TESIS DOCTORAL

“Poliposis Antrocoanal. Estudio de marcadores

de inflamación en comparación con la poliposis

nasosinusal bilateral”

Miguel Maldonado Fernández Universidad de Oviedo Doctorado en medicina

Directores:

Dr. Joaquim Mullol i Miret

Prof. José Luis Llorente Pendás

INDICE

Agradecimientos..................................................................................5 Abreviaturas........................................................................................7

Parte teórica

Anatomía de las fosas nasales y senos paranasales.........................10 Fisiología las fosas nasales.................................................................27 Poliposis nasal.....................................................................................30

Historia de la poliposis nasal...............................................30

Definición y clasificación......................................................33

Epidemiología........................................................................35

Etiopatogenia.........................................................................38

Inflamación y poliposis nasal...............................................47

Histología de la poliposis nasal............................................74

Clínica de la poliposis nasal..................................................79

Diagnóstico de la poliposis nasal..........................................82

Tratamiento de la poliposis nasal........................................96

1

Parte Experimental

Hipótesis...............................................................................................109 Objetivos..............................................................................................110 Material y método...............................................................................112

Estudio 1................................................................................113

Estudio 2................................................................................117

Estudio 3................................................................................124 Resultados............................................................................................127

Estudio 1................................................................................128

Estudio 2................................................................................138

Estudio 3................................................................................148 Discusión..............................................................................................176

Estudio 1................................................................................177

Estudio 2................................................................................180

Estudio 3................................................................................190 Conclusiones........................................................................................201 Bibliografía...........................................................................................204 Adenda..................................................................................................244

2

Agradecimientos

A mis padres y mi hermano Carlos, a quienes dedico con todo mi cariño esta

tesis doctoral, y a quienes agradezco el ánimo y los consejos que me han brindado

siempre. Gracias por todo.

A los directores de esta tesis, los doctores Joaquim Mullol y Jose Luis Llorente,

que me han alentado y orientado a lo largo de estos años de trabajo. Hago aquí patente

mi más sincera gratitud.

A los profesores Wytske Fokkens (Amsterdam) y Paul van Cauwenberge

(Ghent), por su inestimable colaboración.

Al doctor Joan Berenguer, a quien agradezco su ayuda en los aspectos

radiológicos de esta tesis.

Al profesor Carlos Suárez Nieto. Confío en haber sido un buen alumno de tan

ilustre maestro.

Al doctor Juan Pablo Rodrigo Tapia, director de mi trabajo de investigación en

la Universidad de Oviedo. Por su ejemplo y consejos.

Al doctor Manuel Bernal-Sprekelsen, codirector del Fellowship de Rinología del

Hospital Clinic de Barcelona e ínclito cirujano, con mi admiración y respeto.

A los miembros del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Central de

Asturias, mis compañeros durante mi residencia, y del Hospital de Cabueñes, con

quienes he fraguado tan hondo afecto. A los miembros de la fundación CSN, estén

donde estén.

A los miembros del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Clinic y en

especial de la Unidad de Rinología. Al Ovid. A Silvia Centellas. A Laura y Jordi, y al

3

resto de miembros del laboratorio del IDIBAPS. A los Doctores Picado, Xaubet, Valero

y Serrano.

Al Profesor Antonio Morelló Castro, por su sincera amistad, y a todo su equipo.

A todos los que han colaborado, influido o alentado el trabajo de esta tesis

doctoral en alguna medida.

4

Abreviaturas

AINEs: Antiinflamatorios no esteroideos

BCR: B-cell receptor (receptor de células B)

CFTR: Cystic fibrosis transmembrane regulator (Regulador transmembrana de la

fibrosis quística)

Cox: Ciclooxigenasa

CPA: Célula presentadora de antígeno

CSF: Colony stimulating factor (factores estimulantes de colonias)

PCE: Proteína catiónica eosinofílica

FcεRI: Receptor de alta afinidad para IgE

FQ: Fibrosis quística

HETE: Ácido hidroxieicosatetraenoico

HLA: Human Leukocyte-Associated Antigen (antígeno asociado a leucocitos humanos)

HMW-NCF: High Molecular Weight Neutrophil Chemotactic Factor (Factor

quimiotáctico de neutrófilos de alto peso molecular)

ICAM: Intercelular adhesion molecule (molécula de adhesión intecelular)

IFN: Interferon

Ig: Inmunoglobulina

IGF: Isulin Growth Factor (factor de crecimiento similar a insulina)

IL: Interleucina

IL-5Rα: receptor alfa de la interleucina 5

LO: Lopooxigenasa

LT: Leucotrieno

LXA2: Lipoxina

MBE: Medicina basada en la evidencia

MHC: Major Histocompatiblity Complex (complejo mayor de histocompatibilidad)

MMP: Matrix Metalloproteinases (metaloproteasa de la matriz)

MN: Mucosa nasal

NK: Natural Killer (célula asesina)

NPY: Neuropéptido Y

OBP: Olfactory Binding Protein (receptores olfatorios)

OCT: Optimal Cutting Temperature (medio de inclusión de tejidos)

5

PAC: Pólipo antrocoanal

PAF: Platelet activating factor (Factor activador de plaquetas)

PAI-1: Plasminogen activator inhibitor type 1 (inhibidor del activador de plasminógeno

tipo 1)

PDGF-B: Platelet derived growth factor –B (Cadena B del factor de crecimiento

derivado de plaquetas)

PG: Prostaglandinas

PGI2: Prostaciclina

PN-AIA: poliposis nasal con asma e intolerancia a la aspirina

PN-ATA: Poliposis nasal con asma y tolerancia a la aspirina

PN-FQ: Poliposis nasal asociada a fibrosis quística

RANTES: Regulated on Activation, Normal T-Expressed and Secreted. Quimiocina.

RGα: isoforma alfa del receptor de glucocorticoides

RGβ: isoforma beta del receptor de glucocorticoides

RM: Resonancia magnética

TC: Tomografía computerizada

TCR: T-cell receptor (receptor de célula T)

TGF: Transforming Growth Factor (Factor transformador del crecimiento)

TIM: Tissue inhibitor of metaloprotases (Inhibidor de metaloproteasa tisular)

TNF: Tumor necrosis factor (Factor de necrosis tumoral)

t-PA: tissue-Plasminogen Activator (Activador tisular del plasminógeno)

u-PA: urokinase-Plasminogen Activator (Activador de plasminógeno tipo urokinasa)

VCAM: Vascular cell adhesion molecule (molécula de adhesión celular vascular)

VIP: Vasoactive Intestinal Peptide (Péptido intestinal vasoactivo)

6

Parte Teórica

1. Anatomía de las fosas nasales y senos paranasales.

1.1. Ontogenia

La nariz como órgano independiente aparece en la escala filogenética en los

vertebrados inferiores, teniendo una función olfatoria en los peces y adquiriendo en los

anfibios una función respiratoria, al comunicar la fosa nasal con la faringe. La función

olfatoria va adquiriendo cada vez mayor representación, siendo máxima en ciertos

mamíferos, hasta que en los primates superiores y sobre todo en el humano, se debilita.

1.2. Filogenia

Hacia finales de la cuarta semana aparecen, derivados del mesénquima de la

cresta neural y formados por los dos primeros arcos faríngeos, los procesos faciales: el

proceso frontonasal, los procesos maxilares, nasales mediales, nasales laterales y

mandibulares. El proceso frontonasal origina el puente de la nariz, los procesos nasales

mediales fusionados forman el dorso y la punta nasal, y los procesos nasales laterales

las alas nasales (Sadler TW, 2000).

El desarrollo embrionario de la fosa nasal comienza con el desarrollo del

estomodeo o suelo del saco bucal, que constituye la cavidad común para la boca y la

nariz. Durante la sexta semana del desarrollo, a cada lado del mamelón frontal aparecen

las placodas olfativas, que se deprimen para formar las fosas olfativas (Sadler TW,

2000). La membrana buconasal separa las fositas de la cavidad bucal primitiva (figura

1).

9

Ojo

Proceso maxilar

Proceso nasal lateral

Proceso nasal medial

Proceso frontonasal

Estomodeo

Fosita nasal

© Maldonado 2004

Figura 1. Desarrollo embrionario de la nariz. Embrión de 6 semanas.

La unión de los procesos nasales mediales da lugar al segmento intermaxilar,

compuesto por una parte labial (que da lugar al philtrum), una parte maxilar superior, y

una parte palatina, que forma el paladar primario, de forma triangular. El paladar

secundario lo forman dos evaginaciones procedentes de los procesos maxilares y

llamadas crestas palatinas, que terminan fusionándose entre sí, y con el paladar primario

situado por delante (figura 2).

10

Proceso nasal lateral

Proceso nasal medial

Proceso maxilar

Surco nasolagrimal

©Maldonado 2004

Figura 2. Desarrollo embrionario de la nariz. Embrión de 7 semanas.

Al disgregarse la membrana buconasal, se forman las coanas primitivas, a cada

lado de la línea media y justo por detrás del paladar primario. Posteriormente, al

formarse el paladar secundario, las coanas definitivas quedan en la unión de la

nasofaringe y la cavidad nasal. Los senos paranasales se forman como divertículos en la

pared lateral de la nariz, extendiéndose por dentro de los huesos maxilar superior,

etmoides, frontal y esfenoides (figura 3).

11

Proceso maxilar

Proceso nasal lateral

Proceso nasal medial

© Maldonado 2004

Figura 3. Desarrollo embrionario de la nariz. Embrión de 10 semanas. El proceso nasofrontal y el proceso maxilar Se forma a partir de los procesos nasales medial y lateral.

12

1.3. Anatomía

1.3.1. Soporte óseo.

Las fosas nasales son cavidades cuya vía de entrada son las narinas, y que

comunican en su extremo posterior con la nasofaringe o cavum a través de un orificio

que se denomina coana. Vecinas a las fosas nasales existen una serie de cavidades

denominadas senos paranasales (frontal, maxilares, etmoidales y esfenoidal) (Rouvière

H, et al. 1999).

La pared medial de la fosa nasal corresponde al tabique, formado por el cartílago

cuadrangular, la lámina cuadrangular del hueso etmoides y el vómer. La pared lateral

presenta tres prominencias denominadas cornetes, de las cuales el inferior es un hueso

independiente y el medio y el superior son parte del hueso etmoides. Además en

algunos casos existe un cuarto cornete supernumerario llamado de Santorini, e incluso

puede existir un quinto, de Zuckerkandl. Por encima y por debajo de los distintos

cornetes se encuentran unos espacios llamados meatos. Por debajo del cornete inferior

está el meato inferior, entre los cornetes inferior y medio está el meato medio y entre el

cornete medio y el superior el meato superior.

A los distintos meatos van a desembocar, entre otros, los orificios de drenaje de

los senos paranasales. Así, en el meato inferior desemboca el conducto lacrimonasal, vía

de drenaje de la secreción lacrimal. En el meato medio desembocan el seno maxilar y

las celdillas etmoidales anteriores. En el meato superior, las celdillas etmoidales

posteriores. El seno esfenoidal desemboca en el receso esfenoetmoidal, que está situado

por detrás de la parte más posterior del cornete medio.

13

1.3.2. Esqueleto de la nariz.

La nariz posee un armazón osteocartilaginoso. La porción ósea forma la parte

superior de su dorso y corresponde a la espina nasal del hueso frontal y los huesos

propios de la nariz (figura 4). El armazón cartilaginoso está formado por el cartílago

septal, los cartílagos laterales superiores, los cartílagos laterales inferiores y los

cartílagos accesosios (Oneal RM, et al. 1999). El cartílago septal, ya comentado, es

impar, medio y de disposición sagital, y fundamental para mantener la proyección de la

punta nasal.

© M

aldo

nado

200

4

Figura 4. Visión frontal del esqueleto osteocartilaginoso de la nariz, en la que se señalan los huesos propios de la nariz, los cartílagos laterales inferiores o triangulares, y los cartílagos laterales inferiores o alares.

Los cartílagos laterales superiores (también llamados cartílagos laterales), de

forma triangular, están soldados en su parte medial al cartílago septal y, en su porción

superior, al hueso propio nasal del lado correspondiente. Los cartílagos laterales

14

inferiores, llamados también alares, tienen forma de “U” y poseen una parte medial

(crus medialis), un domo o cúpula y otra lateral (crus lateralis) (figura 5). Los cartílagos

accesorios son variables en su forma y se localizan entre los cartílagos laterales

superiores e inferiores. (Rouvière H, et al. 1999).

© M

aldo

nado

200

4

A

© M

aldo

nado

200

4

B

Crus medialis

Crus lateralis

Cúpula

Figura 5. Cartílago alar. A, visión lateral. B, visión basal o inferior.

1.3.3. Epitelio respiratorio

La estructura general del epitelio nasal consiste en un epitelio que está separado

de la capa submucosa por una membrana basal. El epitelio está cubierto por una capa de

moco que se encuentra en dos estados, sol y gel, y que es segregado por células del

propio epitelio y por la submucosa (Naclerio et al. 1999). La submucosa contiene

15

glándulas mucosas y serosas, los nervios y los vasos sanguíneos. Existen áreas con

distintos tipos de epitelio (Watelet JB, et al. 1999):

El vestíbulo nasal, (1,5 cm), está tapizado por piel (epitelio escamoso

estratificado), con grandes pelos (vibrisas) y glándulas sebáceas, que desaparecen más

posteriormente, en la transición hacia la fosa nasal propiamente dicha.

La piel se transforma en epitelio pseudoestratificado columnar ciliado en el

extremo anterior de los cornetes inferiores (Baroody FM, 1999). Este es el epitelio que

tapiza el tercio de la fosa nasal. En el epitelio nasal respiratorio existen cuatro tipos de

células (Watelet JB, et al. 1999):

- Células basales. Son las progenitoras de las células especializadas

descritas más adelante. Clásicamente se localizan sobre la membrana basal,

pero en cortes histológicos parece dar la impresión de que se localizan más

altas, entre las otras células del epitelio.

- Células caliciformes (goblet cells). Son células productoras de

mucina, cuya correcta secreción cualitativa y cuantitativa es importante para

el mantenimiento del transporte mucociliar, que se comentará más adelante.

- Células columnares no ciliadas.

- Células columnares ciliadas. Son células ricas en mitocondrias,

necesarias para el aporte energético del movimiento ciliar. Existen unos 100

cilios por célula (Breeze RG, et al. 1977), que tienen cada uno 7-10 µm de

longitud y 0,3 µm de grosor. Un cilio está formado por un anillo de nueve

pares de microtúbulos que rodean dos microtúbulos individuales centrales.

Cada par de microtúbulos tiene dos fibras, A y B. La fibra A de un

microtúbulo está unida a la fibra B del microtúbulo siguiente por brazos de

16

dineina (Lodish et al. 2003). Los cilios baten con una frecuencia de 1.000

veces por minuto.

En los senos paranasales el epitelio es de tipo columnar simple ciliado, con

pocas células caliciformes y glándulas.

1.3.4. Submucosa

En este estrato existe una gran abundancia de glándulas, que pueden ser de tipo

seroso, mucoso o mixto. Están rodeadas por células mioepiteliales que favorecen la

secreción, y poseen un ducto o canal excretor. Según Watelet, existe un nivel superficial

de glándulas submucosas, justo por debajo de la membrana basal, y otro nivel profundo

por debajo de los vasos submucosos (Watelet JB, et al. 1999). Diariamente se producen

unos 0,3 ml de secreción por Kg y día (Melón J, 1968). El componente orgánico

principal de la secreción es la mucina, un glucopéptido producido por las células

caliciformes.

Un grupo de glándulas ha sido tratado de manera especial por algunos autores.

Son las glándulas serosas anteriores, situadas en el vestíbulo nasal. Se ha sugerido el

posible papel que pueden desempeñar humedeciendo el aire que entra en las fosas

nasales (Bojsen-Müller F, 1965), pero Tos le atribuye un escaso protagonismo dado su

escaso número (Tos M, 1995).

1.3.5. Vascularización:

Las fosas nasales tienen aporte vascular de la carótida externa, a través de la

arteria maxilar interna y la esfenopalatina, y de las arterias labiales superiores y nasales

laterales de la arteria facial y de la carótida interna, a través de la arteria oftálmica, que

17

emite las arterias etmoidales anterior y posterior (figura 6) (Moore KL, 2002). La

microvascularización de la nariz consiste en tres sistemas (Widdicombe J, 1997):

1) Una red subepitelial densa de capilares, con fenestraciones entre las células

endoteliales. Esta red administra nutrientes a las glándulas y el epitelio, permitiendo

el paso de agua a la luz nasal para su evaporación y el acondicionamiento del aire.

2) Un sistema vascular de capacitancia formado por senos que al distenderse bloquean

la luz nasal y al vaciarse abren el paso de aire. Las funciones de filtrado nasal y de

acondicionamiento del aire se ven afectadas por los cambios en su volumen.

3) Anastomosis arteriovenosas que permiten el paso rápido de sangre a través de la

mucosa. Probablemente son importantes para el acondicionamiento de aire y como

mecanismo de refrigeración cerebral en un clima caliente y seco.

© Maldonado 2003A. etmoidal posterior(rama de la oftálmica)

A. etmoidal anterior(rama de la oftálmica)

A.esfenopalatina(rama de lamaxilar interna) A. labial

superior (ramade la facial)A. palatina mayor

Figura 6. Vascularización de la pared lateral de las fosas nasales. Existe una anastomosis entre los sistemas de la carótida interna (oftálmica) y la carótida externa (maxilar interna y facial).

18

Desde el punto de vista anatómico se pueden distinguir tres clases de inervación:

sensitiva, simpática y parasimpática (figura 7). Desde el punto de vista fisiológico se

puede hablar además de un sistema “no adrenérgico, no colinérgico” que utiliza como

mediadores los neuropéptidos y que está integrado anatómicamente en los tres

anteriores. En la tabla 1 se resumen las características de los diferentes tipos de

inervación de las fosas nasales.

a) Sensitiva: La mucosa del tabique nasal está inervada por el nervio nasopalatino,

rama del nervio esfenopalatino, del nervio maxilar (V2), y en la porción más anterior

por el nervio etmoidal anterior, rama del nervio ciliar, a su vez procedente del

oftálmico (V1). La pared externa la inerva en la parte anterior también el nervio

etmoidal anterior (V1) y en la parte posterior el nervio esfenopalatino (V2), con su

rama posteromedial (Moore KL, 2002). Los cuerpos neuronales forman parte del

ganglio del nervio trigémino llamado ganglio de Gasser o semilunar. Los distintos

tipos de fibras nerviosas se clasifican según la velocidad de conducción del estímulo

nervioso, de modo que las que lo transmiten a más de 3 m/seg se denominan fibras

A, y las que lo hacen a menos de 2 m /seg reciben el nombre de fibras C. Las fibras

sensitivas de la fosa nasal son fibras tipo C desmielinizadas y profusamente

ramificadas por la superficie de la cavidad nasal (Undem BJ, et al. 1999).

b) Simpática o adrenérgica: Las fibras preganglionares se originan en la médula

espinal torácica superior y hacen sinapsis en el ganglio cervical superior. Las fibras

postganglionares constituyen el plexo simpático pericarotídeo. Terminan inervando

las arteriolas y las anastomosis arteriovenosas, pero también las venas, sinusoides

venosos y vasos sanguíneos que envuelven las glándulas submucosas. El epitelio

1.3.6. Inervación:

19

Dahlstrom A, Fuxe K, 1965; Potter EK, 1988; Uddman R, et al. 1986; Uddman R, et

al. 1987).

c) Parasimpática o colinérgica: Las fibras nerviosas parasimpáticas preganglionares

se originan en el núcleo solitario superior del nervio facial, atraviesan el conducto

auditivo interno y forman el nervio petroso superficial mayor que se anastomosa con

el petroso profundo mayor, formando el nervio vidiano, produciéndose el relevo

neuronal con los cuerpos neuronales postganglionares en el ganglio esfenopalatino

(también llamado pterigopalatino) y se introduce finalmente en la fosa nasal a través

del orificio esfenopalatino, formando el nervio nasal posterior e inervando las

glándulas submucosas, arteriolas y vénulas (Konno A, et al. 1979; Polak JM, et al.

1986; Raphael JD, et al. 1988).

Tabla 1: Inervación de las fosas nasales. SISTEMA FUNCIÓN INERVACIÓN MEDIADOR

Sensitivo Nocicepción

Respuesta

axonal

Arteriolas

Senos venosos

Glándulas

Epitelio

Sustancia P

Neuroquinina A

Calcitonin gene

related peptide

(CGRP)

Simpático Vasoconstricción Arteriolas

Anastomosis

arteriovenosas

Senos venosos

Noradrenalina (NA)

Neuropéptido Y

Parasimpático Vasodilatación

Secreción

glandular

Senos venosos

Glándulas

Acetilcolina

Péptido intestinal

vasoactivo (VIP)

Péptido histidina-

metionina (PHM)

nasal está escasamente inervado por las fibras simpáticas (Anggard A, et al. 1974;

20

Arteria carótida interna con plexo simpático

Ganglio de Gasser

Nervio maxilar

Ganglio pterigopalatino Nervio del canal

pterigiodeo

Nervio mandibular

Ganglio cervical superior

Nervio facial

Nervio petroso mayor

Figura 7: Esquema anatómico de la inervación de las fosas nasales, con la inervación sensitiva, en el que se observa el trayecto de las fibras simpáticas (procedentes de la médula espinal torácica superior) y parasimpáticas (procedentes del núcleo del facial, se inforporan al nervio Vidiano).

1.3.7. Olfato:

1. Mucosa olfatoria:

Una de las funciones más importantes de las fosas nasales es el olfato. La mucosa

olfatoria tiene una superficie de 200-400 mm2 (Baroody FM, 1999) y se compone

histológicamente de células olfatorias, células de sostén y células basales (Geneser F,

1999).

a) La célula olfatoria es una neurona bipolar con una dentrita orientada

hacia la superficie mucosa y que se ensancha en un botón olfatorio

21

desde el que parten cilios en un número variable. Dichos cilios no se

mueven y se cree que únicamente sirven para aumentar la superficie

epitelial. Los axones de las neuronas olfatorias forman pequeños

haces que penetran por los orificios de la lámina cribosa del etmoides

y se agrupan en unos 20 haces visibles a simple vista denominados

filetes olfatorios y está formado por varios millones de neuronas

sensoriales olfativas formadas in situ a partir de células germinales.

Estas neuronas (células de Schultz o primeras neuronas) son

bipolares, y de ellas sale hacia el ápice una dendrita que termina en

un botón olfatorio en el que hay numerosos cilios. En el otro extremo

sale un axón que penetra en la cavidad craneal y termina en el bulbo

olfatorio (figura 8). En los cilios que salen de los botones olfatorios

(en el extremo dendrítico) se encuentran los receptores olfatorios

(OBP), insertos en el moco nasal, que ya en sí mismo constituye un

filtro de información, dado que solamente permite el paso de

moléculas lipofílicas (Rosler JR, 2003).

b) Las células de sostén separan las células olfatorias y rodean sus

prolongaciones. Poseen abundantes organelas y un núcleo situado en

la zona luminal del epitelio. Desde su superficie apical parten

numerosas microvellosidades que se mezclan con las cilias olfatorias

de las neuronas olfatorias.

c) Las células basales son de pequeño tamaño y están situadas en la base

del epitelio. Son bastante indiferenciadas y pueden sufrir mitosis,

conformando por tanto las células pluripotenciales que pueden

originar las dos formas celulares maduras. Parece ser que la vida

22

media de las neuronas olfatorias es de tres semanas, tras las cuales

son sustituidas por neuronas nuevas. Este es un hecho excepcional en

todo el sistema nervioso, que sólo se repite en las células ciliadas del

oído interno (Forge A, et al. 1993).

Los receptores olfatorios constituyen la familia más grande de genes del genoma

de los mamíferos, conformada por 1.000 de los 30.000 genes tanto del ratón como del

hombre (Mombaerts P, 2001). De los 1000 genes humanos, sólo unos 400 son genes

activos, mientras que unos 600 son seudogenes que no producen proteína (Gilad Y, et

al. 2003). Comparativamente el porcentaje de seudogenes en el ratón es del 20% (Zhang

X, et al. 2002). Cada neurona sensorial expresa únicamente un tipo de los 1.000 genes

que codifican receptores de olor (Malnic B, 1999). Los receptores están constitiudos por

una proteína 7-transmembrana (porque atraviesan la membrana plasmática siete veces)

unida a una proteína G. Se activan con la unión de moléculas odorivectoras y activan

una cascada de segundos mensajeros mediados por la proteína G, que activa la

formación de AMPc, el cual abre a su vez un canal iónico regulado por nucleótidos

cíclicos, y así se produce la entrada de Na+ y de Ca+ y la despolarización celular

(Mombaerts P, 1999).

2. Vías y centros olfatorios:

De la manera que hemos comentado se generan potenciales de acción que se

envían a través de los axones hacia el bulbo olfatorio, donde hacen sinapis con las

dendritas de las neuronas de segundo orden (denominadas células mitrales) en unas

estructuras denominadas glomérulos. Éstos pueden considerarse centros de

convergencia axonal para estímulos olfatorios generados por receptores del mismo tipo.

23

Los axones de las células mitrales se unen para formar le tracto olfatorio lateral hasta

llegar a la corteza olfatoria, formada por el núcleo olfatorio anterior, el tubérculo

olfatorio, la corteza piriforme, el núcleo cortical anterior de la amígdala, la corteza

periamigdalina y la corteza entorrinal lateral (Sweazey RD, 2002). Estas estructuras

constituyen parte de la paleocorteza, característicamente conformada por tres capas

celulares en lugar de las cinco capas propias de la neocorteza. A diferencia de otros

sistemas sensoriales, la información se proyecta directamente del bulbo olfatorio a la

corteza olfatoria sin realizar un relevo intermedio en el tálamo. Existen conexiones de la

corteza olfatoria de tipo intrínseco con el bulbo olfatorio ipsilateral, la corteza olfatoria

y el bulbo olfatorio contralaterales, y otras de tipo extrínseco con estructuras externas a

la corteza olfatoria, que incluye el neocórtex (corteza orbitofrontal e insular agranular

ventral), el núcleo dorsomedial del tálamo, el hipotálamo lateral y el hipocoampo. A la

corteza orbitofrontal e insular también llegan las aferencias gustativas. La corteza

orbitofrontal medial parece desempeñar una importante función de integración entre

olfato, gusto, y otras señales que intervienen en la experiencia del sabor. La conexión

con el hipocampo sirve de enlace entre la información olfatoria y los centros dedicados

con el aprendizaje y el comportamiento. En las enfermedades de Alzheimer y Parkinson

y la corea de Huntington existe una pérdida de la capacidad olfativa que tiene lugar en

sus fases incipientes. En la depresión, la esquizofrenia o el síndrome de Korsakoff son

frecuentes las parosmias, o percepciones de olores cuando estos estén ausentes.

En algunas especies animales cobra especial importancia el sistema

vomeronasal, un órgano quimiorreceptor envuelto en una cápsula cartilaginosa y

separado del epitelio olfatorio principal. Poseen dos tipos de receptores diferentes entre

sí y diferentes de los múltiples tipos de receptores odoríferos (Keverne EB, 1999). Por

mediación del bulbo olfatorio accesorio y de la amígdala, el órgano vomeronasal

24

estimula las áreas del hipotálamo relacionadas con el comportamiento defensivo,

reproductivo, del apetito y con la secreción neuroendocrina.

Célulasolfatorias deSchultz

Bulboolfatorio

Células mit rales

Láminacribosa deletmoides

Figura 8. Epitelio olfatorio con células de Schultz o primeras neuronas, que sinaptan con las dendritas de las neuronas de segundo orden (células mitrales) en los glomérulos, bulbo y nervio olfatorio.

25

2. Fisiología de las fosas nasales

Las fosas nasales están implicadas en diversas funciones, que incluyen la

respiración, el acondicionamiento del aire inspirado, el olfato, la defensa física e

inmunológica, y la resonancia y modulación de la voz:

1. Respiración. El aire inspirado por la nariz atraviesa una zona de área

transversal mínima denominada válvula nasal que representa el 50% de la

resistencia total de las vías aéreas (Swift DL, et al. 1977). La vía aérea

superior es responsable del 70% de la resistencia al flujo en la vía aérea. Esto

es necesario para permitir a los pulmones una expansión óptima a la vez que

permite el retono venoso (Jones N, 2001). En estado de reposo el flujo aéreo

nasal es de tipo laminar en el vestíbulo y la válvula nasal, y turbulento en la

parte posterior de las fosas nasales, haciendose de tipo turbulento cada vez

más anteriormente a medida que aumenta el flujo de aire total (con el

ejercicio).

La fosa nasal está sometida a una fluctuación del tamaño de la

mucosa, principalmente la de los cornetes, que da lugar a una reducción

alternativa del volumen de cada una de las fosas nasales, en lo que se

denomina ciclo nasal. Este ciclo tiene lugar en el 80% de personas

(Stocksted O, et al. 1953) y tiene una duración de 3-7 horas. No está clara la

función que tiene pero la resistencia total nasal permanece casi inalterada

(Guillerm R, et al. 1967). En niños de 3-6 años no se observa la existencia

de ciclo nasal (van Cauwenberge P, et al. 1984), siendo más activo durante

la adolescencia y disminuyendo en la edad adulta (Mirza N, et al. 1997). El

27

ciclo nasal no se ve influido por la respiración oral ni por el uso de anestesia

local pero está ausente en pacientes laringuectomizados (Havas et al. 1987).

2. Humidificación y calentamiento del aire inspirado. La mucosa nasal

aumenta a más del 80% la humedad relativa del aire inspirado. El aire se

calienta por conducción, convección y radiación por el flujo sanguíneo, de

tal manera que la temperatura en la nasofaringe sólo varía en un rango de 2-

3ºC (Swift DL, 1982).

3. Olfato. Ya comentado previamente (páginas 21-25).

4. Sensibilidad. Debido a las terminaciones nerviosas del nervio trigémino,

diseminadas por toda la mucosa nasal, es posible experimentar sensaciones

como la irritación o el picor tras estimulación con amoniaco o ají (chile).

Ambas sensaciones tienen una función protectora y pueden iniciar el reflejo

del estornudo, el lagrimeo y la secreción glandular nasal (Jones N, 2001).

5. Barrera física. La mucosa lleva a cabo la limpieza del aire inspirado

mediante el transporte mucociliar. La mucosa nasal se encuentra recubierta

por una película de moco con dos capas, una inferior de baja viscosidad que

envuelve los cilios de la mucosa (sol) y otra situada sobre la primera con una

viscosidad alta (gel) con la que entran en contacto el extremo de los cilios

cuando están completamente extendidos (Baroody FM, 1999). A causa del

movimiento de los cilios se produce un transporte mucoso, denominado

transporte mucociliar, que tiene lugar de manera bifásica batiendo hacia

delante de manera rápida con el cilio extendido de manera completa

provocando un avance de la capa de moco y con un movimiento lento hacia

atrás en el seno de la capa sol (profunda) de moco, que no produce

movimiento de la capa de moco, lo cual da lugar a una migración

28

unidireccional. El flujo de moco se dirige hacia la nasofaringe salvo en la

parte más anterior de los cornetes inferiores, donde los cilios baten hacia

delante. El transporte mucociliar elimina agentes contaminantes ambientales

y patógenos de forma mecánica ( Stammberger H, et al. 1993).

6. Barrera inmunológica. Además del efecto protector del moco, las

secreciones nasales tienen ingredientes con propiedades inmunológicas.

Contienen inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM, IgE), enzimas antimicrobianas

como lisozima y lactoferrina, factores del complemento y células como

neutrófilos y linfocitos. Curiosamente parece existir un ciclo circadiano de

secreción de la IgA, siendo mayor la secreción por la noche que durante el

día (Passali D, et al. 1988). Así como en el ratón existen cúmulos de tejido

linfático en la cavidad nasal en el humano no ocurre lo mismo, estando

dichos acúmulos limitados a las amígdalas y el tejido adenoideo.

7. Resonancia y modulación de la voz. Las características de la voz varían

según las características de resonancia de la fosa nasal y senos paranasales

que dependen de su tamaño y forma, y se denominan formantes (Behrman A,

et al. 2002).

29

3. Poliposis nasal

3. 1. Historia de la poliposis nasal

Existen referencias de poliposis nasal en la cultura egipcia, en la que se

comparaban a granos de uva (Pahor AL, 1992). Su conocimiento de las fosas nasales se

evidencia con el hecho de que en el proceso de embalsamamiento habían desarrollado

una técnica refinada para la extracción transnasal del cerebro (Gaafar H, et al. 1999). En

la Grecia clásica, Hipócrates fue quien acuñó el término pólipo (de varios pies, en

griego) en el 400 a.C. (Purnaropoulos G, et al. 1971), desarrollando la clasificación en

pólipos blandos y duros, y reservando un tratamiento más agresivo para estos últimos.

También describe el tratamiento con esponja (arrastrar una esponja atada a un cabo

desde la narina hasta la coana) y con lazo (atrapar y traccionar de un pólipo nasal con un

lazo).

En la época imperial romana se mantiene la clasificación de pólipos blandos y

duros de Hipócrates. Celso (siglo I d.C.) describe los pólipos como una tumoración de

la nariz, de color rojido o blanquecino, que puede ocasionar problemas respiratorios al

crecer hacia las coanas y que puede exteriorizarse a través de la narina (Purnaropoulos

G. et al. 1971). Galeno (siglo II d.C.) realiza una descripción de una intervención para la

eliminación de los pólipos con una lanceta estrecha y una cureta para eliminar la raiz de

los pólipos.

En Bizancio, centro político, científico y cultural de occidente desde 324 hasta

1453 d.C. cuando cayó en manos turcas, varios autores estudiaron la poliposis nasal a lo

largo de este periodo. Aetius (siglo IV d.C.) describe el pólipo como una masa similar al

animal marino del mismo nombre y lo atribuye al descenso de un humor espeso y

31

pegajoso proveniente del cerebro (Lascaratos JG, 2000). Pablo de Aegina (siglo VII

d.C.) define el pólipo como “un tumor creado en la nariz y que toma el nombre del

animal marino porque se parece la carne de esta criatura y su comportamiento, igual que

el animal se proteje con sus tentáculos, así se retrae y extiende el pólipo en la nariz de

quien lo sufre”. Ioannes Actuaruis (siglo XIV d. C.) lo considera un “hipersarcoma que

obstruye las aperturas del etmoides e impide la inhalación y exhalación y las

excreciones de la nariz”.

En 1892 Zuckerkandl cambia el concepto de tumor hacia el de inflamación, al

describir 39 casos de poliposis nasal en autopsia con cambios similares a los de una

inflamación catarral (Zuckerkandl E, 1892a). Woakes consideró la poliposis como una

etmoiditis necrosanate infecciosa y por tanto propugnó la etmoidectomía para su

tratamiento (Woakes E, 1885). En 1925, Bourgeois postula el origen alérgico de la

poliposis nasal, que es aceptado durante buena parte del siglo XX (Bourgeois H, 1925).

Widal describe la asociación de poliposis nasal con el asma y la intolerancia al ácido

acetilsalicílico (Widal MF, 1922) aunque fue más tarde Samter quien estudió esta

asociación desde el punto de vista clínico (Samter M, et al. 1967). El éxito terapéutico

que han tenido los corticoides en el tratamiento de la poliposis nasal ha venido a

afianzar la teoría patogénica inflamatoria (Mygind N, et al. 1975). En los últimos años

se ha debatido la teoría de que la poliposis surga por una respuesta inmunitaria tipo III a

las hifas de la flora habitual fúngica de las fosas nasales (Katzenstein AL, et al. 1983 a y

b).

La poliposis coanal fue primeramente descrita por Palfyn, quien en 1753

describía el caso de una mujer con “una masa de humores que formaba un tumor tan

grande como un huevo de paloma, que colgaba tras la úvula; esta excrecencia es del

tipo llamado generalmente pólipo; el tumor era redondo, liso blanquecino, insensible,

32

blando, y en consecuencia del tipo que es curable; la paciente tenía dificultades para

respirar y solo podía respirar con la boca abierta” (Palfyn J, 1753). Curiosamente, la

descripción de Palfyn se data en algunos de los artículos sobre PAC (Sharma HS, et al.

1997; Chen JM, 1989; Orvidas LJ, 2001) en 1713 en lugar de 1753. Podría parecer poco

probable que Jean Palfyn (su nombre flamenco era Jan Palfijn; Kortrijk 1650 - Ghent

1730) hubiera publicado su Anatomie Chirurgicale 23 años tras su muerte, pero fue

efectivamente 1753 el año en que la obra se publicó en Paris. Parece que la fecha

incorrecta de 1713 se debe a un error de Chen repetido en las publicaciones posteriores

al citarlo.

A pesar de no mencionar específicamente el pólipo antrocoanal (PAC),

Zuckerkandl muestra una ilustración de un pedículo originado en el seno maxilar que

pasa a través de un ostium accesorio agrandado y llega a la fosa nasal (Zuckerkandl E,

1892b).

Fue Gustav Killian (Killian G, 1906), de quien recibe su epónimo el PAC, quien

en 1906 la describió detalladamente y describió el origen del pólipo en el seno maxilar.

Previamente se creía que la inserción del PAC estaba en la propia coana. Ino Kubo, un

alumno de Killian, fue el primero que confirmó el origen maxilar del PAC abriendo el

seno maxilar de tres pacientes y observando que los pedículos atravesaban desde la

pared lateral del seno hacia el ostium accesorio (Kubo I, 1909).

33

3. 2. Definición y clasificación

La poliposis nasal consiste en el desarrollo de masas gelatinosas

histológicamente benignas en las fosas nasales. Parece tratarse, más que de una única

enfermedad, del resultado de una reacción de la mucosa nasal en varias enfermedades.

Según criterios clínicos e histológicos, se ha propuesto la siguiente clasificación de la

poliposis nasal (Stammberger H, 1999):

1- Pólipos con rinosinusitis crónica, sin predominio eosinofílico.

2- Pólipos con rinosinusitis crónica, con predominio eosinofílico.

3- Poliposis antrocoanal.

4- Pólipos aislados coanales.

5- Pólipos en enfermedades específicas.

La poliposis nasal puede presentarse asociada a enfermedades sistémicas, como la

fibrosis quística (FQ), la discinesia ciliar (síndrome de Kartagener: sinusitis crónica,

situs inversus, bronquiectasias, y poliposis nasal), el síndrome de Churg-Strauss (50%

de pacientes con Churg-Strauss tienen poliposis nasal) (Settipane GA, 1996),

intolerancia al alcohol (50% de pacientes con intolerancia al alcohol tienen poliposis

nasal) (Maran AGD, et al. 1990), síndrome de Young (sinusitis crónica, azoospermia y

poliposis nasal) (Frenkiel S, et al. 1991), y NARES (el 19% de pacientes con NARES

sufren poliposis nasal) (Moneret-Vaunty DA, et al. 1992; Schiavino D, et al. 1997).

Por otra parte la poliposis nasosinusal se asocia a asma en un 20-50% de los

casos, y se ha encontrado poliposis nasal en un 20-40% de pacientes con asma (Maran

AGD, et al. 1990; Frenkiel S, et al. 1991).

La intolerancia al ácido acetil salicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos

(AINEs) se asocia a poliposis nasosinusal. Un 36% de pacientes con poliposis nasal y

34

asma, sufren intolerancia a AINEs, lo cual constituye el síndrome de Widal o de Samter

(ver más adelante) (Settipane GA, 1996). Más del 30 % de pacientes con asma e

intolerancia a la aspirina tienen pólipos nasales.

35

3. 3. Epidemiología

3. 3. 1. Epidemiología de la poliposis bilateral. La poliposis nasosinusal

sintomática tiene lugar en menos de un 1% de la población de Europa occidental

(Hoseman W, et al. 1994). No obstante, Larsen y Tos encontraron una prevalencia de

poliposis nasal en el 2% de autopsias en población que carecían de historia de sinusitis o

poliposis nasal (Larsen P, et al. 1996).

La poliposis nasal bilateral aparece tardíamente, siendo muy rara en niños, en

cuyo caso es preciso sospechar la posibilidad de fibrosis quística (Slavin RG, 1997).

Settipane y Chaffee (Settipane GA, et al. 1977) estudiaron 4.986 pacientes adultos en

los que encontraron un 4,2% de poliposis nasal, observando una mayor incidencia en

pacientes asmáticos no atópicos (12,5%) en comparación con asmáticos atópicos (5%).

En pacientes que sufrían rinitis, la incidencia de poliposis nasal bilateral fue del 2,2%.

El porcentaje de poliposis nasal también fue superior en pacientes riníticos no atópicos

(4,7%) que en riníticos con atopia (1,5%). Este porcentaje se incrementa con la edad en

todos los grupos (1,8% en asmáticos entre 10 y 19 años de edad en comparación con un

14,6% en pacientes mayores de 50 años), probablemente debido a un mayor tiempo de

evolución del proceso inflamatorio. En el mismo estudio se estudiaron 1.051 pacientes

con asma y rinitis con una edad media de 6 años, encontrándose solamente un caso de

poliposis nasosinusal inflamatoria (0,1%). Este estudio no analizó la poliposis

antrocoanal.

Hedman encontró una incidencia de poliposis sinusal del 16,5% en pacientes con

asma diagnosticada, en comparación con un 3,7 % en no asmáticos (Hedman J, et al.

1999). El porcentaje de poliposis en pacientes con asma intolerante a la aspirina varía

entre el 30 y 60 % (Samter M, et al. 1968; Settipane GA, et al. 1997).

36

3. 3. 2. Epidemiología de la poliposis antrocoanal (PAC). Por el contrario, el

pólipo antrocoanal se presenta generalmente de manera unilateral, habiendo sólo tres

casos bilaterales descritos en la literatura científica internacional (Syme WS, 1916b;

Basu SK, et al. 2001). Varios autores han descrito una mayor incidencia de PAC en

pacientes jóvenes. En un estudio prospectivo reciente de 252 pacientes (Larsen K, Tos

M, 2002), Larsen y Tos encontraron que la edad media de diagnóstico de la poliposis

nasosinusal y la poliposis antrocoanal era de 50 y 27 años respectivamente. En el

estudio retrospectivo sobre poliposis nasal en niños llevado a cabo por Chen y cols. se

observó una localización antrocoanal en el 28% de los casos de poliposis estudiados

(Chen JM, et al. 1989).

En cuanto a su relación con el sexo no parece existir un predominio claro en

ningún sentido (Chen JM, et al. 1989; Orvidas LJ, et al. 2001), a diferencia de lo que

sucede en la poliposis nasosinusal bilateral, donde la poliposis simple es más frecuente

en varones (Settipane G, et al. 1977) y la poliposis asociada a asma intolerante a

aspirina es más frecuente en mujeres (Szczeklik A, et al. 2000). Aktas y cols. (Aktas D,

et al. 1998) encontraron un predominio a favor del sexo masculino (87,5%) en una serie

de 16 pacientes de la academia médica militar de Gülhane (Turquía). No obstante, el

tipo de población del estudio probablemente representa un sesgo importante en la

incidencia por sexos.

3. 3. 3. Epidemiología de la fibrosis quística. La fibrosis quística es la

enfermedad hereditaria letal más frecuente en la raza caucásica, con una incidencia

aproximada de 1 por cada 2500 nacidos vivos, siendo en España 1/5.000 (Tellería JJ, et

al. 2002). En comparación con la baja frecuencia de la poliposis nasosinusal en niños

37

(0,1%), la prevalencia de poliposis nasal en niños con fibrosis quística es

llamativamente más alta, oscilando entre un 20 y un 37 %. (Settipane GA, 1996;

Hadfield et al. 2000a).

38

3. 4. Etiopatogenia

3. 4. 1. Etiopatogenia de la poliposis nasal

La causa de la poliposis nasal aún es desconocida, y es posible que no sea la

misma en todos los pacientes (Bateman ND, et al 2003). A continuación se comentan

las teorías etiopatogénicas que se han ido proponiendo.

a) Teoría mecánica. (Ogawa H, 1986). Según esta teoría, la inflamación crónica

edematiza la mucosa, provocando un crecimiento por gravedad (sobre todo en el

etmoides, donde la submucosa es más laxa) y por la presión negativa debida al efecto

válvula.

b) Teoría genética. El hecho de que se haya observado una agrupación familiar

en la poliposis nasal sirve como base para esta teoría. En ciertos estudios se ha

demostrado el desarrollo de pólipos en gemelos univitelinos que han vivido separados,

existiendo otros casos en los que uno desarrolla asma bronquial y el otro poliposis nasal

(Drake-Lee A, 1992; Lockey RF et al. 1973). Se ha comprobado una alta tasa de

poliposis nasal (52,6%) y de asma (43,6%) en la historia familiar de pacientes con

poliposis nasal (Rugina M, et al. 2002). Se ha descrito una asociación entre HLA-A1/B8

y poliposis nasal grave con asma (Moloney JR, et al. 1980), y entre HLA-A74 y

poliposis nasal (Luxenburger W, et al. 2000). Se ha encontrado una mayor

susceptibilidad para el desarrollo de poliposis en pacientes con HLA-DR-DQAI*0201 y

–DQBI*0202 (Molnar-Gabor E, et al. 2000). Se ha estudiado la posible mutación del

regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en pacientes con poliposis sin

otro signo de la enfermedad, como posible etiología de la poliposis, pero no se ha

39

encontrado ninguna asociación entre dicha mutación y la poliposis (Irving RM, et al.

1997; Bucholtz GA et al. 1999; Hytonen M et al. 2001)

c) Teoría alérgica. Tradicionalmente se ha asumido que la alergia es la causa de

la poliposis nasal (Bateman ND, et al 2003). Ciertos autores han señalado la alta

incidencia de poliposis en pacientes alérgicos y por el contrario la baja incidencia en

pacientes no alérgicos (Kern R, et al. 1933), así como la elevada frecuencia de historia

familiar de alergia en pacientes con poliposis. La presencia de eosinofilia,

degranulación mastocitaria y niveles altos de IgE son datos que han sido sugeridos a

favor de la base alérgica de la poliposis. No obstante, existen numerosos estudios que

no encuentran un mayor índice de atopia en poliposis que en la población general

(Settipane GA, et al. 1976). Tampoco existe una mayor incidencia de poliposis en

pacientes con atopia que en población general (Jankowski R, 1996; Pastorello EA, et al.

1994), aunque recientemente hay publicaciones que sí consideran la alergia como factor

predisponente de la poliposis nasal (Bernstein JM, et al. 1995).

d) Teoría del remodelado tisular. La idea de remodelado tisular descrito en el

asma (Beckett PA, et al. 2003), que describe el depósito de colágeno en la lámina

reticularis por debajo de la membrana basal, fragilidad epitelial, y metaplasia de las

glándulas mucosas (normalmente ausentes en bronquiolos periféricos), podría tener

paralelismo con la de remodelado en pólipos nasales y en menor grado con la rinitis. Se

ha comprobado (Ohno I, et al. 1995) que los eosinófilos aislados en la poliposis

nasosinusal bilateral y en el asma (tanto en vías aéreas como en sangre) sintetizan la

cadena B del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-B), el cual pudiera ser

responsable del proceso de remodelado. Por otra parte, las metaloproteasas (MMP),

enzimas de la familia de las endopeptidasas con actividad proteolítica frente a

componentes de la matriz extracelular, se han estudiado como mediadores químicos del

40

remodelado tisular. Se encontró una concentración de MMP-9 significativamente mayor

en poliposis nasal y en sinusitis crónica que en mucosa normal, y una mayor

concentración de MMP-7 en poliposis nasal que en sinusitis crónica o mucosa normal.

Además, el inhibidor de metaloproteasa tisular (TIM), se encuentra en una

concentración significativamente menor que en tejido normal o en sinusitis crónica, lo

cual apoya el posible papel que tienen las metaloproteasas en el remodelado tisular de la

poliposis nasal bilateral (Watelet JB, et al. 2004).

e) Teoría inflamatoria. La poliposis nasosinusal es la consecuencia de los

procesos inflamatorios que acontecen en la mucosa nasal. Se han identificado una serie

de mediadores de inflamación, factores de crecimiento y moléculas de adhesión en

pólipos nasales (Tabla 2). El déficit de enzima ciclooxigenasa (Cox), encargada de la

síntesis de diversas prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2α), ha sido relacionado con la

patogenia de la poliposis nasal, sobre todo con los pacientes con tríada de Widal, con

intolerancia a aspirina y otros antiinflamatorios (Szczeklik A, et al. 1975).

41

Tabla 2: Citocinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión

identificadas en pólipos nasales (Bateman ND, et al 2003).

- Histamina

- IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8

- TNF-α

- Interferón γ

- RANTES

- Factor estimulante de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF)

- Factor básico de crecimiento de fibroblastos

- Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)

- Factor de crecimiento tipo insulina-1 (IGF-1)

- Factor transformador de crecimiento α-1 y α-2 (TGFα-1 y TGFα-

2)

- Factor de crecimiento derivado de queratinocitos

- Molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1)

- Molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1)

- p-selectina

- e-selectina

- TGF-β1

f) Teoría vasomotora. Esta teoría se basa en el hallazgo de un aumento de

aminas vasoactivas (histamina, catecolaminas y serotonina) en la mucosa nasal de

pacientes con pólipos y en el tejido polipoideo (Sasaki Y, et al. 1985), lo cual hace

pensar en la existencia de una disfunción autonómica de la mucosa nasosinusal. Este

modelo etiopatogénico se basa en la activación de los receptores adrenérgicos alfa por

substancias vasoactivas, de modo que se produce un aumento en la permeabilidad

vascular y el edema submucoso.

g) Teoría infecciosa. Se ha comprobado la aparición de pólipos en modelos

animales en los que se provoca de modo artificial una sinusitis crónica (Norlander T et

42

al. 1996). No obstante, la presencia bacteriana puede ser secundaria a la presencia de

pólipos por obstrucción del ostium. El uso de antibióticos no disminuye la incidencia ni

la prevalencia de la poliposis nasal (Drake-Lee A, 1994). Se ha propuesto la posibilidad

de que los superantígenos bacterianos puedan estar implicados en la formación de

pólipos, debido al hallazgo de IgE específica para enterotoxinas A y B de

Staphillococcus aureus (Bachert C, et al. 2001), aunque no se ha demostrado que el

tratamiento antibiótico mejore la enfermedad. El síndrome de poliposis nasal

combinado con cultivos de Aspergillus positivos e los senos paranasales, fue reconocido

hace décadas (Safirstein BH, 1976), y se señaló su parecido con la aspergilosis

broncopulmonar alérgica (Millar JW, et al. 1981; Lamb D, et al. 1982; Katzenstein A, et

al. 1983b). Tras comprobar que otras especies de hongos podían ser responsables de

este cuadro, se introdujo el término “sinusitis alérgica fúngica” (Robson JM, et al.

1989). Los criterios diagnósticos que se han propuesto para definir esta entidad

consisten en: poliposis nasosinusal, identificación de elementos fúngicos en el moco

(“moco alérgico”), TC compatible con rinosinusitis crónica, atopia (hipersensibilidad

tipo I) diagnosticada por la historia, pruebas cutáneas o serología positivas, y la

ausencia de enfermedad fúngica invasiva (Bent J, et al. 1994; DeShazo RD, Swain RE,

1995). Se ha intentado atribuir a la colonización fúngica la etiología de la rinosinusitis

crónica. Ponikau encuentra una alta tasa de positividad en 101 casos consecutivos de

rinosinusitis crónica intervenidos quirúrgicamente (93%), aunque también encuentra un

100% en 14 voluntarios sanos, lo cual resta valor a su hallazgo (Ponikau JU, et al.

1999). En un estudio prospectivo no aleatorizado sin placebo encontró que la

administración intranasal de anfotericina B mejoraba la sintomatología subjetiva, la

imagen endoscópica y radiológica (TC) en pacientes con rinosinusitis crónica (Ponikau

JU, et al. 2002).

43

h) Teoría del transporte electrolítico. Debido al gran aumento de fluido

extracelular presente en los pólipos, se ha sugerido que la disregulación del transporte

hidroelectrolítoco puede estar implicada en el origen de la poliposis nasal. Esto puede

ser debido un gran número de mediadores inflamatorios, fundamentalmente histamina,

que incrementan la permeabilidad vascular (Drake-Lee A, et al. 1984a). Se ha visto que

la absorción de Na+ y la permeabilidad al Cl− están aumentadas en los pólipos en

comparación con la mucosa del cornete inferior (Bernstein JM, et al. 1994). Otro

estudio demuestra que, en comparación con la situación apical típica del canal de iones

CFRT que se encuentra en la mucosa normal, este canal se encuentra expresado de

manera alterada en el epitelio del pólipo nasal. Se ha propuesto dicha expresión alterada

como posible causa implicada en la patogenia de la poliposis nasal (Yang YJ, et al.

2001). Se ha estudiado el efecto de la furosemida intranasal en la permeabilidad de la

fosa nasal mediante rinomanometría anterior, encontrándose un efecto beneficioso

comparado con placebo (Masieri S, et al. 1997) y se ha utilizado en el tratamiento

postquirúrgico de la poliposis nasal (Passali D et al. 2003). No obstante, otros estudios

señalan que el efecto protector que la furosemida tiene en la nariz no se debe al

incremento en la síntesis de PGE2 (Mullol J, et al. 1993) y que, por otra parte, la

furosemida tampoco tiene efecto protector en la rinitis inducida por alergenos (Prat J, et

al. 1993), al contrario de lo que ocurre en el asma.

En general los animales no sufren poliposis nasosinusal, lo cual dificulta en

estudio de la poliposis nasal en un modelo animal. El único animal en el que se tiene

constancia de la poliposis nasal es el chimpancé (Drake-Lee LA, 1987).

44

3. 4. 2. Etiopatogenia de la poliposis antrocoanal

A lo largo del tiempo se han propuesto una serie de teorías para explicar el

origen de la poliposis antrocoanal.

a) Teoría mecánica: Según Killian (Killian G, 1906) un pólipo localizado en el

seno maxilar, por la acción de sonarse la nariz o por realizar lavados antrales, puede

salir hacia el meato medio y convertirse en un pólipo antrocoanal (PAC). La zona que

pasa por el ostium puede verse estrangulada favoreciendo el edema y extravasación de

líquido, favoreciendo su crecimiento. Kelly considera que, a partir de un pólipo nasal

antral pero también a partir de un quiste intramucoso o un engrosamiento de la mucosa,

se puede desarrollar un PAC, y cree indispensable que exista un gran ostium maxilar

por el cual aprovecha el pólipo la vía de menor resistencia para crecer (Kelly AB,

1909). Ewing propone que el pólipo podría salir de su localización antral hacia la fosa

debido a maniobras de olfateo o carraspeo, mostrándose en desacuerdo con Killian

respecto a que sonarse la nariz pueda ser la causa del PAC, ya que se origina una

presión positiva que empujaría el pólipo hacia el seno, en lugar de succionarlo hacia la

fosa (Ewing T, 1918). Tambíen suponía que un error de desarrollo podía estar implicado

en su etiología, creyendo que en el proceso de formación del seno maxilar se podría

formar un “pliegue mucoso” que pudiera ser atraído al meato medio por maniobras de

olfateo. A principios del siglo XX se dió una gran importancia al hecho de que el pólipo

pudiera surgir hacia la fosa a través del ostium accesorio o principal del seno maxilar,

no existiendo acuerdo entre los distintos autores. Killian sostiene que la salida del

pólipo se produce por el ostium accesorio, mientras que Syme afirma que en la mayoría

de casos dicho ostium accesorio no existe (Syme WS, 1916). Dawson considera que en

los senos con ostium de pequeño tamaño es lógico que tenga lugar la salida de un pólipo

único debido a que no hay espacio para otros (Dawson GW, 1922).

45

b) Teoría infecciosa. Algunos autores han encontrado una mayor frecuencia de

PAC en niños con sinusitis crónica (Mithoefer W, 1926; Wolf G, et al. 1994), por lo que

se ha postulado que puede estar implicada en su etiología. Este hallazgo no se ha visto

confirmado en otros estudios posteriores (Chen J, et al. 1989).

c) Teoría alérgica. En contraposición a la opinión sostenida durante largo

tiempo de que la poliposis nasosinusal tenía una relación con la atopia, la poliposis

antrocoanal se creía carente de relación con antecedentes alérgicos (Heck WE, et al.

1950). El propio Heck encuentra una frecuencia de antecedentes alérgicos en un 23% de

pacientes con PAC frente a un 100% de pacientes con poliposis nasosinusal. En la

misma línea, Ryan encuentra un 5% de casos con positividad en las pruebas alérgicas

cutáneas, y un 10% de casos con antecedentes familiares de alergia (Ryan RE, et al.

1979). Min refiere que ningún caso de su estudio mostraba RAST o pruebas cutáneas

positivas (Min YG, et al. 1995). Orvidas obtiene resultados similares, con un 4% de

casos con alergia estacional (Orvidas LJ, et al. 2001). Por el contrario, algunos estudios

muestran una elevada incidencia de alergia en pacientes con PAC. Sirola indica que un

42% de sus pacientes con poliposis antrocoanal tiene historia de enfermedad alérgica

(asma, fiebre del heno o eczema) (Sirola R, 1966). Chen también halla una positividad

alta (50%) en las pruebas alérgicas cutáneas en pacientes con PAC (Chen JM, et al.

1989).

d) Teoría del remodelado tisular. Existen estudios que demuestran la

existencia de activador tisular del plasminógeno (t-PA) en mucosa de pacientes con

sinusitis crónica. En extractos de pólipos antrocoanales, además de t-PA, de ha aislado

el activador de plasminógeno tipo urokinasa (u-PA) (Yamashiro Y, et al. 1992). Debido

a que la urokinasa no tiene especificidad por la fibrina (Majerus PW, et al. 1996), se ha

sugerido que la u-PA no está involucrada en los procesos de fibrinolisis vascular, sino

46

en procesos de remodelado tisular y migración celular (Sunagawa M, et al. 1999),

pudiendo estar implicada en el desarrollo de la poliposis nasal.

3. 4. 3. Etiopatogenia de la fibrosis quística

La fibrosis quística es una enfermedad causada por una alteración de la

permeabilidad de iones en el epitelio respiratorio (Knowles MR, et al. 1983), con

carácter autosómico recesivo. Es debida a la mutación del gen situado en la región q31,

en el brazo largo del cromosoma 7 (Kerem B, et al. 1989), que codifica el regulador de

conducción transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que es un canal de cloruro

regulado por AMP cíclico (Stutts MJ, et al. 1995). La enfermedad clásica se debe a una

pérdida de función de ambos alelos del gen y se caracteriza por (Knowles MR, et al.

2002):

- Infecciones crónicas de las vías aéreas y los senos paranasales.

- Malabsorción grasa debida a insuficiencia pancreática exocrina.

- Infertilidad masculina debida a azoospermia obstructiva.

- Concentración elevada de cloro en el sudor.

Existen más de 1000 mutaciones del gen de la fibrosis quística que se clasifican

según su consecuencia molecular: el grupo 1 no produce proteína, el grupo 2 produce

una proteína defectuosa que no llega al extremo apical de la célula (aquí se encuentra la

mutación más frecuente, la ∆F508), los grupos 3 y 4 causan defectos en la función del

canal, y el grupo 5 muestra niveles reducidos de la proteina en la región apical de la

célula (Brennan AL, et al. 2004).

47

3.5. Inflamación y poliposis nasal

La inflamación es un proceso que el organismo desarrolla en respuesta a una

infección, un estímulo antigénico o una agresión física o química (Roitt I, et al. 2000).

En dicha respuesta se produce el desplazamiento o quimiotaxis de leucocitos y

moléculas plasmáticas hacia los focos tisulares donde ha actuado el estímulo. Como

consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular debida a la

retracción de las células endoteliales, que dejan pasar moléculas de elevado peso

molecular como inmunoglobulinas, complemento y otras moléculas de sistemas

enzimáticos plasmáticos.

Existe una respuesta inflamatoria aguda o inmediata y otra tardía. La respuesta

aguda está modulada por aminas vasoactivas y por los productos del sistema de la

cinina (bradicinina y lisilbradicinina o kalidina). Posteriormente, como consecuencia de

la síntesis de mediadores como los leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, se

acumulan y activan las células de la fase tardía (Tabla 3).

48

Tabla 3: Principales mediadores de la inflamación (Roitt I, et al. 2000).

Mediador Procedencia Efectos

Histamina Mastocitos Basófilos

Quimiotaxis, aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso

5-hidroxitriptamina (serotonina)

Plaquetas Mastocitos

Aumento de la pemeabilidad vascular, contracción del músculo liso

Factor activador de plaquetas (PAF)

Basófilos Neutrófilos Macrófagos

Liberación de mediadores plaquetarios, aumento de permeanilidad vascular, contracción del músculo liso, activación de neutrófilos

Factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF)

Mastocitos Quimiotaxis de neutrófilos

IL-8 Monocitos y linfocitos Quimiotaxis de polimorfonucleares y monocitos

C3a Sistema del complemento

Degranulación de mastocitos, contracción de músculo liso

C5a Sistema del complemento

Degranulación de mastocitos, quimiotaxis de neutrófilos y macrófagos, activación de los neutrófilos, contracción de músculo liso, aumento de la permeabilidad capilar

Bradiquinina Sistema de la quinina Vasodilatación, contracción de músculo liso, aumento de la permeabilidad capilar, dolor

Fibrinopéptidos, productos de degradación de la fibrina

Sistema de coagulación

Aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis de neutrófilos y macrófagos

Prostaglandina E2 (PGE2)

Vía de la cicloxigenasa Vasodilatación, potenciación del aumento de la permeabilidad vascular inducido por la histamina y la bradicinina

Leucotrieno B4 (LTB4)

Vía de la lipoxigenasa Quimiotaxis de neutrófilos, sinergia con PGE2 en el aumento de permeabilidad capilar

Leucotrieno D4 (LTD4)

Vía de la lipoxigenasa Contracción del músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular

3. 5. 1. Mediadores inflamatorios. En la patogenia de la poliposis inflamatoria

se han descrito una serie de mediadores químicos con diferentes acciones que podemos

dividir en cuatro grandes grupos:

(1) Substancias que poseen acción vasoactiva: histamina, factor activador de

plaquetas (PAF), prostaglandinas, leucotrienos, noradrenalina, neuropéptido

Y (NPY), substancia P y péptido intestinal vasoactivo (VIP).

49

(2) Substancias implicadas en la migración celular: factor quimiotáctico de

neutrófilos de alto peso molecular (HMW-NCF), histamina, eicosanoides

(prostaglandinas y leucotrienos), interleucinas, quimiocinas y moléculas de

adhesión (selectinas, integrinas, cadherinas e inmunoglobulinas).

(3) Sustancias que provocan cambios en la matriz extracelular: factor

transformador del crecimiento (TGF), factor de necrosis tumoral (TNF) y

péptido intestinal vasoactivo (VIP).

(4) Mediadores del crecimiento, diferenciación y proliferación celular: factor

transformador del crecimiento (TGF), factores estimulantes de colonias

(CSF), factor de crecimiento similar a insulina (IGF), factor de necrosis

tumoral (TNF) e interleucinas.

Se revisan a continuación los mediadores más importantes, y su posible

implicación en la PAC.

3. 5. 1. 1. Histamina. Es un mediador clásico de la inflamación, producido y

liberado por los mastocitos y basófilos tras su activación por la IgE o por los factores

liberadores de histamina (Babe KS, et al. 1996). También es liberada en menos cuantía

por los eosinófilos. Los niveles de histamina en el pólipo inflamatorio están

aumentados, sobre todo en la región apical (Bumsted RM, et al, 1979), pero no se

correlacionan con los niveles séricos de IgE (Drake-Lee AB, et al. 1982), la positividad

para pruebas alérgicas cutáneas, la rinitis o el asma (Drake-Lee AB, et al. 1984a). En los

pólipos bilaterales se han encontrado tres enzimas con capacidad de degradar la

histamina: la histidina decarboxilasa, la histaminasa y la histamin-N-metil transferasa.

Se han descrito dos mecanismos por los que la histamina puede aumentar en el tejido

polipoideo: primero por un aumento de su secreción en casos de alergia u otros

estímulos (Bumsted RM, 1979) y, segundo, por una disminución del aporte de enzimas

degradantes de histamina por bajo aporte sanguíneo (Drake-Lee AB, et al. 1984a).

Hasta la fecha no existen estudios que relacionen el metabolismo de la histamina y la

patogenia del pólipo antrocoanal.

50

3. 5. 1. 2. Moléculas de adhesión. Existen cinco familias de moléculas de

adhesión (Lodish H, et al. 2003). Cuatro de ellos se encargan de la adhesión intercelular

(cadherinas, inmunoglobulinas, selectinas y mucinas) y el quinto tipo (integrinas) se

encarga también de las uniones entre la célula y la matriz extracelular. Las selectinas

son moléculas transmembrana específicas para la adhesión intercelular en el torrente

sanguíneo (Alberts B, et al. 2002). La P-selectina se une específicamente a secuencias

concretas de oligosacáridos de la superficie del leucocito, siendo dicha unión

dependiente de calcio. El leucocito se une débilmente a la célula endotelial,

enlenteciéndose su movimiento por el torrente sanguíneo. Para una unión firme, es

preciso la activación de las integrinas en la superficie del leucocito, que se unen a

ICAM-1 e ICAM-2 (moléculas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas). La

P-selectina demuestra gran afinidad por los eosinófilos tanto in vitro como in vivo, lo

que sugiere su implicación en la migración de este tipo de leucocitos en enfermedades

como el asma (Symon FA, et al. 1996; McNulty CA, et al. 1999).

3. 5. 1. 3. Inmunoglobulinas. Las inmunoglobulinas son moléculas

glucoprotéicas producidas por los linfocitos B (ver más adelante). Tienen la capacidad

de unirse a un antígeno con alta afinidad y específicidad. Su estructura básica consiste

en dos cadenas pesadas idénticas (Fc) y dos cadenas ligeras idénticas (Fab) (figura 9).

Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras constituyen la región de unión al

antígeno, mientras que las regiones constantes (C-terminales) de las cadenas pesadas

establecen interacciones funcionales con otras moléculas del sistema inmunitario

(Abbas AK, et al. 2003). Si se somete a la molécula de Ig a digestión con la enzima

proteolítica papaína, se escince en dos partes, la Fab (fragmento de unión al antígeno) y

51

la Fc, con capacidad de cristalizar fácilmente (fragmento cristalizable). Las

inmunoglobulinas ejercen varias funciones, como la neutralización de los antígenos, la

activación del complemento y la activación de la destrucción de anticuerpos por parte

de los linfocitos. Existen cinco isotipos de inmunoglobulinas denominados IgA, IgD,

IgE, IgG e IgM, según las características de la región C de la cadena pesada.

Cadena pesada

Cadena ligera

Región variable de la cadena ligera

Región variable de la cadena pesada

Región Fab

Región Fc Región constante de la

cadena pesada

Región constante de la cadena pesada

Figura 9. Esquema de una inmunoglobulina. Está compuesta por dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas, también idénticas entre sí. Tanto las cadenas ligeras como las pesadas tienen una región variable (N-terminal) con capacidad de unión a antígenos, y otra constante (C-terminal).

3. 5. 1. 3. 1. Inmunoglobulina E. La inmunoglobulina E (IgE) es una molécula de

190 kD, termolábil y sin capacidad para activar el sistema del complemento ni atravesar

la placenta (Prussin C, et al. 2003). Es la inmunoglobulina más escasa del organismo (0-

0,0001 g/L, es decir, el 0,004% del total de inmunoglobulinas), y sus niveles varían con

la edad, aumentando desde el nacimiento hasta los 10-15 años de edad y disminuyendo

a partir de la segunda década de la vida. La IgE se une con gran afinidad a su receptor,

FcεRI (Turner H, et al. 1999). El receptor FcεRI “clásico” o “de alta afinidad”, de

estructura tetramérica (αβγ2), se expresa de forma constitutiva en las células que

intervienen en la anafilaxia (mastocitos y basófilos), mientras que una forma trimérica

52

(αγ2) se expresa de manera variable en células presentadoras de antígenos, como los

monocitos (ver más delante) (Novak N, et al. 2001). Existe un segundo tipo de receptor

de IgE (FcεRII), “de baja afinidad”, también conocido como CD23.

Los linfocitos B sintetizan primariamente IgM, pero tras los estímulos apropiados

se produce el cambio del tipo de IgE manteniendo la región variable (VDJ), por un

proceso denominado cambio de isotipo (isotype switching). Es preciso un primer

estímulo por la IL-4 y la IL-13, que activa la transcripción, y el segundo estímulo es la

unión del ligando de CD40 (CD40-L) del linfocito TH2 al CD40 que el linfocito B

expresa en su superficie (figura 10).

53

B Th2

IgM

Antígeno

Procesamiento

B

Th2

MCH II

TCR

CD40

CD40L

B7

CD28

IL-4

IL-4R

Cambio de Isotipo

© M

aldo

nado

200

4

Figura 10. Esquema en el que se exponen los pasos que tienen lugar hasta llegar al cambio de isotipo (de IgM a IgE). El linfocito B presenta fragmentos modificados del antígeno acompañados del MHC tipo II. Esta señal es reconocida por el TCR del linfocito T helper 2, que expresa el ligando de CD40. La interacción CD40-CD40L conlleva la expresión de B7 en la superficie del linfocito B que al interaccionar con el CD28 del Th2, promueve la síntesis de IL-4 por parte de este, la cual finalmente causa el cambio de isotipo en el linfocito B.

3. 5. 1. 3. 2. Inmunocoplejos. Los superantígenos bacterianos son una familia de

proteínas producidas por varios tipos de microorganismos, que incluyen estafilococos,

estreptococos y mycoplasma, entre otros (Llewelyn M, et al. 2002). Son los agentes

mitogénicos para linfocitos T más poderosos que se conocen (Proft T, et al. 2003).

Poseen una estructura capaz de esquivar el mecanismo convencional de proceso

antigénico dependiente del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los

antígenos convencionales son procesados por las células presentadoras de antígenos,

que expresan los péptidos resultantes en la hendidura de unión a péptidos (“peptide

54

binding groove”) de la molécula del MHC tipo II que expresan en su superficie (figura

11). Los linfocitos T sólo se activarán si reconocen la MHC II mediante el CD4, y el

péptido que se le está presentando, mediante el receptor de células T (TCR). De este

modo, solamente se activa una mínima fracción de los linfocitos (menos del 0,01%).

Los superantígenos pueden unirse tanto al MHC II de las células presentadoras de

antígenos como al TCR de los linfocitos, en regiones moleculares alejadas de la zona de

presentación de péptidos. En el linfocito T, el superantígeno se une a la región variable

de la cadena β (región Vβ) del TCR (Choi Y, et al, 1989). Dado que el repertorio de

regiones variables Vβ en los linfocitos T humanos es de alrededor de 50, y dado que

muchos superantígenos pueden unirse a más de un Vβ, mediante este proceso se pueden

activar cerca de un 25% de los linfocitos del organismo (Choi Y, et al. 1990). El poder

patógeno de los superantígenos parece estar relacionado precisamente con la capacidad

de liberar una gran cantidad de citocinas (Miethke T, et al. 1992), inicialmente TNFα,

seguido por IL-6, IFNγ e IL-2. Otros efectos de la activación de los linfocitos T son el

reclutamiento adicional de linfocitos T y B al lugar de infección y la coactivación de las

células presentadoras de antígeno que liberan mediadores proinflamatorios como la IL-1

y el TNFα. Se ha comprobado la capacidad de los superantígenos para unirse a la

molécula MHC tipo I en una línea de células de carcinoma epidermoide negativas para

MHC tipo II (Häfner AC, et al. 1996).

55

A B

TCR

α

β

MHC II

Antígeno

Linfocito T

Superantígeno

Célula presentadora de antígenos

Célula presentadora de antígenos

Linfocito T

β α

© M

aldo

nado

200

4

Figura 11. A. Mecanismo convencional de presentación de antígenos entre una célula presentadora de antígenos y un linfocito T. B. Mecanismo de presentación mediado por superantígenos. La unión del superantígeno al TCR del linfocito se produce en la región variable de la cadena β (Vβ).

Una de las tres especies patógenas de cocos gram positivos es el Staphilococcus

aureus. Esta bacteria se encuentra frecuentemente formando parte de la flora normal de

la piel, el intestino y la nariz, sobre todo en el vestíbulo nasal (Bachert C, et al, 2002).

Aunque la patogenicidad del S. aureus está relacionada con la la producción de

coagulasas y muchos de los procesos patológicos son consecuencia de la invasión

bacteriana, estos organismos también producen una serie de superantígenos tóxicos. S.

aureus es capaz de pruducir una serie de superantígenos, de los que hasta hoy en día de

han descrito 18 SE (tabla 4) (Proft T, et al. 2003). En los últimos años se está

incrementando el número de superantígenos conocidos, gracias a los proyectos de

secuenciación genómica de los microorganismos productores (Kuroda M, et al. 2001;

Baba T, et al. 2002). El primer superantígeno bacteriano identificado fue la enterotoxina

56

A del S. aureus, denominada así por sus potentes propiedades enterotóxicas, que

provocan vómitos y diarrea tras 1-2 horas de la ingesta (Proft T, et al. 2003). Las

enterotoxinas constituyen la familia de superantígenos estafilocócicos más estudiada.

Son proteínas termoestables de 27 kD, que comparten características comunes como la

capacidad pirogénica, superantigénica y de aumento de la capacidad letal de la

endotoxina (Bachert et al. 2002).

Tabla 4: Toxinas estafilocócicas y las patologías que causan (Marrack P, et al. 1990; Proft T, et al. 2003).

Toxina Consecuencia patológica

Enterotoxinas A, B, C1, C2, C3,

D, E y G

Intoxicación alimentaria,

shock

Toxina del síndrome de shock

tóxico (TSST1)

Enterotoxinas H

Shock tóxico

Toxinas exfoliantes A y B Síndrome de la piel

escaldada

Enterotoxinas I, J, K, L, M, N,

O, P, Q

Desconocidas

Se han relacionado los superantígenos estafilocócicos con la patogenia de una

serie de enfermedades, entre las que se encuentran la dermatitis atópica, la poliposis

nasal, la rinitis y el asma.

a) La dermatitis atópica es una enfermedad crónica inflamatoria de

la piel. Esta enfermedad la sufren principalmente pacientes atópicos con

cultivos positivos de cepas de S. aureus productoras de esterotoxinas. Se ha

comprobado una colonización de S. aureus mayor en los pacientes que

padecen dermatitis atópica (80-100%) que en los sujetos sanos (5-30%)

57

(Breuer K, et al. 2002). S. aureus constituye el 80% de la flora normal en

pacientes atópicos. En al menos un 65% de casos los S. aureus de pacientes

con dermatitis atópica producen superantígenos SEA, SEB, SEC, SED y

TSST-1. Estos penetran en la epidermis y la dermis provocando un proceso

inflamatorio dependiente de linfocitos T. La inflamación cutánea se produce

mediante dos procesos: 1) la activación policlonal de linfocitos T, y 2) la

activación de linfocitos T específicos que generan en último término la

producción de IgE específica antienterotoxina (Leung DY, et al. 1993).

b) Poliposis nasal. Se ha investigado la presencia de IgE específica

para diversos alergenos respiratorios y para enterotoxinas comparando

pacientes con poliposis nasal con un grupo de control. Se demostró la

presencia de IgE específica para esterotoxina A (SEA) o enterotoxina B

(SEB) de S. aureus en un 50% de pólipos, correlacionado con la formación

de IgE policlonal contra alergenos inhalados (Bachert C, et al. 2001).

Además se comprobó que en los casos con IgE específica para SEA o SEB

existía una mayor síntesis de eotaxina, IL-5 o leucotrienos (LTC4/D4/E4)

como expresión de inflamación eosinofílica, sufriendo con mayor frecuencia

asma o intoleracia a la aspirina. Estos resultados hacen suponer que la IgE

total y específica, y el infiltrado eosinofílico en la poliposis pueden tener un

papel relevante en la patogenia de ésta. No hay estudios sobre la IgE en

poliposis antrocoanal.

c) Rinitis alérgica. Existen pocos estudios sobre la implicación de S.

aureus en la rinitis alérgica. Uno de ellos comparaba un grupo con pacientes

con rinitis alérgica perenne y otro grupo de individuos sanos, encontrando

un mayor porcentaje de portadores de S. aureus productores de

58

superantígenos en el primer grupo en comparación con el segundo. Además

se halló un aumento de los síntomas nasales en el grupo de pacientes con S.

aureus, si bien no existía correlación entre la puntuación de síntomas

nasales y la producción de superantígenos (Shiomori T, et al. 2000).

d) Asma. Se ha investigado la expresión de los linfocitos TCR-

Vb8(+) en el lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con asma mal

controlado, bien controlado e individuos normales, comprobándose que

estaba significativamente aumentada en los primeros.Ello sugiere que los

superantígenos estafilocócicos pueden desencadenar la activación de

linfocitos T en el asma mal controlada (Hauk PJ, et al. 1999). Otros estudios

más recientes sugieren que los superantígenos estafilocócicos pueden ser la

causa de un mal control del asma mediante la inducción de insensibilidad a

los corticoides por parte de las células mononucleares en sangre periférica

(Hauk PJ, et al. 2000). Los estudios funcionales realizados en modelos

animales demuestran el aumento de la hiperreactividad respiratoria en

relación con un aumento de IL-4 y TNF-α y el reclutamiento de células

inflamatorias (TCR Vβ + y TCR Vβ -, eosinófilos, neutrófilos y macrófagos

TNF-α +) (Herz U, et al. 1998; Herz U et al. 1999).

3. 5. 1. 4. Eicosanoides. Son moléculas de 20 carbonos derivadas del metabolismo del

ácido araquidónico a partir de dos vías catalizadas por dos enzimas: la ciclooxigenasa

(Cox) y la lipoxigenasa (LO) (Figura 12). El ácido araquidónico se origina del

metabolismo de los fosfolípidos de membrana mediante el enzima fosfolipasa A2.

Mediante la vía de la Cox se sintetizan prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y

59

prostaciclina (PGI2) (Campbell WB, et al. 1996). La vía de la LO produce ácido

hidroxieicosatetraenoico (HETE), leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX). Desde el punto de

vista funcional existe un grupo de prostaglandinas proinflamatorias, broncoconstrictoras

y favorecedoras de la secreción de moco (PGD2, PGF2α, TXA) y otras antiinflamatorias,

broncodilatadoras y vasodilatadoras (PGE2, PGI2). Los leucotrienos y HETEs son

moléculas con gran poder proinflamatorio y con actividad quimiotáctica de neutrófilos,

eosinófilos y mastocitos, constrictora del músculo liso, vasoconstrictora arteriolar,

favorecedora de la secreción de moco, así como favorecedora del edema tisular

aumentando la permeabilidad vascular (Mullol J, et al. 1999). Los leucotrienos no se

almacenan dentro de la célula sino que se sintetizan de novo en respuesta a estímulos

(Campbell WB, et al. 1996). Se ha observado que los niveles de LTC4, 15-HETE y 12-

HETE son significativamente menores en la poliposis antrocoanal que en la mucosa

normal de cornete nasal. El nivel encontrado en pólipos inflamatorios de 15-HETE y

12-HETE no es significativamente diferente respecto del de la mucosa normal, mientras

que el nivel de LTD4 y LTE4, indetectables en mucosa nasal sana y en los pólipos

antrocoanales, está aumentado en la poliposis inflamatoria bilateral (Jang YJ, et al.

2000). Los leucotrienos actúan sobre receptores específicos de membrana (R-LTB4, R-

CysLT1 y R-CysLT2) (Lynch KR, et al. 1999; Heise CE, et al, 2000).

60

TXB 2

Fosfolípidos de membrana

Ácido araquidónico

PGG 2 5-HPETE 15-HPETE 12-HPETE

5-HETEPGH 2 LTA4

12-HETE

LTB4PGI 2 PGE 2 PGF 2 2α TXA 2 PGD2

LIPOXINAS

COX

LTC 4

LTD 4

LTE 4

Fosfolipasa A2

LIPOXIGENASA

Péptido LTs

Figura 12. Síntesis de los metabolitos del ácido araquidónico. La ciclooxigenasa (Cox)

sintetiza prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y prostaciclina (PGI2). La

lipooxigenasa produce ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE), leucotrienos (LT) y

lipoxinas (LX).

Existen dos isoformas de la ciclooxigenasa, denominadas Cox-1 y Cox-2. La

Cox-1 es la forma fisiológica mientras que la Cox-2 es inducida por estímulos

inflamatorios y es la responsable de la síntesis de prostaglandinas en el lugar de

inflamación (Picado C, et al. 1998; Campbell WB, et al. 1996). La Cox es inhibida

por la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), como el ibuprofeno,

en el primer caso por acetilación irreversible de la región acetiladora y en el segundo

por competición con el sustrato de la Cox, el ácido araquidónico (Vane JR, et al.

1998). Los pólipos de pacientes con intolerancia a la aspirina contienen niveles

61

menores de prostaglandinas (Yamashita T, et al. 1989). Además, tras la exposición a

aspirina se inhibe su síntesis y liberación (Nigam S, et al. 1986). El nivel de Cox-1 en

mucosa nasal sana y en pólipos de pacientes asmáticos tolerantes a la aspirina es

similar (Picado C, et al, 1999). Sin embargo el nivel de Cox-2 en estos últimos es

significativamente menor que en los dos primeros grupos, y su regulación también

está alterada en los pacientes tolerantes a la aspirina (Mullol J, 2002). También en los

pólipos de pacientes con asma e intolerancia a la aspirina los niveles de PGE2 son

menores (Kowalski ML, et al. 2000). Recientemente se ha observado una difenente

regulación de Cox-2 en mucosa nasal, pólipos de tolerantes e intolerantes a la

aspirina, siendo la alteración de la regulación más marcada en intolerantes que en

tolerante a aspirina (Pujols L, et al. 2004). Todo ello sugiere que el asma inducido

por aspirina podría deberse a un déficit de Cox-2 y por tanto de la producción de

PGE2, que dejaría de proteger las vías respiratorias al inhibirse la Cox-1 por aspirina

o AINEs.

3. 5. 1. 5. Citocinas y quimiocinas. Las citocinas son moléculas que desempeñan

un importante papel en la quimiotaxis, la diferenciación, el crecimiento y la

proliferación celular. Según sugieren los resultados de análisis filogenéticos, existe un

sistema rudimentario de citocinas en la Drosophila y en los vertebrados inferiores

(Gerard C, et al. 2001). Primitivamente parece que desempeñaban una función de

mediador de células del sistema inmune innato y en la morfogénesis. Con el desarrollo

de los vertebrados superiores se conformó un vasto repertorio de citocinas y de

receptores. El sistema humano dispone de unas 50 moléculas de citocinas y 20

receptores ligados a proteína G. Los principales objetivos de las citocinas son las células

derivadas de la médula ósea, aunque una amplia variedad de células expresa también

receptores de citocinas, entre las que se encuentran las células endoteliales, células del

62

músculo liso, neuronas, células estromales y células epiteliales. Las interleucinas son las

moléculas de lenguaje entre leucocitos, mientras que las citocinas se encargan de la

comunicación entre muchos tipos celulares.

Las quimiocinas son moléculas a las que en un principio se atribuyó una función

exclusivamente quimiotáctica de leucocitos, con carácter específico. Esta idea ha ido

cambiando al comprobarse la expresión de receptores de quimiocinas en una gran

variedad de células no hematopoyéticas, de modo que la función de las quimiocinas se

extiende más allá de la regulación leucocitaria (Rollins BJ, 1997). Las quimiocinas se

clasifican en familias según criterios estructurales y genéticos (figura 13). La estructura

es muy similar en todas las familias, con tres zonas de plegamientos tipo β,

denominadas β1, β2 y β3, y una hélice alfa en el extremo C terminal. La mayor parte de

quimiocinas tiene cuatro residuos de cisteína en posiciones fijas. En la familia CXC, los

dos residuos más próximos al extremo N terminal están separados por un único

aminoácido variable. En la familia CC, las dos cisteínas están adyacentes. En la familia

C, sólo hay un residuo N-terminal, y en la CX3C existen tres. En el extremo C-

terminal, más allá de la región alfa, existe un tallo de estructura similar a la mucina y

finalmente una pequeña región citoplasmática. Los receptores de quimiocinas son

proteínas 7 transmembrana ligadas a proteína G (Murdoch C, et al. 2000).

63

Familia Estructura Locus cromosómico

CXCCXC C C

β1 β2 β3

14q 12-21

CCCC C C

β1 β2 β3

17q 11.2-12

CC C

β1 β2 β3

1q 23

CXXXCCXXXC C C

β1 β2 β3

16

Figura 13. Esquema de la estructura de las cuatro familias de quimiocinas.

a) IL-4. Esta interleucina es producida, además de por linfocitos T “helper”, por

eosinófilos, basófilos y probablemente mastocitos (Borish LC, et al. 2003). Desempeña

un papel fundamental, junto con la IL-13, en la regulación del cambio de isotipo de IgM

a IgE. También es crucial para la diferenciación de linfocitos Th0 “naive” (que no han

entrado en contacto con antígeno) en linfocitos Th2, que están implicadas en la

respuesta alérgica (Li-Weber M, et al. 2003). La IL-4 también mantiene la respuesta

alérgica impidiendo la apoptosis (muerte celular programada) de los linfocitos T (Vella

A, et al. 1997). Otro efecto de la IL-4 es la expresión de VCAM-1 por parte de las

64

células endoteliales, favoreciendo la adhesividad vascular de linfocitos T, eosinófilos,

basófilos y monocitos, pero no de neutrófilos (Schleimer RP, et al. 1992). La IL-4

induce además la expresión de la sintetasa del leucotrieno C4 por parte del mastocito, lo

cual determina la capacidad del mastocito para sintetizar cisteinil leucotrienos (Hsieh

FH et al. 2001).

b) IL-5. Esta interleucina es el factor eosinofilopoyético más importante. Esta

citocina está producida por linfocitos T “helper”, mastocitos y eosinófilos. Además de

aumentar la producción de eosinófilos, la IL-5 ejerce un efecto quimiotáctico sobre los

eosinófilos, y activa los eosinófilos maduros, aumentando su citotoxicidad (Borish LC,

et al. 2003). También aumenta la respuesta de los eosinófilos a las quimiocinas y a las

integrinas favoreciendo su unión a las células endoteliales que expresan VCAM-1. Otro

efecto de la IL-5 es aumentar la supervivencia de los eosinófilos inhibiendo su apoptosis

(Rothenberg ME, et al. 1989). La administración de IL-5 en humanos produce

eosinofilia en la mucosa y aumento de la hiperreactividad bronquial. Otras acciones son

la maduración de linfocitos T citotóxicos y la diferenciación de los basófilos. El

receptor de IL-5 (IL-5R) consiste en un heterodímero que contienen una cadena α y otra

β, que comparte con el receptor de GM- CSF y el receptor de IL-3 (Kitamura T, et al.

1991). Los eosinófilos son los únicos leucocitos humanos que expresan el receptor de

IL-5, lo cual resalta la importancia de esta citocina en la eosinofilia (Egan RW, et al.

1996).

c) IL-6. Los fagocitos mononucleares son la fuente más importante de IL-6 (Akira

S, et al. 1993), aunque puede ser también producida por los linfocitos T y B,

fibroblastos, células endoteliales, epiteliales, queratinocitos, hepatocitos y células de la

médula ósea. Por efecto de la IL-6, los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas

productoras de anticuerpos (Borish LC, et al. 2003). Produce además activación,

65

crecimiento y diferenciación de los linfocitos T. Por otra parte, la IL-6 se considera el

mayor inductor de síntesis de proteínas de fase aguda por parte del hígado. La IL-1

comparte con la IL-6 la capacidad de producir pirexia y proteínas de fase aguda, aunque

la IL-6 ejerce también acciones antiinflamatorias, inhibiendo la síntesis de IL-1 y del

Factor de Necrosis Tumoral (TNF).

d) Citocinas en la poliposis. Las citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6 y sobre

todo la IL-8, con potente efecto quimiotáctico de neutrófilos, están implicadas en la

sinusitis aguda, mientras que la IL-3 se ha relacionado con la patogenia de la sinusitis

crónica (Rudack C, et al. 1998). La síntesis de IL-5, de efecto quimiotáctico para

eosinófilos, está aumentada en la poliposis bilateral en comparación con la mucosa

nasal sana y la poliposis antrocoanal (Rudack C, et al. 1998; Bachert C, et al. 1997). En

el tejido polipoideo, los eosinófilos existentes producen citocinas (IL-3, IL-5, GM-CSF)

que estimulan, entre otros, la producción de leucotrienos y por tanto tienen una acción

proinflamatoria. Por otra parte ejercen una acción autocrina activando y aumentando la

supervivencia de los propios eosinófilos. Las células epiteliales y los fibroblastos del

pólipo producen también GM-CSF, TNF-α, IL-8, RANTES y eotaxina, que aumentan la

quimiotaxis, supervivencia y activación de los eosinófilos nasales, favoreciendo su

acumulación (Jordana M, et al. 1995; Ohno I, et al. 1991; Xaubet A, et al. 1994; Mullol

J, et al, 1995 a; Mullol J, et al, 1995 b). A ello contribuyen también las citocinas (IL-3,

IL-4, IL-5 y GM-CSF) liberadas por los linfocitos T helper tipo 2 (Th2) presentes en el

lugar de la inflamación (Durham SR, et al. 1992).

66

3. 5. 1. 6. Células inflamatorias. Las células implicadas en la respuesta

inflamatoria se originan en la médula ósea mediante diferenciación de las células madre

hematopoyéticas pluripotenciales (Figura 14).

Célula madre hematopoyética pluripotencial

Célula madre linfoide

Linfocito B

Célula plasmática Linfocito T

Célula NK

Célula madre mieloide

CFU-GM

CFU-Eo

CFU-Baso

CFU-MC

CFU-Meg

CFU-E

Neutrófilo

Monocito

Célula dendrítica

Macrófago Eosinófilo

Basófilo

Mastocito

Megacariocito

Eritrocito ©M

aldo

nado

200

4

Figura 14. Esquema de la hematopoyesis. Las células madre pluripotenciales se diferencian en la médula ósea en la línea celular linfoide y mieloide. La línea linfoide producen linfocitos B (que luego da lugar a células plasmáticas, productoras de anticuerpos), linfocitos T y natural killer. La línea mieloide se diferencia en unidades formadoras de colonias (CFU), que derivan en neutrófilos, monocitos (que dan lugar a células dendríticas y macrófagos), eosinófilos, basófilos, mastocitos, megacariocitos (que dan lugar a las plaquetas) y eritrocitos. (Modificado de Chaplin DD, 2003).

Linfocitos. Las células pluripotenciales se diferencian en una serie mieloide y otra

linfoide (Chaplin DD, 2003). Esta última da lugar a los linfocitos, de los que existen

tres tipos: T, B y natural killer (NK), según el fenotipo que expresen en su

superficie.

Los linfocitos T expresan una proteína transmembrana llamada “T cell

receptor” (TCR), encargada de reconocer antígenos procesados y

presentados por células presentadoras de antígeno (CPA: células dendríticas,

67

macrófagos, células de Langerhans y células de Kupfer). Los subtipos de

linfocitos T se distinguen según presenten distintos antígenos de membrana

denominados Cluster Differentiation (CD). Uno de los subtipos expresa CD4

y se encarga de regular la respuesta inmune humoral y celular. Otro subtipo

expresa CD8, y se encarga de matar células infectadas con microbios (figura

15). Los antígenos intracelulares propios de dicha infección son degradados

por el proteasoma de la célula infectada y expuestos en la superficie celular

junto con proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC),

también llamadas Human Leukocyte-Associated Antigens (HLA) tipo I. Así

son presentadas a los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Los antígenos

extracelulares son fagocitados por las células presentadoras de antígeno y

son digeridos por las enzimas lisosomales y presentados junto con MHC tipo

II en la superficie celular y presentadas a los linfocitos T CD4+.

Linfocito T (TCR)

CD4+ (Th)

CD8+ (T citotóxico)

CD4-/CD8-

Th1

Th2

© M

aldo

nado

200

4

IL-12

IL-4

Figura 15. Los linfocitos expresan en su superficie el receptor de célula T (TCR). Una subpoblación se caracteriza por ser CD4+ (linfocitos T “helper”, Th). Otra expresa el CD8 (linfocitos T citotóxicos, Tc). Existe una pequeña subpoblación que no expresa CD4 ni CD8 (CD4-/CD8-). Los linfocitos T helper se subdividen en Th1 y Th2, estando esta última subpoblación relacionada con la respuesta alérgica. La presencia de IL-12 favorece la respuesta inmunitaria tipo Th1, y la IL-4 la de los Th2. (Kay AB, 2001).

Los linfocitos B producen y muestran Ig anclada a membrana como receptor

de antígeno (B-cell receptor, BCR). En un proceso en el que no intervienen

68

los linfocitos T, los linfocitos B se diferencian en la médula ósea a partir de

células pluripotenciales (stem-cells) a células maduras que expresan IgM e

IgD en la superficie. Una vez en en el tejido linfoide periférico, sufren una

maduración posterior por la influencia de antígenos y de linfocitos T,

teniendo lugar el cambio de isotipo (cambio de la región constante de la

cadena pesada, que cambia las funciones efectoras de la inmunoglobulina sin

modificar su afinidad por el antígeno) y la maduración de la afinidad,

mediante mutación somática. Estas mutaciones que originan cambios en la

región variable de la inmunoglobulina que aumentan la afinidad del

anticuerpo por el antígeno, produciéndose la supervivencia selectiva de los

linfocitos B que producen las Ig de más alta afinidad (Abbas AK, et al.

2003).

Los linfocitos NK no expresan ni TCR ni inmunoglobulina en su superficie.

Reconocen células tumorales o infectadas por virus mediante un complejo

sistema de receptores activadores e inhibidores de membrana.

Mastocitos. Originados de la línea mieloide de las células pluripotenciales,

intervienen tanto en la inmunidad innata como en la adquirida (Prussin C, et al.

2003). Se caracterizan por expresar en su superficie receptores específicos de IgE

(denominados FcεRI) y c-kit (también llamado “mast cell growth factor receptor” y

CD117). El ligando de c-kit, llamado “mast cell growth factor” (MGF) y “stem cell

factor” (SGF), induce la diferenciación, secreción de mediadores y quimiotaxis de

mastocitos (Ghannadan M, et al, 1998). Al activarse liberan tres tipos de

mediadores: 1) preformados, 2) mediadores lipídicos sintetizados de novo, y 3)

citoquinas (tabla 5). El Tumor Necrosis Factor α (TNFα) es tanto preformado como

sintetizado de novo. Uno de los mediadores preformados, la triptasa, identifica al

teñirse a todos los mastocitos tisulares, por lo que se ha convertido en el principal

medio para visualizarlos. En cambio los basófilos sólo contienen un 1% de los

niveles de triptasa del mastocito (Demoly P, 2003) y no se tiñen para CD117 (Li

CY, 2001). El TNF-α aumenta la expresión de las moléculas de adhesión en las

células endoteliales y epiteliales, aumenta la hipersensibilidad bronquial y tiene

efectos antitumorales. La IL-4 se asocia con la respuesta inmune T “helper” 2 (Th2)

69

y con la síntesis de IgE. IL-3, GM-CSF e IL-5 son fundamentales para el desarrollo

y supervivencia de los eosinófilos.

Tabla 5: Mediadores liberados por el mastocito activado.

Mediadores preformados

Histamina

Serín proteasas

Carboxipeptidasa A

Proteoglicanos

Mediadores sintetizados de

novo

PGD2

LTC4

Citocinas TNF-α

IL-4

IL-3, GM-CSF, IL-5

IL-6, IL-8, IL-16

Proteína inflamatoria de

macrófagos 1α (MIP-1α)

Basófilos. Granulocitos que se asemejan al mastocito, expresan receptores

específicos de IgE (FcεRI) y liberan histamina, leucotrienos, IL-4 y IL-13. Al igual

que los mastocitos, desempeñan un importante papel en la reacción de

hipersensibilidad inmediata (McEuen AR, et al. 2001). Se han desarrollado

recientemente varios anticuerpos monoclonales que permiten la identificación de

basófilos de manera específica: BB-1 (McEuen AR, et al. 1999) y 2D7 (Kepley CL,

et al. 1995) que parecen reaccionar con un ingrediente de los gránulos, y el Bsp-1

que reconoce un marcador de superficie celular (Bodger MP, et al.1987).

Eosinófilos. Contienen gránulos citoplasmáticos que contienen proteínas altamente

básicas, tóxicas para los helmintos y otros parásitos. La proteína mayor básica

(Major Basic Protein, MBP), constituye más del 50% de la proteína de los gránulos

del eosinófilo y además de tener citotoxicidad in vitro frente a parásitos, también lo

70

es frente a las células del epitelio respiratorio. Provoca broncoconstricción,

existiendo correlación entre los niveles séricos de MBP y la hiperrespuesta

bronquial, lo cual sugiere que la MBP es una de las moléculas efectoras principales

de la patogenia del asma. El anticuerpo monoclonal BMK-13 es específico para la

MBP (Blom HM, et al. 1998). Otras proteínas granulares del eosinófilo son la

Neurotoxina Derivada de Eosinófilos (Eosinophil-Derived Neurotoxin, EDN) y la

proteína catiónica eosinofílica (Eosinophilic Cationic Protein, ECP). La IL-5

aumenta la producción de eosinófilos y su superviviencia tisular, convirtiéndola en

una célula importante en casi todos los procesos alérgicos.

Neutrófilos. Granulocitos que producen derivados activos del oxígeno tóxicos para

bacterias, y enzimas que parecen participar en los procesos de reparación y

remodelado tisular. Poseen capacidad fagocítica, llevando a cabo la destrucción y

degradación de microbios. Se ha descrito recientemente una función

inmunoregularora debido a su capacidad de producción de TNF, IL-2 y ciertas

quimiocinas (Blom HM, et al. 1998).

Monocitos/Macrófagos. Encargados de fagocitar agentes microbianos y antígenos

extracelulares, procesarlos y presentarlos a los linficitos T, por lo que su función el

la respuesta inmune adaptativa es fundamental. Las células dendríticas, células de

Langerhans de la epidermis, células de Kupfer del hígado y la microglía del sistema

nervioso central pertenecen a esta misma línea celular. Todas ellas expresan en su

superficie MHC de tipo II. La glicoproteína transmembrana CD68 es un marcador

específico de la línea celular promonocítica (Holness CL, et al. 1993). Dicho

marcador posee en su región extracelular una porción distal con gran similitud a las

mucinas. En respuesta a componentes celulares atípicos en mamíferos y propios de

agentes patógenos, como los lipopolisacáridos, los monocitos producen citocinas

71

como el TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18 e IL-23 (Borish LC, et al. 2003).

La interrelación de las distintas células en la reacción de tipo alérgico mediada por

los linfocitos TH2 se ilustra en la figura 16.

Tabla 6. Resumen de los marcadores celulares específicos con su estirpe celular correspondiente.

Marcador Estirpe celular

c-kit (CD117) Mastocito

BB-1, 2D7 Basófilo

BMK-13 Eosinófilos

CD68 Monocito/Macrófago

72

CPA Linfocito CD4+ Virgen

Th0

Th2

LB

Célula Plasmática

IL-5

IL-4

IL-4

IL-6

IL-4

IgE

Basófilo

Eosinófilo

Degranulación Mastocito

© M

aldo

nado

200

4

IL-5

Figura 16. Mecanismo celular de la reacción atópica. La célula presentadora de antígenos (CPA) interacciona con el linfocito virgen, que estimula la respuesta de LTH2 mediante la producción de IL-4. Esta misma interleucina estimula la transformación del linfocito B en célula plasmática, secretora de anticuerpos. El cambio de isotipo de IgM a IgE por parte de las células plasmáticas está mediada por la IL-6, segregada por las CPA. La IL5 estimula la producción, activación, reclutamiento y supervivencia de los eosinófilos, que llevan a cabo una labor inflamatoria en el epitelio tisular.

73

3. 5. 1. 7. Células inflamatorias en los pólipos.

1. Poliposis bilateral. El infiltrado inflamatorio de los pólipos inflamatorios

bilaterales consiste en leucocitos (con predominio de los eosinófilos), mastocitos y

linfocitos (sobre todo de tipo T, con un predominio de los T supresores sobre los T

“helper”) (Liu CM, et al. 1994). Hay un predominio de eosinófilos, y la mayoría

son positivos para EG2 (anticuerpo que marca la proteína catiónica eosinofílica

secretada, ECP), lo cual indica que están activados (Picado C, et al. 1998).

2. Poliposis antrocoanal. El pólipo antrocoanal muestra en su infiltrado inflamatorio

claras diferencias con la poliposis bilateral consistentes en una presencia de

eosinófilos significativamente menor (Min YG, et al. 1995).

3. Poliposis en la fibrosis quística. Los pólipos de pacientes afectados de fibrosis

quística contienen un infiltrado más rico en mastocitos y muy escaso en eosinófilos,

en comparación con la poliposis bilateral (Henderson WR Jr, et al. 1992). Sorensen

et al. encontraron que la eosinofilia es el parámetro histológico que más ayuda a

diferenciar histológicamente entre los dos tipos de pólipos (Sorensen et al. 1977).

74

3. 6. Histología de la poliposis nasal

3. 6. 1. Histología de la poliposis nasal bilateral. Hellquist clasifica

histológicamente los pólipos nasosinusales inflamatorios en cuatro tipos:

(1) edematoso, eosinofílico o “alérgico”, es el más frecuente y está

formado por tejido conectivo edematoso y glándulas aisladas sin

desarrollo de quistes, con abundante infiltrado de eosinófilos e

hiperplasia de células caliciformes;

(2) Ductal, está formado por glándulas y quistes;

(3) Fibroso o fibroinflamatorio, con una gran proliferación de

fibroblastos y colágeno y con un infiltrado inflamatorio de tipo

linfocitario.

(4) Pólipos con atipia estromal, es muy poco frecuente y la ausencia de

mitosis es el dato fundamental para distinguirlo de una neoplasia

genuina (Hellquist HB, 1997).

Kakoi (Kakoi H, et al. 1987) estudia una serie de 175 pacientes con poliposis

nasosinusal bilateral y postula un mecanismo de desarrollo diferente para cada tipo

histológico de pólipo, considerando al tipo fibroinflamatorio como un estadio de

curación, mientras que los tipos edematoso y ductal constituirían fases activas de la

enfermedad. Se basa para ello en que los tipos edematoso y ductal o glandular son ricos

en infiltrado inflamatorio y se encuentran pólipos de tamaño muy variable, mientras que

los pólipos de tipo fibroso son pobres en infiltrado inflamatorio y ricos en fibroblastos y

colágeno como correspondería a un tejido cicatricial o en remodelación. Son además de

tamaño intermedio, lo cual concuerda con una lesión en fase de regresión.

75

En una misma fosa se pueden encontrar pólipos de los tres tipos histológicos

como cabría esperar de ser cierta su hipótesis. Kakoi propone además que el tipo

edematoso se forma por tumefacción de una mucosa rica en glándulas superficiales que

mantienen su función excretora intacta al formarse el pólipo. En el tipo ductal las

glándulas son predominantemente profundas y la excreción se vería interrumpida por el

edema tisular provocando una dilatación de los conductos y un patrón quístico

característico. Kakoi no menciona en su artículo el cuarto tipo (estroma atípico).

3. 6. 2. Histología de la poliposis antrocoanal (PAC). El pólipo antrocoanal

consiste en una lesión benigna que surge de la mucosa edematosa del seno maxilar sin

producir erosión ósea, creciendo por el ostium principal o por el accesorio, que suelen

estar aumentados de tamaño (Hong SK, et al. 2001), hacia el meato medio, pudiendo

progresar posteriormente hacia la coana y la nasofaringe. Contrariamente, la poliposis

nasosinusal inflamatoria se origina en las celdas etmoidales (Larsen PL, et al. 1991). A

pesar de que Killian encontró que en 8 de sus casos el pólipo salía a la fosa a través del

ostium accesorio maxilar (Killian G, 1906), según Syme no existe tal ostium accesorio

en la mayoría de casos (Syme WS, 1916) y la salida tiene lugar por el ostium principal

maxilar. Stammberger (datos no publicados) encontró que en un 70% de casos el PAC

salía a la fosa por el ostium accesorio del seno maxilar (Stammberger H, et al. 1993).

Macroscópicamente, el pólipo antrocoanal está formado por dos componentes (figura

15), uno quístico que ocupa el seno maxilar y otro sólido que sale a través del ostium

maxilar y crece desde el meato hacia la coana (Berg O, et al. 1988).

76

A

B

Figura 17. Pólipo antrocoanal. A. Visión de la pared lateral de la fosa nasal en el que se ve por transparencia la porción intramaxilar del pólipo antrocoanal, y la parte intranasal, que crece hacia la coana. B. Visión frontal, con el seno maxilar derecho eliminado en su parte superior, que deja ver la parte sinusal del pólipo y su crecimiento hacia la fosa a través del meato medio.

77

Microscópicamente la zona antral consta de una cavidad central que es un

pseudoquiste (no tapizado por epitelio) (Killian G, 1906; et al. 1922), rodeada por un

estroma monomórfico (homogéneo) edematoso y con escasa celularidad. Su superficie

externa está recubierta por epitelio respiratorio normal. El grado de edema es similar.

Existe una frecuencia significativamente mayor del subtipo fibroso, quizá por su larga

evolución clínica que le lleva a una fase de cicatrización, con una menor presencia de

glándulas submucosas en comparación con los pólipos no antrocoanales (Heck W, et al.

1950). Cook encontró en cambio un 90% de casos con marcada eosinofilia, y un 80% de

casos poseían abundantes glándulas submucosas (Cook PR, et al. 1993).

Existen ciertas similitudes entre los pólipos antrocoanales y los quistes maxilares

intramurales que han dado lugar a la hipótesis de que los primeros sean la expresión

intranasal de los segundos. Berg y cols (Berg O, et al. 1988) encontraron que ambos

tenían un contenido fluido que a temperatura ambiente pasaba a estado de gel. La

relación entre proteínas aspiradas del fluido y las séricas (IgA, IgG, IgM, albúmina, α1-

antitripsina, las fracciones del complemento C3, C3d y C4) era equivalente en ambos, así

como la zona de implantación dentro del seno maxilar, en ambos casos en la pared

inferolateral. Histológicamente no encontraron ninguna diferencia entre quistes

intramurales y pólipos antrocoanales.

Se ha sugerido también que el pólipo antrocoanal puede estar originado por la

obstrucción de glándulas mucosas acinares en el período de recuperación de una

sinusitis crónica, habiéndose encontrado una alta frecuencia de aquellos en niños con

sinusitis crónica (Wolf G, et al. 1994). No obstante, otros estudios no corroboran estos

hallazgos (Basak S, et al. 1998).

78

3. 6. 3. Histología de la poliposis con fibrosis quística. Las características

histológicas de la poliposis nasal en pacientes con fibrosis quística han sido estudiadas

por varios autores. En un estudio que intentaba correlacionar los cambios histológicos

con la etiología de la poliposis nasal, Sorensen encuentra en la fibrosis quística una

escasa eosinofilia, así como glándulas en escaso número y con alteraciones

morfológicas (Sorensen H, et al. 1977). Oppenheimer describe tres características

histológicas que diferencian la poliposis en la fibrosis quística de la poliposis bilateral.

En primer lugar existe un adelgazamiento de la membrana basal del epitelio, en lugar

del engrosamiento característico propio de la poliposis bilateral. Mediante tinción de

Giemsa se evidencia la ausencia de infiltrado eosinofílico. Por último se observa una

preponderancia de secreción de moco ácido tanto en las glándulas epiteliales como en la

superficie del eptelio (Oppenheimer EH, et al. 1979).

79

3. 7. Clínica de la poliposis nasal

3. 7. 1. Clínica de la poliposis bilateral. Los síntomas de inicio de la poliposis

nasal suelen consistir en la sensación de ocupación nasal sin obstrucción y la sensación

de mucosidad nasal imposible de eliminar (Slavin RG, 1997). Posteriormente va

apareciendo la obstrucción nasal y la hiposmia. La obstrucción y la hiperreactividad

nasal suelen ser fluctuantes por influencia de estímulos infecciosos, temperatura o

contaminantes ambientales. La hiposmia es un signo bastante precoz que suele

progresar a anosmia en fases más tardías de la enfermedad. En una serie de 200

pacientes ingresados para someterse a polipectomía, todos los pacientes referían

obstrucción nasal y un 75% hiposmia (Drake-Lee AB, et al. 1984b). La sensación de

flujo aéreo nasal se produce al estimularse los receptores de la mucosa nasal tributarios

del nervio trigémino (Valero AL, 2003). La anestesia de estos receptores puede

provocar sensación de ausencia de flujo (obstrucción nasal). La sensación de

obstrucción no tiene una correlación exacta con la ausencia de flujo, sobre todo en el

caso de rinitis atrófica. El mentol intranasal produce sensación de descongestión nasal

sin que tenga lugar un aumento del flujo, posiblemente por estimulación de estos

receptores trigeminales.

Otro síntoma cardinal de la enfermedad es la rinorrea, tanto anterior como

posterior, que suele ser espesa de carácter purulento al producirse infecciones de vías

altas. Si bien el paciente con poliposis nasal no está sujeto a padecer dichas infecciones

con mayor frecuencia, suelen precisar de un periodo de curación más largo debido a la

dificultad de eliminación del moco (Llorente JL, 1999).

Otros síntomas menos frecuentes son las cefaleas y las algias faciales por

sobreinfección, la respiración oral debida a la obstrucción nasal, las molestias faríngeas

por rinorrea posterior y la epífora. La presencia de picor nasal y estornudos es sugestiva

80

de rinitis alérgica concomitante. La complicación más frecuente de la poliposis nasal es

la sinusitis (Slavin RG, 1997).

El diagnóstico diferencial debe hacerse con la hipertrofia de cornetes y la

degeneración polipoidea de cornetes, que a diferencia de los pólipos sí tiene sensibilidad

al dolor. Además, el cornete hipertrófico suele menguar de tamaño al aplicar

vasoconstrictor tópico. Otras patologías que deben de tenerse en cuenta son los

meningoceles, los tumores benignos (angiofibroma, papiloma invertido) y las

neoplasias, que incluyen el carcinoma epidermoide, el adenocarcinoma y los sarcomas,

entre otros.

3. 7. 1. Clínica de la poliposis antrocoanal. La presentación clínica de la

poliposis antrocoanal suele consistir en obstrucción nasal unilateral, aunque en la

literatura se han descrito casos que debutan con epistaxis (Robson AK, et al. 1990),

rinorrea purulenta (Basak S, et al. 1998), estrangulación del pólipo (Ole-Lengine L, et

al. 1993), amputación espontánea con salida transoral del pólipo (Rashid AM, et al.

1994), disnea y disfagia (Grewal DS, et al. 1984), desprendimiento hacia la hipofaringe

(Lavetskii RT, et al. 1973), ocupación de la boca con disfagia e incapacidad para hablar

(Sharma HS, et al. 1997) y apnea de sueño obstructiva y caquexia (Salib RJ, et al.

2000).

3. 7. 3. Clínica de la fibrosis quística. La fibrosis quística tiene una forma de

presentación clásica, caracterizada por:

- Infecciones crónicas de las vías aéreas y los senos paranasales.

- Maldigestión grasa debida a induficiencia pancreática exocrina.

- Infertilidad masculina debida a azoospermia obstructiva.

81

- Concentración elevada de cloro en el sudor.

Existe una forma no clásica de fibrosis quística en la que se conserva uno de los alelos

del gen CFTR, en la que no suele haber maldigestión ya que se conserva parte de la

función exocrina del páncreas. Otras formas no clásicas se deben a mutaciones que

tienen como consecuencia una función disminuida del gen, y que se asocian a

infecciones respiratorias a edad más tardía, pancreatitis idiopáticas, o ausencia

congénita bilateral de vas deferens.

82

3. 8. Diagnóstico de la poliposis nasal

3. 8. 1. Poliposis nasal bilateral. El diagnóstico de la poliposis nasosinusal

suele sospecharse en un paciente con obstrucción nasal bilateral. La exploración

endonasal suele ser muy llamativa, descubriéndose la presencia de masas de aspecto

gelatinoso y coloración pálida generalmente situadas en el meato medio u ocupando las

fosas nasales según su extensión (Llorente JL, 1999).

A pesar de que la rinoscopia anterior nos puede demostrar la presencia de

pólipos nasales, la endoscopia nasal nos facilita enormemente la exploración. Los

cornetes de aspecto congestivo e hipertrófico, que en ocasiones podrían confundirse con

la presencia de pólipos, se distinguen de éstos en que varían de tamaño con la aplicación

de un vasoconstrictor. Además, su manipulación con una pinza no suele ser dolorosa.

Un pólipo unilateral debe hacer siempre sospechar un pólipo antrocoanal, un papiloma

invertido, una neoplasia o un meningoencefalocele.

La técnica de imagen más útil en el estudio de los senos paranasales es la

tomografía computerizada (TC) (Zinreich SJ, et al. 1987). La resonancia magnética

(RM) es menos útil en el estudio de la señal ósea, pero más sensible para el estudio de

partes blandas, y es por lo tanto de uso limitado en la patología nasosinusal. No obstante

es de gran interés para realizar el diagnóstico diferencial con meningoencefaloceles

(Huisman TAGM, et al. 2004) y en el estudio de la extensión de neoplasias y acúmulos

fúngicos (Zinreich SJ, 1990).

3. 8. 1. 1. Sistemas de estadificación de la poliposis nasal. Se han propuesto

varios sistemas para cuantificar la extensión de la poliposis nasosinusal, como reflejo de

la gravedad de la enfermedad. Kennedy estudió el resultado de 120 pacientes sometidos

a cirugía endoscópica, estudiándolos durante no menos de 18 meses y analizando 250

83

parámetros (Kennedy DW, 1992). Encontró que existía una gran correlación entre la

extensión de la enfermedad y el resultado quirúrgico. También observó que otros

factores potencialmente pronósticos como el asma o la intolerancia a la aspirina, tenían

una escasa o nula repercusión cuando la extensión de la enfermedad era tenida en

cuenta. Por esta razón propuso un sistema de estadificación basado en la extensión de la

enfermedad. La cuantificación de la extensión ha sido estudiada desde varios puntos de

vista, que incluyen la clínica, la radiología y la imagen endoscópica.

3. 8. 1. 1. 1. Estadificación clínica: Se han propuesto diferentes sistemas de

estadificación clínica.

Lund y MacKay utilizan una escala visual analógica de 100 mm, en la que el

paciente debe indicar la gravedad o intensidad de sus síntomas, entendiendo que 0 mm

refleja la ausencia de síntomas y 100 mm la máxima gravedad. Mediante este sistema se

cuantifica la obstrucción nasal, la congestión nasal, la cefalea, la rinorrea, el dolor

facial, las alteraciónes del olfato y los estornudos. Investigan también cuales son los tres

síntomas más molestos para el paciente, de modo que se puedan ordenar casos

diferentes con puntuaciones similares (Lund VJ et al. 1991; Lund VJ, et al. 1993; Lund

VJ, et al. 1997).

Existen diversas pruebas utilizadas en la cuantificación específica de la calidad

de vida en las que se investigan parámetros clínicos. Piccirillo ha validado dos de ellas,

el Rhinosinusitis Outcome Measure (RSOM-31) con 31 ítems (Piccirillo JF, et al.

1995), y el Sino Nasal Outcome Test de 20 items (SNOT-20) (Piccirillo JF, et al. 2002).

Anderson validó el SNOT-16, una versión de 16 items del SNOT-20 de Piccirillo

(Anderson ER, et al. 1999).

84

Rasp describe un sistema en el que se evalúan la obstrucción nasal, los

estornudos, la rinorrea, y las alteraciónes del olfato, puntuándolas de de 0 a 3. Para cada

síntoma 0 es la ausencia del síntoma, 1 es el síntoma leve, 2 moderado y 3 grave (Rasp

G. et al. 1996).

Un estudio efectuado por Kenny analizó de manera prospectiva la correlación

entre la sintomatología clínica y la gravedad de la enfermedad en la TC. El estudio

analizaba casos de rinosinusitis aguda y crónica, y la estadificación clínica incluía siete

parámetros: fatiga, falta de sueño reparador, rinorrea anterior o posterior, obstrucción

nasal, hiposmia, cefalea y dolor facial. Si bien el cuestionario utilizado no estaba

validado, se observó una buena correlación entre la TC y los cinco primeros síntomas.

La cefalea y el dolor facial no mostraban una buena correlación con la ocupación de la

TC (Kenny TJ, et al. 2001).

3. 8. 1. 1. 2. Estadificación radiológica. Los sistemas de estadificación

propuestos quedan reflejados en la tabla 7.

85

Tabla 7. Estadificaciones radiológicas de la poliposis bilateral. Autor Estadio Definición

Jorgensen, 1991 0 = libre 1 = ocupación leve 2 = moderada 3 = grave

0 = libre 1 = oclusión leve 2 = moderada 3 = grave

Puntuación de los senos de cada lado según su ocupación

Puntuación de la oclusión del ostium de drenaje de cada seno de cada lado

Puntuación total de 70 puntos. Estadio I Anomalía anatómica

Afectacion unilateral Bilateral limitado a etmoides

Estadio II Etmoidal bilateral + otro seno relacionado

Estadio III Etmoidal bilateral + dos senos relacionados

Kennedy, 1992

Estadio IV Poliposis nasosinusal difusa

Estadio I Foco único Estadio II Multifocal no difuso Estadio III Difuso sin alteración ósea

Friedman et al.

1990 Estadio IV Difuso con alteración ósea Estadio I Complejo osteomeatal

Estadio II Opacificación incompleta de al menos uno de los senos mayores

Estadio III Opacificación completa de al menos uno de los senos mayores (pero no todos)

Levine, May,

1993

Estadio IV Opacificación completa de todos los senos

Estadio I Unilateral o variante anatómica Estadio II Bilateral etmoidal o maxilar Estadio III Bilateral + un seno esfenoidal o frontal

Gliklick, Metson,

1994 (Harvard)

Estadio IV Pansinusitis Lund, MacKay

1993

Seno etmoidal, maxilar, frontal, esfenoidal (0 = sin opacificación, 1 = opacificación parcial, 2 = opacificación total) Complejo osteomeatal (0= sin opacificación, 2 = opacificación)

Lund y MacKay diseñaron una clasificación basada en evaluar la ocupación

radiológica de cada uno de los senos de cada lado (maxilar, etmoidal anterior, etmoidal

86

posterior, esfenoidal y frontal) con una puntuación de 0 a 2 (0 = sin opacificación, 1 =

opacificación parcial, 2= opacificación total) y además puntuar el complejo osteomeatal

de cada lado como 0 (no ocupado) ó 2 (ocupado). De este modo se obtiene una

puntuación de 0 a 12 en cada lado (Lund V, et al. 1993). En caso de ausencia de uno de

los senos frontales, variación anatómica que se presenta en el 1% de la población

blanca, se debería puntuar sobre un total de 23 puntos en lugar de 24, si bien para

simplificar la clasificación Lund recomienda puntuar un seno frontal agenésico como

“cero” (Lund VJ, et al. 1997). En una comparación entre cuatro sistemas de

estadificación con 10 observadores, el de Lund y MacKay resultó ser el de mayor

consistencia interobservador e intraobservador (Oluwole M, 1996).

3. 8. 1. 1. 3. Estadificación endoscópica. Además de las clasificaciones de

extensión radiológica, se ha propuesto el uso de una clasificación endoscópica para la

poliposis nasal (Tabla 8) (MacKay I, et al. 1997):

Tabla 8. Estadificacion endoscópica de MacKay. Apariencia endoscópica Puntuación

Ausencia de poliposis 0

Limitados al meato medio 1

Por debajo del cornete medio 2

Poliposis masiva 3

Lildholt propone en 1995 la siguiente clasificación endoscópica (Lildholt T, et

al. 1995) (Tabla 9; figura 18):

87

Tabla 9. Estadificacion endoscópica de Lildholt. Grado Poliposis Descripción

0 Ausencia de pólipos

1 Leve Pólipos de tamaño pequeño que no llegan al lomo del cornete inferior

2 Moderada Pólipos de tamaño medio situados entre el borde más craneal y el más caudal del cornete inferior

3 Grave Pólipos de gran tamaño que rebasan el borde inferior del cornete inferior

©

Mal

dona

do 2

003

Grado 1

Grado 2

Grado 3

0 1

2 3

Figura 18: Esquema de la clasificación de poliposis nasal de Lildholt, en la que el límite superior e inferior del cornete inferior, constituye la frontera anatómica que separa los estadios 1, 2 y 3.

88

En 1996 Rasp clasifica desde el punto de vista endoscópico las poliposis en

cuatro categorías (Rasp G. et al. 1996) (figura 19):

Tabla 10. Estadificacion endoscópica de Rasp. Grado 1 Pólipos en meato medio sin pasar el borde inferior

del cornete medio

Grado 2 Pólipos en meato medio que rebasan el borde inferior del cornete medio pero sin ocupar la fosa nasal

Grado 3 Pólipos en meato medio que rebasan el borde inferior del cornete medio y ocupan la fosa nasal, sin llegar al suelo de la fosa nasal Ausencia de pólipos en el techo de la fosa nasal

Grado 4 Techo y suelo de la fosa nasal ocupados por pólipos

©

Mal

dona

do 2

004

Grado 1 Grado 2

Grado 3 Grado 4

Grado1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Figura 19: Esquema que ilustra el sistema de clasificación propuesto por Rasp para la imagen endoscópica de la poliposis nasal (Rasp G. et al. 1996).

89

En 2000 Johanson estudia la consistencia interna y externa de cinco sistemas de

clasificación endoscópica de la poliposis (Johanson L, et al. 2000):

1. Proyección de la extensión de los pólipos en un dibujo de la pared externa de

la fosa nasal.

2. Cálculo visual del porcentaje de volumen de la fosa ocupado por pólipos,

usando una escala visual de valoración analógica (EVA).

3. Cálculo visual del porcentaje de luz de la fosa ocupada por pólipos, usando

una EVA.

4. Sistema tipo Lildholt.

5. Sistema tipo Lund y MacKay.

El primero de los sistemas fue el que mostró tener una reproductiblidad

intraobservador mayor. Los sistemas 1, 3 y 4 mostraban buena reprudictiblidad inter-

observador, mientras que en los sistemas 2 y 5 sí había diferencias significativas entre

obervadores.

3. 8. 1. 2. Otras pruebas complementarias

a) Pruebas de alergia cutánea. En el estudio de las enfermedades

alérgicas respiratorias se utilizan pruebas de diagnóstico in vitro e in

vivo (Valero AL, 2003). Las primeras consisten en la determinación

de la existencia de IgE específica contra alergenos en el suero del

paciente. Las segundas incluyen las pruebas cutáneas y las pruebas de

provocación nasal, bronquial y conjuntival.

90

Las pruebas cutáneas persiguen demostrar la presencia de

mastocitos mastocitos sensibilizados con IgE específica contra los

alergenos estudiados en la piel del paciente. Existen diversas variantes

de las pruebas de alergia cutánea. El “prick test” (“test del pinchazo”)

es la prueba más utilizada en la actualidad y consiste en la colocación

de una gota de alergeno en la piel del paciente (generalmente en la

cara anterior del antebrazo) y la punción con una lanceta sin llegar a la

dermis. Tras 15 minutos se mide el diámetro del habón resultante. Se

utiliza como control positivo la histamina (10 mg/ml) o el fosfato de

codeína al 9% y como control negativo el diluyente de los alergenos

(suero salino).

La intradermorreacción, que consiste en la aplicación intradérmica

del alergeno, es más molesta para el paciente, tiene más riesgo de

complicaciones y tiene más índice de falsos positivos, pero es más

sensible.

b) Eosinofilia nasal. La técnica del frotis nasal, utilizando una torunda

de algodón y realizando una extensión en un portaobjetos y la tinción

May-Grunwald Giemsa, permite cuantificar los eosinófilos por campo

utilizando un microscopio óptico de 100 aumentos (Melzer EO, et al.

1988). La tinción de May-Grunwald Giemsa ha demostrado ser también

útil en la identificación de células obtenidas mediante lavado nasal (Prat

J, et al. 1993).

b) Olfatometría. Existen diversas pruebas para cuantificar las

alteraciones del olfato y que se pueden aplicar en el estudio de pacientes

con poliposis nasosinusal. El test desarrollado por la Universidad de

91

Pensilvania (University of Pennsylvania Smell Identification Test)

consiste en determinar la olfación por ambas fosas a la vez (test bilateral)

de 40 olores microencapsulados impregnados en cartulinas. Es de

sencilla realización y no requiere personal entrenado. Este test usa datos

correlacionados con la edad y normalizados (Doty et al. 1984).

El Test desarrollado por la Universidad de Zurich utiliza discos

reutilizables con 8 olores y con un cuestionario con ilustraciones de

elección entre tres opciones, de modo que se obtiene una puntuación de 0

a 8 (Brinner HR, et al. 1999).

El test de olfatometría HMB-HCP (Hospital Municipal de Badalona-

Hospital Clínic de Barcelona) utiliza olorantes en medio sólido y en

respiración libre. Se estudia la detección, caracterización, reconocimiento

y acierto de 20 substancias estimulantes del primer par craneal y 4

estimulantes del 5 par (de Haro J, 1999). Permite hacer un estudio uni o

bilateral.

d) Rinomanometría y rinometría acústica. Para cuantificar la

obstrucción nasal se utiliza la rinomanometría anterior activa (RMM),

que consiste en medir las resistencias a diferentes presiones. Estos

resultados se representan gráficamente en un eje de coordenadas. A la

izquierda se representa la curva en el periodo espiratorio del ciclo, y a la

derecha la del periodo inspiratorio. En el eje de abscisas se representa la

presión, y en el de ordenadas el flujo. Se suelen utilizar los valores

obtenidos a 150 Pascales. Se considera normal para esta presión un flujo

bilateral de 630 cm3/s en mujeres y 700 cm3/s en hombres. La

92

rinometría acústica mide la topografía de las fosas nasales mediante la

reflexión de la onda sonora, permitiendo medir áreas y volúmenes y

calcular el área transversa mínima (ATM). Presenta la ventaja de que es

utilizable en el caso de pacientes poco colaboradores, pero por el

contrario no mide el flujo aéreo. La RMM tiene la ventaja de ofrecer

datos funcionales y dinámicos.

e) Diagnóstico de la intolerancia a AINEs. Se debe sospechar la

posibilidad de que un paciente con poliposis nasal y asma bronquial

pueda desarrollar intolerancia respiratoria a la aspirina. Se pueden

realizar pruebas de provocación para establecer con seguridad el

diagnóstico de intolerancia a AAS. Dichas pruebas pueden ser por

provocación oral, bronquial o nasal. La provocación oral tiene riesgo de

producir una reacción sistémica grave, por lo cual no se usa

sistemáticamente en la clínica (Stevenson DD, 1984). La prueba de

provocación bronquial no se puede utilizar en pacientes con un volumen

espirado máximo en el primer segundo (FEV1) menor del 65% (Dahlen

B, et al. 1990). El test de provocación intranasal combina una

sensibilidad superior al 80% con una facilidad de aplicación y seguridad

para el paciente mucho mayor que en la prueba oral o bronquial

(Patriarca G, et al. 1991; Casadevall J, et al. 2000).

3. 8. 2. Diagnóstico de la poliposis antrocoanal. La endoscopia nasal y las

técnicas de imagen como la tomografía computerizada (TC) y la resonancia magnética

(RM) son las herramientas fundamentales para el diagnóstico de la poliposis tanto

93

unilateral como bilateral. En la TC se observa una masa que crece ocupando el seno

maxilar y atraviesa el ostium verdadero o accesorio para ocupar el meato medio y la

fosa nasal, o llegar hasta la coana. En la RM los pólipos sinocoanales (tanto los

antrocoanales como los originados en otros senos paranasales) son hipointensos en T1 e

hiperintensos en T2 (Vuysere S, 2001). Con la administración durante la RM de

gadolinio intravenoso la parte intrasinusal (quística) sólo es hipercaptante en su

periferia, mientras que las regiones coanal y nasofaríngea son hipercaptantes.

Debe realizarse el diagnóstico diferencial sobre todo con otras masas de

presentación preferentemente pediátrica (Pruna X, et al. 2000). Entre ellas, las

principales masas maxilares son los mucoceles y los mucopioceles. Éstos pueden

distinguirse por mostrar un anillo hipercaptante con la administración de contraste

intravenoso. Otra posibilidad es un quiste de retención derivado de una glándula salivar

o mucosa, que suele estar coronada por una media luna de densidad aire que permite

diferenciarla de un pólipo antrocoanal.

El pólipo esfenocoanal se distingue por su lugar de implantación en la pared del

seno esfenoidal y migración a través del ostium hasta ocupar la coana (Lessa MM, et al.

2002; Weissman JL, et al. 1991). El pólipo esfenocoanal es menos frecuente que el

antrocoanal, aunque su incidencia puede haber sido subestimada debido a que la

radiología convencional no permite determinar convenientemente el seno en el que se

origina el pólipo (Tosun F, et al. 2001).

De la misma manera se puede diferenciar un pólipo etmoidocoanal. Otro

diagnóstico diferencial es con la hipertrofia de adenoides, la hipertrofia de cornetes, el

quiste de Tornwaldt de rinofaringe, los mielomeningoceles, la sinusitis fúngica, los

cuerpos extraños intranasales, y con tumores como angiofibroma, estesioneuroblastoma

o hemangioma. Es necesario pensar en entidades con capacidad de destrucción ósea

94

como el linfoma, la granulomatosis de Wegener o el rabdomiosarcoma (Grainger AJ, et

al. 2001), dado que el ensanchamiento del ostium maxilar que se puede observar en un

pólipo antrocoanal puede dar lugar a una falsa imagen de osteolisis. De todos modos en

aquellas existe normalmente una destrucción ósea mayor y en más localizaciones, por

ejemplo en el septum. El papiloma invertido, por ser una lesión característicamente

unilateral, es otro posible diagnóstico diferencial. Lopatin y cols (Lopatin A, et al.

1997), estudiaron 20 casos de poliposis coanal (11 antrocoanales, 3 esfenocoanales y 5

etmoidocoanales) y encontraron 2 casos de papiloma invertido.

3. 8. 3. Fibrosis quística. El diagnóstico de la fibrosis quística se basa en la

demostración de la alteración en el transporte iónico en el epitelio respiratorio, lo cual

puede hacerse mediante la medición del potencial eléctrico transepitelial nasal (Knowles

et al. 1981a, b) o midiendo la concetración de cloro en sudor.

El primer síntoma de la fibrosis quística suele ser el ilio meconial, debido a la

obstrucción del ílion por un meconio muy viscoso (Beers MH). Los niños que no lo

sufren suelen comenzar presentando un retraso en la ganancia de peso. Las

manifestaciónes pulmorares suelen consistir en tos y sibilancias crónicas asociadas a

infecciones recidivantes. La insuficiencia pancreática exocrina tiene su expresión por

deposiciones voluminosas y malolientes de aspecto oleoso, protrusión abdominal y

retraso del crecimiento a pesar de tener un apetito normal o incluso voraz.

Debido a la existencia de formas clásicas y no clásicas de la enfermedad, se ha

adoptado por consenso la definición de fibrosis quística (FQ) como la presencia de un

síndrome clínico coherente (ver el apartado referente a la clínica de la FQ) y una de las

dos pruebas de alteración del CFTR (alteración de la concentración de cloro en sudor o

alteración del potencial nasal), o bien confirmación de mutaciones causantes de FQ en

95

ambos alelos del gen del CFTR (Knowles MR, et al. 2002). Aquellos casos que tienen

una mutación en el gen con función residual conservada y no cumplen los criterios

clínicos, se clasifican como “enfermedad relacionada con CFTR”.

Una concentración igual o mayor de 60 mmol/L de cloro en sudor es altamente

sospechosa de fibrosis quística. En las formas no clásicas, la concentración suele oscilar

entre 60 y 90 mmol/L, mientras que en la forma clásica suele ser algo mayor, entre los

90 y los 110 mmol/L. El estudio de mutaciones constituye otro pilar diagnóstico (Maiz

L, et al. 2001). La mutación ∆F508 es la más frecuente en España (50%), por lo que se

estudia de manera habitual para la realización del diagnóstico.

96

3. 9. Tratamiento de la poliposis nasal

3. 9. 1. Poliposis nasal bilateral.

a. Tratamiento médico. El tratamiento médico de la poliposis nasal persigue tres

objetivos: 1) eliminar los síntomas de la poliposis nasal y la rinitis, 2) restablecer la

respiración nasal y la olfación, y 3) prevenir las recidivas (Mygind N, et al. 1997). En la

tabla se recoge la evidencia científica, recomendación y relevancia de los distintos

tratamientos médicos estudiados para la poliposis nasosinusal.

1. Corticoides tópicos. Los corticoides intranasales son el tratamiento para

la poliposis nasal más eficaz y mejor documentado, y constituye el pilar

fundamental de su tratamiento (Mygind N, et al. 1997). Tienen un efecto

bien documentado sobre la obstrucción nasal, la rinorrea y los estornudos

(Lildholt et al. 1997). El efecto sobre el olfato no es tan evidente. El

dipropionato de budesonida y el propionato de fluticasona mejoran los

síntomas de la poliposis nasosinusal y reducen su tamaño (Holmberg K,

et al. 1997). La budesonida intranasal ha demostrado mejorar el olfato en

comparación con placebo, pero el dipropionato de beclometasona

intranasal no ha demostrado diferencias significativas (Lildholt T, et al.

1995; el Naggar M, et al. 1995). A pesar de que el efecto de los

corticoides intranasales se ha investigado sobre todo en pólipos

eosinofílicos, también se ha comprobado su utilidad en los pólipos de la

fibrosis quística (Hadfield PJ, et al. 2000b). Los corticoides intranasales

disminuyen el tamaño de los pólipos, mejoran el pico-flujo inspiratorio

nasal, la rinomanometría y la rinometría acústica (Lildholt T, et al. 1995;

Lund VJ, et al. 1998). No se ha documentado su efecto en la TC. El uso

97

de corticoides intranasales como tratamiento postquirúrgico disminuye la

tasa de recidivas (Karlsson G et al. 1982; Virolainen E, et al. 1980).

Los corticosteroides intranasales se pueden administrar en forma de

gotas, nebulizador o polvo inhalado. No hay evidencias de que una forma

de aplicación sea mejor que otra, ni que existan diferencias entre las

distintas moléculas de corticoide prescritas (Holmström M, et al. 2002).

98

Tabla 11. Resumen de los trabajos más relevantes sobre tratamiento de la poliposis nasal con corticoides intrasales. [FP = Propionato de Fluticasona; BDP = Dipropionato de beclometasona; BUD = Budesonida].

Estudio Hallazgos Evidencia

Virolainen E, et al.

1980

Postcirugía

BDP (400 µg) mejora la obstrucción y

evita la recidiva

Ib

Drettner B, et al.

1982

Postcirugía

Flunisolida (200 µg) mejora síntomas

y NO evita la recidiva

Ib

Karlsson G, et al.

1982

Postcirugía

BDP etita la recidiva

Ib

Dingsor G, et al.

1985

Postcirugía

Flunisolida (200 µg) mejora síntomas

y evita recida

Ib

Hartwig S, et al.

1988

Postcirugía

BUD evita la recidiva (3 meses y 6

meses)

Ib

Holmberg K, et al.

1997

FP y BDP (400 µg, 26 semanas)

mejoran síntomas y reducen tamaño

Ib

Lund VJ, et al.

1998

FP y BDP (400 µg, 12 semanas)

mejoran obstrucción y flujo y reduce

tamaño

Ib

Tos M, et al.

1998

BUD (400 µg, 6 semanas) mejora

síntomas y olfato, y reduce tamaño

Ib

Hadfield PJ, et al.

2000

(Niños + fibrosis quística)

Betametasona gotas (6s) reduce el

tamaño de los pólipos

Ib

Keith P, et al.

2000

FP gotas (400 µg, 12 semanas)

mejora flujo y reduce tamaño. No

mejora el olfato

Ib

Penttilä M, et al.

2000

FP gotas (800 µg, 12 semanas)

mejora síntomas, olfato, flujo y

tamaño

Ib

99

2. Corticoides sistémicos. Los glucocorticoides actúan mediante la

unión a su receptor específico citoplasmático (receptor de

glucocorticoides, RG), de manera que el complejo corticoide receptor se

transloca al núcleo induciendo cambios en la expresión génica de

proteínas pro y antiinflamatorias. El RG pertenece a una superfamilia de

receptores esteroideos/tiroideos y del ácido retinoico. Existen dos

isoformas del RG humano, la isoforma alfa (RGα) y la isoforma beta

(RGβ), que se originan mediante “splicing” (“empalme” o “unión”)

alternativo de un único gen, localizado en el cromosoma 5 (Encío IJ, et

al. 1991; Hollenberg SM, et al. 1985; Oakley RH, et al. 1996). La

isoforma RGα es la predominante y la que posee actividad al unirse al

glucocorticoide. El RGα se encuentra en el citoplasma celular en forma

inactiva en ausencia de ligando gracias a su unión a “heat shock

proteins”. Al unirse al glucocorticoide, el RGα se fosforila y se separa de

la “heat shock protein”, produciéndose una translocación del complejo al

núcleo. Al unirse un homodímero de RG a la región promotora del gen

diana, tiene lugar la regulación de su activación o represión. La mayor

parte de los efectos antiinflamatorios de los genes se deben al fenómeno

de transrepresión a causa de la interacción entre RG y factores de

transcripción como la proteína de activación 1 (AP-1) o el NFκ-B

(Nuclear Factor κ-B) (Pujols L, et al. 2002, Pujols L, et al. 2004). El

RGβ difiere del RGα en su extremo carboxiterminal, donde los últimos

50 aminoácidos de la forma alfa son substituidos por una secuencia

100

diferente de 15 aminoácidos. La isoforma RGβ no se une a

glucocorticoides ni es capaz de activar genes (Hollenberg SM, et al.

1985; Oakley RH, et al. 1996; Hecht K, et al. 1997). A pesar de que se

desconoce la función del RGβ, se ha comprobado que está

sobreexpresado en enfermedades que presentan resistencia a los

glucocorticoides, como el asma (Hamid QA, et al. 1999; Leung DYM, et

al. 1997; Sousa AR, et al. 2000), la colitis ulcerosa (Honda M, et al.

2000), la leucemia linfocítica crónica (Shahidi H, et al. 1999) y la

poliposis nasal (Hamilos DL, et al. 2001, Pujols L, et al. 2002).

El uso de corticoides sistémicos en pautas descendentes se ha

utilizado satisfactoriamente en el tratamiento de la poliposis nasal,

generalmente seguido de tratamiento intranasal con corticoides durante

meses (Bachert C, et al. 2003). Con la suspensión del tratamiento se ha

comprobado la recidiva de la mayoría de casos a los 5 meses (van Camp

C, et al. 1994). La administración de corticoides puede realizarse vía oral

o parenteral. Las formas depot (subcutáneas de liberación lenta) no son

recomendables por la repercusión que tienen sobre el eje hipotálamo-

hipofisario (Benos SA, et al. 1969). Los efectos secundarios de la

corticoterapia sistémica son de dos tipos: los debidos a su interrupción

súbita y los debidos al tratamiento continuado (Schimmer BP, et al.

1996). La retirada brusca de la corticoterapia sistémica puede provocar

insuficiencia suprarrenal aguda por anulación del eje hipotálamo-

hipofisario. El tratamiento sistémico prolongado puede producir

alteraciones electrolíticas, hipertensión, hiperglucemia, propensión a las

101

infecciones, osteoporosis, miopatía, alteraciones de la conducta, freno del

crecimiento, cataratas, obesidad, estrías, acné, equímosis e hirsutismo.

3. Antibióticos. Existe discusión sobre si la infección es causa o

consecuencia de la poliposis nasal. En un 65% de pacientes con poliposis

se ha encontrado un lavado antral purulento, y se ha obtenido un cultivo

positivo en un 30-45% (Majumdar P, et al. 1982; Dawes P, et al. 1989).

Existen pocos estudios que analicen el efecto de los antibióticos en la

poliposis nasal. Graham encontró que los lavados maxilares repetidos

con tobramicina eran beneficiosos en pacientes con poliposis y fibrosis

quística (Graham SM, et al. 1999). El tratamiento agresivo con

antibióticos en pacientes con fibrosis quística también ha demostrado ser

útil al disminuir la necesidad de cirugía en poliposis y sinusitis crónica

(Henriksson G, et al, 1996). El tratamiento de la sinustis aguda purulenta

con corticoides intranasales junto con antibióticos sistémicos es

beneficioso; en este caso, el corticoide intranasal, lejos de exacervar la

infección, favorece la curación (Meltzer EO, et al. 2000).

Varios han sido los estudios que sugieren una actividad

antiinflamatoria a los macrólidos. Se ha comprobado que los macrólidos

estimulan el transporte mucociliar en modelos animales (Nakano T, et al.

1998), aceleran la apoptosis de los neutrófilos, reduciendo el daño debido

a estas células (Inamura K et al. 2000), y suprimen la proliferación de

fibrobastos tanto in vitro como in vivo (Nonaka M, et al. 1999). En un

estudio de 20 pacientes con poliposis nasal a los que se les administraba

roxitromicina durante 8 semanas se apreció la reducción del tamaño de

102

los pólipos nasales estimado mediante rinoscopia de un 52%, que

aumentaba al 68% si se añadía azelastina. El nivel de eosinofilia o de la

atopia no se correlacionaba con los resultados del tratamiento (Ichimura

K, et al. 1996). De todos modos es preciso realizar más estudios doble

ciego y con placebo antes de recomendar los macrólidos como

tratamiento general de los pólipos nasales.

4. Antileucotrienos. Ulualp et al. estudiaron de forma retrospectiva la

sintomatología sinusal de 18 pacientes con tríada de Widal, y encontró

que 9 pacientes mejoraban su sintomatología existiendo una correlación

con los cambios en la endoscopia nasal (Ulualp SO, et al. 1999). Parnes

comparó en un estudio sin grupo de placebo la efectividad de añadir

zafinlukast o zileutón al tratamiento corticoideo estándar de pacientes

con poliposis nasal (Parnes SM, et al. 2000). El montelukast parece tener

utilidad como tratamiento complementario a los corticoides intranasales

en un subgrupo de pacientes con poliposis bilateral, sin que parezca estar

relacionado con la intolerancia a la aspirina (Ragab S, et al. 2001). No se

ha demostrado con estudios controlados hasta la fecha que los

antagonistas del receptor de leucotrienos tengan efectos beneficiosos en

la poliposis nasal.

5. Furosemida. El efecto de furosemida tópica se evaluó en un estudio

aleatorizado en pacientes con recidiva de poliposis nasal tras el

tratamiento con cirugía, en comparación con el uso de mometasona

intranasal y con otro grupo sin tratamiento postquirúrgico. Seis años

después de la cirugía el grupo sometido a tratamiento con furosemida

había sufrido una tasa significativamente menor de recidivas en

103

comparación con el grupo que no había recibido tratamiento ninguno y el

grupo que se había tratado con mometasona (Passali D, et al. 2003). No

obstante no existen estudios bien controlados que demuestren un efecto

beneficioso de la furosemida en la poliposis nasal.

6. Antihistamínicos. Existen pocos trabajos aleatorizados que analicen la

efectividad de los antihistamínicos en el tratamiento de la poliposis nasal.

Haye evaluó la influencia de la cetirizina en la recidiva de poliposis nasal

en pacientes sometidos a etmoidectomía. El doble de la dosis normal no

disminuía el número de pólipos, pero mejoraba los síntomas de la rinitis

alérgica (Haye R, et al. 1998). Su uso se recomienda en casos de

poliposis nasal con alergia añadida.

7. Capsaicina. La capsaicina es el componente picante del pimentón rojo.

Se ha comprobado que la capsaicina es efectiva en el tratamiento de la

rinitis no alérgica (Blom HM, et al. 1997) debido a la degranulación de

neuropéptidos, un proceso independiente de la modulación de la

inflamación. Los mismos autores demostraron mediante un estudio

comparativo con placebo que la capsaicina intranasal carece de efecto

terapéutico en rinitis alérgica debida a ácaros (Gerth van Wijk R, et al.

2000). La capsaicina intranasal se estudio en un trabajo doble-ciego con

control con placebo como tratamiento de la poliposis nasal en 15

pacientes. Se observó una disminución de la hiperreactividad nasal y del

tamaño de los pólipos (Filiaci F, et al. 1996). En otro estudio el

tratamiento con capsaicina tópica también demostró que disminuía el

volumen de aire nasal medido en la TC, y mejoraba la sintomatología y

la evaluación endoscópica de la poliposis (Baudoin T, et al. 2000).

104

También se combrobó su utilidad en la disminución de las recidivas

posquirúrgicas de la poliposis nasal tras polipectomía o tras

etmoidectomía (Zheng C, et al. 2000). A pesar de que se ha propuesto el

uso de la capsaicina intranasal como substituto de los corticoides

intranasales en países en vías de desarrollo, por su gran diferencia de

precio, la aplicación intranasal de la capsaicina causa un dolor no

desdeñable.

8. Antifúngicos. Basándose en la teoría etiológica de la poliposis nasal de

la reacción inmune a hongos que tiene lugar en la secreción nasal que

tapiza la mucosa, se han hecho estudios terapéuticos con agentes

antifúngicos. De este modo se busca la reducción de hongos en la fosa

nasal y los senos paranasales para reducir la reacción inmune e

inflamatoria. En un estudio sin placebo, Ponikau obtuvo una alta tasa de

respuesta clínica, endoscópica y en la tomografía computerizada con la

irrigación nasal con anfotericina en un estudio piloto con 51 pacientes

(Ponikau JU, 2002). Se precisan más estudios controlados para

determinar la efectividad del tratamiento antifúngico en el control de la

poliposis nasal.

9. Vasoconstrictores locales. El uso de descongestionantes nasales puede

ser útil en las primeras fases del tratamiento de casos con una gran

congestión nasal, dado que puede favorecer la aplicación del corticoide

tópico por la fosa nasal.

105

Tabla 11. Resumen de los distintos niveles de evidencia y recomendación de los distintos tratamientos de la poliposis nasosinusal, acompañados de su relevancia práctica. Nótese que los corticoides tópicos y los corticoides orales son los que poseen una relevancia mayor.

Tratamiento Nivel de Evidencia Recomendación Relevancia Antibióticos (tanda corta)

Sin estudios No

Antibióticos (tratamiento prolongado)

III C ?

Antibióticos tópicos

Sin estudios No

Corticoides tópicos

Ib A Sí

Corticoides orales

III C Sí

Ducha nasal Sin estudios C ? Descongestión tópica/oral

Sin estudios No

Mucolíticos III D No Antimicóticos sistémicos

Sin estudios D No

Antimicóticos tópicos

III D No

Antihistamínicos orales

Sin estudios No

Antagonistas leucotrienos

III D ?

b. Tratamiento quirúrgico.

La cirugía suele reservarse para el tratamiento de los casos de poliposis

nasosinusal que no responden a los corticoides (Stammberger H, 1999). Las técnicas

quirúrgicas ideadas para el tratamiento de la poliposis nasal se han desarrollado desde

las polipectomías simples o las técnicas radicales completas hasta llegar a las ténicas de

cirugía funcional endoscópica (Holmström M, et al. 2002). La endoscopia nasal tiene

sus antecedentes en Hirschmann, que usó de un cistoscopio modificado para explorar la

cavidad nasal (McCaffrey TV, 1993). Hacia 1950 Hopkins mejoró de forma sustancial

las ópticas utilizadas en endoscopia, aumentando su luminosidad y contraste e

incrementando el ángulo de visión manteniendo un diámetro de endoscopio reducido.

Messerklinger aplicó la endoscopia en el estudio sistemático de la vía aérea nasal,

comprobando que los senos maxilar y etmoidal se veían frecuentemente afectados por

106

procesos originados en el etmoides anterior. Posteriormente desarrolló técnicas

quirúrgicas dirigidas a modificar el complejo ostiomeatal (Messerklinger W, 1978).

La finalidad de la cirugía es mejorar la permeabilidad nasal y disminuir la

sintomatología de rinorrea (Llorente JL, et al. 2002). Por otra parte se favorece la

distribución del corticoide intranasal por la mucosa nasal inflamada. La cirugía no

añade ningún beneficio al tratamiento con corticoides en cuanto al olfato (Héden

Blomqvist E, et al. 2001). La complicación más frecuente de la cirugía endosópica

nasosinusal es la fístula de líquido cefalorraquídeo, aunque las lesiones de órbita,

duramadre o cerebro son las más graves (Holmström M, et al. 2002).

Parece existir un efecto beneficioso de la cirugía endoscópica de la poliposis

sobre el asma, disminuyendo la dosis necesaria de corticoides inhalados o sistémicos, si

bien los estudios que lo afirman no son controlados (Nishioka GJ, et al. 1994).

La cirugía endoscópica nasal es un procedimiento seguro y eficaz en el

tratamiento de las complicaciones orbitarias o intracraneales de las sinusitis (Llorente

JL, et al. 2003).

3. 9. 2. Poliposis antrocoanal. La cirugía es el tratamiento fundamental del

pólipo antrocoanal, habiéndose descrito varias técnicas (Basak S, et al. 1998; El-Guindy

A, et al. 1994; Özdek A, et al. 2002). No hay estudios en la literatura sobre el

tratamiento farmacológico (por ejemplo corticoides) de esta enfermedad, aunque es una

creencia generalizada que la respuesta de este tipo de pólipos a los corticoides es escasa,

a causa de su escaso infiltrado eosinofílico (Stammberger H. 1999). Sin embargo, en el

mismo trabajo de revisión, Stammberger defiende el uso de la corticoterapia como

tratamiento de primera línea en la poliposis nasal bilateral no eosinofílica. La

polipectomía simple y el abordaje de Caldwell-Luc, utilizados durante muchos años en

107

esta patología, han sido relegados a favor de la técnica de cirugía endoscópica

nasosinusal (Basak S, et al. 1998). La polipectomía simple presenta un alto índice de

recidivas (El-Guindy A, et al. 1994) debido a una resección insuficiente de la parte

intramaxilar del pólipo. La técnica de Caldwell-Luc tiene riesgo de lesionar los núcleos

de crecimiento del hueso maxilar y de dañar los gérmenes dentarios, sobre todo en

pacientes en edad pediátrica, así como de causar inflamación y/o anestesia de la región

de la mejilla y zona dentaria.

La técnica endoscópica busca realizar una uncinectomía y resección del pólipo y

de su inserción en la pared del seno (Stammberger H, et al. 1993). El uso de cirugía

endoscópica se puede complementar con la antrostomía a través de la fosa canina y la

exéresis de la porción antral del pólipo (El-Guindy A, et al. 1994; Özdek A, et al. 2002),

sobre todo en los casos recidivantes. Se ha descrito el uso de microdebridador a través

de fosa canina como medio para resecar adecuadamente la base de implantación del

pólipo cuando ésta sea ancha (Hong SK, et al. 2001) y como complemento a la cirugía

endoscópica.

3. 9. 3. Fibrosis quística. Es de gran importancia el control de las infecciones

respiratorias características en estos pacientes, sobre todo causadas por Staphylococcus

aureus, Haemophilus influenzae, y Pseudomonas aeruginosa, que son los patógenos

más frecuentes (Saiman L, et al. 2004). Los esfuerzos para el tratamiento de la fibrosis

quística se han centrado en los últimos años en la corrección mediante terapia génica del

defecto genético que la causa y la modulación farmacológica del proceso fisiológico

anormal propio de la enfermedad (Brennan AL, et al. 2004).

La sinusitis tienen una prevalencia del 92-100% en pacientes con fibrosis

quística (Copero R, et al. 1987; Kerrebijn JDF, et al. 1992), y la poliposis alcanza de un

108

32 a un 45% (Brihaye P, et al. 1994; Brihaye P, et al. 1997, De Gaudemar I, et al. 1996;

Leiberman A, et al. 1991). Slieker estudió los parámetros que podrían predecir la

necesidad de consulta por el especialista de ORL, y encontró que ninguna combinación

de síntomas otorrinolaringológicos permitía predecir la presencia de poliposis nasal, si

bien estudiando un subgrupo de pacientes con patología nasal comprobó que el sexo

masculino, la rinorrea, la edad de más de 10 años y la capacidad espiratoria vital forzada

mayor del 70% eran factores que orientaban hacia la presencia de pólipos nasales

(Sliecker MG, et al. 2002). En un estudio prospectivo aleatorizado Hadfield comprobó

que los corticoides intranasales son efectivos contra los pólipos nasales de la fibrosis

quística (Hadfield PJ, et al. 2000b). El estudio analizaba la respuesta de 46 pacientes

con poliposis y fibrosis quística que se distribuían en un grupo de estudio que recibía

50 mg de betametasona cada 12 horas, durante 6 semanas, y un grupo control que

recibía la misma administración de gotas nasales pero sin principio activo,

encontrándose una reducción significativa en el tamaño de los pólipos.

109

11. Hipótesis de trabajo

Tradicionalmente ha existido la tendiencia a englobar en una misma entidad las

distintas enfermedades en las que existen pólipos nasales, a pesar de que sus

características clínicas y epidemiológicas son diferentes. Un ejemplo de ello consiste en

la poliposis nasal bilateral y la poliposis antrocoanal. En las últimas dos décadas se han

llevado a cabo grandes esfuerzos para estudiar las bases moleculares de la poliposis

bilateral. Sin embargo los estudios en la poliposis antrocoanal son muy escasos e

incompletos.

La poliposis antrocoanal es una enfermedad con una base fisiopatológica

diferente a la poliposis inflamatoria bilateral, lo cual determina un distinto

comportamiento epidemiológico, morfológico y evolutivo, así como una expresión

diferente de marcadores de inflamación de la mucosa respiratoria nasosinusal (células,

mediadores) y una diferente respuesta al tratamiento médico y quirúrgico.

111

12. Objetivos

12.1. Objetivo general

Estudiar las características clinico epidemiológicas y el patrón de expresión inflamatoria

de la poliposis antrocoanal en comparación con los otros tipos clínicos de poliposis

nasal.

12.2. Objetivos concretos

12.2.1. Primer estudio

1. Realizar una comparación entre las característocas epidemiológicas, clínicas y

terapéuticas de nuestra población de pólipos antrocoanales y las descritas en la

bibliografía.

12.2.2. Segundo Estudio (Hospital Clinic/ Universidad de Gante)

2. Estudiar la expresión de la IgE específica (sIgE) contra las enterotoxinas de

Staphylococcus aureus en la poliposis antrocoanal en comparación con otros tipos

de pólipos nasales.

3. Estudiar la expresión del receptor alfa de la interleuquina 5 (IL-5Rα).

4. Estudiar la expresión de las dos isoformas de ciclooxigenasa (Cox-1 y Cox-2).

5. Estudiar la expresión del receptor de glucocorticoides alfa y beta (RGα, RGβ), en

los diferentes tipos de pólipos nasales para estudiar la diferente respuesta al

tratamiento con GC.

113

12.2.3. Tercer estudio (Hospital Clinic/ Universidad de Amsterdam)

6. Estudiar el infiltrado de células inflamatorias (basófilos, mastocitos, eosinófilos,

monocitos y macrófagos) de la poliposis antrocoanal en comparación con otros tipos

de pólipos nasales.

7. Estudiar el patrón de expresión de la enzima ciclooxigenasa (Cox-1 y Cox-2).

8. Estudiar la expresión de distintas interleucinas implicadas en la inflamación (IL-4,

IL-5, IL-6).

114

13. Material y método

13.1. Primer Estudio (Estudio epidemiológico)

13. 1. 1. Población del estudio.

Se estudiaron 45 pacientes sonsecutivos diagnosticados de poliposis antrocoanal

mediante criterios clínicos, rinoscópicos, endoscópicos y radiológicos.

13. 1. 1. 1. Criterios de inclusión de paciente con poliposis antrocoanal.

- Prestar su consentimiento para la inclusión en el estudio, mediante la lectura

y firma del correspondiente formulario.

- Diagnóstico de poliposis nasosinusal mediante clínica, rinoscopia anterior,

endoscopia nasal y TC.

13. 1. 1. 1. Criterios de exclusión de paciente con poliposis antrocoanal.

- No haber podido entender o leer el consentimiento informado.

- Diagnóstico anatomopatológico de tumor maligno de fosa nasal.

13. 1. 2. Revisión bibliográfica de las series de poliposis antrocoanal

Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando PubMed (National Library of

Medicine), y las palabras clave “antrochoanal” y “polyp”. Se seleccionaron las

publicaciones que analizan series de pólipos antrocoanales. Se realizó una búsqueda

adicional en las referecias citadas en dichas publicaciones.

Se efectuó el análisis descriptivo de estos casos, analizando las siguientes variables:

1. Número de pacientes de cada serie.

2. Lado de localización (izquierdo/derecho).

3. Edad media (en años).

4. Género (varón/mujer).

5. Síntoma de inicio.

117

6. Tratamiento utilizado.

7. Tasa de recidiva.

8. Prevalencia de atopia.

9. Poliposis nasal concomitante.

10. Tasa de papilomas invertidos.

11. Nivel de evidencia de cada artículo según las normas de la Medicina Basada en la

Evidencia (MBE). Se utiliza la siguiente clasificación (Tabla 13) (Eccles M, et al.

1998):

Tabla 13. Clasificación de los niveles de Medicina Basada en la Evidencia. Ia Pruebas obtenidas de meta-análisis de estudios controlados y

aleatorizados

Ib Pruebas de al menos un estudio controlado y aleatorizado.

IIa Pruebas de al menos un estudio controlado no aleatorizado

IIb Pruebas de al menos un estudio cuasiexperimental

III Pruebas de un estudio no experimental descriptivo, como

estudios comparativos, estudios de correlación, y estudios de

casos y controles

IV Pruebas de informes u opiniones de comités de expertos, o

experiencia clínica de autoridades respetables

Todas las series publicadas en la bibliografía eran casos descriptivos, incluidos

en el nivel 3 de MBE. No existía ningún estudio con controles, estudio aleatorizado o

meta-análisis sobre la poliposis antrocoanal.

118

13. 1. 3. Estudio epidemiológico descriptivo de nuestra población de poliposis

antrocoanal

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo del grupo de pacientes con poliposis

antrocoanal, analizando las siguientes variables:

1. Edad (años).

2. Género (varón/mujer).

3. Síntoma de inicio.

4. Olfato del paciente (normosmia/hiposmia/anosmia/parosmia/cacosmia).

5. Fosa nasal donde se localizaba el pólipo (derecha/izquierda).

6. TC de senos paranasales. Se evaluó la ocupación radiológica de cada uno de los

senos de cada lado (maxilar, etmoidal anterior, etmoidal posterior, esfenoidal y

frontal) con una puntuación de 0 a 2 (0 = sin opacificación, 1 = opacificación

parcial, 2 = opacificación total) y además puntuar el complejo osteomeatal de cada

lado con una puntuación de 0 (no opacificado) o 2 (opacificado) según la puntuación

de Lund- McKay. De este modo se obtiene una puntuación de 0 a 12 en cada lado.

El estudio de las tomografías computerizadas lo llevó a cabo un solo observador

(radiólogo de nuestro hospital con amplia experiencia en estudios de imagen

rinosinusal). En caso de existir varios TC en un mismo paciente, se puntuó el

preoperatorio.

7. Pruebas cutáneas de alergia (“Prick Test”). Se investigó la reacción cutánea a los

alergenos más frecuentes en nuestro medio. Se utilizaron soluciones glicerinadas y

fenoladas para conservar su estabilidad. Se colocó una gota de cada alergeno en la

cara ventral del antebrazo, así como un control negativo (suero salino) y otro

positivo (histamina a una concentración de 10 mg/ml). Se realizó una punción con

aguja en la epidermis usando una técnica modificada que conlleva una ligera

rotación. La existencia de IgE específica para un determinado alergeno provoca el

119

desarrollo de un habón, del que se mide el diámetro mayor. Se consideró que una

prueba era positiva si el diámetro mayor excedía en 3mm al del control negativo. Se

tuvo la precaución de suspender tratamientos que disminuyen la reacción mediada

por IgE (antihistamínicos).

8. Presencia de papiloma invertido. Todas las piezas se enviaron a estudio

anatomopatilógico para descartar la presencia de tumores malignos nasosinusales o

papiloma invertido.

9. Poliposis nasal concomitante. Se estudió la presencia de poliposis nasosinusal

contralateral al pólipo antrocoanal.

10. Tipo de tratamiento recibido (avulsión simple, resección mediante Caldwell-

Luc/cirugía endoscópica nasal).

11. Recidiva del pólipo y tiempo (en meses) desde la cirugía hasta la recidiva.

Se realizó la comparación de nuestra serie de pacientes con la población descrita por

los distintos autores en la bibliografía.

120

13. 2. Segundo Estudio (Hospital Clinic/ Universidad de Gante)

13. 2. 1. Grupo de control. Se utilizó como control las muestras de mucosa

nasal (MN) obtenidas de los pacientes intervenidos de procesos nasales no inflamatorios

(septoplastia y turbinectomía). (n = 10).

13. 2. 2. Grupos de estudio. Se analizaron cuatro grupos de estudio:

- Poliposis nasal en pacientes asmáticos con tolerancia a la aspirina (PN-

ATA). (n = 16).

- Poliposis nasal en pacientes asmáticos con intolerancia a la aspirina (PN-

AIA). (n = 16).

- Poliposis nasal en pacientes con fibrosis quística (PN-FQ). (n = 10).

- Poliposis antrocoanal (PAC). (n = 15).

Dichos tejidos se guardaron en bloques parafinados, fijados en OCT (un gel

citoprotector para la inclusión de tejidos) y crioconservados en el banco de tejidos de la

Unidad de Rinología / Inmunoalergia Respiratoria del Hospital Clínic/IDIBAPS de

Barcelona. Los tejidos obtenidos provienen del período 1999-2003.

Los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado para su

inclusión en el estudio.

13. 2. 3. Criterios de inclusión de pacientes con poliposis nasosinusal.

- Prestar su consentimiento para la inclusión en el estudio, mediante la lectura

y firma del correspondiente formulario.

- Diagnóstico de poliposis nasosinusal mediante clínica, rinoscopia anterior,

endoscopia nasal y TC.

121

- Diagnóstico de asma bronquial por clínica y espirometría, con prueba de

broncodilatación positiva.

- Diagnóstico de intolerancia a la aspirina mediante clínica, y confirmación

mediante la provocación intranasal con L-asa (16 mg).

13. 2. 4. Criterios de exclusión de pacientes con poliposis nasosinusal.

- No haber podido entender o leer el consentimiento informado.

- Diagnóstico anatomopatológico de tumor maligno de fosa nasal.

13. 2. 5. Criterios de inclusión de paciente con poliposis antrocoanal.

- Prestar su consentimiento para la inclusión en el estudio, mediante la lectura

y firma del correspondiente formulario.

- Diagnóstico de poliposis nasosinusal mediante clínica, rinoscopia anterior,

endoscopia nasal y TC.

13. 2. 6. Criterios de exclusión de paciente con poliposis antrocoanal.

- No haber podido entender o leer el consentimiento informado.

- Diagnóstico anatomopatológico de tumor maligno de fosa nasal.

13. 2. 7. Criterios de inclusión de paciente con fibrosis quística.

- Diagnóstico de fibrosis quística mediante el test del sudor y estudio genético

de las 31 mutaciones más frecuentes en la población española.

- Poliposis nasal diagnosticada mediante clínica, rinoscopia anterior,

endoscopia nasal y TC de senos paranasales.

13. 2. 8. Criterios de exclusión de paciente con fibrosis quística.

- Haber recibido tratamiento corticoideo durante las 4 semanas anteriores al

inicio del estudio.

- Haber sufrido un cuadro respiratorio infeccioso agudo en las 4 semanas

anteriores al inicio del estudio.

122

13. 2. 9. Metodología experimental

13. 2. 9. 1. ELISA.

Se estudiaron los niveles de IgE específica contra las enterotoxinas de

Staphylococcus aureus (sIgE) (límite inferior de detección = 0,35 KU/l), y los de

receptor de interleuquina 5 (IL-5R) (límite inferior de detección = 0,39 pg/ml).

a) ELISA de la fracción soluble del receptor alfa de interleucina 5 (SOL IL-

5Rα). Se utilizaron técnicas de ELISA desarrolladas en el Departamento de

Otorrinolaringología la Universidad de Gante (Bélgica), según se indica a continuación

(Gevaert P, et al. 2003).

- Producción de anticuerpos monoclonales. Para la producción de anticuerpos

monoclonales (AcMo) contra SOL IL-5Rα se inmunizaron ratones Balb/C

con 30 µg de IL-5Rα humano segregado por bacilovirus. Los anticuerpos

monoclonales se crearon uniendo células de bazo de estos ratones con

células de mieloma SP2/0. Se obtuvieron hibridomas (células inmortales con

capacidad de síntesis de anticuerpos monoclonales) cribando células

mediante placas recubiertas con IL-5Rα.

- Desarrollo de ELISA para la fracción soluble de IL-5Rα. Para ello se

incubaron con el anticuerpo monoclonal a 2 µg /ml. A continuación se lavó

una vez con tampón de lavado (PBS + Tween 20 al 0,02%) y se bloqueó 30

minutos con tampón de bloqueo (PBS + caseína al 0,1%). Se utilizó como

estándar un extracto de células COS transfectadas con IL-5Rα. Tras un

lavado, se incubó durante una hora con los anticuerpos marcados con biotina

a 0,5 µg/ml. Las placas se lavaron nuevamente y se incubaron con

123

estreptavirina conjugada con HRP (Jackson, West Groove, PA) a 100 µg/ml.

Después de un nuevo lavado, se incubó con tetrametilbencidina (TMB,

Roche, Bruselas, Bélgica) en tampón fosfatado y citratado, a un pH de 4,3

durante 30 min. La reacción se detuvo mediante acidificación y se leyó a una

longitud de onda de 450-620 nm.

b) ELISA de la IgE específica contra las enterotoxinas de Staphylococcus aureus

(sIgE). Se utilizó el kit Unicap® de PharmaciaDiagnostics (Uppsala, Suecia), diseñado

como un inmunoensayo de tipo sandwich. El intervalo de la curva de detección de la

técnica es (0,35 – 100 kU/l).

13. 2. 9. 2. PCR a tiempo real.

a) Obtención de ADN

Se llevó a cabo la suspensión del tejido en un tampón rico en guanidin

isotiocianato (GITC), que inactiva las ARNasas y aseguran el aislamiento de ARN

intacto (RNeasy Kits, Quiagen, Valencia, CA, EEUU). Se realizó el homogeneizado

mecánico del tejido (Polytron, Kinematics Switzerland), y se purificó el ARN siguiendo

el protocolo de Rneasy que se describe brevemente a continuación. El sistema consiste

en una membrana de gel de sílice a la que se adhiere el ARN al añadir etanol, de manera

que los contaminantes son eliminados fácilmente mediante lavado. El ARN se extrae

posteriormente al lavar con 30 µl de agua.

b) Transcripción inversa

Se realizó la transcripción inversa del ARN en ADN complementario (ADNc)

según el protocolo SuperScript II Rnase H Reverse Transcriptase (Invitrogen, Carlsbad,

CA, EEUU). En breve, una vez aislado en ARN total (2-4 µg) se incubó con 200 U de

124

transcriptasa inversa durante 60 min a 42ºC, en presencia del tampón 5x (50 mM Tris

HCl, 75 mM KCl, pH = 8,3), 3 mM MgCl2, 10 mM ditiotreitol, 0,5 mM dNTPs, 40 U

de inhibidor de ARNasas (Rnase OUT, Invitrogen), y 250 ng de hexanucleótidos, en un

volumen final de 20 µl. La reacción se detuvo mediante calor a 70ºC durante 15 min.

Los ADNc se mantuvieron congelados a – 20ºC.

c) Generación de los estándares externos de DNA

Se realizó una electroforesis en un gel de agarosa al 2% de los productos de PCR

de RGα y RGβ. A continuación se recortó y purificó la banda de RGα y RGβ del gel de

agarosa mediante el kit comercial QIAquick Gel Extraction kit (Qiagen). Los productos

de PCR purificados de RGα y RGβ se clonaron dentro del vector pCR2.1 y se

transfectaron los plásmidos recombinantes en células competentes de Escherichia coli

INVaF´ (Invitrogen). Tras aislar el ADN plasmídico de las colonias selecciondas

(Qiagen), los plásmidos se digerirán con los enzimas de restricción EcoRI y HindIII y

los productos de la digestión se analizaron en un gel de agarosa para confirmar la

inserción del ADN correspondiente a RGα y RGβ. Se seleccionó un clon que contenía

el plásmido recombinante con el ADN de RGα y RGβ y se cuantificó mediante

espectrofotometría. Se llevaron a cabo diluciones seriadas del plásmido, las cuales

fueron alicuotadas y conservadas a – 20ºC. Estas diluciones se añadieron como

estándares en cada reacción de PCR.

d) Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Se analizaron los niveles de RNAm de las enzimas ciclooxigenasa 1 y 2 (Cox-1

y Cox-2), y de los receptores de glucocorticoide alfa y beta (RGα, RGβ). Se preparó

una mezcla de reacción con los siguientes componentes: MgCl2, iniciadores sentido y

antisentido (tabla 14), 2 µl de LightCycler FastStart DNA Master SYBR Green I® (que

125

contiene Taq polimerasa, marcador fluorescente de doble cadena SYBR Green y

dNTPs), una unidad del enzima Glicosilasa Uracilo-DNA termolábil (UNG) (para

eliminar contaminaciones de PCR previas), y agua hasta 18 µl. Se llevó a cabo un

protocolo de cuatro pasos: 1) desnaturalización (95º durante 10 min), que inactiva la

UNG y activa la FastStart DNA polimerasa; 2) amplificación y cuantificación,

repetición de 40 (RGα, Cox-1 y Cox-2) y 45 ciclos (RGβ), donde cada ciclo consta de

cuatro pasos (desnaturalización, temple, elongación y adquisición de fluorescencia a

temperatura elevada); 3) curva de fusión con medición continua de la fluorescencia, que

permite caracterizar los productos de PCR amplificados; y 4) enfriamiento hasta 40ºC.

Este protocolo permite cuantificar los niveles de ARNm de los genes diana respecto a

unos estándares de DNA de concentración conocida. Se estudiarán los resultados en

comparación con el gen constitutivo gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa

(GAPDH).

126

Tabla 14. Cebadores usados en la PCR a tiempo real (PCR-TR).

cDNA Secuencia del cebador

Tamaño del producto (pb)

Sentido: 5´- CCA CCC ATG GCA AAT TCC ATG GCA-3´ GAPDH

Antisentido: 5´- TCT AGA CGG CAG GTC AGG TCC ACC-3´

594

Sentido: 5´- TGC CCA GCT CCT GGC CCG CCG CTT-3´ hCox-1

Antisentido: 5´- GTG CAT CAA CAC AGG CGC CTC TTC-3´

304

Sentido: 5´- TTC AAA TGA GAT TGT GGG AAA ATT GCT-3´ hCox-2

Antisentido: 5´- AGA TCA TCT CTG CCT GAG TAT CTT-3´

306

Sentido: 5´- GGC AAT ACC AGG TTT CAG GAA CTT ACA-3´ hRGα

Antisentido: 5´- ATT TCA ACC TAT ACT CTC CCA TCA CTG-3´

824

Sentido: 5´- GGC AAT ACC AGG TTT CAG GAA CTT ACA-3´ hRGβ

Antisentido: 5´- ATT ATC CAG CAC TTC ATA GAC ACA AAT-3´

1002

La posición del nucleótido de inicio del cebador en el cDNA se muestra en paréntesis.

127

13.3. Tercer Estudio (Hospital Clinic/ Universidad de Amsterdam)

13. 3. 1. Población del estudio.

Se estudiaron cinco grupos:

- Mucosa normal (n=17).

- Poliposis nasal simple (sin asma bronquial) (PN simple) (n=21).

- Poliposis nasal en pacientes asmáticos sin intolerancia a la aspirina (PN-

ATA). (n = 13).

- Poliposis nasal en pacientes asmáticos con intolerancia bronquial a la

aspirina (PN-AIA). (n = 19).

- Poliposis en pacientes con fibrosis quística (PN-FQ). (n = 9).

- Poliposis antrocoanal (PAC). (n = 14).

13. 3. 2 Inmunohistoquímica.

Se estudiaron los marcadores del infiltrado celular inflamatorio: BMK13

(eosinófilos), BB1 (basófilos), CD117 (mastocitos), triptasa (mastocitos), CD68

(monocitos/ macrófagos), expresión de interleuquinas (IL-4, IL-5, IL-6), Cox-1 y Cox-

2. Se utilizó la técnica de inmunoperoxidasa indirecta sobre cortes criostáticos de 3-5

µm de grosor. Las muestras se fijaron con acetona fría durante 10 minutos y se bloqueó

la peroxidasa endógena por inmersión en H2O2 al 4% durante 10 minutos. A

continuación se bloquearon los lugares de unión inespecífica utilizando leche

descremada en polvo al 5% en PBS. Los anticuerpos primarios diluidos en PBS con

seroalbúmina bovina al 1% se incubaron durante 90 min. Después de lavar las

preparaciones con PBS se incubaron 60 min con un anticuerpo secundario marcado con

peroxidasa. La reacción de la peroxidasa se revelará con diaminobenzidina al 0,5% en

H2O2 al 0,1% en PBS. Las secciones se contratiñeron con hematoxilina, se

128

deshidrataron y se montaron en DPX. Se realizó el recuento de la densidad celular en

submucosa (células/mm2) y en epitelio (células/mm) por dos observadores

independientes. Este estudio se llevó a cabo en colaboración con el Servicio de ORL de

la Universidad de Amsterdam.

129

13. 4. Análisis estadístico

Se utilizó la prueba de Kolmogorov- Smirnov para estudiar la distribución normal de las

distintas muestras. Los resultados se expresaron en forma de mediana (percetil 25-

percentil 75) en el caso de distribuciones no normales, y en forma de media ± error

estándar de la media, en el caso de distribuciones normales. La comparación de varables

cuantitativas entre los distintos grupos se llevó a cabo mediante la prueba U de Mann

Whitney en las variables de distribución no normal, y la t de Student en las normales.

Para la comparación de variables cualitativas se realizó la prueba de χ2. Se utilizó la

prueba de Spearman para comprobar la existencia de correlación entre variables no

paramétricas.

130

14. Resultados

14.1. Estudio 1. Comparación de las series de poliposis antrocoanal publicadas en

la bibliografía

1. Características de las series publicadas (SP). Se estudiaron 20 series de

pacientes con poliposis antrocoanal (tabla 15). El total de casos publicados en estas

series fue de 429. La serie más antigua es la de Sands (1887) y la más moderna la de

Özdek (2002). El tamaño medio de las series fue de 22 casos, con una mediana de 16

casos y un error típico de la media de 5,1. Se excluyeron del estudio las series de Sands

(1887), Syme (1916), Dawson (1922) Myers (1946), Sharma (1997), Salib (2000) y

Basu (2001), por contener menos de 10 pacientes cada una.

Tabla 15. Series de pacientes con poliposis antrocoanal publicadas en la literatura científica. Autor N Lado D:I Edad media Sexo V;M Killian G, 1906 22 NE NE NE Kelly B, 1909 15 NE 17,6 7;8 Ewing T, 1918 35 15;20 23 16;19 Heck WE, 1950 64 29;34 37,5 2;1 Hardy G, 1957 31 NE 25 10;21 Sirola R, 1966 80 NE 26 46;34 Ryan RE, 1979 38 19;19 34 NE Chen JM, 1989 14 NE 12 1;1,3 Cook PR, 1993 33 NE 44 23;10 Aktas D, 1998 16 NE 22 14;2 Saito H, 2000 38 NE NE NE Orvidas LJ, 2001 25 7;18 13 15;10 Özdek A, 2002 10 NE 10 3;7 N total 421 75;94 23 130;114 (1,14:1) N = tamaño de la serie; D = derecha; I = izquierda; V = varón; M = mujer; NE = no especificado.

2. Distribución por edad. La población de pacientes con pólipos antrocoanales

estudiados en el Hospital Clinic i Provincial (HCP) estaba constituida por 45 pacientes,

estudiados en el periodo 1997-2003. La edad media de 45 ± 2,5 años fue

significativamente superior a la de las SP (p < 0,001), (figura 20), que era de 23 ± 2,8

años.

133

22

45

01020304050

SP HCP

Número de casos

Figura 20. A) Número medio de casos en las series publicadas (SP), y en la serie del Hospital Clinic i Provincial (HCP). B) Distribución por edad de la serie de pacientes del Hospital Clinic i Provincial.

3. Distribución por género. La distribución por género mostró una leve

preponderancia de varones en las series de la bibliografía (53% de varones), que fue

B)

A)

5 15 25 35 45 55 65 7510 20 30 40 50 60 70 80

Frec

uenc

ia (n

º de

caso

s)

0

2

4

6

8

Edad media = 45 ± 16,8

N = 45

Edad

Distribución paciente HCP

134

más acusada en nuestra serie (69% de varones) (figura 21), aunque no de manera

significativa.

SPHCP

5347

69

31

0

10

20

30

40

50

60

70

VaronesMujeres

Figura 21. Distribución por sexos en las series publicadas (SP) y en muestra serie (HCP).

Nº c

asos

135

4. Lateralidad del pólipo antrocoanal. En las SP existe un predominio de los

pólipos antrocoanales del lado izquierdo (55,6%) En nuestra serie un 63 % de casos se

localizaron en la fosa nasal izquierda. No se encontraron diferencias entre ambas series

(figura 22).

SPHCP

75

94

1119

0102030405060708090

100

DerechoIzquierdo

Figura 22. Número de casos en la fosa nasal derecha y en la fosa nasal izquierda y en la fosa nasal derecha en el grupo de series publicadas (SP) y en nuestra serie (HCP).

5. Pruebas alérgicas cutáneas. En las SP, de un total de 278 casos en los que se

habían realizado, las pruebas cutáneas de alergia fueron positivas en 85 (30%) (figura

21). En nuestra serie (HCP), se había realizado la prueba en 29 casos, en los que se

obtuvo un 21% de positividad a ácaros y un 14% de positividad a polen, y un 7% a

ambos, cifras similares al porcentaje de positividad de la población general (figura 23).

No se encontraron diferencias con la serie bibliográfica.

Nº c

asos

136

30%

70%

Prick test positivo

Prick test negativo

SP

HCP

28%

72%

Figura 23. Porcentaje de positividad de las pruebas cutáneas en los casos descritos en la bibliografía (N = 278) y en la serie del HCP (N = 29).

6. Síntoma de inicio de la poliposis antrocoanal. El síntoma de inicio más

frecuente en las SP fue la obstrucción nasal unilateral, presente en 90 pacientes (60 %)

(figura 23). En nuestra serie el síntoma de inicio más frecuente fue también la

obstrucción nasal unilateral, presente en 27 (60%) de casos (figura 23). De entre los 18

137

pacientes en los que se investigó la olfacción 6 pacientes (33%) tenían normosmia

(olfato conservado totalmente) y se encontraron alteraciones del olfato en 12 pacientes

(66%) (figura 25). En 7 pacientes (39%) se observó hiposmia (disminución parcial de la

capacidad de oler) y en 5 (28%) anosmia (ausencia total del olfato).

90

32

145 4 2 1 1 1

0102030405060708090

Núm

ero

de c

asos

SP

ObstrucciónRinorreaRonquidoCefaleaVoz nasalEpistaxisHalitosisCaquexiaImposibilidad para hablar

0

5

10

15

20

25

30

Núm

ero

de c

asos

HCP

ObstrucciónRinorreaRonquidoCefaleaEpistaxisSinusitisAlteraciones del olfatoOtitis de repetición

Figura 24. Frecuencia de las distintas formas de inicio de la poliposis nasal en las series publicadas (SP) y del Hospital Clinic (HCP).

138

6

7

5

0

1

2

3

4

5

6

7

Número de casos

Normosmia Hiposmia Anosmia

Figura 25. Alteraciónes del olfato en pacientes con poliposis antrocoanal (serie del Hospital Clinic).

7. Incidencia de papiloma invertido en la poliposis antrocoanal. De las 20

series estudiadas, en sólo en 5 (44 pacientes) se analizaba la presencia de papiloma

invertido en pacientes con PAC. De estos 44 pacientes un 2,3% presentaban papiloma

invertido (figura 26).

2,3

11

0

2

4

6

8

10

12

SP HCP

% c

asos

Figura 26. Comparación de los porcentajes de casos con papiloma invertido en las series de la bibliografía (SP) y en nuestra serie (HCP).

139

En nuestra serie de pacientes se observó la existencia de papiloma invertido en el

11% de casos, porcentajes superiores al 2,3% de los casos de la bibliografía (figura 25),

si bien sólo 5 publicaciones que incluían 44 pacientes hacían mención del estudio de

anatomía patológica de sus casos. La diferencia observada no fue estadísticamente

significativa.

8. Tratamiento de la poliposis antrocoanal. Los métodos de tratamiento

utilizados en las series de la bibliografía incluyen la exéresis con asa galvánica, lazo

intranasal, polipectomía por avulsión con pinza, creación de una ventana antral para la

resección del pólipo, abordaje de Caldwell-Luc y cirugía endoscópica nasosinusal

(figura 2). Se indica el tratamiento en un total de 340 pacientes, entre los que se

encontró una tasa total de recidivas del 24 %. La serie de Kelly, tratada únicamente

mediante avulsión por lazo, presentó una alta tasa de recidiva (47%). La serie de Ewing,

tratada únicamente mediante antrostomía por abordaje de Caldwell-Luc, tuvo una tasa

del 2% de recidiva, mientras que la serie de Cook, tratada por cirugía endoscópica

nasosinusal (CENS), tuvo una tasa de recidiva del 0% con un intervalo de seguimiento

de 48-60 meses. No obstante, Saito obtuvo una tasa del 43% en una serie tratada

únicamente mediante CENS (Kelly B, 1909; Ewing T, 1918; Cook PR, 1993; Saito H,

2000). Heck comparó la tasa de recidivas de sus pacientes según hubieran sido tratados

con avulsión o resección mediante ventana antral (28,2%), o mediante abordaje de

Caldwell-Luc (5,5%) (Heck WE, et al. 1950). Ryan no encontró recidivas en el grupo

tratado mediante Caldwell-Luc, mientras que en el grupo en que se utilizó una ventana

antral la tasa fue del 4,5%, y en el grupo tratado mediante avulsión simple del pólipo la

tasa ascendió al 75% (Ryan RE, Neel HB. 1979).

140

En nuestra serie la mayor parte de pacientes (65%) fue tratada mediante cirugía

endoscópica nasosinusal (figura 27). Hasta el momento no se registró ningún caso de

recidiva con ninguna de las técnicas empleadas, con un seguimiento medio de 4,3 años

y un seguimiento mínimo de 12 meses.

1

42 40

62

110

85

0

20

40

60

80

100

120

Lazo

Ventana antral

Caldwell-Luc

CENS

Nº c

asos

SP

12%

60%

28%

Caldwell-Luc

CENS

Avulsión

Figura 27. A) Tratamiento de los casos de poliposis antrocoanal descritos en la bibliografía (nº de casos, N total = 340). En muy pocas series se indica la tasa de recidiva. B) Porcentaje de las distintas técnicas quirúrgicas empleadas en nuestra serie. (CENS. Cirugía Endoscópica Naso-Sinusal) (N = 25).

141

9. Puntuación de la TC según Lund-Mackay. En nuestra serie se utilizó la

escala de Lund-Mackay para determinar la ocupación radiológica de los senos

paranasales. Se analizaron un total de 35 pacientes (78% del total). Se realizó la prueba

de Kolmogorov-Smirnov y se comprobó que los valores tanto en el lado afecto como en

el no afecto seguían una distribución normal. Se comparó la puntuación del lado afecto

(5,6 ± 0,5) con el no afecto (2,4 ± 0,5) mediante la prueba t de Student, existiendo una

diferencia significativa entre ambas (p < 0,001). Se observó una puntuación simétrica en

ambos lados en 10 de los 35 casos estudiados, en 6 de los cuales (17% del total) existía

una poliposis nasal asociada. No encontramos ningún estudio donde se analizase la

puntuación radiológica en pacientes con pólipos antrocoanales.

142

Segundo Estudio

SAE IgE

El Staphylococcus aureus es una bacteria gram positiva que puede sintetizar y

segregar exotoxinas, entre las que se incluyen las enterotoxinas (SAE), y contra la que

el organismo puede sintetizar IgE específica (SAE IgE). Los niveles obtenidos mediante

ELISA se expresan a continuación en KU/l (mediana; P25-P75).

1. Mucosa nasal (MN). Los niveles de SAE IgE en la mucosa nasal (0,35; 0,35-

0,36) se encontraron por debajo del límite inferior de detección de la técnica (0,35

KU/l).

2. Poliposis nasal bilateral (PN). Los niveles de SAE IgE en la poliposis nasal

bilateral (0,63; 0,35-1,38) fueron bajos pero superiores (p < 0,05) a los de la mucosa

nasal. No hubo diferencias entre los grupos con y sin asma, y tolerantes e intolerantes a

AAS.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística (FQ). El nivel de SAE IgE en el

grupo de poliposis asociada a fibrosis quística también estuvieron por debajo de los

límites de detección (0,35; 0,35-0,35).

4. Poliposis unilateral antrocoanal (PAC). El nivel de SAE IgE en el grupo de

poliposis antrocoanal también estuvieron por debajo de los límites de detección (0,35;

0,35-0,36).

143

Resumen de SAE IgE:

- Los niveles de SAE IgE en los PAC fueron indetectables, como en el caso de

la mucosa nasal y los pólipos de la fibrosis quística. Sólo los pólipos

bilaterales presentaron niveles detectables de SAE IgE.

Fibrosis quística

PACPólipos bilaterales

Mucosa nasal

20

10

0

*

Ku/

l

Figura 28. Niveles de expresión de la SAE IgE (KU/l). (* p < 0,05). PAC = Pólipos antrocoanales.

144

IL-5Rα

El receptor de IL-5 posee una subunidad α, que se une a la IL-5, y existe en una

forma anclada a la membrana y en otra soluble. Los niveles obtenidos mediante ELISA

se expresan a continuación en KU/l (mediana; P25 - P75).

1. Mucosa nasal. Los niveles de IL-5Rα en la mucosa nasal (39; 39 - 39)

fueron inferiores al límite de detección de la técnica (39 KU/l).

2. Poliposis nasal bilateral. Los niveles de IL-5Rα en la poliposis bilateral

(249,3; 40,59- 853,02) fueron superiores a los de la mucosa nasal. No se observaron

diferencias entre los pacientes con y sin asma y tolerantes e intolerantes a la aspirina.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Los niveles de IL-5Rα

encontrados en la poliposis nasal asociada a fibrosis quística (213,3; 128,3 – 310,4)

fueron superiores a los de la mucosa. No se encontraron diferencias significativas en

comparación con la poliposis nasal bilateral.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. Los niveles de IL-5Rα encontrados en el

grupo de poliposis antrocoanal (83,5 ; 40,9- 292,9) fueron superiores a los de la mucosa.

No obstante, los niveles en la PAC fueron estadísticamente menores (p < 0,05) que en la

poliposis bilateral. Tampoco se encontraron diferencias significativas en comparación

con la poliposis asociada a fibrosis quística.

145

Resumen de IL-5Rα :

- Los niveles de IL-5Rα en la PAC fueron muy bajos, al igual que los de la

mucosa. En poliposis bilateral los niveles fueron marcadamente superiores.

Fibrosis quística

PAC Pólipos bilaterales

Mucosa nasal

6000

4000

2000

0

***

Ku/

l

Figura 29. Niveles de expresión de IL-Rα (KU/l). (* p < 0,05; ** p< 0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.

146

Cox-1

La Cox-1 es la forma constitutiva de la ciclooxigenasa 1, enzima que

metaboliza la síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y prostaciclina (PGI2)

a partir del ácido araquidónico libre. Los niveles de expresión de Cox-1, obtenidos

mediante PCR a tiempo real, se expresan en 106 moléculas de ADNc/µg de ARN total

(mediana; P25 – P50).

1. Mucosa nasal. Se detectaron niveles de expresión basal de Cox-1 en todas

las mucosas nasales analizadas (2,86; 1,87 – 4,7).

2. Poliposis nasal bilateral. La expresión basal de Cox-1 en la poliposis nasal

bilateral (2,18; 1,15 – 3,02) fue similar al de la mucosa nasal. No se observaron

diferencias de expresión entre la poliposis nasal de pacientes tolerantes e intolerante a la

aspirina, y entre pacientes con y sin asma.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión basal de Cox-1 en

este grupo (2,34; 1,61 – 3,73) fue también similar a la de la mucosa nasal y a la de la

poliposis nasal bilateral.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión basal de Cox-1 en la

poliposis antrocoanal (4,41; 2,88 – 7,17) fue superior a la de la mucosa nasal, aunque no

de manera significativa. Esta expresión fue significativamente superior a la de la

poliposis nasal bilateral (p < 0,01), y a la de la poliposis asociada a fibrosis quística (p

< 0,05).

147

Resumen:

- La expresión del gen de Cox-1 fue similar en mucosa nasal, pólipos

bilaterales y pólipos de pacientes con fibrosis quística. En los pacientes con

PAC la expresión de Cox-1 fue superior a la de los demás grupos de pacientes.

Fibrosis quística

PAC Poliposis bilateral

Mucosa nasal

20

10

0

** *

106 m

oléc

DN

c/µ g

AR

Nt

Figura 30. Niveles de expresión de Cox-1 (106 moléculas de ADNc/µg de ARN total). (* p < 0,05; ** p< 0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.

148

Cox-2

La Cox-2 es inducida por estímulos inflamatorios y es la responsable de la

síntesis de prostaglandinas en el sitio de inflamación. Se indican a continuación los

niveles de expresión de Cox-2, obtenidos mediante PCR a tiempo real, se expresan en

106 moléculas de ADNc/µg de ARN total (mediana; P25 – P50).

1. Mucosa nasal. Se detectaron niveles basales de expresión de Cox-2 en

todas las mucosas nasales estudiadas (0,7; 0,29 – 1,85).

2. Poliposis nasal bilateral. La expresión de Cox-2 encontrada en la poliposis

nasal bilateral (1,17; 0,26 – 2,12), fue superior pero no de forma significativa

a la de la mucosa nasal. Aunque no significativamente, la expresión de Cox-

2 en la poliposis sin tolerancia a aspirina (0,32; 0,18 – 1,71), fue menor que

en la poliposis con tolerancia (1,49; 0,55 – 2,55) a la aspirina. No hubo

diferencias entre el grupo con asma y sin asma.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de Cox-2 en la

poliposis asociada a fibrosis quística (1,12; 0,65 – 4,32) fue similar a la de la

mucosa nasal y a la de la poliposis nasal bilateral.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión de Cox-2 en la poliposis

antrocoanal (2,47; 1,83 – 7,23) fue significativamente mayor que en la

mucosa nasal (p < 0,01) y en la poliposis bilateral (p < 0,01). La expresión

de Cox-2 fue similar a la de la poliposis asociada a fibrosis quística.

149

Resumen:

- Expresión muy baja en mucosa, algo más elevada en poliposis nasal y en

poliposis con fibrosis quística, y mayor aún en la PAC.

Fibrosis quística PAC Poliposis

bilateral Mucosa nasal

14

12

10

8

6

4

2

0

**

106 m

oléc

DN

c/µ g

AR

Nt

Figura 31. Niveles de expresión de Cox-2 (106 moléculas de ADNc/µg de ARN total). (* p < 0,05). PAC = Pólipos antrocoanales.

150

RGα

La isoforma RGα es la forma activa y predominante del receptor de

glucocorticoides. Los niveles de RGα, obtenidos mediante PCR a tiempo real, se

expresan en 105 moléculas de ADNc/µg de ARN total (mediana; P25 – P50).

1. Mucosa normal. Se detectaron niveles de expresión basal de RGα en todas

las mucosas nasales estudiadas (2,1; 1,4 – 2,72).

2. Poliposis nasal bilateral. La expresión de RGα en la poliposis nasal

bilateral (3; 2,02 – 5,41) fue similar a la de la mucosa nasal. No se

encontraron diferencias entre el los grupos con y sin asma ni entre los grupos

con y sin intolerancia a la aspirina.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de RGα en la

poliposis asociada a fibrosis quística (1,08; 0,94 – 1,79) fue

significativamente inferior a la de la mucosa nasal (p < 0,05) y a la de la

poliposis nasal bilateral (p < 0,01).

4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión de RGα en la poliposis

antrocoanal (5,41; 4,52 – 6,56) fue significativamente superior a la de la

mucosa nasal (p < 0,001), a la de la poliposis nasal bilateral (p < 0,05), y a la

de la poliposis asociada a fibrosis quística (p < 0,001).

151

Resumen de RGα:

- La expresión de RGα en la PAC fue significativamente superior a la de la

mucosa nasal, a la de la poliposis nasal, y a la de la poliposis asociada a

fibrosis quística. En ésta la expresión fue más baja que en la mucosa nasal.

Fibrosis quística

PAC Poliposis bilateral

Mucosa nasal

14

12

10

8

6

4

2

0

***

* ***

105 m

oléc

de

AD

Nc/

µg A

RN

Figura 32. Niveles de expresión de RGα (105 moléculas de ADNc/µg de ARN total). (* p < 0,05; *** p< 0,001). PAC = Pólipos antrocoanales.

152

Tercer Estudio

En este estudio se estudiaron los marcadores del infiltrado celular inflamatorio:

BMK13 (eosinófilos), BB1 (basófilos), CD117 (mastocitos), triptasa (mastocitos),

CD68 (monocitos/ macrófagos), y la expresión de interleuquinas (IL-4, IL-5, IL-6),

Cox-1 y Cox-2 mediante inmunohistoquímica (IHQ). En la figura 33 se pueden apreciar

ejemplos del resultado de la IHQ en distintos de tejidos.

153

Figura 33. Ejemplos de la las imágenes de inmunohistoquímica en distintos tejidos. A. BMK13 en PAC. B. BMK13 en PN. C. CD117 en PAC. D. CD117 en PN. E. CD68 en PAC. F. CD68 en PN. G. IgE total en PAC. H. IgE total en PN.

154

BB-1

El anticuerpo monoclonal BB-1 es un marcador específico de basófilos,

granulocitos que participan en la reacción de hipersensibilidad inmediata. El recuento de

la densidad de células positivas en el epitelio se expresó en células/mm y en la

submucosa se expresó en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. Mediante inmunohistoquímica no se observaron células

positivas a BB-1 en el epitelio de la mucosa nasal, pero sí en la submucosa

(2,6; 0,2 – 6,9).

2. Poliposis nasal bilateral. Como en la mucosa, no se encontró expresión de

células positivas a BB-1 en el epitelio de los pólipos nasales. En la

submucosa hubo una expresión similar a la de la mucosa nasal (2, 0 – 5). No

se observaron diferencias en la expresión de BB-1 entre los pólipos de

pacientes con y sin asma, con y sin intolerancia a la aspirina.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Como en la mucosa y en la

poliposis bilateral, los niveles de expresión células positivas a BB-1 en la FQ

también fueron negativos en el epitelio. En la submucosa los niveles de

expresión (2,4; 1,6 – 3,7) también fueron similares a los de la mucosa y la

poliposis bilateral.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros tejidos, no se encontró

expresión de células positivas a BB-1 en el epitelio de los pólipos

antrocoanales. La expresión en la submucosa fue muy baja (0,3; 0 – 1,2),

significativamente menor que en la fibrosis quística (p < 0,01), y con

tendencia a la significancia respecto a la mucosa y los pólipos bilaterales (p =

0,07).

155

Resumen:

- Epitelio: Expresión nula o muy baja en todos los tejidos.

- Submucosa: En la PAC la expresión fue más reducida que en mucosa nasal,

poliposis nasal, y fibrosis quística.

PAC Fibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

0,6

0,4

0,2

0,0célu

las/

mm

PAC Fibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

20

10

0

***

célu

las/

mm

2

Figura 34. Niveles de expresión de BB-1 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (*** p< 0,001). PAC = Pólipos antrocoanales.

156

Triptasa

La triptasa es un mediador preformado propio de los mastocitos que constituye

un marcador de los mastocitos tisulares. El recuento mediante inmunohistoquímica de la

densidad de células positivas en el epitelio se expresa en células/mm y en la submucosa

se expresa en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. No se observó expresión de células positivas a triptasa en

el epitelio de la mucosa nasal, pero sí en la submucosa (30,5; 23,7 –

41,7).

2. Poliposis nasal bilateral. La expresión de células positivas a triptasa en

el epitelio de la poliposis bilateral fue baja (0,6; 0,1 – 1,2), pero

significativamente superior a la de la mucosa nasal (p < 0,01). La

expresión en la submucosa (22,1; 15,3 – 35,6) fue menor que en la

mucosa, aunque de forma no significativa (p = 0,06). No se encontraron

diferencias entre el grupo de poliposis con y sin asma, y con y sin

intolerancia a la aspirna.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Como en los pólipos

bilaterales, la expresión de células positivas a triptasa en el epitelio de

pólipos asociados a FQ fue baja (0,3; 0,2 – 0,6) pero superior a la de la

mucosa (p < 0,05). En la submucosa la expresión fue similar (30,9; 26,6

– 40,3) a la de la mucosa y superior a la de la PN, aunque de manera no

significativa (p = 0,07).

4. Poliposis antrocoanal. La expresión en el epitelio fue muy baja (0,4; 0 –

1) sin diferencia con la de la mucosa nasal. En la submucosa (17,7; 14,9

157

– 34,5) la expresión fue similar a la de la PN e inferior a la de la mucosa,

aunque de forma no significativa.

158

Resumen de triptasa:

- Epitelio: Expresión muy baja en PAC, al igual que en el resto de los tejidos.

- Submucosa: No se hallaron diferencias remarcables entre el PAC y el resto de

los tejidos.

PACFibrosis quística

Poliposisbilateral

Mucosa nasal

8

6

4

2

0

***

*

célu

las/m

m

PAC fibrosisbilateralmucosa

100

80

60

40

20

0

célu

las/

mm

2

Figura 35. Niveles de expresión de triptasa en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; *** p< 0,001). PAC = Pólipos antrocoanales.

159

CD117

CD117 es un receptor de superficie específico de IgE, denominado también c-

kit, y que es marcador específico de los mastocitos. El recuento mediante

inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en

células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. La expresión de CD117 fue más baja en el epitelio (1,2;

0,2 – 3,7), pero importantes en la submucosa (50; 31,8 – 64,2).

2. Poliposis nasal bilateral. Como en la mucosa nasal, la expresión de

CD117 en el epitelio (1,1; 0,1 – 4) fue baja. La expresión en la

submucosa (26; 15,9 – 49) fue significativamente menor (p < 0,05) que

los de la mucosa nasal. No hubo diferencias significativas de expresión

entre los grupos de poliposis con asma y sin asma. La expresión en el

grupos con intolerancia a la aspirina fue menor que en el grupo tolerante,

aunque de forma no significativa.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Como en la mucosa nasal y

en la poliposis bilateral, la expresión de CD117 en el epitelio de poliposis

con fibrosis quística fue baja (0,3; 0,1 – 1). En la submucosa (43; 36,3 –

86,4) la exprsión fue similar a la de la mucosa nasal y superior al de la

poliposis bilateral (p < 0,05).

4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros grupos, la

expresión de CD117 en el epitelio de la poliposis antrocoanal (1,5; 0,3 –

1,9) fue baja. La expresión en la submucosa (28,8; 13 – 64,8) fue similar

a la de la poliposis bilateral, y baja en comparación con la de la mucosa

160

nasal, aunque de manera no significativa, y la de la poliposis asociada a

fibrosis quística (p < 0,01).

161

Resumen del CD117:

- Epitelio: Expresión baja en el epitelio, similar en todos los grupos.

- Submucosa: Expresión más baja en PAC y poliposis nasal que en mucosa nasal y en

fibrosis quística.

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

20

10

0

Cél

ulas

/mm

200

100

0

* ** *

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

2

Figura 36. Niveles de expresión de CD117 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ** p< 0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.

162

BMK13

BMK13 es un anticuerpo monoclonal específico para la proteína mayor básica

de los eosinófilos, por lo que es un marcador de estas células. El recuento mediante

inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en

células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. La expresión de BMK13 en la mucosa fue casi nula en

el epitelio (0; 0 – 1,5), aunque levemente positiva en la submucosa (5,1;

0,2 – 74,1).

2. Poliposis nasal bilateral. Como en la mucosa, la expresión de células

positivas a BMK13 en el epitelio (0,9; 0 – 2) fue muy baja. En la

submucosa la expresión fue muy superior (84; 32,4 – 149,7) (p < 0,01) a

la de la mucosa nasal. Se observó una expresión superior en el grupo de

poliposis con asma (108; 42,9 – 168,2; p < 0,05) que sin asma (74,8; 9,5

– 131,6). En el grupo con intolerancia a la aspirina la expresión fue

superior (145; 46,8 – 230,3) a la del grupo tolerante (86,7; 38,9 – 105),

pero de forma no significativa.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Al igual que en la mucosa

nasal y en la poliposis bilateral, la expresión de BMK13 en el epitelio fue

muy baja (0,1; 0 – 0,8). En la submucosa la expresión fue similar (12,9;

5,8 – 35,2) a la de la mucosa nasal, y significativamente menor (p < 0,01)

que en la poliposis bilateral.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. No se encontró expresión de BMK13

en el epitelio de la poliposis antrocoanal. En la submucosa (8,2; 4,7 –

163

22,4), los niveles fueron similares a los de la mucosa y la FQ, y

significativamente inferiores a los de la poliposis bilateral (p < 0,01).

164

Resumen de BMK13:

- Epitelio: expresión muy baja o nula.

- Submucosa: Expresión muy alta en poliposis nasal, sobre todo en asma y en

intolerancia a aspirina, muy superior a mucosa nasal, fibrosis quística y PAC.

10

0

*

Cél

ulas

/mm

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

400

300

200

100

0

*

***

**

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

2

Figura 37. Niveles de expresión de BMK13 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001). PAC = Pólipos antrocoanales.

165

Cox-1

La Cox cataboliza la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), prostaciclina (PGI2),

PGD2, PGF2α y tromboxanos (TX). PGE2 y PGI2 son antiinflamatorias,

broncodilatadoras y vasodilatadoras. PGD2, PGF2α, y TX son proinflamatorias,

broncoconstrictoras y favorecedoras de la secreción de moco. La Cox-1 es la forma

constitutiva del enzima. El recuento mediante inmunohistoquímica de la densidad de

células positivas en el epitelio se expresa en células/mm y en la submucosa se expresa

en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de Cox-1 en el epitelio de la

mucosa, pero sí en la submucosa (16,4; 13,4 – 24,0).

2. Poliposis nasal bilateral. La expresión de Cox-1 en el epitelio (0; 0,25 –

1,3) fue muy baja. La expresión en la submucosa de la poliposis bilateral

(20,7; 16 – 31) fue similar a la de la mucosa. En la submucosa la expresión

fue ligeramente superior en el grupo con asma que sin asma, aunque de

manera no significativa. Se comprobó también una expresión mayor, aunque

no significativa, en el grupo tolerante a la aspirina que en el intolerante, tanto

en el epitelio (ATA: 8,4; 0,1 – 12,4; AIA: 0,2; 0,1 – 0,9) como en la

submucosa (ATA: 41,1; 22,2 – 69,8; AIA: 17,3; 12- 26,4).

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Como en la poliposis bilateral,

la expresión de Cox-1 fue muy baja en el epitelio (0,3; 0,1 – 1). En la

submucosa (24,8; 15,6 – 27,8) fue similar a la mucosa nasal y la poliposis

bilateral.

166

4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión de Cox-1 en el epitelio fue

superior (3,3; 0,4 – 9,4; p < 0,05) a los de la mucosa nasal y la poliposis

bilateral. La expresión en la submucosa (27,8; 12,6 – 80,9) fue superior a la

de la poliposis bilateral aunque de forma no significativa, y a la de la

poliposis asociada a fibrosis quística (p < 0,05).

167

Resumen de Cox-1:

- Epitelio: Expresión nula en mucosa y muy baja en poliposis nasal y en fibrosis

quística. Más elevada en PAC.

- Submucosa: Expresión aumentada en PAC respecto a mucosa nasal y poliposis

nasal.

20

10

0

*

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

200

100

0

*

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

2

Figura 38. Niveles de expresión de Cox-1 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05). PAC = Pólipos antrocoanales.

168

Cox-2

Esta es la forma enzimática inducible por estímulos inflamatorios y es la

responsable de la síntesis de prostaglandinas en el sitio de inflamación. El recuento

mediante inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se

expresa en células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de Cox-2 en el epitelio de la

mucosa, pero sí en la submucosa (4,4; 0 – 16,6).

2. Poliposis nasal bilateral. Se observó una expresión muy baja de la Cox-2 en

la poliposis bilateral tanto en el epitelio (0; 0,2 – 1,2) como en la submucosa

(0; 0,7 – 1,6), siendo inferior a la de la mucosa, aunque de manera no

significativa. No se encontraron diferencias de expresión entre el grupo con

y sin asma, con y sin intolerancia a la aspirina.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de Cox-2 en el

epitelio de la poliposis asociada a fibrosis quística (1,4; 0,1 – 2,8) fue

superior la de la mucosa y la poliposis nasal bilateral, pero de manera no

significativa. En la submucosa la expresión (0,5; 0 – 1,4) fue más débil que

en la mucosa, aunque no significativamente, y similar a la poliposis bilateral.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión de Cox-2 en el epitelio de

la poliposis antroconal fue también muy baja (0; 0, – 1,1). En la submucosa

la expresión fue baja (0,5; 0 – 1,4), al igual que en la poliposis bilateral y la

poliposis asociada a fibrosis quística.

169

Resumen de Cox-2:

- Epitelio: Expresión nula o muy baja en todos los grupos. Muy débil en PAC y

poliposis nasal y un poco mayor en la fibrosis quística.

- Submucosa: Expresión leve en la mucosa nasal y muy baja en el resto de los grupos.

4

2

0

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

40

20

0

-20

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

2

Figura 39. Niveles de expresión de Cox-2 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). PAC = Pólipos antrocoanales.

170

IL-4

La IL-4 desempeña un papel fundamental, junto con la IL-13, en la regulación

del cambio de isotipo de los linfocitos B de IgM a IgE. La IL-4 también mantiene la

respuesta alérgica impidiendo la apoptosis de los linfocitos T. El recuento mediante

inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en

células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de IL-4 en el epitelio de la

mucosa, pero sí en la submucosa (5,2; 1 – 12,7).

2. Poliposis nasal bilateral. Al igual que en la mucosa, no se encontró

expresión de IL-4 en el epitelio. La expresión en la submucosa (1; 0 – 3)

fue baja e inferior a la de la mucosa (p < 0,05). No hubo diferencias

significativas en la expresión entre los grupos con y sin asma, con y sin

intolerancia a la aspirina.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Al igual que en la mucosa

nasal y la poliposis bilateral, no se encontró expresión de IL-4 en el

epitelio. La expresión en la submucosa (1,1; 0,2 – 4,3) fue baja, similar a

la poliposis bilateral e inferior a la de la mucosa, aunque de manera no

significativa.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros grupos, no se

observó expresión de IL-4 en el epitelio. La expresión en la submucosa

(3,4; 0 – 4) fue similar a la de la mucosa, y algo superior a la de la

poliposis bilateral y a la asociada a fibrosis quística, pero sin

significación estadística.

171

Resumen de IL-4:

- Epitelio sin expresión.

- Algo de expresión en la submucosa, sobre todo en la mucosa nasal y el PAC.

0,2

0,1

0,0

Cél

ulas

/mm

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

30

20

10

0

*

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

2

Figura 40. Niveles de expresión de IL-4 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05). PAC = Pólipos antrocoanales.

172

IL-5

La IL-5 interviene en la producción, activación, quimiotaxis y supervivencia de

los eosinófilos. El recuento mediante inmunohistoquímica de la densidad de células

positivas en el epitelio se expresa en células/mm y en la submucosa se expresa en

células/mm2.

1. Mucosa Nasal. La expresión de la IL-5 fue casi nula (0; 0 – 0,1) en el

epitelio, pero positiva en la submucosa (4,7; 1,2 – 9,5).

2. Poliposis nasal bilateral. Como en la mucosa, no se encontró expresión

de IL-5 en el epitelio. Sin embargo la expresión en la submucosa fue

superior (8,9; 4 – 24,3) a la de la mucosa nasal (p < 0,05). No hubo

diferencias de expresión entre los grupos con y sin asma. El nivel de

expresión fue mayor, aunque no significativamente, en el grupo tolerante

que en el intolerante a la aspirina.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Al igual que en la mucosa

nasal y la poliposis bilateral, no se encontró expresión de IL-5 en el

epitelio. La expresión de IL-5 en la submucosa (21,5; 5,8 – 58,5) fue

superior a la de la mucosa (p < 0,01) y a la de los PN.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros tejidos, la

expresión de IL-5 en el epitelio fue casi nula. La expresión en

submucosa (15,7; 1,5 – 23,9) fue superior al de la mucosa y la PN, pero

de manera no significativa, y similar a la de la poliposis de la FQ.

173

Resumen IL-5:

- Expresión en el epitelio ausente.

- Expresión en la submucosa baja en mucosa nasal y superior en los tejidos

patológicos.

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

*

**

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

100

80

60

40

20

0

-20

*

**

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

2

Figura 41. Niveles de expresión de IL-5 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ** p < 0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.

174

IL-6

Interleucina producida por fagocitos. Interviene en la diferenciación de los

linfocitos B en células plasmáticas productoras de anticuerpos. El recuento mediante

inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en

células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de IL-6 en el epitelio. En la

submucosa los niveles fueron muy bajos (0; 0 – 1,5).

2. Poliposis nasal bilateral. Al igual que en la mucosa, no se encontró

expresión de IL-6 en epitelio. En la submucosa los niveles fueron

también muy bajos (0,6; 0 – 2,9). No se encontraron diferencias de

expresión entre los grupos con y sin asma. En la submucosa del grupo

con asma tolerante a aspirina se encontró una expresión de IL-6 más alta

(2,7; 1,1 – 8) que en la AIA (0,2; 0 – 33).

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de IL-6 en el

epitelio de PN-FQ fue muy baja (0,6; 0 – 1,7). En la submucosa (7,1; 0,8

– 10,8) los niveles fueron superiores a los de la mucosa y a los de la

poliposis bilateral (p < 0,05).

4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en la mucosa nasal y en la

poliposis unilateral, no se encontró expresión de IL-6 en el epitelio. En

la submucosa (8,2; 0 – 21,7) la expresión fue mayor que en la mucosa

nasal y la poliposis bilateral, pero de forma no significativa, y similar a la

FQ.

175

Resumen de IL-6:

- Expresión en epitelio muy baja o nula.

- Expresión en lámina propria: fibrosis quística y PAC superiores a mucosa nasal

y poliposis nasal, donde es muy baja.

100

0

Cél

ulas

/mm

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

60

40

20

0

*

*

Cél

ulas

/mm

2

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Figura 42. Niveles de expresión de IL-6 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05). PAC = Pólipos antrocoanales.

176

IgE total

Se ha encontrado que los niveles totales de IgE están aumentados en el tejido

polipoideo inflamatorio en comparación con la mucosa sana. El recuento mediante

inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en

células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de IgE en el epitelio. La expresión

en la submucosa fue moderada (24,5; 4,5 – 50,5).

2. Poliposis nasal bilateral. Se observó una leve expresión de IgE total en el

epitelio (2,5; 0 – 10,6). En la submucosa (41,3; 19,9 – 76,7) la expresión fue

superior a la de la mucosa nasal, pero de manera no significativa. El grupo

de poliposis con asma (35,7; 17,7 – 86), sobre todo con intolerancia a la

aspirina (30,4; 12,9 – 96), mostró una expresión inferior a la de la poliposis

sin asma (45,3; 22,3 – 69,6), aunque de manera no significativa.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Al igual que en la mucosa

nasal, no se encontró expresión de IgE en el epitelio. La expresión en la

submucosa (18; 13 – 45,6) fue bastante más baja que en la mucosa nasal y la

poliposis bilateral, aunque de manera no significativa.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. Se observó una expresión de IgE en el

epitelio (0,1; 0 – 1,6), aunque muy baja y significativamente inferior a la

poliposis bilateral (p < 0,05). La expresión en la submucosa (23,5; 1,4 –

51,7) fue similar a la de la mucosa nasal y la FQ, pero más baja que en la

poliposis bilateral, aunque no significativamente.

177

Resumen de IgE total:

- Epitelio: Sin expresión en mucosa nasal y en fibrosis quística, y muy baja en PAC.

Baja en poliposis nasal.

- Submucosa: Expresión en PAC similar a mucosa nasal y fibrosis quística. Elevada

en poliposis nasal.

30

20

10

0

** *

*

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

100

0

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Cél

ulas

/mm

2

Figura 43. Niveles de expresión de IgE total en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ** p < 0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.

178

CD68

CD68 es una glicoproteína transmembrana que constituye un marcador

específico de la línea celular promonocítica (monocitos/macrófagos). El recuento

mediante inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se

expresa en células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.

1. Mucosa Nasal. Se encontró expresión de CD68 tanto en el epitelio (2,2; 1,4

– 2,5) como en la submucosa (107; 74 – 208).

2. Poliposis nasal bilateral. Se observó una expresión baja de CD68 en el

epitelio (1,5; 0,5 – 2,2) y más elevada en la submucosa (121,4; 73,5 – 151,7),

al igual que en la mucosa nasal. El nivel de expresión fue superior en el

grupo con asma (139,4; 104,2 – 155) que sin asma (101,7; 69,4 – 152,5),

pero de manera no significativa.

3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de CD68 en el

epitelio (1,8; 1,6 – 2,1) fue baja y similar a la de la mucosa y la poliposis

bilateral. El CD68 se expresó de forma muy marcada en la submucosa

(169,3; 115,4 – 251,9), siendo superior a la poliposis bilateral (p < 0,05) y a

la mucosa nasal.

4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros grupos, hubo expresión

de CD68 en el epitelio (2,7; 0,9 – 5,3). En la submucosa (76; 72 – 133), la

expresión fue más baja que en la mucosa y que en la PN y la FQ, pero de

forma no significativa.

179

Resumen de CD68:

- Epitelio: Bajo, similar en todos los grupos.

- Submucosa: Expresión en fibrosis quística > poliposis nasal > mucosa nasal > PAC.

6

5

4

3

2

1

0

Cél

ulas

/mm

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

400

300

200

100

0

*

Cél

ulas

/mm

2

PACFibrosis quística

Poliposis bilateral

Mucosa nasal

Figura 44. Niveles de expresión de CD68 en el epitelio (células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05). PAC = Pólipos antrocoanales.

180

15. Discusión

15.1. Primer Estudio (Estudio epidemiológico)

Nuestra serie de poliposis antrocoanal, constituida por 45 pacientes estudiados en el

periodo 1997-2003, fue de un tamaño sensiblemente mayor al tamaño medio de las

series publicadas en la literatura, con una edad media significativamente superior. Esta

diferencia puede estar relacionada con las características del HCP, que es un centro de

tercer nivel y sin atención pediátrica, por lo que el subgrupo de pacientes con PAC que

pudieran encontrarse en la edad infantil queda excluido de nuestro estudio. A pesar de

que el porcentaje de varones en nuestra serie (69%) es más acusado que el de la

bibliografía (53%), no lo es de manera significativa. También en concordancia con la

literatura, se encontró un cierto predominio de los casos que afectaban la fosa nasal

izquierda.

Un 30% de los casos del HCP no se habían realizado pruebas alérgicas, sobre

todo en los casos más antiguos. Una posible explicación que puede justificar la decisión

de no realizar estas pruebas es la atribución tradicional de un origen alérgico a la

poliposis nasal bilateral, pero no a la antrocoanal. En las series de la literatura también

había un elevado número de estudios en los que no se realizaban, o no se mencionaban,

las pruebas elérgicas cutáneas. De todos modos, analizando separadamente las series en

que sí se estudiaba, la tasa de positividad de la prueba (30%) fue similar a la de nuestra

serie (35%).

El síntoma de inicio de la poliposis antrocoanal en nuestra serie fue la

obstrucción nasal unilateral, al igual que en las series de la bibliografía. A diferencia de

las series bibliográficas, en nuestro estudio del HCP se encontró un 27% del total de

pacientes que tenían alteraciones del olfato. Es preciso tener en cuenta el sesgo debido a

que nuestro estudio epidemiológico era retrospectivo, y en algunos de los pacientes

183

probablemente no se indagó de forma apropiada la presencia de alteraciones del olfato.

Debido a ello, el porcentaje de disosmias es probablemente más alto.

En nuestra serie de pacientes se observó una prevalencia de papiloma invertido

más alta que en la bibliografía, aunque no de manera significativa. Esta diferencia puede

deberse a que sólo 5 publicaciones, que incluían 44 pacientes, hacían mención del

estudio de anatomía patológica de sus casos. De todos modos es de suponer que los

casos con papiloma invertido que se hubieran encontrado constituirían un hallazgo lo

suficientemente importante como para mencionarlo. Otra explicación para esta baja tasa

de papiloma invertido en la bibliografía es que se pudieron excluir estos casos de la

serie de manera deliberada, buscando una uniformidad diagnóstica. Nosotros

encontramos que el estudio de la presencia de papiloma invertido en la PAC era un dato

de importancia suficiente como para no excluir estos casos, sobre todo si se considera el

hecho de que ambas patologías se manifiestan como masas nasales generalmente

unilaterales, y por tanto son entidades entre las que debe hacerse el diagnóstico

diferencial.

La mayor parte de los pacientes de nuestra serie (65%) se trató mediante cirugía

endoscópica nasosinusal (CENS). Esta es la técnica quirúrgica recomendada hoy en día

para tratar la poliposis antrocoanal. Sin embargo, debido al largo periodo que

comprende las series de la bibliografía (alrededor de un siglo), las técnicas han ido

desarrollándose y variando sus indicaciones, lo que explica su gran variedad en las SP.

El hecho de que nuestra tasa de recidiva sea más baja (0%) en comparación con la de la

bibliografía (24%) puede obedecer a dos circunstancias principales. En primer lugar, y

debido a que los pacientes se han estudiado en el periodo 1997-2003, el tiempo de

seguimiento es muy corto. Por otra parte, el desarrollo de la endoscopia nasal y la

cirugía endoscópica, ha permitido un tipo de cirugía mucho más selectiva y con un

184

mejor control de la porción intramaxilar del pólipo antrocoanal. La polipectomía simple,

una opción profusamente utilizada en la era preendoscópica, presenta un alto índice de

recidivas debido a una resección insuficiente de la parte intramaxilar del pólipo (El-

Guindy A, et al. 1994). Es preciso señalar que en los casos de nuestra serie en los que se

realizó la avulsión del pólipo, ésta se llevó a cabo bajo control endoscópico, lo cual

puede haber influido en el hecho de que tampoco en este grupo se han desarrollado

recidivas hasta el momento.

Nivel de evidencia de Medicina Basada en la Evidencia. Hay una ausencia

absoluta de estudios publicados sobre cirugía en PAC, con niveles I o II de evidencia

médica. Todos los artículos publicadas eran casos descriptivos, incluidos en el nivel III

de la Medicina Basada en Pruebas (Evidence Based Medicine) (Eccles M, et al. 1998).

185

15.2. Segundo Estudio (Hospital Clinic/Universidad de Gante)

15. 2. 1. IgE específica contra enterotoxinas de S. aureus

(IgE-SAE).

El papel de la colonización cutánea por S. aureus en enfermedades

crónicas inflamatorias como la dermatitis atopica ha sido estudiado

exhaustivamente (David TJ, et al. 1986; Monti G. et al. 1996). Alrededor del

80% de pacientes con dermatitis atópica presentan colonización cutánea por

S. aureus y pueden beneficiarse de la erradicación de la bacteria, por

ejemplo mediante antibioterapia. La colonización por S. aureus toxigénicos

se correlaciona con la gravedad de la dermatitis atópica (Bunikowski R, et

al. 2000). En la dermatitis atópica los linfocitos T CD4+ se encargan de

reclutar otras estírpes celulares como los eosinófilos. Las exotoxinas de S.

aureus tienen capacidad superantigénica demostrada y su producción

modula el infiltrado dérmico de linfocitos T.

La rinitis alérgica perenne también se ha asociado con la colonización

nasal por S. aureus toxigénicos, correlacionándose a su vez con la gravedad

de la misma (Shiomori T, et al. 2000).

Se ha encontrado una asociación entre la IgE total, la IgE específica para

los aeroalergenos comunes y la inflamación eosinofílica en poliposis nasal

bilateral, representada por los niveles de proteína catiónica eosinofílica,

interleucina 5 y eotaxina (Bachet C, et al. 2001). También se encontró que

en un subgrupo de pólipos nasales con IgE específica multiclonal para los

aeroalergenos comunes, que incluía S. aureus (SAE-IgE), la incidencia de

186

asma llegaba al 80%, frente a la total ausencia de asma en el subgrupo de

pólipos negativos para IgE específica para SAE. En el subgrupo de

pacientes con poliposis bilateral con IgE específica multiclonal para los

aeroalergenos comunes, también se ha demostrado la formación de tejido

linfoide secundario en pólipos nasales e hipergammaglobulinemia E local,

asociada a la presencia de IgE específica contra enterotoxinas de S. Aureus,

colonización por S. Aureus y eosinofilia tisular (Gevaert P, et al. 2004).

Basándose en estos hallazgos, se ha sugerido la posible implicación de

SAE-IgE en la patogenia de la poliposis nasal (Bachert C, et al. 2002;

Gevaert P, et al. 2004).

Nuestro trabajo es el primero que estudia la SAE-IgE en poliposis

antrocoanal, donde se obtuvieron unos niveles indetectables, al igual que en

la mucosa nasal y la poliposis asociada a fibrosis quística. Únicamente el

grupo de poliposis bilateral presentó niveles detectables de IgE-SAE. Estos

resultados sugieren que la IgE-SAE, a diferencia de lo que ocurre en la

poliposis bilateral, no está implicada en la patogenia de la poliposis

antrocoanal.

En nuestro estudio no encontramos diferencias significativas entre los

niveles de SAE-IgE del el grupo de poliposis bilateral con y sin asma y

entre grupo tolerante e intolerante a la aspirina. Otros autores sí encontraron

niveles de IgE-SAE mayores en la poliposis asociada intolerancia a la

aspirina en comparación con la poliposis con tolerancia a la aspirina (Suh

YJ, et al. 2004). Además hallaron que los niveles de IgE-SAE se

correlacionan positivamente con los de proteína catiónica eosinofílica y de

IL-5 en el tejido polipodeo, lo cual es un indicio de que los superantígenos

187

de S. aureus pueden ser responsables de la inflamación eosinofílica en la

poliposis nasal. Perez-Novo y cols. comprobaron que la sensibilidad a la

aspirina se correlacionaba tanto con la concentración de los mediadores

eosinofílicos (IL-5 y proteína catiónica eosinofílica) como con la IgE-SAE,

y que existía además un aumento de marcadores eosinofílicos en pacientes

con poliposis nasal asociada a intolerancia a la aspirina y SAE(+) en

comparación con la poliposis nasal con tolerancia a la aspirina y SAE(-). No

obstante, no se encontró esta diferencia entre la poliposis nasal asociada a

intolerancia a la aspirina y SAE(+) y la SAE(-), por lo que no se pudo

comprobar una repercusión directa entre los superantígenos de S. aureus y

la inflamación eosinofílica (Pérez-Novo C, et al. 2004).

15. 2. 2. Subunidad alfa del receptor de Interleucina 5

(IL-5Rα).

La IL-5 interviene de manera directa en la regulación del reclutamiento,

activación y supervivencia de los eosinófilos. El empalme (“splicing”)

alternativo del ARNm de la subunidad alfa del receptor de IL-5 (IL-5Rα),

da lugar a dos isoformas, una anclada a la membrana y otra segregada o

soluble (SOL) (Tavernier J, et al 2000). La forma soluble ha demostrado

tener propiedades antagonistas de la IL-5 in vitro, tanto en estudios de

diferenciación de eosinófilos (Tavernier J, et al. 1991) como en explantes

nasales (Cameron L, et al. 2000). Se ha sugerido pues, que los eosinófilos

podrían modular su respuesta a la IL-5 regulando la expresión de las

isoformas de IL-5Rα.

188

Paradójicamente, y a pesar de que se supone una función antagonista de

la forma soluble del IL-5Rα (SOL IL-5Rα), su expresión se ha encontrado

aumentada en una enfermedad asociada a eosinofilia como es la poliposis

nasal, sobre todo si se asocia a asma e intolerancia a la aspirina (Gevaert P,

et al. 2003), tanto en los niveles de ARNm como de proteína. Además estos

niveles se correlacionan positivamente con el recuento de eosinófilos, la

proteína catiónica eosinofílica y la IL-5 en tejido polipoideo.

Los modelos que intentan explicar la función antagonista del IL-5Rα

soluble incluyen la regulación negativa del receptor de superficie de la IL-5

y la captura o secuestro de la IL-5 ciculante. No obstante se ha sugerido una

hipótesis en la que el IL-5Rα soluble tendría una acción agonista al unirse a

la IL-5 circulante con un efecto protector frente a la proteolisis, aumentado

así su vida media o facilitando de alguna manera la señal mediada por la IL-

5.

En el análisis de la regulación de la expresión de la IL-5 resultan de

interés los estudios de los tratamientos anti IL-5. A pesar de que los

resultados de los experimentos in vitro para determinar la utilidad de los

tratamientos anti IL-5 fueron positivos, los estudios clínicos llevados a cabo

no demostraron la eficacia clínica esperada. El tratamiento de tejido

polipoideo eosinofílico con anticuerpo monoclonal anti IL-5 desencadenó la

apoptosis de los eosinófilos y el descenso de la eosinofília in vitro (Simon

HU, et al. 1997). Otro estudio, efectuado en un modelo de asma, en monos

alérgicos a Ascaris, demostró la supresión de la migración celular

inflamatoria y la hiperreactividad de la vía aérea durante 3 meses con una

única dosis de Reslizumab, anticuerpo monoclonal anti-IL-5 (Egan RW, et

189

al. 1999). Se obtuvieron resultados similares en un modelo murino (Garlisi

CG, et al 1999).

No obstante, un estudio clínico donde se administraba una dosis única de

Reslizumab a pacientes con asma grave persistente demostró una

disminución en la eosinofilia periférica pero sólo una tendencia a la mejoría

de la función pulmonar a las dosis más altas (Greenfeder S, et al. 2001).

En otro estudio, la administración de otro anticuerpo monoclonal anti-IL-

5 (Mepolizumab) a asmáticos leves provocó una disminución de la

eosinofilia periférica, pero no alteró los valores de función pulmonar en la

provocación con alergeno (Leckie MJ, et al. 2000). En consecuencia, el

bloqueo in vivo de la IL-5 ha demostrado ser mucho más difícil que in vitro.

Este hecho quizás pueda deberse a factores del microambiente tisular o a un

sistema de activación autocrina de la IL-5.

No se había estudiado hasta el momento la expresión de IL-5Rα en la

poliposis antrocoanal (PAC). En nuestro estudio, los niveles de IL-5Rα en

PAC fueron levemente superiores a los de la mucosa nasal (no

significativos), similares a los de la poliposis en fibrosis quística y

claramente inferiores a los de la poliposis bilateral. Este resultado parece

indicar que ésta no es una molécula que intervenga claramente en la

patogenia de la PAC. En concordancia con los estudios citados y aunque no

se haya descrito detalladamente cual es el papel que desempeña en el

proceso de infiltración eosinofílica, nuestro estudio confirma la implicación

potencial de la IL-5Rα en la poliposis nasal bilateral.

190

15. 2. 3. Ciclooxigenasa (Cox).

La producción de prostanoides (prostaglandina E2, prostaciclina o PGI2,

PGD2, PGF2α y tromboxanos) depende de la activación de dos isoformas de la

Cox en situación basal. La Cox-1 se expresa de forma constitutiva mientras que

los niveles de Cox-2 son bajos en situación basal pero aumentan enormemente

con la estimulación inflamatoria. La alteración en la expresión de Cox-2, la

isoforma que se sintetiza por un estímulo inflamatorio, podría explicar la clínica

de los pacientes con enfermedades inflamatorias como el asma inducida por

aspirina, al dejarlos sin el efecto protector de la PGE2. En estos pacientes no

existe una compensación lo suficientemente rápida a cargo de la Cox-2 que

sintetice metabolitos del ácido araquidónico con función antiinflamatoria

(Picado C, et al. 1999; Mullol J, et al. 2002; Pujols L, et al. 2004).

No existen trabajos previos que estudien la expresión de la

ciclooxigenasa en poliposis antrocoanal. En nuestro estudio encontramos que la

expresión de Cox-1 en los pólipos antrocoanales estaba aumentada respecto a la

mucosa nasal y la poliposis nasal, mientras que los niveles de Cox-2 estaban

disminuidos con respecto a la mucosa nasal, al igual que en los otros tipos de

poliposis. En estudios anteriores se demostró que la tanto la Cox-1 como la Cox-

2 se expresan en la mucosa nasal sana (Fernández- Morata JC, et al. 2000). Dado

que la mucosa nasal se encuentra contínuamente expuesta a irritantes

ambientales, la inducción permanente de la Cox-2 puede representar una

respuesta inflamatoria constante de bajo grado, indistinguible de la expresión

constitutiva. Por otra parte, la expresión de Cox-2 está claramente disminuida en

191

la poliposis nasal con asma e intolerancia a la aspirina (Picado C, et al. 1999;

Mullol J, 2002). En estudios posteriores se encontró una expresión alterada de la

Cox-1 y Cox-2 en poliposis nasal respecto a la mucosa nasal. La Cox-1 se

encontró aumentada espontáneamente en explantes de mucosa nasal, pero no de

pólipos nasales. Además, en el grupo de pacientes con poliposis nasal y

tolerancia a la aspirina la Cox-2 se expresa más lentamente tanto de manera

espontánea como inducida mediante estimulación con citocinas (Mullol J, et al.

2002). Estos datos refuerzan la idea de que el metabolismo de los prostanoides

está implicado en la patogenia de la poliposis bilateral. Un estudio muy reciente

demuestra que existe una alteración cinética de la expresión de Cox-2, pero no

de Cox-1, en pacientes con asma tolerante a la aspirina y sobre todo con asma

intolerante a la aspirina (Pujols L, et al. 2004).

Se acepta de manera generalizada que la expresión de Cox-1, al ser

constitutiva, no varía sustancialmente. Demoly no encontró diferencias en la

expresión de Cox-1 ni de Cox-2 en sinusitis crónica alérgica y no alérgica

estudiada mediante inmunohistoquímica (IHQ) (Demoly P et al. 1998). Llama

por tanto la atención los altos niveles de Cox-1 en la poliposis antrocoanal en

comparción con el resto de grupos. No obstante la Cox-1, se expresa con más

intensidad en determinadas células y tejidos como el endotelio, monocitos,

plaquetas, túbulos renales y vesículas seminales (Smith WL et al. 2000). Los

mecanismos de regulación son poco conocidos pero la expresión elevada de

Cox-1 puede deberse a una peculiaridad tisular sin relación con la inflamación.

La expresión de Cox-2 en la PAC fue muy baja, lo mismo que en la

poliposis nasal. No obstante sería preciso estudiar el comportamiento de la

expresión de Cox-2 a lo largo del tiempo, con y sin estímulos, para comprobar si

192

su respuesta a estímulos inflamatorios está enlentecida como en el caso de la

poliposis bilateral.

Si bien la expresión de ciclooxigenasa no había sido estudiada hasta el

momento en la poliposis antrocoanal, sí se han estudiado los metabolitos del

ácido araquidónico, tanto en la vía de la ciclooxigenasa (6-ceto-PGF1α, el

metabolito de la PGI2), como de la lipoxigenasa (leucotrienos y ácidos 12 y 15-

hidroxieicosatetraenoico, [12-HETE y 15-HETE]) (Jang YJ, et al. 2000). En este

estudio los niveles de 6-ceto-PGF1α en la mucosa nasal, los pólipos nasales

bilaterales y los antrocoanales no fueron diferentes, lo que se interpretó como un

indicio de que los productos de la vía de la Cox no parecían estar implicados en

la patogenia de la poliposis bilateral ni antrocoanal. En cuanto a los péptido-

leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4), metabolitos de la 5-lipoxigenasa, resultaron

ser indetectables en la mucosa nasal y los pólipos antrocoanales, detectándose

sólo en la poliposis bilateral. Otros productos de la lipoxigenasa, 15-HETE y 12-

HETE, fueron indetectables en la poliposis antrocoanal pero no en la mucosa

nasal, por lo que los autores del estudio relacionaron una reducción en la vía de

la lipoxigenasa con la patogenia de la PAC.

15. 2. 4. Receptor alfa (RGα) de glucocorticoides.

La acción biológica de los glucocorticoides está mediada por los

receptores de glucocorticoides (RG), que son intracelulares (Reichart HM, et al.

1998). Existen al menos dos isoformas del receptor, alfa y beta, que se originan a

partir del mismo gen mediante empalme (“splicing”) alternativo del producto de

transcripción primaria (Oakley RH, et al. 1996). La forma predominante es la

alfa, que posee capacidad de unirse a la molécula de corticoide y de mediar tanto

193

la activación como la represión de los respectivos genes diana. La isoforma beta

no se une al corticoide y además no tiene actividad sobre los genes diana. La

función de la isofoma beta aún se desconoce, ya que si bien los estudios de

transfección han demostrado que posee una ación de inhibición sobre la forma

activa alfa (Oakley RH, et al. 1996; Bamberger et al. 1995), otros estudios ponen

en duda estos hallazgos (Hecht K, et al. 1997; De Lange P, et al 1999; Brogan IJ,

et al. 1999). Por lo tanto, parece estar en entredicho el papel que pueda

desempeñar la sobreexpresión del RGβ en la resistencia al tratamiento con

corticoides.

Los niveles de expresión de la isoforma beta de RG son del orden de

unas 1000 veces menor que los de la isoforma alfa, que es la vía predominante

del empalme (“splicing”) alternativo (Pujols L, et al 2001; Pujols L, et al 2002).

Esto podría explicar que la isoforma beta no parezca tener una actividad

inhibidora in vivo sobre la acción de represión de genes responsable de la

mayoría de las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de la isoforma

alfa (Torrego A, et al. 2004). En nuestro estudio no encontramos una expresión

detectable del RGβ en ninguno de los subtipos tisulares, lo cual está en

concordancia con estos últimos estudios y en contra de la teoría de que los

niveles intracelulares de RGβ interfieran en la función del RGα en pacientes con

enfermedades inflamatorias como el asma o la poliposis nasal.

En cuanto a la expresión de la isoforma alfa del RG en la poliposis

antrocoanal, encontramos que estaba aumentada en la poliposis antrocoanal

respecto a la mucosa nasal y también respecto a los otros dos tipos de poliposis

nasal, la poliposis nasal bilateral y la poliposis asociada a fibrosis quística. Este

hallazgo constituye un primer paso para considerar la inclusión de los

194

corticoides en el arsenal terapéutico de la poliposis antrocoanal. En los últimos

años ya se ha comprobado la efectividad de este tratamiento en los pólipos

nasales de la fibrosis quística (Hadfield PJ, et al. 2000b) a pesar de que se había

dado por sentado que estos pólipos no respondían al tratamiento corticoideo

(Kramer MF, et al. 1999). No obstante, todavía no se han realizado estudios

clínicos del tratamiento con corticoides en la poliposis antrocoanal.

Cabría esperar que en aquellos grupos en los que existe un carácter

inflamatorio mayor, como la poliposis nasal asociada al asma y más aún la

asociada a intolerancia a aspirina, podría tener una expresión diferente del RG,

debido a su diference respuesta al tratamiento. En nuestro estudio no se

encontraron diferencias en los niveles de expresión de RGα en los grupos de

poliposis nasal con y sin asma, con o sin intolerancia a la aspirina. En otros

estudios la expresión de RGα en pacientes con asma inestable era incluso

superior al de los asmáticos estables e individuos sanos (Torrego A, et al. 2004).

Sería de esperar una correlación directa entre la expresión de RGα y la

sensibilidad a los corticoides. No obstante, la expresión del receptor no ha de

estar necesariamente relacionada con su actividad, la cual puede encontrarse

alterada por una reducción de su capacidad de unión al corticoide o por otros

mecanismos que podrían interferir en la translocación del receptor activado

hacia el núcleo celular o su interacción con los factores de transcripción.

195

15.3. Tercer Estudio (Hospital Clinic/Universidad de

Amsterdam)

15. 3. 1. Células proinflamatorias.

Este estudio analiza la presencia de células proinflamatorias mediante la

expresión en la poliposis antrocoanal (PAC) de marcadores celulares: BB-1

(basófilos), triptasa y CD-117 (mastocitos), BMK13 (eosinófilos), CD68

(monocitos/macrófagos). No se encontró expresión en el epitelio, mientras que

en la submucosa la infiltración inflamatoria fue menor que en la mucosa nasal, la

poliposis nasal bilateral o la poliposis asociada a fibrosis quística (tabla 16).

Tabla 16. Resumen de la expresión inflamatoria en los distintos grupos de pólipos. MN, mucosa nasal; PN, pólipos nasales; ATA, asma tolerante a aspirina; AIA, asma intolerante a aspirina; FQ, fibrosis quística; PAC, pólipos antrocoanales.

MN PN FQ PAC Epitelio ↓ ↓ ↓ ↓ TRIPTASA

Submucosa = = = = Epitelio ↓ ↓ ↓ ↓ CD117

Submucosa = ↓ = ↓ Epitelio ↓ ↑ ↓ ↓ BMK13

Submucosa = ↑ = = Epitelio ↓ ↓ ↓ ↓ BB-1

Submucosa = = = ↓ Epitelio = = = = CD68

Submucosa ↓ ↓ = ↓↓

El anticuerpo monoclonal BB-1 es un marcador específico de basófilos

(McEuen AR, 1999), que parece reaccionar con el contenido de sus gránulos. En

nuestro estudio se encontró una menor infiltración por basófilos en la PAC en

comparación con la mucosa nasal, la poliposis nasal y la fibrosis quística.

196

Los marcadores de mastocitos (triptasa y CD117) sin expresión en el

epitelio de la PAC, también se expresaron con menor intensidad en la

submucosa. En el grupo de poliposis bilateral la expresión fue baja en el epitelio,

al igual que en la mucosa, pero más aún en la submucosa.

El infiltrado eosinofílico (BMK13) en la poliposis antrocoanal fue similar

al de la mucosa y al grupo con fibrosis quística, tanto en el epitelio como en la

submucosa, y significativamente menor al de la poliposis bilateral, sobre todo

con asma y aún menor al del grupo intolerante a la aspirina.

No existen en la literatura científica estudios sobre la infiltración de

células inflamatorias en la PAC mediante inmunohistoquímica. Özcan observó

mediante microscopia electrónica un predominio de linfocitos, células

plasmáticas y neutrófilos en la PAC, y una eosinofilia significativamente menor

que en la poliposis bilateral (Özcan C, et al. 2004), lo que confirma los hallazgos

de Heck mediante microscopia óptica (Heck WE, 1950).

Diferentes estudios han investigado la presencia y activación de los

mastocitos en la poliposis bilateral. Di Lorenzo comprobó que la triptasa estaba

sobreexpresada en lavados nasales de pacientes con poliposis nasal en

comparación con los de rinitis alérgica (Di Lorenzo G, et al. 2001). Sin embargo,

la expresión mediante inmunohistoquímica de otro marcador de mastocitos, el

CD117, no fue significativamente diferente en pacientes con asma y rinitis

alérgica, rinitis alérgica aislada, atopia sin asma ni rinitis o pacientes no atópicos

(Braunstahl GJ, et al. 2003). En otro estudio se comprobó que el CD117 esta

sobreexpresado en el angiofibroma nasal juvenil respecto de la poliposis nasal,

indicando el distinto papel de los mastocitos en una y otra enfermedad (Zhang

PJ, et al. 2003). En nuestro estudio, al igual que en el de Braunstahl, no se

197

encontraron diferencias de expresión de CD117 en poliposis con y sin asma.

Aunque no de forma significativa, la expresión en el subgrupo de asmáticos

intolerantes a aspirina fue más baja que en los tolerantes. Este hallazgo está en

concordancia con el concepto de la poliposis bilateral como una enfermedad

inflamatoria mediada fundamentalmente por eosinófilos. De hecho, en nuestro

estudio encontramos un mayor infiltrado eosinofílico en poliposis con asma y

mayor aún en el subgrupo con intolerancia a la aspirina.

Esta correlación de la eosinofilia con la intensidad de la enfermedad

inflamatoria ha sido comentada repetidamente, existiendo en pacientes con asma

una correlación con la intensidad de la enfermedad (Motojima S, et al. 1993; Sur

S, et al. 1995; Di Franco A, et al. 2003), la hiperreactividad bronquial (Robinson

DS, et al. 1993) y la respuesta a los glucocorticoides (Corrigan CJ, et al. 1993).

Recientemente se ha descrito la creación artificial transgénica de una estirpe de

ratones con una deficiencia congénita de eosinófilos (ratones PHIL), en los que

se comprobó que no aparecía eosinofilia pulmonar inducida por la provocación

bronquial con ovoalbúmina y que sí se producía en los ratones sin deficiencia de

eosinófilos (grupo “salvaje” o wild type) (Lee JJ, et al. 2004). No obstante, la

metaplasia de células caliciformes y la acumulación de moco, si bien menores

que en el grupo “salvaje”, eran aún significativamente mayores a los de los

ratones no sensibilizados con ovoalbúmina, lo cual sugiere que en este proceso

intervienen tanto mecanismos dependientes de eosinófilos como de otros

granulocitos. En otro trabajo realizado con ratones con deficiencia de eosinófilos

(∆dbl GATA), se comprobó que la ausencia de esta estirpe no reducía la

hiperreactividad ni la secreción mucosa de la vía aérea, pero sí disminuía el

depósito peribronquial de colágeno y el aumento del músculo liso, rasgos del

198

remodelado tisular propios del asma (Humbles AA, et al. 2004). El trabajo con

modelos como este podrá proporcionar una nueva información en la patogenia

de las enfermedades mediadas por eosinófilos.

15. 3. 2. Interleucinas

Tabla 17. Resumen de la expresión de interleucinas en los distintos grupos de pólipos. MN, mucosa nasal; PN, pólipos nasales; ATA, asma tolerante a aspirina; AIA, asma intolerante a aspirina; FQ, fibrosis quística; PAC, pólipos antrocoanales.

MN PN FQ PAC Epitelio ↓ ↓ ↓ ↓ IL-4

Submucosa ↑ = = ↑ Epitelio ↓ ↓ ↓ ↓ IL-5

Submucosa = ↑ ↑↑ ↑ Epitelio ↓ ↓ ↓ ↓ IL-6

Submucosa ↓ ↓ ↑ ↑

IL-4. La IL-4 es producida por linfocitos T “helper”, eosinófilos,

basófilos y probablemente mastocitos (Borish LC, et al. 2003) regula, junto con

la IL-13 y los Th1, el cambio en los linfocitos B del isotipo IgM al IgE. Así

mismo, interviene en la diferenciación de los lonfocitos Th “naive” (Th0) en

linfocitos Th2, implicados en la respuesta alérgica tipo I (Li-Weber M, et al.

2003) e impide la apoptosis de los linfocitos T (Vella A, et al. 1997). La

comprobación de que la IL-4 es capaz de desencadenar la producción de IL-6 y

de eosinófilos y neutrófilos en individuos sanos, sugiere que la IL-4 es capaz de

modular también la respuesta inflamatoria de tipo no alérgico, además de su ya

comentada función en la promoción de la síntesis de IgE durante la respuesta

alérgica (Alexis N, et al. 2002).

199

Mediante inmunohistoquímica, nuestro estudio encuentra que la IL-4 no

se expresa en el epitelio de la mucosa nasal ni en ninguno de los tipos de pólipos

nasales, incluidos los antrocoanales. Sin embargo, su expresión fue algo mayor

en la submucosa tanto en el grupo de mucosas nasales como en el de poliposis

antrocoanal. Recientemente se ha demostrado que la IL-4 es capaz de provocar

en pólipos nasales la producción de eotaxina-2, un factor quimiotáctico muy

potente y específico de los eosinófilos (Lezcano-Meza D, et al. 2003). No

obstante, otros estudios han encontrado que la poliposis nasal asociada a alergia,

pero no la no alérgica, mostraba una sobreexpresión de la IL-4 (Hamilos DL, et

al. 1995). Ello está en concordancia con la comentada actividad proalérgica de la

IL-4. En contraposición, un estudio no encontró IL-4 en la poliposis nasal ni en

la mucosa nasal de control (Bachert C, et al. 1997b). Todo ello sugiere que la IL-

4 no tiene una gran implicación en la patogenia de los pólipos nasales.

IL-5. Este es el factor quimiotáctico de los eosinófilos más importante,

producido por linfocitos T “helper”, mastocitos y eosinófilos. Además de la

acción quimiotáctica, la IL-5 posee una potentacción de activación sobre los

eosinófilos, aumentando su citotoxicidad (Borish LC, et al. 2003). También

aumenta la respuesta de los eosinófilos a las quimiocinas y a las integrinas,

favoreciendo su unión a las células endoteliales que expresan VCAM-1. Otro

efecto de la IL-5 es aumentar la supervivencia de los eosinófilos inhibiendo su

apoptosis (Rothenberg ME, et al. 1989).

No existen estudios previos que analizen la expresión de la IL-5 en la

poliposis antrocoanal. En nuestro estudio hallamos que la expresión de IL-5 en

la poliposis antrocoanal, al igual que en los otros tipos de pólipos, fue más

200

elevada que en la mucosa nasal. En la submucosa encontramos que la IL-5

estaba elevada en todos los tejidos patológicos respecto a la mucosa nasal. En

estudios previos se había comprobado mediante ELISA la sobreexpresión de IL-

5 en poliposis bilateral en comparación con la mucosa nasal, señalando una

importate implicación de esa interleuquina en el desarrollo de la poliposis nasal

(Bachert C, et al. 1997b).

En nuestro grupo de PAC encontramos una infiltración eosinofílica

similar a la de la mucosa nasal y claramente inferior a la de los pólipos nasales.

Nos encontramos pues con dos grupos de tejidos que, aún teniendo ambos una

expresión elevada de IL-5, tienen un nivel de eosinofilia claramente diferente.

Además, hemos visto que en el estudio 2 la expresión de IL-5Rα en la poliposis

antrocoanal fue ligeramente superior a la de la mucosa nasal, aunque no

significativamente, y marcadamente inferiores a los de la poliposis nasal

bilateral. Estos tres hallazgos podrían explicarse por el papel protector ante la

degradación de la IL-5 que se podría atribuir al IL-5Rα soluble, el cual

aumentaría la vida media de la IL-5 circulante, favoreciendo globalmente su

acción, en lugar de ejercer una actividad anti IL-5. De esta manera los pólipos

nasales bilaterales, aún teniendo unos niveles de IL-5 similares a la poliposis

antrocoanal, podría desarrollar una eosinofilia significativamente mayor.

Tomando en consideración la hipótesis anti IL-5 del IL-5Rα soluble,

sería de esperar que, siendo la expresión de IL-5 similar en poliposis nasal y

poliposis antrocoanal y la expresión de IL-5Rα soluble superior en la poliposis

nasal, la eosinofilia fuese mayor en los poliposis antrocoanal.

Otra explicación para este fenómeno podría ser la presencia de otros

estímulos eosinofílicos en el grupo con pólipos nasales bilaterales. Como

201

comentamos más arriba, la eotaxina posee esta propiedad y la IL-4 tiene

capacidad de síntesis de eotaxina-2, pero no encontramos una expresión de IL-4

en los pólipos nasales bilaterales más elevada que en los pólipos antrocoanales.

De todos modos, la existencia de otras moléculas con capacidad eosinofílica

podrían explicar por qué encontramos abundancia de eosinófilos en la PN, pero

no explicaría por qué no existe una marcada eosinofilia en el grupo de la PAC si

los niveles de IL-5 son similares a los de la PN.

IL-6. La fuente más importante de IL-6 la constituyen los fagocitos

mononucleares (Akira S, et al. 1993), aunque puede ser también producida por

los linfocitos T y B, fibroblastos, células epiteliales, endoteliales, queratinocitos,

hepatocitos y células de la médula ósea. La IL-6 interviene en la diferenciación

de los linfocitos B hacia células plasmáticas productoras de anticuerpos (Borish

LC, et al. 2003). Además produce activación, crecimiento y diferenciación de los

linfocitos T. Por otra parte, la IL-6 se considera el mayor inductor de síntesis de

proteínas de fase aguda por parte del hígado. La IL-1 comparte con la IL-6 la

capacidad de producir pirexia y proteínas de fase aguda, aunque la IL-6 ejerce

también acciones antiinflamatorias, inhibiendo la síntesis de IL-1 y de Factor de

Necrosis Tumoral (TNF).

No existen trabajos previos que estudien la expresión de la IL-6 en

poliposis antrocoanal. En nuestro estudio no encontramos expresión de IL-6 en

el epitelio de poliposis antrocoanal, al igual que en la mucosa nasal y en la

poliposis nasal. En la submucosa, encontramos unos niveles de IL-6 superiores a

los de la mucosa nasal y la poliposis nasal, y similares a los de la fibrosis

quística. No obstante sí hay estudios en los que se encuentra una expresión

202

aumentada de IL-6 en individuos sanos que reciben una estimulación intranasal

con IL-4 (Alexis N, et al. 2002), así como in vitro (Denizot Y, et al. 1999; Nasu

K, et al. 2001). Nuestro estudio también obtuvo resultados en la misma línea, al

encontrar una sobreexpresión de IL-4 en los pólipos antrocoanales, que también

sobreexpresan la IL-6, subrayando la relación entre IL-4 y IL-6.

203

15. 3. 3. IgE total

La IgE es la inmunoglobulina directamente implicada en los procesos

patogénicos alérgicos. Desde antiguo se supuso que la poliposis nasal respondía

a un mecanismo relacionado con la atopia, hasta que el estudio de Settipane

demostró que la poliposis nasal era más frecuente en pacientes no atópicos que

en pacientes atópicos (Settipane GA, et al. 1977). Actualmente está en discusión

la importancia de la producción local de IgE en el desarrollo de la poliposis

nasal.

En el estudio de expresión de la IgE total en la poliposis antrocoanal

encontramos que, tanto en epitelio como en submucosa, era inferior a la de la

poliposis nasal, mientras en la submucosa era similar a la mucosa nasal y la

fibrosis quística.

Estos resultados sugieren que la IgE está relacionada con el desarrollo de

poliposis antrocoanal en menor grado que con el de los pólipos nasales

bilaterales. No encontramos trabajos previos que estudiasen la expresión de IgE

total en pólipos antrocoanales. No obstante, tenemos como referencia la

positividad en las pruebas de alérgia cutánea que es similar a las de la población

general tanto en nuestra serie como en las series bibliográficas, si bien estas

pruebas no se habían llevado a cabo en un porcentaje alto ni en nuestros

pacientes ni en los estudiados en la bibliografía.

Bachert encontró que la concentración de IgE total en pólipos nasales

estaba correlacionada directamente con parámetros de inflamación eosinofílica,

que incluían IL-5, proteína catiónica eosinofílica, leucotrieno (LT) C4/E4,

recuento de eosinófilos y receptor de IgE soluble de baja afinidad (CD23s)

204

(Bachert C, et al. 2001). De forma llamativa la IgE no estaba correlacionada con

la positividad en las pruebas cutáneas alérgicas. Este hallazgo puede explicarse

mediante la producción de IgE local en el tejido polipoideo. Se ha comprobado

que en la mucosa nasal existe un cambio de isotipo de cadena pesada hacia IgE,

inducido no sólo por la provocación con alergenos, sino por la expresión crónica

en pacientes con rinitis alérgica durante la estación polínica (Cameron LA, et al.

1998). También se ha demostrado un aumento del ARNm para IL-4, de la

cadena pesada de IgE, y del ARN promotor de la cadena pesada de IgE tras la

exposición a alergenos (Durham SR, et al. 1997). Estos estudios evidencian la

producción local de IgE total en la mucosa nasal.

En nuestro estudio los niveles de expresión de IgE en la poliposis nasal

fueron superiores a los de la mucosa, en la misma línea del trabajo realizado por

Bachert. Nosotros obtuvimos unos niveles de IgE total en poliposis nasal más

bajas en la poliposis con asma, sobre todo en intolerantes a la aspirina, que en

poliposis sin asma. Según esto, la IgE tisular no parece estar correlacionada con

la intensidad de la enfermedad inflamatoria, como sucedía con los eosinófilos.

Como hemos visto anteriomente, la IL-4 está implicada en el desarrollo

de la respuesta alérgica y el cambio de isotipo para la síntesis de IgE. Nosotros

no encontramos que la IL-4 estuviera relacionada con la expresión de IgE. Si

bien los niveles de IL-4 en la poliposis bilateral fueron más bajos que en la

mucosa nasal, ocurrió lo contrario con la expresión de IgE. Bachert encuentra

también esta discrepancia (Bachert C, et al. 2001). De todos modos, se ha

demostrado que sólo se precisa una mínima cantidad de IL-4 para inducir la

síntesis de IgE en presencia de IL-5 (Pene J, et al. 1988; Pene J, et al. 1989), y

que la IL-13 puede sustituir a la IL-4 en este efecto (Pawankar R, et al. 1997).

205

Además, se ha demostrado un aumento en la producción de IgE en linfocitos de

pacientes con rinitis estacional en ausencia de IgE exógena mediante la

inducción con superantígenos de S. aureus (Hofer MF, et al. 1999; Leung DY, et

al. 1999).

En cuanto a la relación de la IgE total y la IgE específica para

enterotoxinas de S. aureus, encontramos que en ambos casos la expresión en

pólipos antrocoanales era similar a la de la mucosa nasal. También hallamos un

paralelismo en el grupo de poliposis nasal, cuyos niveles de expresión eran

superiores a los de la mucosa nasal tanto en la IgE total como en la específica

para SAE.

206

16. Conclusiones

16. 1. Conclusiones

1. Nuestra población de pacientes con pólipos antrocoanales tienen una edad, una

tasa de papiloma invertido y un porcentaje de anosmia más elevado si se

compara con las series de pólipos antrocoanales publicadas hasta el momento en

la literatura científica.

2. Los niveles de IgE específica contra enterotoxinas de S. aureus en los pólipos

antrocoanales son indetectables, por lo que no parece tener un papel relevante en

su patogenia.

3. La IL-5Rα demostró una expresión en el grupo de pólipos antroconales muy

inferior a la de los pólipos bilaterales, por lo que no parece intervenir claramente

en la etiopatogenia de los pólipos antrocoanales, y sí en la poliposis bilateral.

4. La expresión de la ciclooxigenasa (Cox-1 y Cox-2) está alterada en los pólipos

antrocoanales, pudiendo ser relevante en el mecanismo que los produce.

5. Los pólipos antrocoanales expresan la isoforma alfa activa del receptor de

glucocorticoides por lo que el uso de corticoides en su tratamiento podría ser

potencialmente útil.

6. El patrón de infiltrado celular inflamatorio de la poliposis antrocoanales es

mucho más pobre en eosinófilos que el de la polipósis nasal bilateral.

7. A pesar de que los niveles de expresión de IL-5 fueron similares a los de la

poliposis nasal bilateral, la expresión de IL-4 e IL-6 fue superior en la poliposis

antrocoanal. Esto remarca la idea de que estas dos lesiones poseen una expresión

inflamatoria diferente.

8. La IgE total no se encuentra alterada en los pólipos antrocoanales, por lo que no

parecen tener un papel relevante en su patogenia.

209

16. 2. Conclusión final

El pólipo antrocoanal demuestra unas características epidemiológicas, y un

patrón inflamatorio diferente a la poliposis nasal bilateral y la poliposis asociada a

fibrosis quística.

210

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