TIPOS DE HERENCIA

Dra. A MimbacasDra. A Mimbacas

20092009

MENDELIANAMENDELIANA

DOMINANTEDOMINANTE RECESIVARECESIVA

CO-DOMINANTECO-DOMINANTEALELOS MULTIPLESALELOS MULTIPLES

LIGADA AL SEXOLIGADA AL SEXO INFLUIDA POR EL SEXOINFLUIDA POR EL SEXO

NO MENDELIANANO MENDELIANA POLIGÉNICAPOLIGÉNICA

EXTRACROMOSÓMICAEXTRACROMOSÓMICA MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

EPIGENÉTICAEPIGENÉTICA NO ALTERA EL ADNNO ALTERA EL ADNMetilación, modificación Metilación, modificación de histonasde histonas

MENDELIANAMENDELIANA

DOMINANTEDOMINANTE

ALELOS MULTIPLESALELOS MULTIPLES

RECESIVARECESIVA

CO-DOMINANTECO-DOMINANTE

LIGADA AL SEXOLIGADA AL SEXO INFLUIDA POR EL SEXOINFLUIDA POR EL SEXO

 La primera genealogía interpretada en el hombre La primera genealogía interpretada en el hombre

fue estudiada por Farabee en los primeros años fue estudiada por Farabee en los primeros años del siglo XX en una familia que portaba del siglo XX en una familia que portaba braquidactilia (dedos cortos). Es un rasgo raro braquidactilia (dedos cortos). Es un rasgo raro que usualmente ocurre en un solo padre.que usualmente ocurre en un solo padre.

HERENCIA DOMINANTE

A - aa

Aa Aa aa

Aa aa

Penetrancia y expresividad.

Los genes no actúan de una forma absoluta para Los genes no actúan de una forma absoluta para producir un determinado fenotipo. Los demás producir un determinado fenotipo. Los demás genes del genoma presentes y el ambiente puede genes del genoma presentes y el ambiente puede producir alteraciones muy importantes en los producir alteraciones muy importantes en los efectos de los genes. efectos de los genes.

Estos factores "externos" al gen en estudio Estos factores "externos" al gen en estudio pueden modificar su expresión alterando el pueden modificar su expresión alterando el fenotipo o, simplemente, impidiendo que se fenotipo o, simplemente, impidiendo que se expresen. Es en este contexto en el que cabe expresen. Es en este contexto en el que cabe hablar de hablar de penetrancia penetrancia y y expresividad.expresividad.

• PENETRANCIA es la frecuencia con la cual un gen expresa sus efectos (concepto cualitativo)

• EXPRESIVIDAD es la variabilidad en la severidad de la expresión génica (carácter cuantitativo)

Nº de sujetos fenotípicamente afectados Nº total de sujetos

Exp

resi

ón c

líni

ca d

el

cará

cter

pacientes

se manifiesta y expresa por igual en todos los individuos

carácter penetrante con expresividad constante

se manifiesta en todos los individuos pero su grado de expresión es variable,

carácter penetrante con expresividad variable

no se manifiesta en todos los individuos (6/10), pero cuando se expresa lo hace por igual en todos ellos

carácter con baja penetrancia (60%) y expresividad constante.

no se manifiesta en todos los individuos (en 3 de 10 no lo hace) y un grado de expresión variable

carácter con baja penetrancia (70%) y expresividad variable

una familia en la que se está heredando un carácter autosómico dominante.

El fenotipo normal de los individuos "a" y "b" y

la aparición del carácter en la descendencia de ambos,

indica que se trata de un carácter con baja penetrancia.

MENDELIANAMENDELIANA

RECESIVARECESIVA

parental

F1

gametos

Se repite hasta la aparición de otro heterocigota

HERENCIA RECESIVA

P1 FENOTIPO NORMAL FENOTIPO NORMAL

AA Aa

F1 Aa Aa

F2

AA Aa aa

CARACTERES CUALITATIVOS

FENOTIPO NORMAL FENOTIPO NORMAL

FENOTIPO NORMAL con el carácter

Aa AA

AA Aa Aa Aa Aa AA

Aa aa aa Aa aa Aa Aa

aa Aa Aa Aa Aa Aa aa Aa Aa

HERENCIA LIGADA AL SEXO

MENDELIANAMENDELIANA

XHXh XHY

XHXH XhYXHXh

La Reina Victoria y su familia

Resumen genealógico de la incidencia de la hemofilia en la familia real

DALTONISMO

ALELOS MULTIPLES 1 par de genes determinan un fenotipo

Alelos diferentes, que codifican para el mismo carácter, pueden ocupar el mismo locus cromosómico

CONCEPTO POBLACIONAL

alelo A poseen el antígeno A en la membranaalelo B poseen el antígeno B en la membranaAlelo nulo, sin antígenos

HERENCIA CUALITATIVA

LOS DIFERENTES GENOTIPOS LOS DIFERENTES GENOTIPOS DETERMINAN FENOTIPOS DETERMINAN FENOTIPOS CLARAMENTE DIFERENCIABLESCLARAMENTE DIFERENCIABLES

SON CARACTERES CUALITATIVOSSON CARACTERES CUALITATIVOS

POLIGÉNICAPOLIGÉNICA

NONO MENDELIANAMENDELIANA

POLIGENES

Genes en diferentes loci cromosómicos codifican para el mismo carácter

CONCEPTO INDIVIDUAL

es la responsable de la mayoría de los rasgos es la responsable de la mayoría de los rasgos presentes en el ser humano presentes en el ser humano

responsable de la mayoría de las afecciones que responsable de la mayoría de las afecciones que necesitan un cuidado especial y muchas veces necesitan un cuidado especial y muchas veces hospitalizaciones. hospitalizaciones.

por encima del 10% de los nacidos vivos por encima del 10% de los nacidos vivos podrían expresar una enfermedad de origen podrían expresar una enfermedad de origen multifactorial en algún momento de su vida. multifactorial en algún momento de su vida. (alergias, diabetes, cáncer, labio leporino, etc). (alergias, diabetes, cáncer, labio leporino, etc).

IMPORTANCIA DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

La herencia multifactorial fue La herencia multifactorial fue primeramente estudiada por Galton, primeramente estudiada por Galton, contemporáneo de Mendel y pariente contemporáneo de Mendel y pariente cercano de Darwin. cercano de Darwin.

Galton estableció el principio de regresión Galton estableció el principio de regresión a la media. Estudió caracteres continuos, a la media. Estudió caracteres continuos, (peso, inteligencia) en humanos. (peso, inteligencia) en humanos.

Observó que padres muy altos en estatura Observó que padres muy altos en estatura tenían hijos más bajos que ellos y los tenían hijos más bajos que ellos y los extremadamente bajos hijos más altos extremadamente bajos hijos más altos

Correlación entre altura de los padres e hijo, observándose Correlación entre altura de los padres e hijo, observándose una “regresión al la media”una “regresión al la media”

Si la altura del hijo fuera solo determinados por la altura del padre, la correlación debería corresponder a la línea azul. La línea punteada es lo que observó Galton y a lo que llamo “ regresión a la media”

División entre mendelianos y galtonianos

Por muchos años ambas doctrinas definieron 2 paradigmas. Por muchos años ambas doctrinas definieron 2 paradigmas.

GALTONIANOS: la herencia mendeliana sólo explicaba GALTONIANOS: la herencia mendeliana sólo explicaba

algunos rasgos raros, afectando solo a un pequeño número de algunos rasgos raros, afectando solo a un pequeño número de

la población, por lo tanto eran considerados rasgos trivialesla población, por lo tanto eran considerados rasgos triviales

MENDELIANOS: la herencia de los rasgos cuantitativos no MENDELIANOS: la herencia de los rasgos cuantitativos no

podía ser usada para predecir desenlaces, solo para estimar podía ser usada para predecir desenlaces, solo para estimar

promedios en estudios poblacionales grandes. Este hecho lo promedios en estudios poblacionales grandes. Este hecho lo

hacia no tener importancia para los mendelianoshacia no tener importancia para los mendelianos

R. A. Fisher fue quien resolvió las disputas R. A. Fisher fue quien resolvió las disputas mostrando que la herencia de rasgos mostrando que la herencia de rasgos cuantitativos podía ser deducida a herencia cuantitativos podía ser deducida a herencia mendeliana para algunos loci. Su argumento mendeliana para algunos loci. Su argumento fue el siguiente:fue el siguiente:

Consideremos un locus para altura con 3 Consideremos un locus para altura con 3 alelos Promedio de altura 68 alelos Promedio de altura 68 h2 suma 2 pulgadas al promedio h2 suma 2 pulgadas al promedio h0 no adiciona ningún valor al promedio h0 no adiciona ningún valor al promedio h sustrae 2 pulgadas del promedio.h sustrae 2 pulgadas del promedio.

Supongamos que h0 es dos veces más Supongamos que h0 es dos veces más frecuente que h2 o h. frecuente que h2 o h.

El cuadrado de Punnett para la población seria el siguiente:

    Gametos del padre

    h2 2h0 h-

Gametos de la

madre

h2h2,h272"

2(h2,h0)70"

h2,h-68"

2h02(h2,h0)

70"4(h0,h0)

68"2(h-,h0)

66"

h-h2,h-68"

2(h-,h0)66"

h-,h-64"

Modelo del UMBRAL DE LA ENFERMEDAD

Los rasgos multifactorial son rasgos cuantitativos con Los rasgos multifactorial son rasgos cuantitativos con distribución continua, entonces: distribución continua, entonces:

¿cómo pueden controlar enfermedades, tales como labio hendido ¿cómo pueden controlar enfermedades, tales como labio hendido o espina bífida, o rasgos como la altura o la inteligencia? o espina bífida, o rasgos como la altura o la inteligencia? Una persona tiene la enfermedad o no. Una persona tiene la enfermedad o no. Es bajo o es alto. No hay intermedio. Es bajo o es alto. No hay intermedio.

Los rasgos multifactorial son explicadas lo mejor posible por el Los rasgos multifactorial son explicadas lo mejor posible por el modelo del umbral modelo del umbral

Modelo del UMBRAL

En este modelo, mientras el número de genes aumenta, el En este modelo, mientras el número de genes aumenta, el riesgo de la enfermedad aumenta.riesgo de la enfermedad aumenta.Al alcanzar el umbral se produce la anormalidad, o Al alcanzar el umbral se produce la anormalidad, o aparece el rasgo específicoaparece el rasgo específico

Ej: desarrollo del paladar hendido

Desarrollo embrionario temprano: arcos palatinos Desarrollo embrionario temprano: arcos palatinos verticales. verticales.

A través del desarrollo embrionario y fetal la cabeza se A través del desarrollo embrionario y fetal la cabeza se hace más grande separando los arcos, el crecimiento de la hace más grande separando los arcos, el crecimiento de la lengua aumenta y hace el movimiento más dificulto y los lengua aumenta y hace el movimiento más dificulto y los arcos en si mismos comienzan a crecer y horizontalizarse. arcos en si mismos comienzan a crecer y horizontalizarse.

Hay una etapa crítica en el desarrollo por el cual los dos Hay una etapa crítica en el desarrollo por el cual los dos arcos deben encontrarse y fusionarse.arcos deben encontrarse y fusionarse.

El crecimiento de la cabeza, lengua, arcos palatinos El crecimiento de la cabeza, lengua, arcos palatinos presentan todos factores genéticos y ambientales. presentan todos factores genéticos y ambientales.

Si todos los mecanismos se hacen en tiempo y en el Si todos los mecanismos se hacen en tiempo y en el tamaño apropiado resulta un paladar normal. tamaño apropiado resulta un paladar normal.

Por otro lado, si alguno de estos Por otro lado, si alguno de estos mecanismos falla, el individuo mecanismos falla, el individuo presentará paladar hendido. presentará paladar hendido.

Dependiendo de la sincronización Dependiendo de la sincronización de todas las etapas podremos tener de todas las etapas podremos tener solo una pequeña bifurcación de la solo una pequeña bifurcación de la campanilla o una hendidura muy campanilla o una hendidura muy severa.severa.

Esa diferencia crítica es el umbralEsa diferencia crítica es el umbral. . Más allá del umbral observamos la Más allá del umbral observamos la enfermedad, debajo la normalidad enfermedad, debajo la normalidad pero el riesgo se distribuye como pero el riesgo se distribuye como una curva normaluna curva normal

TIPOS DE ACCION GENICA

Los alelos pueden interactuar unos Los alelos pueden interactuar unos con otro de diferentes maneras para con otro de diferentes maneras para producir variabilidad en su expresión producir variabilidad en su expresión fenotípica.fenotípica.

AUSENCIA DE DOMINANCIA

GENES ADITIVOS: GENES ADITIVOS: ALELO NULO = A1 no contribuye al fenotipoALELO NULO = A1 no contribuye al fenotipo ALELO ACTIVO = A2 contribuye en una unidadALELO ACTIVO = A2 contribuye en una unidad

A1A1 A1A2 A2A2

0 1 2FENOTIPO

GENOTIPO

DOMINANCIA PARCIAL

EL HETEROCIGOTA TIENE CASI EL VALOR QUE EL HOMOCIGO A2A2

A1A1 A1A2 A2A2

0 1.5 2FENOTIPO

GENOTIPO

DOMINANCIA COMPLETA

SE PRODUCEN FENOTIPOS IDENTICOS ENTRE EL HETEROCIGOTA Y EL HOMOCIGOTA A2A2

A1A1 A1A2 A2A2

0 2

FENOTIPO

GENOTIPO

INTERACCION ALELICA ADITIVA

SE PRODUCEN UN EFECTO FENOTIPICO LINEAL, SE AÑADE UN INCREMENTO CONSTANTE (i) AL FENOTIPO DE CADA ALELOS A2 EN EL GENOTIPO

A1A1 A1A2 A2A2

GENOTIPO

VA

LO

R F

ENO

TIP

ICO

i

i

Se añade un incremento constante

VARIACION CONTINUA

LA CLASIFICACION POR FENOTIPOS ES AMBIGUA

CARACTERES CUANTITATIVOS

HERENCIA NO MENDELIANA

DIFERENCIAS CUANTITATIVAS

ENTRE LOS GENOTIPOS

GENESPARA ALTURA

Medio pobre

Medio adecuado:Nutrientes, ejercicio,

GENET. CUANTITATIVAGENET. CUANTITATIVA

CARACTERES DE CARACTERES DE CLASESCLASES

VARIACION VARIACION DISCONTINUADISCONTINUA

EFECTO DE 1 GENEFECTO DE 1 GEN RELACIONADOS CON RELACIONADOS CON

APAREAMIENTOS APAREAMIENTOS INDIVIDUALESINDIVIDUALES

ANALISIS NO ANALISIS NO PARAMETRICOSPARAMETRICOS

GENET. CUALITATIVAGENET. CUALITATIVA

CARACTERES DE CARACTERES DE GRADOGRADO

VARIACIÓN CONTINUAVARIACIÓN CONTINUA (espectro)(espectro)

CONTROL POLIGENICOCONTROL POLIGENICO RELACIONADOS CON RELACIONADOS CON

UNA POBLACIONUNA POBLACION

ANALISIS ANALISIS ESTADISTICOS, ESTADISTICOS, ESTIMACIÓN DE ESTIMACIÓN DE PARÁMETROS DE PARÁMETROS DE POBLACIONPOBLACION

HERENCIA CITOPLASMICA

ADN MITOCONDRIALADN MITOCONDRIAL

FACTORES DE FACTORES DE

TRANSCRIPCIONTRANSCRIPCION

Los genes del ADNmt se heredan Los genes del ADNmt se heredan solo por solo por vía materna vía materna como consecuencia que sólo como consecuencia que sólo se heredan las mitocondrias del óvulo (las se heredan las mitocondrias del óvulo (las del espermatozoide del espermatozoide no penetran). ).

En razón de ello pueden reconstruirse las En razón de ello pueden reconstruirse las migraciones humanas.migraciones humanas.

Árbol genealógico que representa la herencia materna de un trastorno mitocondrial

Equilibrio de Ligamiento

Asociación al azar en los gametos entre los Asociación al azar en los gametos entre los alelos de genes diferentesalelos de genes diferentes

Supongamos 2 genes con 2 alelosSupongamos 2 genes con 2 alelos

Ligamiento y recombinación

Genes ligados: 2 o más genes se ubican en Genes ligados: 2 o más genes se ubican en el mismo cromosomael mismo cromosoma

Estos genes tienden a permanecer juntos Estos genes tienden a permanecer juntos durante la formación de los gametosdurante la formación de los gametos

Pueden sufrir el proceso de recombinación Pueden sufrir el proceso de recombinación generando nuevos gametosgenerando nuevos gametos

Equilibrio de ligamiento

Desequilibrio de ligamiento

Los alelos de genes diferentes no se asocian Los alelos de genes diferentes no se asocian al azar en los gametosal azar en los gametos

Se encuentra en exceso algunas de las Se encuentra en exceso algunas de las combinaciones mientras faltan otrascombinaciones mientras faltan otras

Las combinaciones no al azar de varios Las combinaciones no al azar de varios alelos que se transmiten juntos se denomina: alelos que se transmiten juntos se denomina:

haplotipohaplotipo La magnitud del desequilibrio de ligamiento La magnitud del desequilibrio de ligamiento

depende de los marcadores usados y de las depende de los marcadores usados y de las poblacionespoblaciones

DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO Cuando las regiones del genoma están muy Cuando las regiones del genoma están muy

próximas (HLA-DR y DQ), la frecuencia de próximas (HLA-DR y DQ), la frecuencia de recombinación es muy baja lo que conlleva recombinación es muy baja lo que conlleva a una segregación en bloque.a una segregación en bloque.

Ello origina que se hereden haplotipos Ello origina que se hereden haplotipos completos: desequilibrio de ligamiento completos: desequilibrio de ligamiento

DQA DR 3

DQB 302 DR 4Genotipo materno: DQA501/DR3-DQB 302/DR4

DQA DR 2

DQB 201 DR 4

Genotipo paterno: DQA301/DR2-DQB 201/DR4

DQA DR 3

Genotipo hijo: DQA501/DR3-DQB201/DR4

DQB 201 DR 4

HAPLOTIPO

FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR LOS PATRONES DE

HERENCIA

Alta frecuencia de un carácter autosómico recesivo:

puede confundirse con una herencia aut. dom.

Ej. Grupo O del sistema de grupos sanguíneos ABO.

Mutaciones nuevas: No hay antecedentes familiares.

Riesgo de recurrencia bajo para hermanos

Para los descendientes del afectado, el riesgo puede

ser elevado (por ej., 50% en el caso de una

enfermedad autosómica dominante).

Ej.: 7/8 casos de acondroplasia se piensa que son

producto de mutaciones nuevas.

Mosaicismo de línea germinal: No hay

antecedentes familiares. Mutación durante el

desarrollo embrionario de uno de los progenitores

que afecta a todas o a una parte de las células

germinales pero no a la línea somática.

Ej. Osteogénesis imperfecta tipo II -

mutaciones en los genes del procolágeno -

defectuoso desarrollo óseo. Puede acarrear la

muerte.

Retraso en la edad de aparición: Ej.: Corea de Huntington. Mutación: expansión elevada del trinucleótido CAG (hasta 100 repeticiones. Lo normal es tener entre 10 y 35).

No penetrancia: Individuo con el genotipo para mostrar un carácter o una enfermedad, NO muestra el fenotipo de la misma. Interacciones con otros genes, el ambiente, etc. Ej. Fenotipo Bombay para el sistema de grupos sanguíneos ABO. Epistasia.

Expresividad variable:Ej.: Talasemias beta. Heterogeneidad alélica: mutaciones distintas en un mismo gen.

Pleiotropía y heterogeneidad de locus: Pleiotropía - la mutación produce más de un efecto

discernible en el organismo. Heterogeneidad de locus: Mutaciones distintas en genes

distintos producen el mismo efecto fenotípico. Ej: Enfermedad renal poliquística del adulto Mutaciones en el gen PKD1 -cr. 16- o en el PKD2 - cr. 4

Impronta Genómica (Genomic imprinting). La mutación en la descendencia tiene efectos fenotípicos distintos según que el transmisor sea el parental masculino o el femenino. Ej. Síndrome de Prader-Willi y síndrome de Angelman. Deleción de una parte del brazo largo del cr. 15. Hay genes transcripcionalmente activos solo en el padre o solo en la madre. Metilación del ADN.