Dra. I SMENI A GAMBOA 2015 CLASIFICACIN DE LOS TRASTORNOS GENTICOS a) TRASTORNOS MONOGNICOS (HERENCIA MENDELIANA CLSICA): 19 000 enfermedades (18000 autosomas, 1000 cromosoma X, 57 cromosoma Y) (MendelianI nheritance in Man de McKusick 2009) (http://www.ncbi.nlm.gov/Omim) b) T.MULTIFACTORIALES (varios cientos) c) T.CROMOSMICOS: + 1000 d)HERENCIA ATPICA NO TRADICIONAL: 1.-AFECCIONES MITOCONDRIALES. 2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENTICO (IMPRONTA GENTICA). 3.- AFEC.porDISOMIASUNIPARENTALES. 4.- AMPLIFICACIN DE TRIPLETES REPETIDOS. 5.- MOSAICISMO GONADAL. 6.- MOSAICISMO SOMTICO CLASIFICACIN DE LOS TRASTORNOS GENTICOS a) TRASTORNOS MONOGNI COS(H. MENDELI ANA CLSI CA) DOMINANTE UN UNICO GEN MUTANTE CROMOSOMAS AUTOSOMAS CROMOSOMAS SEXUALES RECESIVO RECESIVODOMINANTE LIGADOXLIGADOY PATRONES DE HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE CARACTERSTICAS: Se expresa: heterocigoto (Aa) Expresin clnica homocigotospuede ser letal RR: 50% afectados (progenitor afectado) Los afectados: pueden ser hombres y mujeres Mutaciones de novo:padre tiene edad avanzada. Penetrancia completa: Acondroplasia, EH Penetrancia incompleta: genealoga Salto de generacinEj.: S. Marfan, Neurofibromatosis, Osteognesis imperfecta Expresividad variable. Herencia de tipo vertical

Enroscamiento de la lengua Hoyuelo en la barbilla yen las mejillas El pulgar Izquierdo sobre el derecho. Dedos entrelazados Anular ms corto que el ndice Pico de viuda Cabello oscuro CITOGENTICAMENTE: HAD LOCUS: 4p16.3 70-80% casos MUTACIONES DE NOVO El 99% de los casos es originado por dos mutaciones diferentesen el receptor de FGG3. El 98% de los casos la mutacin es una sustitucin Gly 380 Arg. producida por un cambio de C por A en el nucletido 1138 ACONDROPLASIA FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV CITOGENTICAMENTE: HAD Gen: HTT.Locus: 4p16.3 (5000 genes). Penetrancia casi completa. MOLECULARMENTE: El ARN codifica la protena HUNTINGTINA (rica en glutaminas) Presenta 67 exones (la mutacin del exn 1 causa la enfermedad) Se expresa en las clulas del SNC. Funcin an desconocida. Muy baja tasa de mutacin. Normal: 9-36 Pre mutacin: 36-40 Mutacin: > 40-120 Repeticin del trinucletido CAG en 5' COREA DE HUNGTINTON (CH) SNDROME DE MARFAN Defecto ocular, esqueltico y cardiovascular. Gen: FBN1Locus: 15q21.1 Codificauna protena del tejido conectivo: FIBRILINA (glicoporoteina grande)Presenta mas de 15 mutaciones (mut. sentido errneo, en el marco de lectura y finalizacin) El 30% presentanmutaciones de novo. Frecuencia: 1/ 5,000 RNV CITOGENTICAYMOLECULARMENTE: NEUROFIBROMATOSIS Enf. Von Recklinghausen Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI El 50% presentan Mutaciones de novo CITOGENTICAMENTE: HAD. Penetrancia completa a los 5 aos. Expresin muy variable Locus: 17q11.2 MOLECULARMENTE: Mutacin gen NFI: protena NEUROFIBROMINA Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el genMutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones,sustituciones puntuales. OSTEOGENESIS IMPERFECTA Incidencia: aprox. 1:10000. Causada por mutacin del gen COL1A1 en el cromosoma 17qy COL1A2 en el cromosoma 7q. Mayora HAD, pocos HAR PATRN DE HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA CARACTERSTICAS: Se expresa en homocigosis (aa) Progenitores son heterocigotos (Aa) Los progenitores pueden ser consanguneos. Afectados: misma generacin RR: 25%. Igual frecuencia en uno y otro sexo. Penetrancia completa. La expresin del defecto es uniforme Se producen por mutaciones de novo Las mutaciones afectan a protenas enzimticas rbol genealgico horizontal. CITOGENTICA Y MOLECULARMENTE: HARGen: CFTRLocus: 7q21 El gen CFTR codifica los canales inicos de cloruros regulados por AMPq cubren las memb. de las clulas epiteliales especializadas (intestino, pulmn). Interviene en la regulacin del transporte de iones de Sodio. Identificado mas de 1500 mutaciones: la delecin de la FA en posicin 508 llamadaF508 (70%). La mayora de estos son infrecuentes. FIBROSISQUSTICA (FQ) Defecto transporte Cloro y Sodio en membranas celulares, provoca desequilibrio salino, reduce el agua de vas respiratorias y producen secreciones espesas y obstructivas en pulmones. Frecuencia: 1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa) 1/12 000 (negros sudafricanos) METABOLISMO DE LA FENILALANINA FENILALANINATIROSINA H4-biopterinaH2-biopterina DehidropterinaTrifosfato NAD+NAD+ +H Melanina Epinefrina Tiroxina Ac. FenillcticoAc. Fenilacetato Ac. Fenilpirvico OHH2O 2 3 1. FENILALANINAHIDROXILASA (FAH) 2. DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR) 3. DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA 4. NAD+(Nicotina Adenina Dinucletido) 1 CLASIFICACIN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS CARACTER DFICIT ENZIMATICO FA SANGUINEA CARACT. CLNICAS TRATAMIENTO HFA BENIGNA MADUREZ ENZIMTICA RETARDADA INICIO2-6 mg/dl NORMAL DIETA HIPOPROTEICA SUPLEMENTO VIT. C HFA PERSISTENTE > 3% ACTIV. DE FAH INICIO10-20mg/dl NORMALNINGUNO PKU CLSICA AUSENCIA FAH >20 mg/dl RM ySIGNOS CARACTERIST. FA 250-500 mg/da DFICIT DHPR DFICITDEL COFACTOR DHPR > 20 mg/dl RM y ESTIGMAS CARACTERIST. NO RESPONDE A LA DIETA. DISM. FA ADMIN. COFAC PKU MATERNA PKUCLSICAEN LAMADRE > 10 mg/dl MICROCEFALIA RM.CARDIOPATA CONGNITAEN ELFETO DIETA IGUAL PKU CLSICA FENILCETONURIA (PKU) Olor a moho (Humedad) Piel seca Irritabilidad Vmitos Cabello claro Piel blanca Eczema rebelde a tto. Escleras azules Convulsiones Hiperactividad Trastornos de conducta Retardo en el desarrollo psicomotor RM profundo Locus: 12(q22q24) FENOTIPO CITOGENTICAMENTE: Tipo: HAR RR: 25% Locus: 3 q21-23 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO Coloracin oscura de las esclerticas > Nio:Difcil diagnosticar en sangre.La orina en contacto con el aire es oscura (color ocre). No puede tratarse.Algunos se benefician con altas dosis de vitamina C (disminuye acumulacin de pigmento) TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS ALCAPTONURIA Defecto del gen HGD que codifica la enzima homogentisato -1-2-dioxigenasa Produce acumulacin de cido homogentsico (circula en sangre y se excreta en la orina) PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X Hombres y mujeres afectados en la misma proporcin El varn manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad, en la mujer es variable. CRTERIOS El varn afectado no transmite la enf.a sus hijos varones. AFECTADO:X*Y AFECTADO:X* X * Raquitismo resistente a la vitaminaD * Sndrome de Rett * OTC PATRONES DE HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X CRTERIOS: Slo hay varones afectados. No hay transmisin de varn a varn El varn afectado transmite el gen alterado a todas sus hijas. El gen puede transmitirse a travs de una serie de mujeres portadoras. Las mujeres heterocigotas generalmente no estn afectadas, pero algunas pueden expresar la alteracin en grado variable. Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde) DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE CITOGENTICAMENTE: HERENCIA Ligada al cromosoma X Gen. Xp21.3 Gen de la protena afectada: DISTROFINAUbicacin: Membrana celular (sarcolema)de las clulas musculares estriadas,esquelticas, y cardiacas.FRECUENCIA: 1/3000 RNV VARONES PSEUDOHERMAFRODITISMOMASCULINO PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO Genitales externos femeninos ambigos, vagina corta.No tero ni ovarios *Gnadas : Testculos normales *CARIOTIPO: 46,XY *CAUSAS: Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida Defecto de los receptores celulares para andrgenos.SNDROME DE FEMINIZACIN TESTICULAR o INSENSIBILIDAD CONGNITA A LOS ANDRGENOS PATRN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA Y CRITERIOS: * Sinnimo: HERENCIA HOLANDRICA. * Los varones transmiten el gen afectado soloa sus hijos varones, nunca a las hijas. * Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten. Hipertricosis INCIDENCIA DE FACTORES GENTICOS QUE AFECTAN LA SALUD DE LOS RECIN NACIDOS CategoraFrecuencia (por 1,000 nacimientos) MONOGNICA Autosomica Dominante Autosmica Recesiva Ligada al Cromosoma X 1.8 9.5 2.2 2.5 0.5 2.0 CROMOSMICA 6.8 MALFORMACIONES CONGNITAS 19 - 22 b) ENFERMEDADESMULTI FACTORI ALES HERENCIA POLIGNICA (Multifactorial) F. GENTICO + F. AMBIENTALTRASTORNO UMBRAL de SUCEPTIBILIDAD Individuos que presentan alguna malformacin congnita y cariotipo normal, se supone que existen varios genes ubicados en distintos cromosomas que estn comprometidosy presentan: Efecto fenotpico aditivo,Fuerte dependencia ambiental.No hay genes dominantes ni recesivos. Sin patrn de herencia definido. con

Malformaciones limitadas a un solo rgano sistema DTN (anencefalia, raquisquisis, espina bifida) Prevencin:Ingerir Acido flico. Hidrocefalia. Defectos cardiacos. Onfalocele. Estenosis pilrica. Luxacin de cadera.Cardiopatas Malformaciones del tracto urinario

ENFERMEDADES CONGNITASENFERMEDADES DE LA VEJEZTRASTORNOS PSIQUITRICOS Tubo neuralEspina bfida Anencefalia Enfermedad carda Labio leporino Paladar hendido Retraso mental Huellas digitales Artritis reumatoide CnceresEpilepsia Esclerosis mltiple Diabetes mellitus Insulina dependiente Insulina no dependiente lcera pptica Isquemia cardaca Hipertiroidismo Litiasis vesicular Migraa Asma, alergiasHipertensin arterial Depresin manaca Alcoholismo Esquizofrenia Sndrome de Tourette Dixlexia Enfermedad de Alzheimer TRASTORNOS MULTIFACTORIALES 1. AFECCIONESMITOCONDRIALES MUTACIONES YDELECIONES 16,569 pb 37 genes 2 ARNr 22 ARNt 13 polipptidos decadena respiratoria HERENCIA MITOCONDRIAL Herencia materna Afecta a tejidos dependientes de energa en forma de ATP: corazn, cerebro, msculo , odo.El fenotipo depender:Gene(s) implicados Tejido implicado Tipo de mutacin % de mitocondrias normales vs anormales HERENCIA MITOCONDRIAL ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS MAS FRECUENTES: NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON) MELAS (encefalopata, acidosis lctica, episodiosseudo isqumicos) MERRF (Epilepsia mioclnica, miopata mitocondrial) OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis) ENFERMEDADCARACTERISTICAS DISTONIAMovimientos anmalos relacionados con rigidez muscular; con frecuencia se acompaan con degeneracin en los ganglios basalesMIOPATA Deterioro muscular, debilidad e intolerancia al ejercicio, presencia de fibras rojas de aspecto raido repletas de mitocondrias anormalesCPEOOftalmopleja externa progresiva crnica Parlisis de los msculos del ojo y miopata mitocondrialKSS (Sndrome deKearns-Sayre)CPEO combinada con otros trastornos: de generacin de la retina, cardiopata, prdida de audicin, diabetes y falla renalLOHNNeuropata ptica hereditaria de Leber Ceguera temporal o permanente debida a la lesin del nervio pticoMELAS Encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios que se asemejan a una apopleja Disfuncin del tejido cerebral (ataques, parlisis, demencia) combinada con miopata mitocondrial y unaacumulacin txica de cido lctico en la sangreMERFEpilepsia mioclnica y fibras rojas de aspecto raido Ataques combinados con miopata mitocondrial, puede tambin presentarse prdida de audicin y demenciaNARP Debilidad muscular neurognica, ataxia y retinitis pigmentosa Prdida de fuerza muscular y coordinacin, con degeneracin cerebral regional y deterioro de la retinaSndrome de PearsonDisfuncin de la mdula sea en la infancia y falla pancretica; los pacientes que sobreviven acaban presentando KSSSndrome de LeighPrdida progresiva de las capacidades motoras y verbal y degeneracin de los ganglios basales. Potencialmente letal en nios Alzheimer Prdida progresiva de la capacidadcognitivaDiabetes Mellitus tipo II Niveles elevados de glucosa en la sangre 2. AFECCIONES DEBIDO AIMPRINTING GENTICO IMPRONTA GENMICA SINDROME DE ANGELMAN Retardo mental severo, hipotona, ausencia de lenguaje, convulsiones, ataxia, microcefalia y/o braquicefalia, facie tpica con mueca de risa, macrostoma y prognatismo F: 1/12.000 - 20.000 RN SINDROME DE PRADER WILLI Hipotona congnita, hipogenitalismo e hipogonadismo, hiperfagia con obesidad de inicio en edad preescolar, talla baja, manos y pies pequeos y retardo mental F: 1/10.000 - 15.000 RN 46,XY,del(15)(q11q13) CAUSAS GENTICAS SPW Sndrome de Prader Willi (SPW) Delecin 15q11q13 3. AFECCIONES PORDISOMIAS UNIPARENTALES DISOMIA UNIPARENTAL AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN DE UNO DE SUS PROGENITORES >FIBROSIS QUSTICA > SPW ------ 25% DUM > SA------ 02%DUP 4. AMPLIFICACIN DETRIPLETES EXPANSIN DE TRIPLETES *DISTROFIA MIOTNICA (HAD)cr. 19 CTG >50 repeticiones *ENF. DE HUNTINGTON CAG >40 repeticiones *SINDROME X FRGIL CGG>200 repeticiones A > N de repeticiones del tri-nucletido: La enf. se presentar a menor edad > ser lagravedad = ANTICIPACIN SI NDROME DE X FRAGIL (q27.3) 46,Y,fra(X)(q27.3) Sndrome X frgil SINDROME X FRAGIL MOLECULAR Categora N de CGGs Metilacin FMR-1 MujeresVarones Estable 6 45 No metilado No afectadasNo afectados Zona gris 45 55 No metilado No afectadasNo afectados Premutacin55 200No metilado Gral no afectadasGral no afectadosMut. Completa>200 Metilado Afectadas el 50% Todos afectados 55 55 6. MOSAICISMO MOSAICISMO Presencia en un individuoo tejido de por lo menos dos lneas celulares diferentes causadas por mutacin post-zigtica, difieren en su genotipo o cariotipo. Se produce durante el desarrollo embrionario y afecta la morfognesis, y el desarrollo embrionario. Los individuos afectados no tienen el gen mutado en todas sus clulas y los sntomasdependern de la etapa en la que se produce, y delLinaje de la clulasen que se origina. 5. MOSAICISMO GERMINAL MOSAICISMO GERMINAL Individuo que posee dos o ms lneas celularesgenticamente diferentes, resultado de una mutacin durante la proliferacin y diferenciacin de las clulas de la lnea germinal.Ej. Acondroplasia,NF tipo I, Hemofilia A (20%),DMD (15%) MOSAICISMO GRACI AS PREGUNTAS ?