Genetica

Trastornos geneticos

Arquitectura genética humana

Menos del 2% del genoma humano codifica proteínas mientras que más de la mitad representa bloques de secuencias de ADN repetidas

Existen 20.000-25.000 genes que codifican proteínas Las dos formas más frecuentes de variación del ADN

del genoma: Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) Variaciones en el número de copias (CNV)

Epigenetica

• Cambios hereditarios en la expresión génica que no se deben a alteraciones en la secuencia de ADN

Proteomica

• Se encarga de la medida de todas las proteínas expresadas por una célula o tejido

Bioinformatica

• Disciplina que analiza de forma simultánea la expresión de miles de genes y proteínas mediante técnicas basadas en la informática

Trastornos genéticos

Trastornos relacionados con mutaciones de un

gen único con efectos amplios

• Producen la enfermedad o predisponen a sufrirla y no existen en la población normal

• Por herencia mendeliana

Trastornos cromosómicos

• Alteraciones estructurales o numéricas de los autosomas y cromosomas sexuales

Trastornos multigénicos

complejos• Interacciones entre

múltiples formas variantes de los genes y factores ambientales llamados polimorfismos

MUTACIONES

Cambio permanente del ADN, las que afectan a las células germinales se transmiten a la descendencia y dan lugar a trastornos hereditarios

Mutaciones puntuales dentro de secuencias

codificantes• Puede modificar el código de un triplete

de bases y condicionar la

sustitución de un aminoácido por otro

en el producto génico

Mutaciones dentro de secuencias no codificantes

• Las mutaciones puntuales que

afectan a secuencias reguladoras pueden

interferir con la unión de los factores

de transcripción y condicionar una

reducción o la ausencia completa de la transcripción

Deleciones e inserciones

• Provocan alteraciones en la pauta de lectura de la cadena de ADN

Mutaciones de repeticiones de trinucleótidos

• Se caracterizan por la amplificación de una secuencia de

tres nucleótidos, casi todas las secuencias

afectadas comparten los

nucleótidos guanina y citosina

Trastornos mendelianos

Trastornos autosómicos dominantes

•Deben su enfermedad a mutaciones nuevas en el óvulo o el espermatozoide del que derivan•Algunos heredan el gen mutante, pero su fenotipo es normal (Penetrancia incompleta)•Un rasgo se encuentra en todos los individuos que son portadores del gen mutante, pero la expresión es distinta en los individuos (expresividad variable)

Trastornos autosómicos

recesivos •No suele afectar a los padres del individuo afectado pero los hermanos pueden tenerla•Los descendientes tienen una probabilidad del 25% de presentar el rasgo •Es frecuente la penetrancia completa•La enfermedad comienza en fases precoces de la vida

Trastornos ligados a X

•Relacionados con el cromosoma X y casi todos son recesivos • Un varón afectado no transmite el trastorno a sus descendientes varones, pero todas sus hijas son portadoras• La mujer heterocigótica no suele expresar las alteraciones fenotípicas francas, porque existe un alelo par normal

TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES

Sindrome de Marfan

Trastorno de los tejidos conjuntivos con cambios en el esqueleto, los ojos y el aparato cardiovascular

Se debe a un defecto hereditario de la glucoproteína extracelular llamada fibrilina 1

Son mas frecuentes las lesiones valvulares mitrales, elongación de las cuerdas tendinosas, insuficiencia mitral,

TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS RECEPTORAS

Hipercolesterolemia familiar Consecuencia de una mutación del gen que codifica el receptor para LDL, que está

implicada en el transporte y metabolismo del colesterol Aumentan las concentraciones de colesterol determina aterosclerosis prematura con

un riesgo muy aumentado de infarto de miocardio Tres procesos se afectan por el colesterol liberado a nivel intracelular:1. El colesterol suprime la síntesis del mismo dentro de la célula por inhibición de la

HMG CoA reductasa2. El colesterol activa la enzima acil coenzima A que favorece la esterificación y el

depósito del exceso de colesterol 3. El colesterol suprime la síntesis de receptores de LDL, lo que protege a las células de

una acumulación excesiva del mismo

TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS ENZIMAS

Enfermedades por depósito lisosómico Con una deficiencia hereditaria de una enzima lisosómica , el

catabolismo de su sustrato es incompleto y se produce la acumulación de un metabolito insoluble parcialmente degradado dentro de los lisosomas lo que interfiere con la función normal de la celula

Se pueden deber a la falta de una proteína esencial para la función normal del lisosoma:

1. Ausencia de un activador de enzimas o proteína protectora2. Ausencia de una proteína activadora de sustrato3. Ausencia de una proteína de transporte necesaria para la eliminación

del material digerido de los lisosomas

Enfermedad de Tay-Sachs •Grupo de 3 trastornos por depósito lisosómico causados por la incapacidad de catabolizar los gangliósidos GM2•Se produce un deterioro motor y mental imparable, que comienza como incoordinación motora, retraso mental que culmina en fl acidez muscular, ceguera y demencia progresiva

Enfermedad de Niemann-Pick tipo

C•La mutacion del gen NPC1 es la causa del 95% de los casos•Se debe a un defecto primario del transporte de los lípidos, las células afectadas acumulan colesterol además de los gangliósidos GM1 y GM2•Comienza en la infancia con ataxia, parálisis de la mirada vertical supranuclear, distonía, disartria y regresión psicomotora

Enfermedad de Gaucher

• conjunto de trastornos autosómicos recesivos secundarios a mutaciones en los genes que codifican la glucocerebrosidasa•se acumula glucocerebrósido, principalmente en los fagocitos• En el tipo I, los síntomas y signos aparecen en la edad adulta y se relacionan con la esplenomegalia o la afectación ósea

Enfermedades por depósito de glucógeno

Debidas a una deficiencia hereditaria de una de las enzimas implicadas en la síntesis o degradación secuencial del glucógeno

Puede limitarse a unos pocos tejidos, ser difuso, aunque no afectar a todos los tejidos, o tener una distribución sistémica

Formas hepáticas• Una deficiencia hereditaria de

las enzimas hepáticas implicadas en la degradación del glucógeno determina un almacenamiento de glucógeno a nivel hepático y una reducción de las concentraciones de glucosa en sangre

Formas miopáticas• Si las enzimas que alimentan

la vía glucolítica son defectuosas, se produce depósito de glucógeno en los músculos, lo que se asocia a debilidad muscular por alteraciones en la producción de energía

Glucogenosis asociadas • Deficiencia de a-glucosidasa• Ausencia de la enzima

ramificante que no se incluyen dentro de las formas miopáticas o hepáticas

• Se asocian a depósitos de glucógeno en muchos órganos y muerte precoz

Enfermedades por depósito de glucógeno (Alcaptonuria)

Trastorno autosómico recesivo en el cual falta la oxidasa del homogentísico, una enzima que convierte el ácido homogentísico en ácido metilacetoacético en la vía de degradación de la tirosina

Por lo que se acumula ácido homogentísico en el cuerpo y se excreta una gran cantidad, lo que determina un color negro de la orina que se deja sedimentar y oxidarse

Trastornos multigénicos complejos

Trastornos que se deben a interacciones entre las variantes de genes y los fact ambientales

Algunos polimorfismos son comunes a múltiples enfermedades del mismo tipo, mientras que otros son específicos

Trastornos cromosómicos

Cariotipo normal células somáticas con 22 pares homólogos y 2 cromosomas sexuales

Brazo corto de un cromosoma p (de petit ) Brazo largo q (que es la siguiente letra del alfabeto) Cada brazo del cromosoma se divide en dos o más regiones limitadas por bandas prominentes

Las regiones se numeran desde el centrómero hacia fuera

Trastornos citogenéticos que afectan a los autosomas

Trisomia 21• Número normal de cromosomas, pero existe material cromosómico extra, como una translocación• El cromosoma translocado se hereda de uno de los padres, en general la madre•Presentan fisuras palpebrales oblicuas, aplanado de la cara, y pliegues epicánticos, respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a sufrir infecciones graves sobre todo pulmonares

Síndrome por deleción del

cromosoma 22q11.2 •Tiene como efectos clínicos las malformaciones cardíacas congénitas, alteraciones del paladar, dismorfias faciales y retraso del desarrollo•La región delecionada es amplia e incluye muchos genes

Trastornos citogenéticos que afectan a los cromosomas sexuales

Síndrome de Klinefelter

•Hipogonadismo masculino que se produce cuando existen dos cromosomas X o más y un cromosoma Y o más•Caracterizado por aumento de la longitud entre las plantas y el hueso púbico, que condiciona un aspecto elongado del cuerpo, atrofia de los testículos asociado a un pene pequeño y ausencia de características sexuales masculinas secundarias

Sindrome de Turner

•Monosomía completa o parcial del cromosoma X y se caracteriza principalmente por el hipogonadismo en pacientes con fenotipo femenino •Caracterizado por talla baja, cuello alado, coartación dela aorta, torax amplio con pezones separados, amenorrea, infertilidad, linfedema periférico

Hermafroditismo y seudohermafroditis

mo •Hermafrodita alude a la existencia de tejido testicular y ovárico mientras el seudohermafrodita es un desacuerdo entre el sexo fenotípico y gonada

Trastornos monogénicos de herencia no clásica

Enfermedades causadas por mutaciones en secuencias repetidas de trinucleótidos

Principios generales: Las mutaciones causantes se

asocian a la expansión de una serie de trinucleótidos que suelen compartir los nucleótidos G y C y el ADN es inestable

La tendencia a expandirse depende en gran medida del sexo del padre transmisor

Sindrome de X frágil• la mutación se caracteriza por

una secuencia repetida larga de tres nucleótidos

• segunda causa genética más frecuente de retraso mental tras el síndrome de Down

Patrones de transmisión:Varones portadores

20%

Mujeres afectadas

30-50%

Riesgo de efectos

fenotípicosAnticipa

ción

Trastornos monogénicos de herencia no clásica

Impronta genética Existen diferencias

funcionales entre el alelo materno y paterno, estas se deben a procesos epigenéticos (impronta)

La impronta inactiva de forma selectiva el alelo paterno (impronta paterna) o materno (impronta materna)

Síndromes de Prader-Willi• 65-70% de los casos, se

reconoce una deleción intersticial de la banda q12 en el brazo largo del cromosoma 15

• Caracterizado por retraso mental, talla baja, hipotonía, profunda hiperfagia, obesidad, manos y pies pequeños e hipogonadismo

Sindrome de Angelman

• Nacen con una deleción de la misma región cromosómica, pero de origen materno

Trastornos monogénicos de herencia no clásica

Mutaciones en genes mitocondriales:

neuropatía óptica hereditaria de leber

•El ADNmt codifica enzimas implicadas en la fosforilación oxidativa por lo que las mutaciones que lo afectan tienen un efecto negativo, en órganos dependientes de la fosforilación como el SNC, músc esquelético, cardíaco, hígado y riñones•Enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con una pérdida bilateral y progresiva de la visión central, la alteración visual se percibe por vez primera entre los 15 y 35 años y al final produce ceguera

Mosaicismo gonadal

• Mutación que tiene lugar durante el desarrollo embrionario precoz, superada la fase del cigoto•Si la mutación afecta sólo a las células destinadas a formar las gónadas, los gametos portan la mutación, pero las células somáticas del individuo serán totalmente normales•Estos individuos son mosaicos gonadales o de la línea germina

Indicaciones del análisis de alteraciones genéticas en la línea germinal

Madre de edad avanzada ( 35 años) por el riesgo aumentado de trisomías

Padre portador de una translocación recíproca equilibrada, translocación robertsoniana o inversión

Padre con un hijo anterior afectado por un trastorno cromosómico

Feto con malformaciones identificadas en la ecografía Padre portador de un trastorno genético ligado al X

Los análisis genéticos posnatales se suelen realizar en linfocitos de sangre periférica, y entre sus indicaciones se pueden citar: Malformaciones congénitas múltiples Retraso mental y/o del desarrollo no explicados Sospecha de aneuploidía Sospecha de autosoma desequilibrado Sospecha de trastorno de los cromosomas sexuales Sospecha de síndrome del X frágil

Pcr y detección de alteraciones en la secuencia del adn

Detección directa de las alteraciones de la secuencia de ADN

mediante secuenciación •Es posible secuenciar el ADN para obtener una lectura del orden de los nucleótidos e identificar mutaciones, mediante la comparación con una secuencia normal •Es posible establecer un diagnóstico definitivo mediante secuenciación directa en la mayor parte de ellos

Detección de mutaciones en el ADN con métodos indirectos •Una opción se aprovecha de la digestión del ADN con enzimas de restricción, que reconocen y cortan el ADN en una secuencia específica. Si hay una mutación en el sitio se podrá digerir el ADN•Técnicas de PCR que emplean fluoróforos permiten detectar la presencia o ausencia de mutaciones en tiempo real

Análisis molecular de las alteraciones genómicas

Inmunotransferencia de Southern •hibridación de sondas radiomarcadas específicas para una secuencia con el ADN genómico que se digiere previamente con enzimas de restricción y se separa mediante electroforesis en gel. La sonda suele detectar una banda de línea germinal en individuos sanos

Hibridación fluorescente in

situ •Emplea sondas de ADN que reconocen secuencias específicas frente a regiones particulares del cromosoma•Se ha empleado para detectar alteraciones numéricas en los cromosomas (aneuploidía) y para demostrar microdeleciones sutiles

Hibridación genómica comparada basada en

matrices •se marca el ADN con dos colorantes fluorescentes distintos que emiten fluorescencia roja y verde,se hibridan las muestran marcadas de forma distinta en un portaobjetos que contiene las sondas de ADN que cubren todo el genoma humano, si las regiones son igaues será de color amarillo y si son diferentes resaltara el color correspondiente