trastornos neurolÓgicos asociados a terapÉutica …

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TRASTORNOS NEUROLÓGICOSASOCIADOS A TERAPÉUTICA HORMONAL

Resumen

Aunque la terapia de reemplazo hormonal(TRH) y los anticonceptivos orales estadísticamenteaumentan las posibilidades de accidentes cerebro-vasculares (ACV) en las mujeres, el riesgo absolutoes muy bajo en ausencia de factores de riesgo. Losanticonceptivos orales (AO) pueden agravar o provo-car migraña en mujeres susceptibles. El tamoxifenoaumenta el riesgo de enfermedades tromboembó-licas. En mujeres que sufren un derrame cerebralmientras toman tamoxifeno, se debe descartar lapresencia de una trombosis venosa profunda en pre-sencia de un foramen ovale patente. Los pacientescon epilepsia pueden recibir TRH, AO y andrógenos,pero se necesita el monitoreo de niveles sanguíneosde las drogas antiepilépticas. Las mujeres requeriránasesoramiento en cuanto a embarazos no deseadosya la teratogenicidad de los antiepilépticos. Las dro-gas dopaminérgicas utilizadas en el manejo de losprolactinomas pueden causar rinorrea proveniente dellíquido céfalo-raquídeo y las pruebas dinámicas conhormonas liberadoras pueden causar una apoplejía

Académico Dr. Alfredo Jtit*ome-Roca*Ac,Hlémico Dr. Daniel Jácome-Roca**

hipofisiaria en pacientes que tienen macroadeno-mas.

Summary

Although hormonal replacement therapy andoral contraceptives statistically increase the chancesof stroke in women, the absolute risk of stroke is verylow in the absence of risk factors. Oral contracepti-ves may aggravate or cause migraine in susceptiblewomen. Tamoxifen increases the risk ofthrombo-em-bolic disease. Deep venous thrombosis and patentforamen ovale must be rule out in women sufferíng astroke while on tamoxifen. Patients with epilepsy canbe safely prescribed hormonal replacement therapy,oral contraceptives and androgens, but antiepilep-tic drug blood levels need monitoring. Women willrequire counseling in regards to unwanted pregnan-cies and the teratogenic properties of antiepileptics.Dopamine agonist drugs may induce cerebrospinalfluid rhinorrhea, and endocríne testing with releasinghormones may cause pituitary apoplexy in patientswith macroadenomas.

*Internista-Endocrinólogo. Miembro de Número, Academia Nacional de Medicina de Colombia.**Neurólogo, Franklin Medical Center, Greenfield, MA. Profesor Asociado Clíníco de Neurología, Oarmouth Medícal College, Lebanon, NH.

Revista MEDICINA - Vol. 31 No. 1 (84) - Marzo 2009 31

http://www.imbiomed.com/

Dr. Alfredo Jácome Roca, Dr. Daniel Jácome Roca

INTRODUCCiÓN

Las hormonas femeninas -bien en forma deterapia de reemplazo hormonal en la menopausia yen hipogonadismos como el síndrome de Turner, obien suministrados como anticonceptivos (AO), hansido relacionadas desde hace varias décadas conproblemas de coagulación que aumentan el riesgo detrombo-embolismo pulmonar (TEP), pero también seha hablado de una relación con los accidentes cere-bro-vasculares (ACV), de los problemas jaquecososy de un nexo con epilepsia. En este artículo actuali-zaremos lo que se conoce sobre estos temas.

HORMONAS SEXUALES Y ACV

1. TRH Y ACVDespués de ocurrida la menopausia, se dismi-

nuye la concentración de estrógeno en las mujerescomo es conocido. En la época fértil, los niveles deestrógenos ejercen protección contra las enferme-dades cardiovasculares y los ACV. Varios estudiosapoyan los efectos beneficiosos de los estrógenos enla reducción de la magnitud de los ACV experimenta-les en animales, mientras que en los seres humanosestos mejoran el perfillipídico y el flujo sanguíneo. Apesar de esta evidencia experimental, el estudio dela Iniciativa de Salud de las Mujeres -conocido comoel WHI- mostró resultados contrarios en pacientessanas de bajo riesgo vascular, que fueron tratadascon estrógenos equinos conjugados solos o encombinación con acetato de medroxi-progesterona.En estas pacientes se aumentó el riesgo de ACV enun 40% y el de un primer evento coronario agudo,en un 30% (1-3).

El estudio WEST sobre la relación del estrógenoy ACV, incluyó enfermas con ACV previos o ataquesisquémicos transitorios (AIT) tratadas con 17 ~ es-tradiol en un ensayo clínico aleatorizado, controladocon placebo (4). El grupo tratado con estrógenos teníacasi tres veces la tasa de ACV fatales, en compara-ción con el grupo placebo. Además, en aquellas conACV no mortales había peores resultados (4). Aunqueen el estudio WHI, el riesgo de ACV fue mayor en elbrazo tratado, el riesgo absoluto de ACV se debió ala TRH sólo en ocho casos de ACV por cada 10,000

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mujeres por cada año (1-3). Los diferentes resultadosentre los diversos estudios puede explicarse en basea la variación en el contenido de estrógeno de cadaformulación, ya las diferencias en el tiempo de iniciode la TRH después de la menopausia (es decir, amayor edad del paciente, mayor es la probabilidadde ACV).

2. AO y ACVLa mayoría de los estudios de casos y controles

indican un exagerado riesgo de ACV en mujeres quereciben anticonceptivos orales (AO), incluso con losde bajo contenido de estrógeno (1). Sin embargo,al analizar este tema, se deben tener en cuenta lossiguientes puntos:

A. Los meta-análisis de estudios con algunos delos anticonceptivos orales incriminatorios comodrogas que aumentan el riesgo de ACV, tiendena mostrar tasas más elevadas de ACV cuandolos estudios no hacen control del tabaquismo, olas que emplean diseños de casos y controlesen lugar de un diseño de cohorte.

B. La nueva generación de anticonceptivos orales-con una mejor formulación- se asocian a dismi-nución de los riesgos de ACV.

C. El riesgo absoluto de ACV es bajo, con sólo cua-tro casos adicionales de ictus isquémicos (AIT)en mujeres no fumadoras, normotensas, quereciben anticonceptivos bajos en estrógenos.

D. Cuanto mayor sea el número de riesgos asocia-dos, mayores son las probabilidades de ACV. Es-tos riesgos son: hipertensión arterial, tabaquismo,obesidad, dislipidemia, y trombofilia, en particular,la presencia de factor V Leiden (1).

Los estrógenos pueden tener efectos perjudicia-les y benéficos (1,4, 5).

A. Efectos benéficos.1) Neuroprotección: Los estrógenos tienen propie-

dades anti-oxidantes, funcionan como glutamatoo como bloqueadores del ácido kaínico, poseenpropiedades anti-apoptosis mediadas por bcl-2,protegen las mitocondrias, aumentan el óxidonítrico y el GMP cíclico micro-vascular.

2) Mejoran la función endotelial: su trabajo comovasodilatadores mejora la función de la arteria

Revista MEDICINA - Vol. 31 No. 1 (84) - Marzo 2009

carótida, el coeficiente de distensión arterial yelíndice de pulso arterial.

3) Anti-inflamatorios: reducen la activación demicroglia en mujeres jóvenes y reducen la libe-ración de prostaglandinas y metaloproteinasas.

B. Efedos nocivos1) Activación de la coagulación: lograda por medio

de mecanismos poco claros. El efecto de losestrógenos sobre la coagulación es dosis de-pendiente, y estos efectos son modificados por:el uso concomitante de progesterona.

2) La TRH aumenta el riesgo de tromboembolismo enpacientes con trombofilia. Los estrógenos puedenaumentar la agregación plaquetaria pues actúan através de la glicoproteína II b /111, un receptor quemedia a través de cambios conformacionales quefavorecen las fijación del fibrinógeno. La presen-cia del genotipo CC del receptor estrogénico alfaESR1 c. 454-397 predice una mayor posibilidadde tener un ACV (6).

El ACV en la mujer constituye una de las princi-pales fuentes de discapacidad y es la tercera causade muerte en ellas. 61 % de las muertes por ACV en elaño 2000 eran mujeres. A edades más avanzadas lafrecuencia de ACV en mujeres es mayor, debido a sumayor supervivencia (5). LosACV precipitados por losestrógenos no tienen ninguna patología específica enel cerebro. La trombosis venosa cortical y los infartoshemorrágicos secundarios a trombosis de los senosvenosos cerebrales son probablemente una compli-cación más específica de los AO. Los signos y sínto-mas de un ACV varían según su tamaño y ubicación,historia de ACV previos, comorbilidad por problemasmetabólicos y cardíacos y la 8dad del paciente. Laalteración de la conciencia, alteraciones cognitivas,ataxia, hemiparesia, hemianestesia, hemianopsiay los trastornos del habla, se encuentran entre lasmuchas manifestaciones posibles de las diferentesmodalidades de ACV, independientemente de laetiología. La trombosis venosa sinusal -y la cortical-puede presentarse con papiledema y con signos nofocalizantes y que simulen un AIT. Los ACV por AO-que afectan a mujeres jóvenes- pueden tener conse-cuencias devastadoras. En estos casos es necesariopracticar un examen neurológico, y procedimientosimagenológicos cardiovasculares y neurológicos.

TI'astOl'nos Neurológicos a terapéutica hormonal

Otras pruebas adicionales como una punción lumbaro un electroencefalograma, pueden ser necesariaspara confirmar el diagnóstico o en caso de complica-ciones secundarias. El hecho de que un paciente estérecibiendo TRH o AO no excluye otros mecanismospatogénicos de ACV, por ejemplo estenosis carotídeaen fumadoras, o una coincidencial hemorragia suba-racnoidea. Un ACV embólico paradójico en pacientesque toman AO indica presencia oculta de trombosisvenosa profunda de las piernas, o del plexo venosode la pelvis. Exámenes para detectar trombofilia, enparticular el Factor V Leiden, son aconsejables yaque su presencia puede haber facilitado el episodiotromboembólico.

El tratamiento consiste en suspender la TRH olos AO; tratar el ACV según las normas actuales deatención, incluyendo el uso de activador tisular delplasminógeno (TPA). También hay que descartarforamen ovale patente, cuya presencia es más signi-ficativa si es grande y está asociado a un aneurismaatrio-septal; los esteroides no están indicados parael tratamiento del ACV. Hay que iniciar -o continuar-el tratamiento de la hipertensión y se debe dejar defumar; no existen pruebas de que el tratamiento pro-filáctico con inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina (lECA), aspirina u otros agentes, evitenque se produzcan o se repitan ACV en las mujeresque recibieron TRH o AO (2-5).

TAMOXIFENO. el ACV y la toxicidad ocularEl tamoxifeno es el trifenil etileno, un modulador

no esteroide de los receptores de estrógenos (SERM)que se aprobó en los Estados Unidos en 1978 parael tratamiento del cáncer de mama avanzado (Tabla1). Con el tiempo se hizo evidente que el tamoxifenotambién reducía las probabilidades de cáncer demama contralateral en las mujeres tratadas. Sin em-bargo, tiene potenciales efectos adversos graves, queincluyen la enfermedad tromboembólica venosa y elcáncer de endometrio. Recientemente ha aumentadola preocupación sobre la posibilidad de que el tamoxi-feno cause ACV. Geiger y colaboradores realizaronun estudio sobre el primer ACV después de cáncerde mama, en una cohorte de residentes del condadode Los Ángeles, registrados en una organización parael cuidado de la salud (7). Estos autores concluyeronque el tamoxifeno no está asociado a un mayor riesgo


Dr, Alfredo Jácome Dr', Daniel Jilcome Roca

de ACV. Bushnell y Goldstein realizaron un meta-análisis de nueve estudios controlados aleatorios detamoxifeno, formulado para el cáncer de mama (8).Las mujeres tratadas tenían un 82% de mayor riesgode ACV isquémico y el 29% de riesgo de padecercualquier tipo de ACV. El riesgo absoluto de ACV erasin embargo muy pequeño, con un 0,053% de riesgoanual de ACV en los pacientes tratados, frente al0,035% en los controles. El Raloxifeno es un nuevomodulador de los receptores de estrógenos, queparece reducir las posibilidades de ACV en mujeresposmenopáusicas con altos niveles de estradiol (9).Bajas dosis de tamoxifeno pueden ser tóxicas paralos ojos (10).

La incidencia de cáncer de mama en los EstadosUnidos se ha calculado en 4,28 por 1000 años (11).Un número significativo de las mujeres afectadas, enparticular las que albergan receptores de estrógenoen su tejido mamario, recibirán tamoxifeno paraprevenir la diseminación del cáncer o para prevenirla aparición de cáncer en mama contralateral. Ochomujeres de un grupo de sesenta y cinco que padecíancáncer de mama inicial y exámenes oftálmicos norma-les que tomaban 20 miligramos al día de tamoxifeno-durante una mediana de 30 meses- desarrollarontoxicidad ocular. Las anomalías encontradas incluye-ron queratopatía de sub-inclusión epitelial, retinopatíapigmentaria bilateral y neuritis óptica (10).

El tamoxifeno puede ejercer su potencial propie-dad trombogénica por la disminución de los nivelesde proteína C y anti-trombina 111y por el aumentode los niveles de factor de von Willebrand (12). Unembolismo paradójico a través de un foramen ovalepatente en la presencia de la trombosis venosa peri-férica puede explicar algunos de 10sACV sufridos porpacientes que reciben tamoxifeno. El aparente riesgoelevado de ACV isquémico en pacientes tratados contamoxifeno es inconsistente cen los conocidos efectosbenéficos de la droga sobre el sistema cardiovascular.Estos efectos beneficiosos están representados porla disminución de nivel de la proteína C reactiva y delfibrinógeno, más la disminución del colesterol total yde las lipoproteínas de baja densidad, en las mujeres(13). El mecanismo de la toxicidad ocular inducidapor tamoxifeno es desconocido (10).

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Tabla 1.Características de los receptores estrogénicos.

Tipo de receptorRE alfa (ER) RE beta(ERB)

estrogénico

Genes codifi-E8R1, cro- E8R2, cromo-

cadoresmosoma 6 soma 14 (14q)(6q25.1 )

Endometrio, Riñón, cerebro,

Tejidos en quecélulas de cán- hueso, cora-cer de seno, zón, pulmones,

se expresancélulas del es- mucosa intesti-

ambos recep-troma ovárico nal, próstata y

tarese hipotálamo células endote-

liales

Fijación y 17-beta-estra- 17-beta-estra-selectividad diol, estrona y diol, estriol yfuncional raloxifeno* genisteína

* El tamoxifeno es una prodroga y uno de susmetabolitos -el 4-hidroxi-tamoxifeno- desplaza a losestrógenos estradiol y estrona (principales estrógenosde la vida fértil y del climaterio respectivamente) delreceptor alfa de las células de cáncer de seno, pero esagonista parcial en endometrio, por lo que se ha aso-ciado su uso con aumento de la incidencia de cáncer eltejido endometrial en algunas mujeres. El raloxifeno essimilar como agente anti-cáncer de seno, pero generamenos eventos tromboembólicos y carcinoma endome-trial, con mejores efectos antiosteoporóticos. El estradiolo alguno de los SERM son ligandos diferentes que alfijarse al receptor, inducen conformaciones diferentesen dicho receptor.

No hay una neuropatología específica que sepueda atribuir únicamente a 10sACV que se producenen los pacientes que toman tamoxifeno. Las opaci-dades subepiteliales inferiores blancas o amarillasen la queratopatía inducida por el tamoxifeno sonsimilares a las causadas por la cloroquina y la amio-darona (10). La retinopatía en los pacientes tratadoscon este modulador es probablemente secundariaa la pérdida axonal, y se presenta como un edemamacular pseudoquístico y cristales paramacularesrefráctiles amarillentos (10,14).

El ACV en pacientes que toman la droga presen-tará síntomas y signos focales, multifocales, disemi-nados o síntomas neuropsiquíátricos, la mayoría enmujeres en el rango de adulto mayor. La queratopatía


por tamoxifeno no causa síntomas mientras que laretinopatía causa visión borrosa. Las manifestacio-nes clínicas de la neuritis óptica serán progresivashasta llegar a la ceguera bilateral (10). Se debendescartar causas alternas de ACV, más frecuentesen pacientes tratadas con tamoxifeno. En particularse deben buscar metástasis de cáncer de mama enel sistema nervioso central. Se debe pensar en unalesión metastásica sangrante en alguien con signosy síntomas agudos. Se practicarán estudios neuro-vasculares y cardiológicos, que deben incluir un eco-cardiograma y una ecografía de las venas periféricas.La valoración oftlmológica de la oftalmopatía tóxicadebe ser clínica y con lámpara de hendidura, asicomo con angiografía fluoresceínica. Estos estudiosdemuestran opacidades lineales inferiores sub-epí-teliales en el caso de queratopatía o inflamación delnervio óptico, congestión de los vasos o hemorragiaretinianos, en el caso de neuritis óptica y retinopatía(10). Es necesario descartar metástasis nerviosasde cáncer de mama en pacientes en tratamiento contamoxifeno que presentan síntomas visuales.

La queratopatía es benigna y la suspensión dela droga no es necesaria, en contraposición a la re-tinopatía y la neuritis óptica asociada a tamoxifeno.La retinopatía no es progresiva si el tamoxifeno sesuspende (14). La pérdida visual es irreversible si seha producido atrofia óptica. Si no hay ninguna otracausa de ACV - y en especial si el ACV fue el resul-tado de un embolismo paradójico asociado a trom-bosis venosa periférica, la droga se debe suspender.En este momento, los antecedentes patológicos deAIT o de ACV no son una causa que impida el trata-miento con tamoxifeno en una paciente con cáncerde mama, a menos que el origen del ACV hubierasido por enfermedad tromboembólica venosa y unembolismo paradójico. En los momentos actualeses probablemente correcto decir que es más seguroprescribir raloxifeno en estos pacientes con cáncer.Independientemente de la droga que se elija, unseguimiento cuidadoso es necesario para buscarsignos tempranos de trombosis venosa periférica otoxicidad ocular. Debemos tener en cuenta que lospacientes de cáncer, en general, tienen mayor riesgode eventos tromboembólicos; incluso si no hubieracerteza de que el tamoxifeno provocara ACV, el riesgoabsoluto de ACV es bajo (8).

TI'astol'nos Neurológicos a tel'apéutica !lm'monal

LA TERAPIA HORMONALYLAMIGRAÑA

La migraña es una cefalea primaria frecuente-tres veces más común en las mujeres- en el quelos estrógenos desempeñan un papel patogénicoestablecido (15). El dolor de cabeza es un síntomacomún en las mujeres que toman Aa (16). En nuestraexperiencia las mujeres ocasionalmente desarrollanuna migraña sólo desplJés de la iniciación de losAa. Las mujeres que reciben TRH también puedenexperimentar peores cefaleas, pero esto ocurre enforma menos consistente que en las pacientes quetoman Aa (16, 17).

La cefalea pre-puberal afecta a niños y niñas confrecuencia similar. Cuando las niñas se desarrollan,sus posibilidades de tener migraña aumentan pro-gresivamente hasta tener una prevalencia del 18%durante su vida, en contraste con un 6% de frecuenciaen el sexo masculino. La migraña menstrual no tieneaura, y puede ocurrir exclusivamente durante la men-struación ("migraña menstrual pura") o simplementeempeorar durante la menstruación ("relacionada conla menstruación").

La prevalencia de la migraña menstrual puraes de 5% a 8% de todos los casos, mientras que laincidencia de migraña relacionada con el periodomenstrual varía entre el 17% y el 45% de los casosde jaqueca (17,18). Los estudios epidemiológicos enmujeres pre-menopáusicas indican que existe unacompleja interacción entre la migraña, estrógenos yACV. La migraña con aura es un factor de riesgo parael ACV isquémico con un riesgo relativo de tres, quese aumenta con el uso de Aa y de tabaquismo (17).Los hombres transexuales que -para verse comomujeres- toman anti-andrógenos para suprimir suscaracterísticas sexuales masculinas, tienen una pre-valencia aumentada de migraña (hasta en un 26%),en comparación con los hombres heterosexuales(19). Más de cien millones de mujeres en el mundotoman diariamente Aa (3). La mejoría de la migrañadurante el embarazo y la menopausia y su agrava-miento durante la menstruación, sugiere un fuertepapel patogénico de la insuficiencia de estrógenos(15). Estos actúan sobre sus receptores endoteliales



cerebrales alfa, aumentando la concentración de lasintetasa del óxido nítrico por medio de la activacióndirecta de la quinasa del inositol- hidroxi-fosfatidi-Icolina (20, 21). Cuando las mujeres con migrañamenstrual se compararon con las que no tienen, elprimer grupo exhibió una mayor activación de las víasdel óxido nítrico plaquetario y de la L-arginina y lacorrespondiente disminución en su concentración deserotonina plaquetaria durante la fase lútea del ciclo(22). En general, parece que las mujeres con migra-ña menstrual -y las que presentan migraña mientrasreciben TRH o AO- son genéticamente susceptiblesa desarrollarla, ya que son portadoras de receptoresde progesterona PROGINS insertados, portadorasdel polimorfismo de los receptores de estrógenos 1G594, a son portadores de ambos (23, 24). Los altosniveles de estrógenos durante el embarazo, y la lenta-aunque finalmente total- deficiencia de estrógenosdurante la menopausia, ejercen un efecto protectorpara la migraña. Por el contrario, la caída fisiológicabrusca de estrógenos durante la menstruación o lasuspensión ocasional de los AO pueden precipitar lamigraña menstrual (15). A nivel celular, los receptoresestrogénicos de las neuronas del ganglio trigéminomodulan el dolor de la migraña a través de cambios enla concentración de galanina y neuropéptido Y (25).No hay mortalidad asociada a la migraña menstrualsin complicaciones.

Como decíamos, la migraña menstrual es ha-bitualmente una migraña sin aura. Los pacientes sequejan de una cefalea severa, unilateral, en crescen-do, pulsante, acompañada de náuseas, vómitos yfotofobia, junto con sensibilidad en el cuero cabelludoo alodinia focal. Los dolores de cabeza pueden durarvarios días, a partir de los dos o tres días anterioresa la menstruación. Las pacientes que tienen migrañacon aura pueden experimentar también una acen-tuación de su cefalea después de la administraciónde AO o de TRH (16). La migraña es un diagnósticoclínico basado en la historia que ofrece el paciente.Algunos procedimientos auxiliares de diagnóstico(TAC, punción lumbar) pueden estar indicados paradescartar otras enfermedades agudas asociadas confuertes dolores de cabeza, como la hemorragia suba-racnoidea y la meningitis. Aunque es raro, existe unamayor probabilidad de encontrar una lesión estructuralcerebral, como por ejemplo una malformación vascu-

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lar, si la paciente tiene una historia de migraña conaura. Las mujeres que tienen historia de migraña sinaura pueden tomar AO, a menos que fumen o tenganuna historia de trombofilia o de enfermedades trom-boembólicas. Si empeora la migraña con 10sAO, estopuede representar un problema transitorio. Se puedensuspender los AO por unas semanas antes de reini-ciarlos. La migraña menstrual pueden ser tratada conuna combinación de 550 mg de naproxeno dos vecesal día y un triptán de larga acción como el elepriptan,1 mg dos veces al día, por los días perimenstruales,mientras se sigue administrando diariamente la drogaprofiláctica para la migraña (15). En transexuales, lamigraña se trata como es lo usual, ya que no tienenmenstruación (19).

LA TERAPIA HORMONALY LA EPILEPSIA

La neuroendocrinología de la epilepsia es com-pleja y poco comprendida, en especial en su cienciabásica. La razón de ello es la existencia de múltiplesmodelos animales de epilepsia, la inherente variabi-lidad cíclica de las concentraciones plasmáticas delas hormonas -especialmente en las mujeres- y lainteracción que existe entre las hormonas endógenasy las formuladas o exógenas. Los resultados obte-nidos en un estudio sobre el efecto antiepiléptico deuna hormona dada por ejemplo, pueden ser confusospor los efectos proconvulsivantes que puede tenerel retiro de la misma hormona en el modelo animalelegido para esa investigación. Por otra parte, secomplica la investigación humana y animal sobre eltema porque la liberación hormonal se altera debidoa las convulsiones, por los efectos de los fármacosantiepilépticos sobre los niveles hormonales y lassecuelas neuroendocrinas de las convulsiones - porejemplo la depresión- que tiene sus propios efectos

, sobre el hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (26).Además, en caso de que la experimentación conanimales sea realizada para apoyar el efecto "anticon-vulsivo" de una hormona dada o de sus metabolitos,esto no se traduce necesariamente en un beneficio"antiepiléptico" crónico, cuando se administra enun consultorio a los pacientes. Dado que la terapiahormonal no está exenta de riesgos, hoy se trata dehacer énfasis en el diseño de análogos hormonalessintéticos que no tengan los efectos colaterales de


los compuestos utilizados actualmente como Aao como TRH. La incidencia de epilepsia menstrual(catamenial) se ha calculado en el 40% (27).

La variación en el nivel hormonal durante la me-nopausia refleja los cambios en la frecuencia de lascrisis ictales. En los Estados Unidos se ven afectadaspor epilepsia entre setecientas mil y un millón dos-cientas mil mujeres en edad fértil. Aproximadamenteel 50% de los embarazos no planificados se lleva acabo en esta población, mientras que el 25% de losembarazos se basan en una falla de los Aa (28). Nohay ningún gran estudio prospectivo sobre los efec-tos de los Aa o de la TRH sobre la frecuencia de lascrisis convulsivas. Varios estudios antiguos llegarona conclusiones opuestas sobre las consecuencias delos Aa en la epilepsia (27). Una mejoria en el controlde las crisis se informó en mujeres menopáusicasque recibían TRH (29).

Los datos obtenidos de animales y humanossobre los efectos de los estrógenos en la epilepsiason controvertidos (27). Los siguientes factores con-tribuyen a estos datos conflictivos:

A. Las diferentes dosis de estrógenos puedenser una explicación. Una dosis baja puede serprotectora mientras que una dosis alta puedepro-convulsivo.

S. La variabilidad en la cantidad de estrógenosendógenos y del umbral convulsivo durante elciclo menstrual.

C. Los estrógenos tienen efectos específicos regio-nales, es decir, pueden ser pro-convulsivos sobrela amígdala mediana y anticonvulsivos sobre laamigdala lateral.

D. Los estrógenos ejercen una acción complejacompensatoria directa -y también una indirecta-sobre los diferentes sistemas neuroquímicoscerebrales, ensombreciendo los resultados delos experimentos.

E. La utilización de díferentes modelos animales yde técnicas de investigación en epilepsia.

Los médicos están de acuerdo -en términosgenerales- que los estrógenos son pro-convulsivosy que la progesterona es anti-convulsiva (27, 30,31). Los efectos benéficos de las progestínas se

Tl'astornos Neurológicos a terapéutica hormonal

cree están mediados por receptores de GASA A enel hipocampo (32). Por el contrario, la suspensión enla admínistración de progesterona puede precipitarcrisis por la disminución en la concentración de alo-pregnanolona, un metabolito de la progesterona conpropiedades anti-convulsivas (33). La testosteronaparece poseer características tanto pro-convulsi-vas como anti-convulsivas. La aromatización de latestosterona conduce a la producción de estradiol,que tiene potencial epileptogénico. En cambio, lareducción de los metabolitos reducidos tipo 5-alfatestosterona (androsterona y etiocolanolona) tienencaracterísticas antiepilépticas que actúan a travésde receptores GASA A Y por la inhibición de la ex-citación mediada por receptores NMDA (34, 35). ElLetrozol, un inhibidor de la aromatasa que bloqueala conversión de la testosterona en estradiol, tienepropiedades anti-convulsivas a través de la norma-lización de la proporción testosterona/estrógenoscerebrales (36). La suspensión de la testosteronapuede causar episodios convulsivos, como se puedever en la práctica clínica. Esto podría ocurrir por unamarcada disminución de los niveles plasmáticos demetabolitos 5 alfa reducidos. De similar interés esla observación de que algunas de las propiedadesantiepilépticas de la fenitoína pueden deberse a lapotenciación del aumento de los receptores andro-génicos en el hipocampo, mientras que disminuyenlos niveles de testosterona en el hipocampo a travésde la inducción de su metabolismo, un fenómenomediado por isoformas del citocromo P450 (CYP)(37). Recordemos que las epilépticas pueden tenerproblemas de fertilidad debido a ciclos anovularios oa la presencia de ovarios políquísticos (38).

No hay una neuropatología específica que puedaatribuirse a la epilepsia sensible a hormonas. Puedenestar presentes anomalías congénitas subyacentes(como una Disgenesia Cortical o una Esclerosis Me-sial Temporal) que no sea directamente causadaspor influencias -perínatales o del desarrollo- de lashormonas sobre el cerebro. Estas pueden actuarcomo focos irritativos e interactuar con las hormonas.Por el contrario, las lesiones del sistema nerviosocentral pueden estar asociadas a la disfunción neu-roendocrina a causa de un efecto directo sobre el ejeHipotálamo- Hípófisis- Suprarrenales, o a causa delas convulsiones. La complejidad de las interacciones


0", Alfredo Jill:ome Roca, Dr. Oanílll Jácome ROI:a

entre las hormonas y el cerebro se ilustran en los ca-sos de ovarios poliquísticos y síndrome de Turner. Lasconvulsiones pueden ser focales o generalizadas. Laepilepsia puede ser primaria (genética) o secundariaa lesiones congénitas o adquiridas. La frecuencia delas crisis estará condicionada por las diferentes fasesdel ciclo menstrual. Cambios simultáneos se puedenobservar en la naturaleza de las auras, las manifes-taciones de las convulsiones y síntomas asociados,por ejemplo la cefalea post-ictal o la depresión.

En la práctica clínica no hay necesidad de su-pervisar los niveles hormonales o de sus metabolitosdurante el ciclo menstrual. El paciente -o su cuidador-debe llevar un diario de las convulsiones por lo menosdurante varios ciclos. La convulsiones autoinformadasdeben correlacionarse con el EEG para confirmar eldiagnóstico, y para distinguir eventos psíco-fisiológi-cos y verdaderas convulsiones de las convulsionesno epilépticas. Normalmente se pueden formular demanera segura Aü, TRH o la terapia androgénica desuplencia reemplazo a las personas con epilepsia.Los niveles de drogas antiepilépticas deben contro-larse. En las mujeres que reciben Aü debe tenerseen cuenta lo siguiente:1. Escoja el antiepiléptico más adecuado para el

tipo de convulsión.2. Si el anticonvulsivante elegido es inductor enzi-

mático, se debe aumentar la dosis de estrógenoa por lo menos 50 microgramos en el Aü, con elobjetivo de evitar una falla en su efectividad.

3. Aconseje a la paciente sobre los riesgos defracaso del anticonceptivo y de un embarazo nodeseado (y sobre los efectos teratogénicos delos anti-epilépticos).

4. Se les debe prescribir a las embarazadas epilép-ticas un suplemento de ácido fólico (en realidad,todas las mujeres en edad fértil deben tomarlo),además de calcio y vitaminas.

COMPLICACIONES DE LA TERAPIA AGO-NISTA DE LA DOPAMINA EN PROLACTI-NOMAS

La rinorrea y la otorrea provenientes del líquidocéfalo-raquídeo (LCR) son complicaciones raras deltratamiento médico de los prolactinomas con bro-mocriptina y otros agonistas de la dopamina (DA).

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Estas complicaciones normalmente se presentan enpacientes con tumores con gran extensión supraselar.La bromocriptina reduce los niveles de prolactina ydisminuye el tamaño del tumor hipofisiario; los agonis-tas de la dopamina (neurotransmisor que actúa comoinhibidor de la prolactina o PIF), son la primera líneade tratamiento de los prolactinomas (39). Según co-nocemos actualmente, la involución del tumor logradopor la bromocriptina puede originar una herniación delquiasma óptico en la silla turca, y un deterioro de lavisión retardado (41-43). La hernia quiasmática tam-bién puede tener lugar en presencia de una silla vacíaasociada a tumor (41). Chuman y colaboradores noaconsejan el uso de términos como síndrome de trac-ción quiasmática, síndrome de herniación quiasmáticay sindromes ligados al quiasma, en la medida en quesuponen patogénesis universal (40).

La rinorrea originada en el LCR después deltratamiento de tumores hipofisiarios con agonistas dela DA es, como decíamos, poco frecuente. Leona ycolaboradores calcularon la incidencia de esta compli-cación en alrededor de 0,8%. La otorrea es aún menosfrecuente, y cuando se presenta, por lo general implicala erosión de la base del cráneo (39). La incidencia deretardo en el deterioro visual como complicación deeste tratamiento de los prolactinomas, no se conocepor las siguientes razones:1. El deterioro de la visión puede ser leve y transi-

torio. Por tanto, será sub-diagnosticado a menosque no practiquen campimetrías.

2. Deterioro visual puede ser secundario a un nuevocrecimiento tumoral o a hemorragia dentro deltumor.

3. No todos aceptan una fisiopatologia universalque explique el deterioro visual progresivo.

Según algunos autores, el tratamiento con dro-gas dopaminérgicas puede tener sólo una relaciónperiférica con la complicación visual, ya que algunospacientes pueden presentar hernia quiasmática sinexperimentar pérdida visual. Jones y colaboradorescreen, sin embargo, que las complicaciones visualesdel tratamiento dopaminérgico son sub-diagnos-ticadas (40). Basados en series cortas de casos,la incidencia de la pérdida visual en pacientes conprolactinomas tratados con fármacos dopaminérgicosfluctúa entre un 5 y un 10% (41). Los prolactinomas(macro y micro) son más frecuentes en las mujeres,


y los microprolactinomas se conocen mejor comouna causa tratable de la infertilidad en pacientes congalactorrea-amenorrea.

La rinorrea proveniente del LCR suele ser un sig-no de traumatismo craneoencefálico. También puedeser secundaria a la cirugía de senos paranasales y dela hipófisis (39). La rinorrea por LCR en los casos deprolactinomas tratados con agonistas de la DA sonel resultado de la involución del tumor, y la posteriorresolución de hipertensión intraselar.

La hipertensión intraselar sella las fístulas menín-geas, aunque estas originalmente son causadas porel tumor mismo, sólo que al crecer este en un espaciocerrado, la presión contra las paredes produce elsellami~nto. Es más compleja la causa del deteriorovisual debida al tratamiento con agentes dopaminérgi-cosoComo se mencionó anteriormente, los pacientespueden mostrar cambios de neuro-radiográficos deherniación quiasmática intraselar declarada, aún enausencia de síntomas. Por el contrario, los pacientescon retraso en la pérdida visual y sin cambios neuro-radiológicos de hernia quiasmática, pueden mejorarde sus síntomas o experimentar una detención deldeterioro, después de suspender la bromocriptina.Es concebible entonces, que los medicamentos do-paminérgicos sean tóxicos para las vías visuales enalgunos casos. También es posible, que la hernia enalgunos casos represente el efecto de la distorsiónmecánica del quiasma, como consecuencia de lafibrosis intra y paraselar por la reducción tumoralinducida por el medicamento. Por último, es posibleque la pérdida visual en pacientes con prolactinomastratados -que no muestren signos de hernia quias-mática- sea debida tal vez a una "isquemia involutiva"de origen vasospástico, causada por la reduccióndel tamaño del tumor y el colapso de los vasos quenutren tanto el tumor como el quiasma.

En el paciente excepcional que muere por me-ningitis bacteriana secundaria a fístulas iatrogénicaso relacionadas con el tumor -cuando éste no se hatratado precozmente- se encontrará un exudadoinflamatorio purulento de las meninges y sobre la su-perficie del cerebro. La patología de las lesiones de lasilla y de las región supraselar es diversa, varía entreadenomas pituitarios, sarcoidosis, hasta aneurismas

Trastornos Neurológicos a terapéutica hormonal

de la arteria oftálmica (42). Identificar post-mortem lasfístulas céfalo-raquídeas puede resultar imposible.La histología de los prolactinomas se define hoy conel empleo de técnicas inmuno-histoquímicas y cito-genéticas sofisticadas. Los prolactinomas malignos(metastáticos) son muy raros (43).

Figura l. TAe que muestra un macro-adenoma hipofisiario(www.sanpatriciomrict.com)

El clásico tumor de la hipófisis crece hacia arriba,comprimiendo el quiasma óptico y causando hemia-nopsia bitemporal (Fig.1). Otras manifestacionesincluyen dolor de cabeza, crisis parciales, atrofia delnervio óptico, papiledema, cambios pupilares, paresisde pares craneanos, rinorrea y otorrea (39-42). Lapérdida visual inducida por drogas dopaminérgicasse retrasa incluso durante meses, pero es reversibledespués de su suspensión, a menos que un nuevocrecimiento del tumor dificulte la recuperación. Encambio, la rinorrea proveniente del LCR se desarrollaa los pocos días de iniciar el tratamiento con bromo-criptina (39). La otorrea implica invasión tumoral dela base del cráneo. Una producción excesiva y sos-tenida de prolactina, genera hipogonadismo, ameno-

.rrea, galactorrea e infertilidad en las mujeres. En loshombres provoca pérdida de la libido, impotencia, yexcepcionalmente, galactorrea.

Los niveles de prolactina en sangre deben me-l' dirse en todos los pacientes con un tumor hipofisiario.

Si son mayores de 200 mcg/ml en alguien con unmacroadenoma de más de 10 mm de tamaño, esto esdiagnóstico de prolactinoma. Una elevación aislada



de la prolactinemia debe interpretarse con cautela, yaque puede deberse a problemas no tumorales, comopor ejemplo, medicamentos como los neurolépticos,o incluso después de la manipulación de la glándulamamaria. Pruebas de diagnóstico adicionales son laresonancia magnética del cerebro y de la silla turca,con secciones multiplanares delgadas, examenneuro-oftalmológico y campimetría. A veces es ne-cesario realizar -para un diagnóstico correcto- tantodeterminaciones de hormonas hipofisiarias en sangrecomo rara vez, obteniendo la muestra directamentede sangre venosa del seno petroso. Para localizarlas fistulas es necesario hacer una resonancia concontraste y pruebas con isótopos radiactivos.

En macroprolactinomas está indicada unamicrocirugía trans-esfenoidal. El tratamiento conagonistas dopaminérgicos es eficaz en la reducciónde los síntomas y para revertir la pérdida visual alreducir el tamaño del tumor. Las fístulas deben sertratadas quirúrgicamente, a fin de evitar la meningitisbacteriana.

APLOPEJíA HIPOFISIARIA (AP)DURANTE PRUEBASDINÁMICASHORMONALES

La apoplejía hipofisiaria (AP) es un evento neu-rológico de origen vascular de aparición súbita. Secaracteriza por cefalea aguda, alteración del nivel deconciencia, trastornos visuales, parálisis óculo-motoray disfunción hormonal (44). Un adenoma hipofisiariopre-existente se encuentra usualmente. Una hemorra-gia o infarto del tumor es el mecanismo subyacentede la AP. Se han descrito síntomas transitorios de laAP ( "pseudo-apoplejía") -en ausencia de hemorragiao infarto del macroadenoma- después de pruebasdinámicas con hormona liberadora de gonadotropina(GnRH), que termina manifestándose tardíamentecomo un síndrome de silla vacía (45). Los siguientesfármacos empleados en pruebas de función endocrinapueden causar AP: Hormona liberadora de TSH (TRH),GnRH, insulina, glucagón, bromocriptina, dexameta-sona y c1omifeno (44-46).

Wakai y colaboradores informaron una incidenciadel 16,6% de PA en quinientos sesenta pacientes conadenoma hipofisiario (47). Matsuura y colaboradores

40

revisaron catorce casos de la literatura con AP secun-daria a la administración intravenosa de fármacos em-pleados en pruebas endocrinas. Todos los pacientestenían macroadenomas con extensión supraselar y lamayoría recibieron GnRH o TRH. Una hemorragia enel tumor fue evidente en el 92,9% de los casos (48).

La AP es a menudo consecuencia de una hemo-rragia o infarto de un tumor de la hipófisis que produceuna expansión súbita dentro de los confines de lasilla (49). La glándula pituitaria está dotada de un ricosuministro vascular; precisamente por su irrigacióngenerosa, es susceptible de que sufra una isquemiadurante los episodios de hipotensión sistémica quepueden ocurrir durante los procedimientos quirúrgi-cos. La heparina y el tratamiento trombolítico puedencausar hemorragia hipofisiaria inesperada, incluso enausencia de adenoma (50). En el embarazo, la glándulase vuelve hipertrófica y altamente vascular (por lo queanteriormente la denominaban "glándula suculenta").Debido a la hipovolemia, la hipotensión y la anemia,las mujeres con hemorragia post-parto corren el riesgode AP o necrosis hipofisiaria (síndrome de Sheehan).Los mecanismos exactos de cómo se produce la APen relación con las pruebas de función hipofisiaria sedesconocen. Los siguientes mecanismos han sidopropuestos:1. Edema tumoral dentro de la silla.2. La presión del tumor -súbitamente aumentada-

sobre el sistema porta y contra el diafragmaselar.

3. El aumento de la actividad metabólica inducidapor la liberación de hormonas se asocia con unexceso de vasodilatación, o una hipervolemiaintraselar relativa, en un espacio estrecho.

El edema isquémico agrava el problema o loautoperpetúa. Se han sugerido las siguientes expli-caciones en relación con las acciones perjudicialesde las hormonas específicas:a. TRH: causa vasos pasmo a través de la libera-

ción de nor- epinefrina o aumenta el volumen desangre en un espacio cerrado.

b. GnRH: puede causar un "síndrome de robo"mediante el aumento de la irrigación de las cé-lulas normales de la hipófisis, a expensas de lascélulas tumorales, causándoles una isquemia.

c. Insulina: provoca hipoglicemia mediada por hi-poperfusión hipofisiaria.


d. Bromocriptina: la involución del adenoma puedevolver friables los vasos, haciéndoles suscepti-bles a una ruptura espontánea.

e. Dexametasona (prueba de supresión): mecanis-mo desconocido.

La AP provoca cefalea, letargo, trastornos visua-les, oftalmoplegia, náuseas y vómitos. Los síntomaspueden evolucionar en forma aguda o durar dias. Lainmunotinción del tejido hipofisiario establece si eladenoma segrega hormonas.

Es necesario practicar un TAC o una resonanciacon el fin de diagnosticar infarto o hemorragia. Lasdeterminaciones hormonales ensayo determinaránel tipo de adenoma y cualquier cambio en el patrónde secreción tumoral. El tratamiento es una descom-presión quirúrgica urgente. La resección del tumor serealiza empleando la vía trans-esfenoidal, sobre todoen aquellos con pérdida visual y alteraciones en el nivelde la conciencia. Se administran altas dosis de este-roides (dexametasona intravenosa) tan pronto se haceel diagnóstico. Los pacientes no complicados puedenrecuperarse después de la cirugía, sobre todo si estase hace prontamente. Los ancianos y otros pacientescon carcinomatosis o trastornos de la coagulacióntienen un mal pronóstico a largo plazo (50-53).

Uno de nosotros (AJ) tuvo la oportunidad de verun caso de estos hace algunos años. Se trataba de unpaciente de diecisiete años quien presentaba cefaleafrontal tipo punzada, polidipsia y vómito acuoso enproyectil, de una semana de evolución. El día anterioral ingreso presentó mareo, astenia, somnolencia ypérdida de la visión en 01, en el que sólo percibía laluz. Anotaba el paciente que su crecimiento se habíaaumentado de manera exagerada desde los doceaños de edad. Al examen se observó un paciente lú-cido, con una estatura de 1.89 metros y signos vitalesnormales. Presentaba notorio prognatismo y dientesseparados entre sí, base ancha de implantación de lanariz, manos, pies y rodillas marcadamente grandes,con piel muy gruesa. Había ausencia de vello púbi-co y axilar, con testículos pequeños. Se observabaptosis palpebral derecha e incapacidad para girardicho ojo hacia el lado temporal, nistagmus en 01,pupilas isocóricas normorreactivas, fondo de ojonormal, campimetría normal en OD y anormal en 01,con visión borrosa nasal y ceguera temporal. Signos

Trastol'nos Neurológicos a terapéutica hormonal

meníngeos de Kernig y de Brudsinsky, sin Babinski. Elresto del examen era normal. Se hizo un diagnósticoclínico de AP debida a tumor hipofisiario que habíasangrado, asociado a una giganto-acromegalia ehipogonadismo secundario. La silla turca estabaabalonada, con aumento del volumen intraselar ydesmineralización del dorso, cavidades paranasa-les ensanchadas. Otros exámenes imagenológicosconfirmaron la presencia de masa intraselar de grantamaño, y la presencia de LCR xantocrómico confirmóel sangrado. Las radiog,afías de manos y pies mos-traron gran aumento en el tamaño de los huesos yedad ósea disminuida. La glicemia en ayunas fue de136 mgldL. Los exámenes hormonales confirmaronla presencia de un tumor secretor de hormona delcrecimiento. El paciente se trató con cobaltoterapiapor tres semanas, desapareciendo los síntomaspaulatinamente (54).

Estos casos de giganto-acromegalia son esca-sos, al igual que el gigantismo o la acromegalia porseparado. En los Estados Unidos se calcula quehay una incidencia de seiscientos casos nuevos deacromegalia al año.

CONCLUSIONES

El ginecólogo debe estar preparado para reco-nocer las potenciales complicaciones neurológicasrelacionadas con los tratamientos hormonales queprescribe. Aunque en general podemos decir que laenfermedad tromboembólica siempre está presenteen su raciocinio médico, la posibilidad de un ACV no loes tanto, en particular si la mujer es joven. Factores deriesgo como el tabaquismo, herencia, hiperlipidemia(sobre todo en mujeres menopáusicas), sedentarismoe ingesta de medicamentos que puedan alterar la ten-sión arterial y la frecuencia cardiaca (antigripales, hor-monas tiroideas, drogas adelgazantes), trombofiliasgeneradas por factores lúdicos, por ejemplo, debenser rigurosamente tenidos en cuenta para evitarloso controlarlos. Aunque en general el riesgo de ACVes muy bajo, sus consecuencias pueden ser desas-trosas. Este tipo de complicaciones neurovascularesdeben ser también tenidas en cuenta con el uso deSERM, al igual que su eventual toxicidad ocular.

La migraña por otro lado es una complicaciónbenigna pero frecuente. La administración de hormo-



nas sexuales en mujeres epilépticas requiere manejoconjunto con el neurólogo. Aunque el ginecólogousa los agonistas dopaminérgicos más que todo enel manejo de microprolactinomas o en la supresiónde la lactancia, existe la ocasional paciente conun macroadenoma. La apoplejía hipofisiaria es unevento raro, pero si se presenta requiere un manejode urgencia.

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