo en cuenta la fisiopatología, que prescribimos?

Insulinosecretagogos(eficacia)

• Relacionada con la capacidad insulinosecretora de la célula

• El efecto sobre la GA o la GPP depende del tiempo de inicio de la acción del fármaco y de la duración de su efecto

Clorpropamida 24 - 48 Activos

Glibenclamida 5 - 10 Inactivos Activos

Gliclazida 6 - 15 Inactivos Glimepirida 9,2 Activos

Inactivos

Glipizida 1 - 5 Inactivos

Sulfonilureas Meglitinidas

Nateglinida 1 ActivosFenilalanina

Repaglinida 1 ActivosÁcido benzoico

Unión al receptor por segundos a minutos

Vida Metabolitos media (h)

Estimulan la Secreción de Insulina

Vida Metabolitos media (h)

• Los efectos adversos - Hipoglucemia

- Otros: alteraciones hepáticas y hematológicas, nauseas, vómitos, reacciones cutáneas

• Las contraindicaciones - Estados que predisponen a la hipoglucemia

- Insuficiencia hepática y renal en fase terminal- Embarazo y la lactancia

- Complicaciones agudas, el adelgazamiento

- Hipersensibilidad

Drogas Hipoglucemiantes Orales

Clearence de creatinina

Incidencia de hipoglucemia severa

paciente/año/%

60 ml/min 0.8

50-60 ml/min 2.1

40- 50 ml/min 2.4

30-40 ml/min 4.5

< 30 ml/min 8.6

Incidencia de Hipoglucemia en pacientes con IRC medicados con Sulfonilureas

Diabetes Metabolism 2000; 26:73-85

Drogas Antihiperglucemiantes

Biguanidas

Tiazolidinedionas

Inhibidores de las alfa - glucosidasas

Mecanismo de acción:

• Disminución en la absorción de glucosa.

• Disminución en la gluconeogénesis hepática.

• Aumento en la glucolisis anaeróbica.

• Aumento en la captación tisular de glucosa.

• Aumento en la unión de la insulina al receptor.

• Aumento en la acción de la insulina post-receptor.

DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA

METFORMINA

Metformina

Fosforilación/Activación de AMPK

ATP

Actividad de Acetil CoA

Carboxilasa Expresión y actividad del

factor de transcripción

SREBP-1

De la producción hepática de

glucosa

El transporte

muscular de glucosa

Expresión hepática de enzimas lipogénicas

FAS, L-PK, s14

Malonil CoA

Síntesis hepática de Ac. Grasos y VLDL βoxidación de Ac Grasos

Esteatosis hepática Sensibilidad hepática a la insulina

Triglicéridos Glucemia

Zhou G y col JCI; 108:1167, 2001

Propiedades farmacocinéticas

• Biodisponibilidad (%) 50 - 60

• Absorción Completa a las 8 horas

• Circulación No se liga a proteínas plasmáticas

• Concentración estable < 1 ug/ml (se alcanza en 24-48 hs)

• Metabolización hepática No se conoce

• Eliminación Renal, en parte por secreción tubular (3.5 veces superior al clearance

de creatinina)

• Atraviesa barrera placentaria Madre (1,05 ug) Cordón (0.63 ug)

• Vida media 4 a 8 horas

Hague et al, BMJ, Dec 2003

Efectos adversos

• Síntomas gastrointestinales– Náuseas– Diarrea– Anorexia– Molestia abdominal– Sabor metálico

• Acidosis láctica• Disminución de la absorción de

– Acido fólico– Vitamina B12

• Reacción alérgica cutánea

10 % de los casos

Pensarla siempre!

• Insuficiencia hepática• Insuficiencia renal Creatinina > ♀ 1.5 y ♂ 1.4 mg/dl

Clearance Cr. < 50 ml/min. • Condiciones de hipoxia tisular (insuficiencia respiratoria,

insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial severa)

• Alcoholismo • Desnutrición importante

Relativas (temporarias)• Gestación o lactancia• Infecciones frecuentes• Mayores de 80 años• Uso de contrastes yodados• Preparación quirúrgica

MetforminaContraindicaciones

Suprimir24 - 48 h antes

Diab Obes Metab,2005;7:654-665

IR XR

– Liberación de 90% de droga a los 30 min

– Tmáx: ~4 hrs

– Liberación de 90% de la droga a las 8-9 horas

– Cmáx menor que IR – Tmáx : 7-8 hrs

MetforminaFarmacocinética comparativa

• AUC similar XR/IR• Exposición sistémica equivalente con XR QD vs IR BID • Distribución, metabolismo y excreción iguales

Sherwyn L Schwartz, Jaqueline F Wu, Bret BernerExpert Opin. Pharmacother. (2006) 7(6):803-809

Metformina XR

Eficacia Tolerancia

Adherencia

• XR vs IR– Una vez al día– Mejor tolerancia– Mayor adherencia

Potenciales usos de la metformina en patologia no diabetica

1. Prevención en diabetes 2

2. Infertilidad femenina, síndrome de ovario poliquístico.

3. Prevención de la enfermedad cardiovascular

4. Prevención del cáncer

5. Tratamiento en obesidad.

6. Tratamiento en hígado graso no alcohólico.

Incrementan la transcripción de genes sensibles a la insulina, que codifican proteínas que intervienen en la

homeostasis de la glucosa y de los lípidos

PPARsReceptores Nucleares Activadores de la Proliferación de Peroxisomas

Tiazoledindionas

Se activan por fosforilación y por la interacción de ligandos fisiológicos y farmacológicos

Activación PPAR

Tejido Adiposo(+) diferenciación del adipocito(+) GLUT 4(-) Citoquinas lipólisis grasa visceral oxidación de AG

Músculo Esquelético(+) captación de glucosa(-) transporte de AG

Hígado(-) gluconeogénesis

Rosiglitazona PioglitazonaPPAR

Efectos adversos - Incremento de peso- Expansión volumen plasmático- Alteraciones hepáticas- Incremento de fractura

distal

Contraindicaciones - Insuficiencia cardíaca- Edemas - Hepatopatías

Diabetologia 2008;51 (1):8-11.

Inhibidores de las Alfa-Glucosidasas

Inhiben las alfa-glucosidasas (maltasas, sacarasas,

dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades

intestinales, enzimas que actúan en el desdoblamiento de la

sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos

(glucosa, fructosa, galactosa)

Metabolism. 1982;31:841-843.

Demoran la digestión de los HC con reducción de los

picos glucémicos postprandiales

Absorción < 2 %

Metabolismo Enzimas digestivas

Eliminación Riñón y heces

Efecto hipoglucemiante menor al de las Su y Metformina glucemia basal 25-30 mg/dl - glucemia posprandial 40-50 mg/dl

HbA1c 0,5 – 0,8 %

Acarbosa

Trastornos GIEmbarazo, lactanciaComplicaciones agudasInsuficiencia renal Cirrosis hepáticaHipersensibilidad

Contraindicaciones

Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Mecanismo de Acción de los AO en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2

TZD=thiazolidinedione; T2DM=type 2 diabetes mellitusAdapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3 (Suppl 1): S24–S40.

Disfunción del Islote

Inadequada supresión de

Glucagon(disfunción cel

)

Disminución progresiva

de la función de la cel β

Insuficiente secrecion de

Insulina (disfunción cel

β)

Sulfonilureas

Glinidas

TZDsMetformina

Insulinorresistencia(Alteración de la acción de la Insulina)

Incretinas

Respuesta de insulina y glucagon a una ingesta importante de carbohidratos en la Diabetes tipo 2

Insu

lina

(µU

/ml)

Glu

cag

on

(µµ

g/m

l)G

luco

sa(m

g/1

00 m

l)

*Insulina medida en cinco pacientesAdaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)

150

0

140

90

360

80

240

–60

Tiempo (minutos)

306090

120

110

270300330

100110120130

Ingesta

Glucagon no suprimido

0 60 120 180 240

Respuesta insulínica deprimida/retardada

LA HIPERGLUCAGONEMIA

ES UN ACTOR FISIOPATOLOGICO HABITUALMENTE OLVIDADO

EN DIABETES TIPO 2 EL EFECTO INCRETINA SE ENCUENTRA

REDUCIDO

Y LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN ESTÁ AUMENTADA

INCRETINASINTESTINAL INSULINA

SECRECIÓN

Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

Las incretinas regulan la homeostasis de la glucosa por medio de efectos sobre la función de las células de los

islotes

GLP-1 y GIP activos

Liberación de hormonas

intestinales incretinas

Páncreas

Control de glucosa en

sangre

Tracto GI

Glucagon de células alfa

(GLP-1)Dependiente de

glucosa

El aumento de insulina y la reducción de glucagon reducen la liberación hepática de glucosa

Células alfa

Dependiente de glucosa Insulina de células beta(GLP-1 y GIP)

Células beta

La insulina aumenta la captación periférica de glucosa

Ingestión de alimentos

¿Cuán relevantes son las alteraciones del “efecto

incretinas” en la fisiopatología de la DM2?

Cociente proinsulina : insulina

• A medida que la función de la célula beta se deteriora, aumenta la relación proinsulina : insulina

• Ello es un marcador de estrés retículo-endoplasmático

• Podría ser una señal que dirija a las células a la apoptosis

• GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina

GLP-1 y GIPDegradación enzimática

La vida media de GLP-1 es extremadamente corta (1-2 min)

Lo mismo sucede con GIP

La razón: DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4)

Enfoques actuales basados en GLP-1 para mejorar el control glucémico

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

• Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-miméticos)– Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-4

• Agonistas de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina– Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras

de GLP-1• Exenatida• Liraglutida

• Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena – Inhibidores de DPP-4 :• Sitagliptina• Saxagliptina• Vildagliptina• Linagliptina

Receptor de GLP-1

Gránulos de insulina

La glucosa estimula la secreción de insulina

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportador de glucosa

Canal de K/ATP

Canal de Ca2+

voltaje-dependiente

Glucosa

Ca2+

Liberación de insulina

Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.


Canal de K/ATP

Canal deCa2+ voltaje-dependiente

Receptor de GLP-1

cAMP

ATP

Ca2+


Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia

de glucosa



Glucosa

Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Receptor de GLP-1


Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes


↑ATP/ADP


Canal de K/ATP

Canal de Ca2+

voltaje-dependiente

cAMP

ATP

Ca2+

Glucosa

Ca2+


Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatida

GLP-1Humano

Sitio de Inactivación de la DPP-IV

Exenatida (Exendina-4)Versión sintética de la proteína salival presente en el monstruo de GilaAproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano

Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitroResistente a la inactivación de la DPP-IV

Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.

EXENATIDA

Efectos de GLP-1 en la cél. β en sujetos sanos

Secreciónde insulina

GLP-1 es clivada e inactivada por DPP-4

Exenatide NO es inactivada por DPP-4


GLP-1 ACILADA (AC. PALMITICO ), INTERACCION CON ALBUMINA

MENOR DEPURACION POR DPP 4

MENOR FILTRADO GLOMERULAR

VIDA ½ : 12 HORAS

POSOLOGIA : 0,6 – 1,8 mg/dia . UNICA DOSIS

LIRAGLUTIDA

INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA

ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL CRONICA

GASTROPARESIA

HIPERSENSIBILIDAD

EMBARAZO

CONTRAINDICACIONES DE LOS AGONISTAS DE GLP1

Koehler et al, Diabetes (2009 Fineman MS, et al. Diabetes Care 2003; 26:2370-2377

ExenatidaLiraglutida

Hipoglucemia (> asociada con SU) Gastrointestinales: naúseas (30-50%), vómitos (15%), diarrea y distensionabdominalInsuficiencia renal 78 casos (62 falla renal aguda)

Pancreatitis Incidencia 0,27 por 1.000 pacientes/año 30 casos (27 alcohol, litiasis, HTG) - 2 muertes

Agonistas de GLP1 Efectos Adversos

La Inhibición In Vitro e In Vivo de DPP-4 aumenta los niveles de las incretinas biológicamente activas GLP-1 y GIP

Adaptado de Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.

Liberación de GIP y GLP-1 intestinal

Acciones de GIP y GLP-1

GIP (1–42)GLP-1 (7–36)

GIP (3–42)GLP-1 (9–36)

Degradación Rápida (minutos)

Ingesta

Enzima DPP-4

Inhibidor de DPP-4

La inhibición de DPP-4 previene la inactivación de GLP-1


Química Metabolización Eliminación

Sitagliptina β-amino acid-based No metabolizado Renal (~80% inmodificado)

Vildagliptina CyanopyrrolidineHidrolizado en hígado a metabolito inactivo (P450 independent)

Renal (22% como molécula madre, 55% como metabolito)

Saxagliptina CyanopyrrolidineMetabolizado en hígado – Metabolito activo (via P450 3A4/5)

Renal (12-29% como madre, 21-52% como metabolito)

Alogliptina Modified pyrimidinedione No metabolizado Renal (>70% inmodificado)

Linagliptina Xanthine-based No metabolizado Biliar (inmodificado); <6% via renal

Caracteristicas de los Inhibidores de DPP4

¿Qué aspectos relacionados con la

seguridad de las incretinas es necesario necesario

destacar?

Complicaciones y Efectos de la Hipoglucemia Severa

Nivel de Glucosa en plasma

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

1

2

3

4

5

6

mg/dL

mmol/L

1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870.

Incremento de riesgo cardíaco por arritmias 1

Progresiva Neuroglucopenia2

Prolongación anormal de la repolarización

↑ QTc y QTd Muerte Súbita

Disfunción Cognitiva Comportamiento inusual Coma Muerte cerebral

Por lo tanto…La selección de los antidiabéticos orales

Efectividad para disminuir la glucemia

Efectos extra-glucémicos que puedan reducir las complicaciones a largo plazo

Perfil de seguridad

Tolerabilidad

Efecto sobre el peso corporal

Costo

Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Mecanismo Fisiopatológico

INSULINORESISTENCIA

INSULINODEFICIENCIA

HbA1cEvitar las variaciones Glucémicas de Ayuno,

Preprandiales y Posprandiales

Diabetes Care, Volume 32, Number 1, January 2009, 193 - 203Standards Of Medical Care In Diabetes—2009 Diabetes Care, ( 32) S13 – S61

La elección del tratamiento de la DM 2,

con el objetivo de alcanzar el control

glucémico adecuado, debe ser

individualizada para cada paciente

Muchas gracias por su atención

tratamiento de la diabetes tipo 2 dr. fabio martín lombardo

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