tesis docto ral - universidad nacional de educacion a
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JorgeA
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AlejandroM
ACCESO
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MartinalboF
DptoFacultad
Dire
Co‐di
TESIS
AL MERC
Flores
Licencia
.EconomíaAddeCiencias
ector:Prof.P
rector:Prof.
DOCTO
2015
CADO DE
adoenFarm
UNED
AplicadayGeEconómicas
PedroA.Tam
AntonioSar
ORAL
MEDICAM
macia
estiónPúblicsyEmpresar
mayoLorenzo
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MENTOS O
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ONCOLÓGI
0
ICOS
1
DepartamentodeEconomíaAplicadayGestiónPública.
FacultaddeCienciasEconómicasyEmpresariales.
DESARROLLO Y ACCESO AL MERCADO DE MEDICAMENTOS ONCOLÓGICOS
PERSONALIZADOS
JorgeAlejandroMartinalboFlores
LicenciadoenFarmacia
Director:Prof.PedroA.TamayoLorenzo
Co‐director:Prof.AntonioSarriáSantamera
0
AGRADECIMIENTOS
Necesitaríamáspáginasdelasqueyaocupaestatesisparadaroslasgraciasportodo.
Porunavez,serébreve.
Amifamilia.APedroyAntonio.
A Adriana, Alexandre, Alma, Almudena, Ana, Andreas, Bertil, Blanca, Carmen, Cristina, Cuqui,
Daniel, David, Davide, Diana, Fernando, Ferrán, Francesco, Irene, Javier, Jorge, José, Julien,Krzysztof, Lada, Lucía, María, Mayra, Mónica,Myriam, Nuria, Olga, Paolo, Pedro, Pierre, Rosa,
Rubén,Sam,Sebastien,Tamara,Tatiana,Teresa…
AApostolia,Bruce,Charles,Christoph,Daniel,David,Douglas,Elisabeth,Eric,Gwen,Hagop,Ian,Janet,Karl,Kenneth,Fernando,Lillian,Lisa,Lowell,Mario,Paul,Richard,Rick,Robert,Thomas…
AAntonin,Dmitri,Franz,JohannSebastian,Johannes,Ludwig,Robert,Sergei,Wolfgang…A Billie, Cuarteto Casals, Ella, Ginette, Glenn, Janine, Jessye, Maria João, Martha, Maurizio,
Mitsuko,Pau,Richard,Rosalyn,Sviatoslav,WigmoreHall…
1
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN 11
1.1 Definicionesyaplicaciones 141.2 Investigaciónydesarrollo 18
1.2.1 Reclasificación‐taxonomíamolecular 191.2.2 Investigaciónclínica‐particularidades 201.2.3 Estrategia–industriafarmacéutica 21
1.3 Accesoalmercadodeantineoplásicosyco‐diagnósticos 221.3.1 Autorizaciónregulatoria 231.3.2 Evaluacióndetecnologíassanitarias 251.3.3 Precioyreembolso 26
1.4 Adopciónensistemassanitarios 281.4.1 Infraestructurayanálisisdedatos 291.4.2 Formacióndeprofesionalessanitariosypacientes 301.4.3 Aspectoséticosysociales 311.4.4 Retosyoportunidades 32
1.5 Objetivosymetodologíadelestudio 35
2. INVESTIGACIÓNYDESARROLLO 39
2.1 Investigaciónbásicaytranslacional 432.1.1 Descubrimientoyvalidación 432.1.2 Terapiasdirigidas 462.1.3 Investigacióntranslacional 51
2.2 Desarrolloclínico 582.2.1 Población:biomarcadorespredictivosyenriquecimiento 612.2.2 Variablesdeeficacia 682.2.3 Metodologíayanálisis 682.2.4 Combinacionesdeterapiasdirigidas 702.2.5 Nuevosdiseñosenmedicinaestratificada 722.2.6 Alternativasenlageneracióndeevidencia 77
2.3 Biomarcadoresyco‐diagnósticos 802.3.1 Descubrimiento 832.3.2 Validezanalíticayclínica,utilidadclínica 842.3.3 Co‐diagnósticos 86
2.4 Individualización:diagnósticosNGSyalgoritmos 902.4.1 Algoritmosdepredicción 94
2.5 FactoresdeterminantesdelaI+DdeMOPs 942.5.1 Científicos/biomédicos 942.5.2 Empresariales–modelosdenegocioycostedeI+D 952.5.3 Financiaciónyestrategiasdecoordinación 1022.5.4 Sociales 1042.5.5 RegulatoriosyETS/P&R 106
3. REGISTRO 110
3.1 AutorizacióndemedicamentosenlaUE 1103.1.1 Procedimientodeevaluación 1113.1.2 Mecanismosdeaccesotemprano 112
2
3.1.3 Medicamentoshuérfanosyfarmacogenómica 1213.2 Regulacióndediagnósticosinvitro 125
3.2.1 RegulacióndeIVDsenEEUU 1283.3 ExperienciaenelregistrodeMOPsenlaUE 130
3.3.1 Éxitoregulatorio,tiemposdeevaluación,extensiones 1323.3.2 Metodologíayevidenciaclínicadeensayosderegistro 1383.3.3 Indicaciones:población,biomarcador 1403.3.4 Controles,eleccióndelcomparador 1453.3.5 Eficacia:variablesyrelevanciaclínica 1483.3.6 Seguridad 158
4. ETS,PRECIOYREEMBOLSO 161
4.1 Evaluacióndetecnologíassanitarias 1614.1.1 Procedimientos 1624.1.2 Metodologíaycriteriosgenerales 1634.1.3 DiferenciasentreETSyregistroregulatorio 168
4.2 Precio 1714.2.1 Marconormativoyconsideracionesgenerales 1724.2.2 Referenciasexternaseinternas 1764.2.3 Preciobasadoenelvalor 1794.2.4 Estrategiasindustriales 182
4.3 Financiación 1834.3.1 Procedimientoydemorasenelacceso 1834.3.2 Metodologíaycriterios 1844.3.3 Incertidumbreyacuerdosdeentradagestionada 1864.3.4 Usocompasivo,offlabelyfondosespecíficos 191
4.4 FactoresdeterminantesdelP&RenMOPs 1944.4.1 AdaptacionesmetodológicasenlaETSyP&R 1974.4.2 Indicación 2024.4.3 Medicamento/desarrollo 2074.4.4 Evidenciaclínicaydesarrollo/metodología 2104.4.5 Estructuralesynormativos 2194.4.6 Estrategiadedesarrolloyregulatoria 221
4.5 FactoresdeterminantesdelP&Rdediagnósticos 2234.5.1 Evaluaciónconjuntadetecnologíasco‐dependientes 2244.5.2 P&RdeIVDs 228
4.6 ComparacióninternacionaldeETSyP&R(UE5) 2314.6.1 ReinoUnido 2344.6.2 Alemania 2424.6.3 Francia 2454.6.4 Italia 2484.6.5 España 250
5. CONCLUSIONESYRECOMENDACIONES 255
5.1 Desarrollo 2585.2 Acceso 259
6. REFERENCIAS 261
3
4
ACRÓNIMOS,ABREVIATURASYSIGLAS
AAA acceleratedapproval
ABL Abelsonquinasa
AC autorizacióndecomercialización
ACE análisiscoste‐efectividad
ACU análisiscoste‐utilidad
ADC antibody‐drugconjugate
ADCC antibody‐dependentcitotoxicity
ADN ácidodesoxirribonucleico
AEMPS AgenciaEspañoladeMedicamentosyProductosSanitarios
AETS AgenciadeEvaluacióndeTecnologíasSanitarias
AGENAS AgenciaNazionaleperiServiziSanitariRegionali
AHRQ AgencyforHealthcareResearchandQuality
AIFA AgenziaItalianadelFarmaco
ALK anaplasticlymphomakinase
ALL acutelymphocyticleukaemia
AML acutemyeloidleukaemia
AMNOG Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz
APL acutepromyelocyticleukaemia
AR androgenreceptor
ARN ácidoribonucleico
ASCO AmericanSocietyofClinicalOncology
ASMR améliorationduservicemédicalrendu
ATC anatomicaltherapeuticchemical(classif.)
ATRA ácidotrans‐retinoico
ATU autorisationtemporaired'utilisation
AVAC añodevidaajustadoporcalidad
BB/R beneficio/riesgo
BCC basalcellcarcinoma
BCR B‐cellreceptor
BCRABL
breakpointclusterregionrearrangedAbelson
BM biomarcador
BNF BritishNationalFormulary
BRAF v‐RafmurinesarcomaviraloncogenehomologB
BRCA breastcancertumorsuppressorgenes
BSC bestsupportivecare
BTD breakthroughdesignation
CC/E coste‐efectividad
CCAM classificationcommunedesactesmédicaux
CCG clinicalcommissioninggroups
CDER CenterforDrugEvaluationandResearch
CDF CancerDrugFund
CDRH CenterforDevicesandRadiologicalHealth
CE ConformitéEuropéenne
CED coveragewithevidencedevelopment
CEDIT Comitéd´evaluationetdediffusiondesinnovationstechnologiques
CEM Commissiond'evaluationdesmédicaments
CEPS Comitéeconomiquedesproduitsdesanté
CFR CodeofFederalRegulations
CHMP Committeeformedicinalproductsforhumanuse
CIMP Comisióninterministerialdepreciosdelosmedicamentos
CLIA Clinicallaboratoryimprovementamendments
CLL chroniclymphocyticleukaemia
CMA conditionalmarketingauthorisation
CMC chemistry,manufacturingandcontrols
CML chronicmyeloidleukaemia
CMS CentersforMedicare&MedicaidServices
coDx companiondiagnostic
COMP CommitteeforOrphanMedicinalProducts
COSMIC CatalogueofSomaticMutationsinCancer
CPR ComitatoPrezzieRimborso
CR completeresponse/remission
CRC colorectalcancer
CRPC castration‐resistantprostatecancer
CRR completeresponserate
CRUK CancerResearchUK
CSDD CenterforStudyofDrugDevelopment
CTC circulatingtumourcells
CTS CommissioneTecnicoScientifica
CUD CommissioneUnicaDispositiviMedici
CVRS calidaddevidarelacionadaconlasalud
DDAP diagnosticsassessmentprogramme
DFS disease‐freesurvival
DGFDM DirettoratoGeneraledeiFarmacieDispositivimedici
5
DGFPS DirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios
DH DepartmentofHealth
DLBCL diffuselargeB‐celllymphoma
DRG diagnostic‐relatedgroups
DX diagnóstico
EEA efectoadverso
EAPM EuropeanAllianceforPersonalisedMedicine
EBM EinheitlicherBewertungsmaßstab
EC EuropeanCommission
ECA ensayocontroladoaleatorizado
ECM especialcontrolmédico
ECRIN EuropeanClinicalResearchInfraestructureNetwork
EECC ensayosclínicos
EFPIA EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustryAssociation
EFS event‐freesurvival
EGFR epidermalgrowthfactorreceptor
EHR electronichealthrecords
ELM4‐ALK
echinoderm‐likekinase4rearrangedwithanaplasticlymphomakinase
EMA EuropeanMedicinesAgency
EORTC EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer
EPAR EuropeanPublicAssessmentReport
ER estrogenreceptor
ERG EvidenceReviewGroup
ESF EuropeanScienceFoundation
ESMO EuropeanSocietyforMedicalOncology
ETS evaluacióndetecnologíassanitarias
FFACS fluorescence‐activatedcellsorting
FDA FoodandDrugAdministration
FISH fluorescenceinsituhybridisation
FL Follicularlymphoma
FT fast‐track(FDA)
GGBA GemeinsamerBundesausschuss
GCPT Grupodecoordinacióndeposicionamientoterapéutico
G‐DRG Germandiagnosis‐relatedgroups
GHTF GlobalHarmonisationTaskForce
GIST gastrointestinalstromaltumour
GKK gesetzlicheKrankenkassen
GWAS genome‐wideassociationstudies
HHAS HauteAutoritédeSanté
HER2 humanepidermalgrowthfactorreceptor2
HR hormonereceptor
HTA healthtechnologyassessment
II+D investigaciónydesarrollo
IBC investigator’sbestchoice
ICD‐10 InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblemsrev.10
ICER incrementalcost‐effectivenessratio
ICH Internationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse
IDE InvestigationalDeviceExemption
IHC immunohistochemistry
IMI InnovativeMedicinesInitiative
IMPACT InitiativeforMolecularProfilinginAdvancedCancerTherapy
INAHTA InternationalNetworkofAgenciesforHealthTechnologyAssessment
IND InvestigationalNewDrug
INEK InstitutfürdasEntgeltsystemimKrankenhaus
INN internationalnon‐proprietaryname
IPCW inverse‐probability‐of‐censoringweighting
IPT informedeposicionamientoterapéutico
IQWiG InstitutfürQualitätundWirtschaftlichkeitimGesundheitswesen
ISCIII InstitutodeSaludCarlosIII
ISO InternationalOrganizationforStandardisation
ISPOR InternationalSocietyforPharmacoeconomicsandOutcomesResearch
ITR indexthérapeutiquerelatif
ITT intentiontotreat
IUO investigationuseonly
IVD invitro diagnostics
IVDD invitro diagnosticsDirective98/79/CE
IVDR invitro diagnosticsRegulation(draft)
KKI kinaseinhibitor
KIT tyrosine‐proteinkinase
KRAS Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog
LLDT laboratory‐developedtest
Lung‐MAP
LungCancerMasterProtocol
6
M
MAMS multi‐armmulti‐stage
MAPPS MedicinesAdaptivePathwaystoPatients
MATCH MolecularAnalysisforTherapyChoice
MCDA MultipleCriteriaDecisionAnalysis
MCL mantle‐celllymphoma
MEK mitogen‐activatedproteinkinasekinase
MEL melanoma
MET metproto‐oncogene
MGMT metilguanina‐DNAmetiltransferasa
MH medicamentohuérfano
MHLW MinistryofHealth,LabourandWelfare
MHRA MedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency
MoCa MechanismofCoordinatedAccess
MOP medicamentooncológicopersonalizado
MPE medicinapersonalizadaestratificada
MRD minimalresidualdisease
MSSSI MinisteriodeSanidad,ServiciosSocialeseIgualdad
MTA multipletechnologyappraisal
MTD maximumtolerateddose
MTEP medicaltechnologiesevaluationprogramme
MTID minimumtargetinhibitingdose
MUT mutaciones
NNABM nomenclaturedesactesdebiologie
médicale
NC nombrecomercial
NCCN NationalComprehensiveCancerNetwork
NCI NationalCancerInstitute
NCTN NationalClinicalTrialNetwork
NCI
CTC‐AE
NCI‐CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents
NGS next‐generationsequencing
NHL non‐Hodgkin'slymphoma
NHS NationalHealthService
NICE NationalInstituteofHealthandCareExcellence
NIH NationalInstitutesofHealth
NME newmolecularentity
NSCLC non‐smallcelllungcancer
NUB neueUntersuchungs‐undBehandlungsmethoden
OOCDE OrganizaciónparalaCooperaciónyel
DesarrolloEconómicos
OD orphandrug
ODA OrphanDrugAct
OMS OrganizaciónMundialdelaSalud
OOPD Office ofOrphanProductsDevelopment
OR oddsratio
ORR overallresponserate
OS overallsurvival
PPARP poly‐ADP‐ribosepolymerase
PAS patientaccessschemes
PbR paymentbyresults
PCR polymerasechainreaction
PDQ PhysicianDataQuery
PFN ProntuarioFarmaceuticoNazionale
PFS progression‐freesurvival
PHIS pharmaceuticalhealthinformationsystem
PIB productointeriorbruto
PK farmacocinética
PKC proteínaquinasaC
PMA pre‐marketapprovalapplication
PMC PersonalizedMedicineCoallition
PML leucemiapromielocíticaaguda
PML‐RAR
promyelocyticleukemia‐retinoicacidreceptoralpha
PPP public‐privatepartnerships
PPRS pharmaceuticalpriceregulationscheme
PR partialresponse
PSA prostate‐specificantigen
PSA‐DT prostate‐specificantigendoublingtime
PTCH1 proteinpatchedhomolog1
PVL preciodeventadellaboratorio
QQALY quality‐adjustedlifeyear
RRAS ratsarcomaviraloncogenehomolog
RCC renalcellcarcinoma
REA relativeeffectivenessassessment
RET rearrangedintransfectionproto‐oncogene
RECIST responseevaluationcriteriainsolidtumors
REMS riskevaluationandmitigationstrategies
RFS relapse‐freesurvival
RIC rangointer‐cuartil
ROC receiveroperatingcharacteristic
ROI returnofinvestment
ROS1 ROSprotoncogene1
RPSFT rank‐preservingstructuralfailuretimemodel
7
RR responserate
RRR reduccióndelriesgorelativo
RSA risk‐sharingagreements
RTK receptortyrosinekinase
RT‐PCR reversetranscriptionpolymerasechainreaction
RTU recommandationstemporairesd'utilisation
SSAC solicituddeautorizaciónde
comercialización
SAG scientificadvisorygroup
SAT single‐armtrial
SD stabledisease
SEED shapingeuropeanearlydialogues
SEGA subependymalgiantcellastrocytoma
SEQ secuenciación
SMC ScottishMedicinesConsortium
SMR servicemédicalrendu
SNP single‐nucleotidepolymorphism
SNS SistemaNacionaldeSalud
SOC standardofcare
SRC sarcomas
STA singletechnologyappraisal
TTAC technologyappraisalscommittee
TAPUR targetedagentandmolecularprofilingutilizationregistry
TCGA TheCancerGenomeAtlas
TGA TherapeuticGoodsAdministration
TKI tyrosinekinaseinhibitors
TNBC triple‐negativebreastcancer
TPMT thiopurineS‐methyltransferase
TTP timetoprogression
TTPR timetoprogressionratio
UUH usohospitalario
UNCAM Unionnationaledescaissesd'assurancemaladie
VVAN valoractualneto
VBP value‐basedpricing
VEGF vascularendothelialgrowthfactor
VEX variableexploratoria
VPE variableprincipaldeeficacia
VPN valorpredictivonegativo
VPP valorpredictivopositivo
VSE variablesecundariadeeficacia
VUS variantofunknownsignificance
W
WES whole‐exomesequencing
WGS whole‐genomesequencing
8
ÍNDICEDEFIGURASFigura1Evolucióndelparadigmadiagnóstico‐terapéuticoenoncología.Figura2Estratificaciónhistológico‐moleculardelcáncerdepulmónyterapiasFigura3DesarrolloyaccesoalmercadodeantineoplásicosydiagnósticosenlaUEFigura4ObjetivosymetodologíaFigura5ImpactoeconomicodefasesdeI+DsobrecostesFigura6Tiemposdedesarrolloclínicoyautorización(FDA)deMOPsseleccionadosFigura7MecanismosoncogénicosyaccióndeantineoplásicosFigura8Integracióndeinformaciónmulti‐nivelenoncologíadeprecisiónFigura9MecanismosderesistenciayheterogeneidadintratumoralFigura10ParticularidadesdeldesarrolloclínicodeMOPsFigura11DiseñosdeECAparaevaluacióndebiomarcadorespredictivosFigura12ConceptodeensayosbasketyumbrellaFigura13TiposdebiomarcadoresentotaldeindicacionesautorizadasdeMOPsFigura14DimensionesdeunbiomarcadorpredictivoFigura15Co‐desarrollodeMOPycoDxFigura16IndividualizacióndeltratamientoFigura17CambiodeparadigmaenmodelodenegocioconlaMPEFigura18InfluenciassocialesenlaestrategiadeI+DfarmacéuticaFigura19ProcedimientocentralizadoderegistroFigura20MecanismosdeaccesotempranoenlaUEFigura21Antineoplásicosconautorizacióntemprana(earlyaccess)enlaUE.Figura22AutorizaciónEUdeMOPsyotrosantineoplásicos:evolucióntemporalFigura23MOPsautorizadosenlaUEFigura24TasasdeéxitoregulatoriodeantineoplásicosenlaUE1995‐2014Figura25Tiposdeantineoplásicosaprobados:químicosybiológicos,huérfanosFigura26Replicaciónydiseñodoble‐ciegoenensayosclínicosderegistroFigura27FenómenodeclusteringenindicacionesterapéuticasautorizadasdeMOPsFigura28IndicacionesdeantineoplásicosentumoressólidosFigura29IndicacionesdeantineoplásicosenneoplasiashematológicasFigura30TipodecombinaciónenensayosderegistroconantineoplásicosFigura31EvolucióntemporaldelusodevariablesprincipalesdeeficaciaFigura32FijacióndepreciobasadaenvalorpercibidoFigura33MapadereferenciasexternasenlaUEFigura34PreciosdeMOPs‐variabilidadEU5Figura35PlazosdeautorizacióncentralydictamendeETSy/oP&RnacionalFigura36Acuerdosdeentradagestionada–tipologíasbásicasFigura37FactoresdeterminantesdelpreciodeMOPsFigura38SecuenciacióndeindicacionesenelaccesoalmercadoFigura39ÁreasterapéuticassegúntipodeantineoplásicoFigura40TipodeindustriafarmacéuticatitulardeautorizacióndeMOPsFigura41EvaluacionesdeantineoplásicosporelNICEFigura42ResultadosdelaETSdeMOPsporHASFigura43ComparacióndeETSyP&RdeMOPsenEU5:resultadosyplazos,elaboraciónpropia.
9
ÍNDICEDETABLASTabla1PosiblesdefinicionesdeenfoquesterapéuticosoncológicosTabla2RentabilidaddeantineoplásicosseleccionadosTabla3PreciosdetratamientomensualdeMOPsyotrasterapiasdirigidasTabla4Evolucióndelaoncologíapoblacionalhaciaenfoquesdeprecisión/personalizaciónTabla5PotencialesventajasdelenfoquedelaMPETabla6Particularidadesdelaoncologíapersonalizada/estratificadaTabla7DescubrimientoydesarrollosclínicosdeMOPsseleccionadosTabla8CaracterísticasfuncionalesdeMOPsTabla9Clasificaciónfuncional‐estructuraldeMOPsyotrasterapiasdirigidasTabla10Contextoanatómico‐histológicoyheterogeneidadintratumoralTabla11FasesdelaI+Dclínica–diseñoyobjetivosdeensayosTabla12EstratosmolecularesdetumoresyMOPsdisponiblesTabla13BiomarcadorespredictivosyestrategiasdeselecciónTabla14EfectosquesepuedenevaluarsegúneltipodeensayoTabla15RetosparaeldesarrollodecombinacionesTabla16Tiposdeensayosclínicosenoncologíaestratificada/personalizadaTabla17Ensayosinnovadoresenoncologíaestratificada/personalizadaTabla18Requisitosparaimplementarlaestrategiapersonalizadade‘matching’Tabla19TiposdebiomarcadoresyaplicacionesenI+DyclínicaoncológicasTabla20CoordinacióndeldesarrolloIVDyMOPsTabla21EstimacióndecostesdeI+DparanuevosmedicamentosTabla22ModeloeconómicodeantineoplásicosempíricosyestratificadosTabla23RetornodeinversiónenantineoplásicosempíricosyestratificadosTabla24GuíasregulatoriasdelaFDArelacionadasconlaMPETabla25CompetenciascentralesynacionalesenI+DyaccesoalmercadoTabla26TiposdeautorizacionesdecomercializaciónenlaUETabla27EstrategiasdegeneracióndeevidenciaparaautorizacióncondicionalTabla28FactoresqueapoyanlaaceptacióndeensayosnocontroladosTabla29ComparacióndeinstrumentosregulatoriosdeaccesotempranoenUEyEEUUTabla30IncentivosparaeldesarrolloycomercializacióndeMHsenlaUETabla31PolíticassanitariasdeMHsenlaUE,EEUU,JapónyAustraliaTabla32MarconormativodeautorizacióndeIVDs(coDx)enUEyEEUUTabla33PlazosdeevaluaciónregulatoriadesolicitudesinicialesyextensionesTabla34DinámicadeevaluacióneinstrumentosdeaccesotempranodeantineoplásicosTabla35DivergenciasenbiomarcadoresenlaindicaciónUEvs.EEUUTabla36EvolucióndedisponibilidaddeIVDs/coDxparaMOPsTabla37AprobacionesdeMOPsbasadasenensayosnocontroladosTabla38UsodevariablesprincipalesdeeficaciaTabla39Variablesdeeficaciaclínicaenoncología–aceptaciónregulatoriayenETSTabla40CorrelaciónentreresultadosdeORR,PFSyOSencáncerdepulmón(NSCLC)Tabla41FuentesdeevidenciaparalaETSdeMOPsTabla42Principalesdiferenciasregistrovs.ETSyP&RTabla43MetodologíasbásicasderegulacióndepreciosTabla44Referenciasexternasenprincipalesmercadosfarmacéuticos(UE5)Tabla45VariabilidadinternacionaldepreciosdeMOPsenpaísesEU5Tabla46ElementosparadefinirelvaloryposibleaplicaciónaMOPs
10
Tabla47CostedetratamientoybeneficioclínicoincrementaldeantineoplásicosTabla48Autorizacionescondicionales:evidenciayresultadodeETS/P&RenUE4Tabla49VariabilidaddelasestimacionesdeC/EdeMOPs‐SMCvs.NICETabla50CostesybeneficioencáncerdepulmónTabla51VariabilidadinternacionalenpreciosdeMOPsparaCMLTabla52UmbralesdeC/EestimadosporelNICEparaMOPsTabla53BeneficioterapéuticoclínicamenterelevanterecomendadoporASCOTabla54CriteriosdeclasificacióndelbeneficioterapéuticoañadidoTabla55BeneficioclínicoyresultadosdelaETSenDE,FRyESMOTabla56BeneficioterapéuticoycostesdetratamientosegúntipodeproductoTabla57CosteyresultadosclínicosdeMOPsyquimioterapiasencáncerdepulmónTabla58FactoresdeterminantesdelC/EdeCoDxparalaETSyreembolsoTabla59EscenariosbásicosenlaETSdeMOPycoDxco‐dependientesTabla60ComparacióndesistemasdeETSyP&RdeMOPsycoDxenEU5Tabla61AETSyorganismosimplicadosenETSyP&RdeMOPsycoDx(UE5)Tabla62RecomendacionesdelNICEsobreantineoplásicosTabla63CriteriosdeevaluacióndelbeneficiorelativoporG‐BA/IQWiGTabla64ResultadosdeETSdeMOPsenAlemania,impactosobreelprecioTabla65ETSenFrancia:beneficiorelativoymecanismosdeP&RTabla66ComparacióndeETSyP&RdeMOPsenEU5:resultadosyplazos
11
1. INTRODUCCIÓNSedebeexperimentarconladrogaenunaenfermedadsimple,nocompuesta.
SegundaRegladeEnsayosClínicos,CanondeMedicinadeAvicena,1025ADIfyoucannotdogreatthings,dosmallthingsinagreatway.
NapoleonHill
“Cáncer” es un término genérico utilizado para describir un grupo heterogéneo de cientos deenfermedadescuyacaracterísticacomúneselfenotipocelularmalignoycrecimientoanormal,pero
con importantes diferencias en términos demecanismos patogénicos subyacentes, característicasclínicas ypronósticas y abordajes terapéuticos. En lasúltimasdécadas, sehanproducidograndes
avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer, mecanismos de transformaciónneoplásica, crecimiento ymetástasis tumoral [1]. La secuenciación del genomahumano en el año2003constituyeunhitoclaveparalaelucidacióndelosfactoresgenéticosybasesmolecularesdela
oncogénesis,ymarcaelcomienzodelaeradela‘medicinagenómica’,cuyosfrutosestánempezandoa traducirseenaplicaciones terapéuticasconcretas.Losgrandesavances tecnológicosen laúltima
década,destacandolasdramáticasreduccionesdecosteytiempodesecuenciaciónporlosmétodosbasados en next‐generation sequencing (NGS), han permitido abordar el estudio exhaustivo
sistemáticodelgenomademilesdetumoresyapreciarlamagnituddelaheterogeneidadbiológicainterindividual y sus consecuencias terapéuticas. Un número considerable de aberraciones
molecularesimplicadascausalmenteenelfenotipomaligno(oncogenicdrivers)sonpotencialmente‘accionables’, e.g. sus productos génicos son dianas moleculares susceptibles de inhibición por
terapias dirigidas. Como ocurre con la mayoría de tratamientos farmacológicos en otras áreasterapéuticas, losantineoplásicospor logeneralsoneficacesenmenosde lamitadde lospacientestratados,contasasderespuestainferioresal10%enmuchostumoresrefractarios,mientrasqueel
restosóloexperimentalossignificativosefectosadversosyelcostedeoportunidadderenunciaratratamientosalternativosquepodríanhaberaportadomayorbeneficio.Factoresdeterminantesde
la heterogeneidad interindividual en la respuesta terapéutica, que engloba eficacia antitumoral ytolerabilidad, incluyen variables clínicas (estado funcional, edad, comorbilidades, medicación
concomitante,etc.),aspectos farmacocinéticoscomometabolismoe interacciones,ycaracterísticasdel tumor (histopatológicas, radiológicas, perfilmolecular a nivel de genoma, proteoma, etc.) [2].
Reconociendo esta variabilidad multifactorial, esencialmente inabarcable, los tratamientosoncológicoshistóricamentesehan‘personalizado’oadaptadoenciertamedidaalascaracterísticas
clínicas de cada paciente, en términos de elección de agentes y su dosis/posología, considerandoademássuspreferenciasyelcoste[3][4][5].
Frente a esta personalización clásica basada en una evaluación clínica holística subjetiva y noestandarizada,enlaúltimadécadasurgenenfoquesfarmacogenómicosdepersonalización,objetivos
aunque reduccionistas, basados en características moleculares del tumor individual relacionadasdirectamenteconelmecanismodeaccióndefármacosdirigidosdisponiblesydeterminantesde la
variabilidad en la respuesta (biomarcadores predictivos). Conceptualmente, la ‘medicinapersonalizadaestratificada’ (MPE), centrada en la heterogeneidad de respuesta al tratamiento, se
basaenlaidentificacióndebiomarcadorespredictivosquepermitenpredecirsistemáticamenteconrazonablecertezaelbeneficio/riesgo(B/R)diferencialdeunaintervenciónterapéutica(e.g.terapias
dirigidas) en los diferentes subgrupos de pacientes (Figura 1). La principal diferencia frente al
12
enfoqueempírico,basadoenelexamenclínicoypruebasdiagnósticashistopatológicasrutinarias,esun paso adicional con pruebas de diagnóstico invitro (IVD) específicas para la determinación de
biomarcadoresmolecularespredictivoseneltumor,quedefinenconmayorprecisiónoestratificanel subgrupo o estratomolecular de pacientes en los que el tratamiento concreto ofrece unmejorbalanceB/R,yposiblementecoste‐efectividad(C/E)[6].Desdeelpuntodevistafarmacogenómico,
los factorespredictivospuedenincluirporunapartemarcadoresde lapredisposicióngenéticadelindividuo (e.g. polimorfismos en el genoma germinal), que suelen afectar a la tolerabilidad del
fármacomodulandosumetabolismoyeliminación,yporotraelperfildealteracionesmolecularesdeltumor(e.g.mutacionessomáticasenelgenomatumoral),queafectanalaeficaciadelfármacoal
determinarelgradodesusceptibilidadoresistenciaintrínsecadeltumorasuacción[7].Enmuchostipos tumorales, la interrogación del perfil molecular del tumor es ya una práctica habitual para
informar la selección óptima de agentes dirigidos y mejorar los resultados terapéuticos. En losúltimos años se ha planteado como innovación radical el concepto de medicina personalizada,
entendidaentérminosgeneralescomolaadaptacióndeltratamientoalperfilmoleculardeltumoryrepresentadapor las terapiasdirigidasmolecularmente, en contraposicióna lamedicina empírica‘onesizefitsall’, representadapor la quimioterapia con citotóxicos. Sin embargo, la estratificación
basadaencriteriosmolecularesnoesunanovedadenoncología,e.g.pioneroscomoeltratamientohormonaltamoxifenoyelanticuerpomonoclonaltrastuzumab,dirigidosalossubgruposdetumores
de mama que expresan receptores de estrógenos (ER) o del factor de crecimiento epidérmico 2(HER2), respectivamente, se desarrollaron hace más de 20 años. Por otra parte, a pesar de la
asociaciónintuitivadeterapiasdirigidasconlaMPE,enlaactualidadlamayorparteseutilizanenpoblaciones no seleccionadas por criterios moleculares, debido a la falta de biomarcadores
predictivosvalidados.Es importante resaltarqueelusodebiomarcadoresbasadosen tecnologíasómicas para la estratificación según el perfil molecular tumoral no implica necesariamente la
exclusióndeestos factoresutilizados tradicionalmenteen la tomadedecisiones clínicas, sinoqueparaagregarvaloryfacilitarsuimplementaciónclínica,lamedicinapersonalizadaidealmentedebebasarseenunenfoquedeintegración,complementandoynoreemplazandoloscriteriosdedecisión
tradicionales, considerando la importancia de variables clínicas críticas que condicionan elpronóstico en paralelo a las consideraciones biológicas ‘racionales’ e.g. evaluando la potencial
toxicidaddecombinacionesdeterapiasdirigidasenfuncióndelestadofuncionaldelpaciente[8][9].Laimportanciaeconómico‐sanitariadelosantineoplásicosesincuestionable,considerandoquemás
del15%delos125billonesdeeurosanualesenqueseestimalacargaeconómicadelcáncerenlaUE corresponden al gasto farmacéutico oncológico [10], cuyo desmesurado crecimiento se ha
identificadocomounproblemaeconómicoglobal.Lasprevisionesacortoymedioplazoindicanquelaoncología será el área terapéutica conmayorgasto farmacéuticoanivel global [11].Unade las
principales causas del aumento en la última década es la adopción del paradigma terapéutico‘biológicamente racional’ basado en terapias dirigidas, en particular MOPs, con precios muy
superioresalaquimioterapiaclásicayconduracióndetratamientomásprolongadaqueenconjuntoincrementanelcostedetratamientoporpacienteenórdenesdemagnitud.Lasprevisionesbasadas
enanálisisrecientesdelascarterasdeI+Dfarmacéutica,concasi2.000antineoplásicosendistintasfases de desarrollo, lamayoría conBMs integrados en estudios clínicos, auguran un pronunciadoaumento de MOPs en la próxima década [11] [12]. Un problema emergente que se plantea en
economíasanitariaysaludpúblicaescómoafrontarelenormeimpactopresupuestariodelcambiode paradigma terapéutico hacia la personalización del tratamiento oncológico, que implica la
sustituciónprogresivade laquimioterapiaclásicadebajocoste(genéricosyduraciónlimitada)enlos estratosmoleculares emergentes accionables porMOPs autorizados específicamente o usados
fueradeindicación(offlabel).
Figura1EFuente:e
Evolucióndelplaboraciónpro
paradigmadiaopiaapartirde
gnóstico‐terae[13][14]
apéuticoenonccología.
13
14
1.1 Definicionesyaplicaciones
Existe unamarcada variabilidad en las definiciones del términomedicina personalizada [15],que en comunicaciones de instituciones gubernamentales y académicas abarcan conceptos
amplioscomo: “la adaptación del tratamiento médico a las características, necesidades y preferencias
individuales de cada paciente durante todas las fases de la atención sanitaria, incluyendoprevención, diagnóstico y seguimiento" para la Food and Drug Administration (FDA)
estadounidensey"unaformademedicinaqueutilizainformaciónacercadelosgenesdeunapersona, las proteínas y el medio ambiente para prevenir, diagnosticar y tratar la
enfermedad"paraelNationalCancerInstitute(NCI)norteamericano[16], "proporcionareltratamientoadecuadoparaelpacienteadecuado,enladosisadecuadaenel
momentoadecuado"paralaEuropeanScienceFoundation[17]o“unmodelomédicobasado
en el uso de perfilesmoleculares para adaptar la estrategia terapéutica adecuada para lapersona adecuada en el momento adecuado, y/o determinar la predisposición a la
enfermedady/oefectuarlaprevenciónoportunayespecífica”paralaComisiónEuropea(EC)[18],
"elusodenuevosmétodosdeanálisismolecularparamejorarlagestióndelaenfermedadde un paciente o de la predisposición a la enfermedad" para la PersonalizedMedicine
Coalitionamericana[19],o“unenfoquedirigidodeprevención,diagnósticoytratamientodelaenfermedadbasadoenelperfilespecíficodeunindividuo”para laEuropeanAlliancefor
PersonalisedMedicine[20],similaraladefiniciónpropuestarecientementeporlaEuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)[21].
Enlaliteraturabiomédicaenelcontextodelaoncologíaexisteasimismounaampliavariabilidadde términos (e.g. medicina estratificada, personalizada, de precisión, individualizada) que, en
contraposiciónalamedicinaempíricatradicional,hacenreferenciaalaintegraciónendiferentegradode la informacióngenéticaogenómicadel tumoren la tomadedecisiones terapéuticas.
Confrecuenciaseusanindistintamente,dadalafaltadeconsensoensusdefiniciones,quealudena conceptos parcialmente solapantes, como la ‘segmentación o estratificación de entidades
clínicasconel findeseleccionareltratamientoy/oestimarelriesgoypronóstico’,o ‘enfoquesterapéuticosguiadosporhipótesisbasadasenelperfilmoleculardeltumorindividual’[22].En
líneas generales, este trabajo pretende centrarse en el estudio de medicamentos oncológicospersonalizados(MOPs)desarrollados,autorizadosyutilizadossegúnelenfoquedefinidocomoMPE (Tabla 1), pero se discuten asimismo otros enfoques, concebidos de acuerdo con las
definicionespropuestas.Lafronteraentrelamedicinaestratificadayempíricanoesrígida,yunmismomedicamentopuedetenerindicacionesguiadasporunbiomarcadorpredictivoyotrasno
seleccionadas,dependiendodefactorescomoelvalorpredictivoyprevalenciadelbiomarcador.Por otra parte, con el uso clínico extendido de un medicamento ‘empírico’ desarrollado en
ensayos clínicos en poblaciones no seleccionadas pueden surgir nuevos biomarcadorespredictivospara refinar suutilización, basados en la observaciónde subgrupos con respuesta
diferencialysuconsiguientecaracterizaciónmolecular.Laidentificacióntardíadelanecesidadde estratificaciónpuede resultar enuna restricciónpost‐autorizaciónde lapoblación elegible,
e.g. en el uso de anticuerpos monoclonales anti‐EGFR cetuximab y panitumumab limitado alcáncercolorrectalsinmutacionesenoncogenesdelafamiliaRAS.
15
Tabla1Posiblesdefinicionesdeenfoquesterapéuticosoncológicos
Terapia Definición/criteriosyejemplosem
pírica
(clínico)
Consideralainfluenciadevariablesclínicasdelpaciente,evaluadassubjetivamenteoparámetrosdelaboratorio e.g. combinación de rituximab con quimioterapia intensiva (fludarabina y
ciclofosfamida) omenos tóxica (clorambucilo) en primera líneade tratamientodelaleucemialinfáticacrónicaenfuncióndelestadofuncionalycomorbilidad
personalizada
estratificada(MPE)
(clínico,molecularpredefinido)
Segmentación de la población de pacientes con tipo tumoral anatómico‐histológicodado en subgrupos o estratos definidos por biomarcadores relevantes dentro delperfil molecular del tumor (caracterizados por los correspondientes ensayosdiagnósticos invitro),convalorpredictivoderespuestaaunaterapiafarmacológicadirigida específicamente contra alteraciones moleculares críticas del tumorrelacionadas funcionalmente con el biomarcador, con objeto de limitar su uso aaquellospacientesconmayorprobabilidadderespuestaterapéutica e.g. estratificación dicotómica HER2+/‐ del cáncer de mama según la
amplificación génica y/o sobre‐expresión del oncogén HER2, que determina laterapiaconelanticuerpoanti‐HER2trastuzumab
e.g. perfil genómico discreto basado en panel multiplex para caracterizar unnúmerolimitadodeaberracionesmolecularesengenescandidatospredefinidosy accionables conMOPs autorizados en el contexto histológico concreto e.g. encáncer de pulmón (NSCLC), cribado para detectar mutaciones activadoras enEGFR y translocaciones en el oncogén ALK para iniciar el tratamiento coninhibidoresdequinasas selectivosanti‐EGFRerlotinib, gefitinib, afatiniboanti‐ALKcrizotinib,respectivamente
personalizada
deprecisión/individualizada
(clínico,molecular,predef.ono)
Combinación de indicadores clínico‐patológicos establecidos y datos relativos a laexposición (influencias ambientales y estilo de vida) con factores biológicos másamplios (perfilmolecular del tumor basado en análisis genómico, proteómico, etc.)para desarrollar una estrategia integrada de diagnóstico y/o pronosticación, oabordajesterapéuticosadaptadosalperfilintegradodelpaciente e.g. perfil genómico integral, para informar la elección de terapia(s) dirigida(s)
molecularmente a mutaciones accionables, basada en hipótesis racionales apartirdeprediccionesfuncionalesdeaberracionesmolecularesidentificadasporsecuenciaciónmasivanosesgadadelexomaogenomacompleto
exclusiva
(pacienteúnico)
Medicamentofabricadoexclusivamenteparaunpacienteúnico e.g.sipuleucel‐T,inmunoterapiacelularautólogaencáncerdepróstataapartirde
célulasdendríticasdecadapacienteestimuladasexvivoconunantígenotumoral
ALK=anaplasticlymphomakinase;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;HER2=humanepidermalgrowthfactorreceptor2.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[23][22][24][6][16][25].
16
La farmacogenética y la farmacogenómica son dos disciplinas científicas estrechamenterelacionadas por un objetivo común de personalización de la terapia según el genotipo
individual,hastaelpuntodequelos términossesuelenutilizar indistintamente,apesardesuclaradiferenciaciónanivelmetodológico.Lafarmacogenéticasehadefinidocomoelestudiode
lavariabilidadenlarespuestainvivoalosfármacosdebidaalaherencia,considerandounsólogen. Emerge como disciplina a partir de la década de los 1950 con la observación de la
asociación de factores hereditarios con diferencias interindividuales en eficacia y efectosadversos (EAs)medicamentosos [26]. Los genes implicados pueden estar relacionados con la
farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) y farmacodinamia(interacción con la diana principal para el mecanismo de acción responsable del efecto
terapéutico o efectos off‐target). Aplicaciones de biomarcadores farmacogenéticos simples enoncología incluyen la predicción de eficacia para la selección de terapias dirigidas (e.g.amplificación de HER2 para trastuzumab en cáncer de mama) o de toxicidad para ajustes
posológicos (e.g. polimorfismos en TPMT para 6‐mercaptopurina). La farmacogenómica, quesurge gracias a los revolucionarios avances en tecnologías ‘ómicas’ (e.g. NGS, herramientas
bioinformáticas para el análisis de bigdata) de la última década, evalúa simultáneamente lainfluenciademúltiplesbiomarcadoresenlarespuestaaunmedicamentoenestudiosinvivooin
vitro. Su perspectiva multifactorial integra métodos de análisis molecular genómicos comopanelesmultiplex de genotipado, secuenciación de exoma o genoma completos (whole‐exome
sequencing o whole‐genome sequencing, WES/WGS), epigenómicos y fenotípicos (proteómica,transcriptómica,metabolómica),combinadosconparámetrosclínicostradicionales.Losestudios
farmacogenómicos son componentes esenciales de todas las etapas de la I+D de MOPs,destacando el descubrimiento de dianas moleculares y biomarcadores predictivos para laestratificación.
El uso de factores predictivos para identificar apriori pacientes con mayor probabilidad de
beneficioterapéuticoodeexperimentarEAsconunmedicamentoseremontaaloscomienzosdela terapia sistémica oncológica. Sin embargo, una convergencia de factores científicos,
tecnológicos,empresarialesysocio‐políticoshadadounimpulsoextraordinarioa laMPEenlaúltima década. Destacan dos avances científico‐tecnológicos convergentes, por una parte las
tecnologíasómicasdealtorendimientocomoNGS,quepermitenanálisisexhaustivosdelperfilmoleculartumoralconvelocidad,resoluciónycostesinconcebibleshacepocosaños,yporotra
un ingente arsenal de fármacos dirigidos en desarrollo que potencialmente convierten enaccionableunnúmeroconsiderabledeaberracionesmolecularescríticas[27][28].LaspremisasparalaaplicaciónprácticadelaMPEincluyenuncontextoclínicoconmarcadaheterogeneidad
enlarespuestaaterapiasdisponibles,laelucidacióndelosmecanismosy/odianasmolecularessubyacentes a la variabilidad, y la disponibilidad de un biomarcador predictivo validado,
logística y clínicamente aceptable, que permita discriminar adecuadamente los subgrupos depacientes según la probabilidad de respuesta al fármaco concreto [29]. La magnitud de la
diferencia relativa de eficacia y/o seguridad entre los subgrupos de pacientes con tumorespositivosparaelbiomarcador(BM+)onegativos(BM‐),ydelbeneficionetoenpacientesBM+
frentealestándardetratamientodebesersuficientementerelevanteparajustificarlaestrategiadeestratificación,queplanteadesafíos logísticosyeconómicosadicionalesanivelde I+Dydeimplementación de programas de cribado molecular en la práctica rutinaria [9]. Entre las
múltiples aplicaciones de laMPE en oncología, en el contexto de I+D y acceso almercado deMOPsdestacan:
17
Estratificaciónporbiomarcadorespredictivos deeficacia, que permiten la identificación depacientesconmayorprobabilidadderespuesta(selecciónpositiva)oderesistenciaprimaria
(selecciónnegativa)aterapiasdirigidasquemotivanabordajesterapéuticosdiferenciales.Elbiomarcadorsueleserunacaracterísticamolecularespecíficadeltumorrelacionadaconel
mecanismo de acción del fármaco (e.g. sobre‐expresión, mutaciones puntuales,amplificaciones o translocaciones de la diana molecular), o bien un marcador del tipo
celular/linajeafectadoperonoespecíficodeltumor(e.g.CD20enlinfomasdecélulasB).Enenfoques de selección positiva basados en el concepto de ‘adicción oncogénica’, una
alteración única de importancia crítica o drivermutation define el estrato BM+, con unamarcadasusceptibilidadaterapiasdirigidascontraeloncogénosusefectoresmoleculares
(sección2.1.2).Laselecciónnegativapuedeatenderaconsideracionesbiológicasracionales,excluyendo pacientes con resistencia primaria (e.g. a cetuximab en cáncer colorrectal conmutaciones en RAS), o pragmáticas de la estrategia de desarrollo, que puede excluir
subgruposdepacientes conalternativas relativamente satisfactorias (e.g. cáncerdemamaHER2+).
Rescate y reposicionamiento de fármacos: replanteamiento de desarrollos clínicos
abandonados por consideraciones de B/R desfavorable o índice terapéutico estrecho, oinsuficienteeficaciaenpoblacionesnoseleccionadas.EldescubrimientodeBMspredictivos
de eficacia o seguridad por análisis farmacogenómico permite aplicar un enfoqueestratificadoderescate,porselecciónpositivadepotencialesrespondedoresBM+onegativa
de pacientesmás susceptibles a EAs. El reposicionamiento a otros tipos tumorales puedebasarseenhipótesisderivadasdeanálisissistemáticosmasivosoenhallazgos fortuitosenrespondedoresexcepcionales[30][31].
Profilaxisdeefectosadversos: la caracterización del impacto de polimorfismos de la línea
germinal sobre lavariabilidad farmacocinética interindividual (muyraramenteasociadaalgenomatumoral)puedemejorar lapredicciónde laexposiciónal fármacoysucorrelación
coneficaciayseguridad.Elconocimientodelosfactoresfarmacogenómicosqueafectanalarelación dosis‐respuesta puede mejorar el balance B/R del fármaco y aumentar su
utilización, informando ajustes posológicos, monitorización, y prevención de EAs graves.Aunque hay varios ejemplos de biomarcadores predictivos de riesgo de EAs con
quimioterapéuticos cuya utilidad clínica ha sido razonablemente validada (e.g.polimorfismosengenesdeenzimasmetabólicasUGT1A1yTPMTparapredecirlatoxicidadde irinotecán y 6‐mercaptopurina, respectivamente, y del transportador ERCC1 para
predecirEAsdecompuestosdeplatino),suadopciónenlaprácticaclínicaesmuylimitada,debidoaaltastasasdefalsosnegativosyaincertidumbresobreelreembolso[32].
Tratamiento individualizado ajustado al perfil molecular tumoral (‘matching’): una
característicadefinitoriadelamedicinapersonalizadaessuénfasisenlosdatosindividualesdel paciente, frente a la información poblacional promediada en enfoques empíricos o
incluso estratificados que enmascara las respuestas individuales. El paradigma emergentede tratamiento individualizado consiste en adaptar la selección de agentes dirigidos a unperfiladogenómicodeltumormuchomásamplioqueenlaMPE,basadageneralmenteenun
biomarcador predictivo único sin considerar el efecto de alteraciones concomitantes. Lacaracterizaciónmolecularexhaustivadelabiopsiatumoraldelpacienteindividualmediante
técnicas de secuenciación masiva permite detectar la práctica totalidad de mutaciones
18
presentes en el exoma o genoma tumoral (WES/WGS), la mayor parte de significadofuncional incierto. Complejos análisis bioinformáticos, algoritmos y modelización in silico
discriminanlarelevanciafuncionaldemilesdemutacionesdetectadas,ypriorizanaquellasclínicamente accionables. Integrando la experiencia colectiva multidisciplinar de un
moleculartumourboard,segeneranrecomendacionesaloncólogoparalaseleccióndeMOPsconmayorprobabilidaddebeneficioterapéuticoparaelperfilmoleculartumoralconcreto.
Aunque intuitivamentemássofisticadaque laMPE,es importantedestacarquesuutilidadclínicaaúnnohasidodemostrada,y losresultadosdevariosensayospilotodealgoritmos
genómicoshansidomodestos[33].Asimismo,suaplicaciónrequiereunareconsideracióndelascondicionesdeusodeMOPs,yaqueresultaríacasisistemáticamenteenunusooff‐label,
planteandoimportantesdilemasregulatoriosydefinanciación(secciones2.2.5,2.4,4.3.4).
Seguimiento longitudinal de la evolución tumoral: una estrategia emergente de
monitorización de perfiles multi‐ómicos integrados incluye datos de expresión génica,proteómica y metabolómica obtenidos a partir de ‘biopsias líquidas’ que analizan ácidos
nucleicos y células tumorales circulantes (sección 2.1.3). Puede proporcionar una visióndinámicadelaevolucióndeltumor,adiferenciadelperfilgenómicorelativamenteestático,
conpotencialesaplicacionesque incluyen la caracterizacióndemecanismosde resistenciaevolutivaygeneracióndehipótesisterapéuticas[34][35].
1.2 Investigaciónydesarrollo
La enorme complejidad de la patogénesis del cáncer generalmente implica cientos deaberracionesgenómicasymecanismosbiológicosalterados,delimitadoimpactoindividualpero
cuyo efecto agregado determina la respuesta o resistencia a terapias dirigidas. Esto contrastacon el enfoque reduccionista de la MPE, que generalmente basa las decisiones terapéuticas
dicotómicas sobre un único biomarcador molecular. La identificación y validación analítico‐clínica de un biomarcador/IVDpredictivo representa uno de losmayores retos técnicos de la
MPE (sección 2.3). A pesar de su atractivo intuitivo, alteraciones funcionales pormutación osobre‐expresióndeladianadel fármacodirigidoconfrecuencianoconstituyenbiomarcadores
predictores de eficacia. Elucidar el significado funcional de las aberraciones molecularesindividuales y su interrelación con otras alteraciones concomitantes, y la predicción de su
impactocombinadosobrelarespuestaaterapiasdirigidasespecíficasplanteaingentesdesafíos,agudizadospor fenómenosderedundancia funcional,pluralidadgenómicagerminal/tumoralyheterogeneidadintratumoral.Adiferenciadeladotacióngenéticagerminaldelindividuo,quese
considera relativamente estática y homogénea entre diferentes tejidos, el genoma del tumorpresentaunenormegradodeheterogeneidaddinámica.Estavariabilidadgenómicasomática,de
fundamental trascendencia clínica para la eficacia de terapias dirigidas, se amplifica por lainestabilidad intrínseca, y resulta en una evolución ramificada de subpoblaciones clonales. Se
manifiesta en el fenómeno de heterogeneidad intratumoral, tanto a nivel espacial entrediferentesregionesdeltumorprimarioy/ometástasis,comotemporalporcambiosdinámicosa
lolargodelaevolucióndeltumorbajolapresiónselectivadeterapiasantineoplásicas(sección2.1.3)[36][37][38].Paracontrarrestarlosmecanismosderesistenciatumoralsehaplanteado
la necesidad de utilizar combinaciones racionales de terapias dirigidas, que planteanimportantesretosentérminosdepriorizaciónparasuinvestigaciónclínicayperfildeseguridad[39](sección2.2.4).
19
1.2.1 Reclasificación‐taxonomíamolecular
La clasificaciónde enfermedades es unpuntode referencia fundamental para la estrategiadeI+D de antineoplásicos y su acceso al mercado, así como para el diagnóstico primario y elabordajeterapéuticoenlaatenciónsanitariaoncológica.Enlamedicinaempírica,laeleccióndel
tratamiento de tumores sólidos (e.g. enfoques basados en cirugía, radioterapia y/o terapiasistémica con poli‐quimioterapia citotóxica clásica y/o fármacos dirigidos) generalmente se
ajusta a protocolos terapéuticos estandarizados según criterios como el tipo anatómico‐histológico de tumor, su estadio, localización y grado de invasión. La clasificación actual de
tumoressólidosmalignossebasaesencialmenteenlalocalizaciónanatómicadeltumorprimarioy en diversos criterios fenotípicos relacionados con la histología e inmuno‐histoquímica
evaluados por microscopía óptica, que durante siglos ha constituido la piedra angular deldiagnósticopatológico [40]. Lanecesidadde replantearelparadigma taxonómicovigente,que
tolera una gran heterogeneidad en términos de mecanismos etiopatogénicos y alteracionesmoleculares críticas dentro de un mismo tipo tumoral anatómico‐histológico, responde a losobjetivosdemejorartantolapronosticacióncomolosresultadosdelosabordajesterapéuticos
actuales. Factores críticos que han impulsado los enfoques estratificados por biomarcadorespredictivosenensayosclínicosentumoressólidosmetastásicossonlacrecientedisponibilidad
de terapias dirigidas con reconocidas diferencias de actividad según el perfil molecular deltumor, y la hipótesis de que la MPE podría mejorar notablemente sus resultados clínicos
generalmentemodestos.
En reconocimiento de la heterogeneidad intrínseca del cáncer y de las limitaciones de laclasificaciónactualparapredecirlaevoluciónclínicadelpaciente,lainvestigaciónoncológicaha
centrado gran parte de sus esfuerzos en la identificación de biomarcadores pronósticos de lahistorianatural ypredictivos de respuesta terapéutica, que apoyen lasdecisionesde seleccióndelrégimenóptimoparacadapaciente.Sehapropuestolanecesidaddeunmarcotaxonómico
dinámicoquepermitaadaptarconstantementelaclasificación,integrandoevidenciaemergentepara refinar o reclasificar entidades existentes o reagrupar subgrupos en nuevas entidades
independientes de histología [25] [22]. A la espera de la revisión de clasificaciones oficialescomo la ICD‐10 (InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems)
de laOrganizaciónMundial de la Salud (OMS), seobservaunaprogresiva implementacióndelparadigmadeestratificacióndetumoressólidos,tantoenlaprácticaclínicarutinariaenlatoma
dedecisiones sobre elusodeMOPsdisponibles, comoen elmarcode la investigación clínica,donde la reclasificación conceptual ha llevado a diseños innovadores de ensayos ‘basket’ y
‘umbrella’(sección2.2.5).Mamaypulmónsondosejemplosnotablesdetumoressólidosqueenlasúltimasdécadashanpasadodeconstituirentidadesclínicasdealtaincidenciaconabordajesterapéuticos homogéneos a convertirse, por segmentación progresiva según criterios
inicialmente histológicos y posteriormentemoleculares asociados a su respuesta diferencial aterapiasdirigidas,enunconjuntodetumorescadavezmenosprevalentes(Figura2)[41].
Figura2ALK = asarcomavfactor recFuente:e
1.2.2
Enel en
1.000anferoz co
moleculpromete
plausibicorrelat
médicacombinaheteroge
planteacaracter
elmecanmayorp
laagruprespond
paradigmgenerac
análisis
2Estratificacnaplastic lympviraloncogeneceptor2; METlaboraciónpro
Investigac
ntornode I+
ntineoplásicoompetición
ares poco pedores. Crite
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insatisfechaación o seceneidaddep
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ciónclínica
+Dextremad
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cióndelfármderespuest
rariaenestraopragmático
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ico‐molecula; BM+/‐ = tumEGFR =epidermoncogene; RETe[13][14][42
a‐particu
damente com
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es esencialanificación
s preliminareiabilidad de
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uecimiento’tumor,valida
macodirigidtaterapéutic
atosmoleculodemantene
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fil mutaciona
ardelcáncermor biomarcamalgrowthfacT = rearrange2,43].
ularidades
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enlaactualiyos clínicos
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es de eficacenriquecim
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do,paradefinca.Aunqueel
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al de varios
rdepulmónador positivo/ctorreceptor;Hed in transfecti
la investiga
idad[11],el pacientes
os binomiostegia de de
ia del fármaiento por un
erapéutico, yfarmacológicunmismoti
ación del enpredictoresd
nirunapobllperfilmole
dosporunbaddelaexpe
), consideraias. [4]. Sin
s tipos tum
yterapias/negativo; BRAHER2 =humanion;ROS1 =R
ciónoncológ
evadastasascon tumore
s fármaco(s)esarrollo clín
aco, estudiosn biomarcad
y potencialeas. Teniendpoanatómic
nsayo clínicodeeficaciayr
laciónmáshculardecad
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RAF = v‐Raf mnepidermalgrROSprotoncoge
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o en funciórelacionadas
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as deta laco,se
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yconúnico,
únicoúnel
de lao que
ue la
21
prevalencia individual de la mayoría de mutaciones oncogénicas críticas se encuentra en elrango2‐10% [30], y que lamayoríade tumoresmalignos (no segmentados) ya se consideran
enfermedadesrarasporsubajaincidenciay/oprevalencia,lasimplicacionesdelaestrategiadeenriquecimiento para la factibilidad de desarrollos clínicos convencionales no son triviales
(sección2.2.1).
La limitacióndepacientespara llevaracaboeldesarrolloclínicodeMOPsrequieresolucionesinnovadoras para encontrar un balance entre presiones para acelerar el acceso a terapias
prometedoras, el grado de incertidumbre tolerable por reguladores, y la factibilidad de laexperimentaciónclínicaenunplazorazonable[3][16].Estrategiasemergentesparamejorarla
eficienciayflexibilidaddeECAsymaximizarelusodelainformacióndisponibleincluyenelusodevariablesdeeficaciasubrogadas,diseñosinnovadoresadaptativosymétodosalternativosdeanálisis estadístico, e.g. bayesianos y modelización‐simulación [44] [22]. Para facilitar el
reclutamiento, a nivel logístico destacan las redes de colaboración internacionales, lasplataformascentralizadasdegenotipadomultiplexy losensayosumbrella (sección2.2.5) [45].
EnsituacionesenqueresultaprohibitivoreclutarsuficientespacientesparallevaracabounECAenunplazorazonableopordilemaséticosdebidoaindiciosdeeficaciaextraordinariadelnuevo
agenteencontextosclínicossinopcionesterapéuticasseplanteanalternativascomolosensayosnocontrolados(sección2.2.3)[46][47].
1.2.3 Estrategia–industriafarmacéutica
La integración de biomarcadores desde fases tempranas del desarrollo clínico con objeto de
incrementarsueficiencia,frecuentementeligadaaenfoquesdeseleccióndelapoblación,esunade las principales tendencias globales en la I+D farmacéutica. Se observa asimismo un
progresivocambiodeparadigmaenelmodelodenegocioenoncología(sección2.5.2),desdeelenfoqueclásicobasadoendesarrollosquemaximizanelmercadopotencial(blockbusters)haciala estrategia de MPE orientada a terapias de mayor valor terapéutico añadido y precio en
poblacionesreducidas(nichebusters)[7].Eldesarrollodemodeloseconómicosparacompararelretornode la inversión (ROI) entre enfoques empíricos y estratificados es complejo.Aspectos
críticos en laMPE son la incertidumbre asociada a la estimación de incidencia/prevalencia ehistoria natural del estratomolecular y del potencial de ventas (e.g. premiumprice, grado de
adopción, uso off‐label, etc.) y las dificultades del desarrollo clínico derivadas de la bajaprevalencia[29].ElcostedeldesarrolloclínicodeunMOP,principalpartidapresupuestariadela
I+D,puedevariarnotablementeen cada caso concretodependiendodemúltiples factoresqueafectanalaeficiencia,duraciónycostedelosensayosclínicos.Destacanladificultadtécnicayla
inversión adicional en investigaciones translacionales ancilares para la identificar elbiomarcador y validar la utilidad clínica de su determinación por medio de un IVD/coDxapropiado,laprevalenciadelbiomarcadoreneltipotumoral(subgrupoBM+),lacomplejidady
logísticadelaestrategiadecribadoparaidentificarpacientesBM+quepuedeplantearretosdereclutamiento requiriendo cientos de centros, y la eficacia relativa delMOP en los subgrupos
BM+/‐ y población no seleccionada. Las comparaciones con estimaciones del coste de I+D demedicamentos no estratificados son esencialmente especulativas, basadas en premisas y
simulacionescuestionables(sección4.4.3).Aunque laestratificaciónsuponeuna limitacióndeltamaño delmercado potencial, cuyamagnitud depende de la prevalencia del biomarcador de
selección,sehansugeridovariosmecanismosporlosquelaMPEpuedegenerarvaloradicionalyventajascompetitivasparaelpromotor[48]:
22
I+D ‐ potencial reducción de costes y duración, generación de hipótesis: las estrategias deenriquecimiento de potenciales respondedores basado en biomarcadores predictivos
permiten mejorar la eficiencia de la I+D, potencialmente reduciendo tamaño, costes yduracióndeensayosclínicos,yacelerandoelaccesoalmercado,aunqueesdifícilgeneralizar,
ya que al mismo tiempo se plantean dificultades técnicas y costes adicionales por eldesarrolloconcomitantedelcoDxyretrasosycomplicacioneslogísticasenelreclutamiento
desubgrupospocoprevalentes(sección2.2.1).Comoejemplodestacaelrecientedesarrolloclínico completo y aprobación regulatoria del crizotinib en menos de 5 años desde el
descubrimientoinicialdelatranslocacióndeloncogénALK(anaplasticlymphomakinase)enunafracciónminoritaria(5%)deadenocarcinomasdepulmón.Porotraparte, losusosoff‐
label motivados por hipótesis biológicas y estrategias genómicas en la fase de post‐autorización pueden aportar evidencia que apoye el reposicionamiento en nuevasindicaciones(sección2.2.6).
Acceso al mercado ‐ condiciones favorables de P&R: mejoras sustanciales en eficacia y
seguridad en contextos clínicos de mal pronóstico, alta necesidad médica, y limitadaprevalenciaquemitigueelimpactopresupuestario,puedenenconjuntoresultarenpremium
prices y tasasdeadopción clínicamuysuperiores a losobjetivosalcanzados conenfoquesempíricosycompensarlareduccióndelmercado(sección2.5.2).LacomercializacióndelIVD
puede generar nuevas oportunidades para la creación de valor económico, aunque surepartoentreMOPycoDxescomplejo.Aunquenoexistenincentivosregulatoriosespecíficos
paralaMPE,enalgunoscasoslasegmentacióndesubgrupospocoprevalentesdefinidosporbiomarcadores científica y médicamente plausibles puede justificar la designación comomedicamento huérfano (MH) que otorga 10 años de exclusividad de mercado frente a
competidoressimilares(sección3.1.3).
Adopciónpreferencialenlaprácticaclínica:aniveldelpaciente,pormejorasenlaadherenciapor la percepción de ‘personalización’ y eficacia, perfil de seguridad cualitativamente
diferentealaquimioterapia,convenienciadelaadministraciónoral,etc.odeprescriptores,si perciben la utilidad clínica de un biomarcador en la toma de decisiones. La
implementacióndeprogramasdecribadomolecular,de importanciacríticaalactuarcomogatekeeper para la cobertura del MOP, puede constituir un elemento estratégico para
promoversuadopcióninicialycrearbarrerasalaentradadecompetidores.
1.3 Accesoalmercadodeantineoplásicosyco‐diagnósticos
El acceso de un nuevo medicamento oncológico al mercado consta de al menos dos etapas
claramente diferenciadas, autorización regulatoria a nivel central europeo y mecanismosnacionalesdereembolso.MientrasquelosreguladoresevalúanelB/Rdeunmedicamentoenlas
condiciones experimentales del ensayo clínico, la evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) anivel nacional y/o regional se centra en la estimación de su efectividad relativa frente a las
alternativasterapéuticasdisponiblesovalorterapéuticoañadidoenelcontextopragmáticodeun sistema sanitario concreto, generalmente integrando aspectos económicos como la
rentabilidad(Figura3).Lademostracióndeeficienciaeconómica,rentabilidadoC/Edenuevastecnologías sanitarias se ha convertido en la ‘cuarta barrera’ (fourthhurdle)para su acceso almercado y para muchos constituye un listón más elevado que los requisitos regulatorios de
demostracióndecalidad,seguridadyeficacia,ydehecholaautorizaciónregulatoriacentralizada
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1.3.
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23
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gica,etc.)definir ‐
24
junto con los reguladores, agencias de ETS y pagadores‐ estrategias alternativas degeneracióndeevidenciacomoestudiosobservacionalesyregistros(sección2.2.6).
Acceso temprano: los instrumentos regulatorios (autorización condicional en la UE) para
acelerarelaccesoalmercadodenuevosmedicamentosconimportantebeneficioterapéuticopotencial en contextos clínicos graves permiten ejercer una mayor flexibilidad en los
estándares de evidencia clínica y asumir unmayor grado de incertidumbre sobre el B/R(sección3.1.2).
Reclasificacióntaxonómica: la indicación terapéutica autorizada suelehacer referencia a la
entidadtumoraldefinidasegúncriteriosanatómico‐histológicosconvencionales,enelcasode MOPs restringida por el estatus del biomarcador predictivo. No se han aprobadoindicacionesdefinidasporunaaberraciónmoleculardriver independientementedelorigen
tisular del tumor primario (histology‐agnostic). El debate actual requiere unposicionamiento claro de los reguladores acerca de las posibles implicaciones de la
reclasificacióndetumoressólidos,yelvalordelaevidenciadebasketstudies(sección2.2.5)ydelusooff‐labeldeMOPsentumoresconunbiomarcadorpredictivocomún(sección2.4).
Designacióndemedicamentoshuérfanos (MHs): la validez de la segmentación de tumores
comunesbasadaenunbiomarcadormolecularpredictivodeeficaciaaefectosdedesignarelMOP comoMHdependede juiciosde valor sobre suplausibilidadmédica ybiológica. Los
criteriosmuchomásliberalesdelaFDAhanresultadoenelaccesodiferenciala incentivosregulatorios a la I+D y comercialización en comparación con la UE, donde los estratosmolecularesseaceptansóloexcepcionalmente(sección3.1.3).
Variacionespost‐autorización: los requisitos regulatorios de evidencia para justificar una
restricción de la indicación terapéutica a un subgrupo definido por un biomarcadorpredictivo identificadoenanálisis retrospectivos, a vecesporgrupos independientesde la
industriayconinteresesdivergentes,esunaspectocontrovertido(sección3.3.1).
Co‐desarrollodeMOPycoDx:lacoordinacióndelaI+Dyaccesoalmercadodelastecnologíasco‐dependientes IVD y MOP plantea importante retos regulatorios, técnicos, logísticos y
económicos (sección 2.3.3). Marcos normativos diferenciados de medicamentos ydiagnósticos/productos sanitarios otorgan las competencias de regulación a autoridadescompetentes diferentes. Frente a la centralización de la evaluación y supervisión de
medicamentosenlaEMA,hayvariosmecanismosparaobtenerelmarcadodeconformidad‘CE’ de IVDs comerciales, desde auto‐certificación por el fabricante a evaluación de su
validezanalíticay/oclínicapororganismosnotificadosy/oagenciasnacionales(sección3.2).
Combinaciones de MOPs: constituyen importantes estrategias emergentes basadas enhipótesis biológicas para contrarrestarmecanismos de resistencia, pero plantean dilemas
regulatorios acerca de la evidenciamínima de eficacia y seguridad para iniciar ECAs concada combinación, y científicas en la priorización. Para asociaciones de fármacos noaprobados,elmarcoregulatoriovigenterequierecomonormagenerallademostracióndela
contribucióndecadacomponentealefectoterapéuticoenensayosfactorialesomultibrazo,queplanteanimportantesdesafíoslogísticos,médicosyéticos(sección2.2.4)[52][53][39].
25
1.3.2 Evaluacióndetecnologíassanitarias
La necesidad de adaptación de lametodología de ETS a las particularidades de laMPE es el
centrodeuncontrovertidodebateactual(sección4.4.1).FrenteaaquellosqueargumentanquelosmétodosconvencionalescomoelanálisisC/Esonesencialmenteválidos[5],otrosdefiendenquetantolametodologíacomoeltipodeevidencia(e.g.meta‐análisisbasadosenelbeneficioa
nivel poblacional) son inadecuados para caracterizar la heterogeneidad en la respuesta y elbeneficio para el paciente individual, y defienden enfoques holísticos que integren el valor
sanitario y económico de la MPE [54] [55]. Al margen de la consideración de los costesadicionalesdelcribadomolecular,losprincipalesdeterminantesdelC/Edeantineoplásicosson
comunes a enfoques empíricos y estratificados, e incluyen los costes directos del tratamiento(relacionados con su precio, posología y duración), los costes indirectos derivados del uso de
otros recursos sanitarios (e.g. manejo de EAs y hospitalizaciones), y los resultados en salud(supervivencia y calidad de vida) [56]. Los factores que podrían justificar la adaptación de la
metodologíaaaspectosdiferencialesdelaMPEincluyen: combinación o coordinación de ETS/P&R: frente al modelo actual basado en procesos
independientesynosincronizadosdeETSyP&Rparalastecnologíasco‐dependientesMOPsycoDx,queporlogeneralinfravaloranelpreciodelcomponentediagnósticoyresultanen
decisionesdesfasadasodivergentesqueretrasanocomprometenelaccesoefectivoalMOP,sehapropuestolaevaluaciónintegradaocoordinadadeambas(sección4.5.1)[48][57].
perspectivadelanálisis:considerandoademásdecostesdirectosdeltratamiento,losahorros
frente a la prescripción empírica al evitar el uso en pacientes con baja probabilidad derespuesta, pero también nuevos costes generados por formación del personal sanitario,
inversióneninfraestructuraeimplementacióndeestrategiasdecribadoetc.
comparaciones indirectas: la falta de datos de eficacia/efectividad de alternativas
terapéuticas en el subgrupomolecular definido por el biomarcador predictivo, que puedetener además un componente pronóstico que determine una historia natural o respuesta
terapéutica a quimioterapia diferenciales, plantea retos en las comparaciones históricasfrentealaevidenciadelestándardetratamientoenpoblacionesnoseleccionadas.
utilidad clínicadel biomarcador: la falta de consenso acerca de la definición y evidencia
necesaria para su demostración, en particular la magnitud de la diferencia del beneficioterapéuticoentrelossubgruposBM+yBM‐parajustificarlarestriccióndelapoblaciónen
las decisiones de autorización y/o reembolso, y la adopción clínica del marcador/coDx(sección2.3.2).
definicióndelapoblación: ladefiniciónarbitrariadelpuntodecortequedefineelsubgrupoBM+,cuyamodificaciónpuedeafectarsignificativamentealC/E(sección2.3).
La relevancia clínicaparapacientesyoncólogosdelvalor terapéuticoañadidoesun concepto
diferentedelasignificaciónestadística,quepermitedeclararunensayocomopositivoaunqueelbeneficioseamarginaloirrelevantedesdeelpuntodevistaclínico.Noexisteunconsensoclaro
entreprofesionalessanitariosacercadelbeneficiomínimo(enterminostantodeeleccióndelavariabledeeficaciacomodelamagnituddelefectorelativoalestándardetratamiento)encada
26
contexto clínico que se consideraría suficientemente persuasivo para financiar un nuevotratamiento oncológico e incluirlo en guías de práctica clínica para fomentar su adopción
(sección3.3.5) [58] [59] [60] [61]. En cuanto a la rentabilidad, expresada comúnmentepor larazón de C/E incremental (incremental cost‐effectiveness ratio, ICER), en el contexto
estadounidense se observa una actitud de "todo a cualquier coste" con una demandamarcadamenteinelásticaalpreciodeltratamientooncológico,loqueincentivaeldesarrollode
medicamentos marginalmente eficaces con precios extremadamente elevados [62] [63]. Entérminosdeprolongacióndesupervivenciaglobal(OS)olibredeprogresión(PFS),laganancia
demostradacon losantineoplásicosautorizadospor laFDApara tumoressólidosen lapasadadécada era de sólo 2 meses de promedio [64]. El tratamiento del cáncer de páncreas con
erlotinib ilustra tanto la diferencia entre relevancia clínica y significación estadística (ECAformalmentepositivoconunamejoradesólo2semanasenlamedianadeOS)comolaprecariarentabilidad, conestimacionesdel ICERcercanasa500.000USDporañodevidaajustadopor
calidad(AVAC)[65][66][67].
Tabla2Rentabilidaddeantineoplásicosseleccionados
Estrategiasclínicas ICERUSD/AVAC
inhibidordearomatasa(e.g.letrozol*)vs.tamoxifeno*encáncerdemamaavanzadoometastásicoHR+
22.900
trastuzumab*vs.quimioterapiaestándarencáncerdemamaavanzadoometastásicoHER2+
150.000
adicióndeerlotinibaquimioterapiaestándarcongemcitabinaencáncerdepáncreasavanzado
500.000
adicióndepertuzumab*atrastuzumab*+quimioterapiaentratamientodeprimeralíneadelcáncerdemamametastásicoHER2+
715.000
HER2=humanepidermalgrowthfactorreceptor2;HR=hormonereceptor;ICER=incrementalcost‐effectivenessratio;AVAC=añodevidaajustadoporcalidad;*=MOPs.Fuente:elaboraciónapartirde[68][69]
1.3.3 Precioyreembolso
En el clima actual de restricciones presupuestarias y acuciante necesidad de optimizar laasignaciónderecursosparamantenerlaviabilidaddelossistemassanitariospúblicos,lagestión
de presupuestos farmacéuticos incluye mecanismos de control de precios, y decisiones decoberturaselectivaanivelnacional,asícomore‐evaluacionesregionalesyaniveldeinclusiónenelformulariodecadahospital.EnlamayoríadelospaísesdelaUElafijacióndepreciosdeMOPs
sebasaenreferenciasexternasasucosteenotrospaísesyenelementosdevalor terapéuticodeterminadosporETS(sección4.2).LosmecanismosdefinanciacióndecoDxsoncomplejos,con
modelosdiferentessegúnelpaís,región,oinclusoentornodeuso(hospitalariooambulatorio).SehapropuestomejorarlosprocesosycondicionesdeP&RdeIVDs,conpreciosmáselevados
acordes con su importancia en la estrategia terapéutica y definiendo claramente laresponsabilidad de financiación [70]. Para evitar retrasos en el acceso efectivo al MOP, en
algunos sistemas sanitarios se recurre a fórmulas transitorias de financiación por la empresafarmacéuticaoporprogramasestatalesdepatologíamolecular(sección4.5.2).Laestrategiade
precios de la industria farmacéutica en el área oncológica ha sido objeto de críticas de granimpacto mediático. La industria argumenta que los precios de MOPs, superiores en variosórdenes de magnitud a quimioterapias en la misma indicación, se basan en la necesidad de
27
garantizarelretornodelainversiónenindicacionesnicho,deformasimilaralosmedicamentoshuérfanos.Sinembargo,ellímite‘queelmercadopuedesoportar’pareceserunaconsideración
centralenlafijacióndeprecioshomogéneamenteelevados,sinaparentecorrelaciónentrecostedeltratamientoylarelevanciaclínicadelosresultadosdelensayoclínicopivotaly/osurobustez
metodológica (sección4.4.4), que intuitivamentepodrían constituir elementosdiferenciadores[71]. Las arduas críticas de profesionales sanitarios se centran en la precaria rentabilidad de
nuevas terapias dirigidas conmodestos beneficios en supervivencia, el fenómeno de escaladaconstante de precios en ausencia de justificaciones clínicamente plausibles, incluso en
indicacionesconvarioscompetidoresquedeberíanejercerunefectomoderador,yenlafaltadediferenciaciónapesarde lamarcadaheterogeneidadenelvalorterapéuticoañadido[72][73]
[74][71].Elimpactomediáticoderecientesdecisionesdeexclusióndenuevosantineoplásicosde los formulariosdegrandescentrosoncológicosporconsideraciones farmacoeconómicashamotivadoalaindustriaareducirlospreciosinicialesencasosconcretos[75].
ElcrecienteimpactopresupuestariodeMOPs,quecomprometelasostenibilidaddelaasistencia
oncológica en sistemas sanitarios públicos, es una de las prioridades políticas de control delgastofarmacéutico[2][76].Seestimaquecasiel15%delos>125billonesdeEURanualesde
costesdirectoseindirectosdelcáncerenlaUEcorrespondenalgastofarmacéuticooncológico.Desde el punto de vista del financiador, la predicción del impacto presupuestario del tándem
MOP‐coDx se complica por las dificultades de estimar la prevalencia del biomarcador en lapoblación elegible a partir de datos limitados del ensayo pivotal, de asegurar el riguroso
cumplimiento de la selección de pacientes por el IVD en la práctica clínica rutinaria, demonitorizar los costes realesdel cribadomolecular, ydemitigar elusooff‐label delMOP,quepuedesuperarenvolumena las indicacionesautorizadas.Estrategiasdemitigacióndel riesgo
económicoincluyenestrictoscontrolesdeprescripciónparaalinearlautilizaciónefectivaconlascondicionesdeautorizaciónofinanciación,yelusodeacuerdosdeentradaorganizada(sección
4.3.3)[77].
Tabla3PreciosdetratamientomensualdeMOPsyotrasterapiasdirigidas
Dianamolecular Tipotumoral Medicamento (MOP*) Precio1(USD)
KITm estromagastrointestinal(GIST)
imatinib* 7.000sunitinib* 11.957
BRAFm melanoma vemurafenib* 12.282EGFRm pulmón erlotinib* 5.756ALKm pulmón crizotinib* 11.950PTCH1 basocelular vismodegib 7.500
EGFRcolon(RASwt)cabeza/cuello cetuximab* 24.092
HER2 mamatrastuzumab* 5.300lapatinib* 5.120pertuzumab* 5.900
VEGF
renal,colon,pulmón bevacizumab 11.684
renalpazopanibsunitinibsorafenib
7.77811.95710.555
1preciopormesociclo,notratamientocompleto(duraciónvariable),segúnpreciosreflejadosen2013Orangebook; *=MOPs. ALK = anaplastic lymphomakinase; BRAF = v‐RafmurinesarcomaviraloncogenehomologB;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;HER2=humanepidermalgrowthfactorreceptor2;m=mutante;KIT=tyrosine‐proteinkinase;PTCH1=proteinpatchedhomolog1;VEGF=vascularendothelialgrowthfactor.
Fuente:adaptadode[78]
28
1.4 Adopciónensistemassanitarios
La implementación clínica de avances tecnológicos y traducción de la evidencia
farmacogenómicaenlaprácticaclínicaesunprocesomuylento,conunmarcadodesfaseentrelaampliadifusiónde tecnologíasNGSde análisis genómicomasivo en elmarcode investigación
frentealalentaadopcióndeIVDscomercialesdegenotipadosimpleenlaprácticarutinaria[26][79].Debidoalaincertidumbreacercadelautilidadclínicadelamayorpartedebiomarcadores,
el uso de información genómica en la prescripción no es una práctica generalizada, y por logeneral se limita a MOPs, cuya indicación terapéutica autorizada y financiación están
restringidas a pacientes con tumores BM+. Desde la perspectiva del sistema sanitario, laadopcióndelaMPEenelentornoasistencialplanteaconsideracionesadicionalesalosenfoquesempíricosconvencionales.AlmargendelaETSparadeterminarsurentabilidadaefectosdela
inclusiónen lacarteradeserviciosdelproveedor,destaca la implementacióndeprogramasdecribado molecular que requieren importantes inversiones en plataformas tecnológicas,
infraestructuraylogística.Otroaspectoimportanteeslaeducacióndeprofesionalessanitariosypacientes para facilitar la toma de decisiones terapéuticas, con un grado de complejidad e
incertidumbrediferentesa los enfoquesempíricos.Aunque susdefensoresargumentanque laMPEglobalmenteresultaráenunahorroderecursosymejoraderesultadossanitariosa largo
plazo [54], sebasanprincipalmenteenconsideraciones teóricas.Entre lasventajaspostuladasdelosenfoquesdeMPEparalaasistenciasanitariaoncológicadestacan:
Uso racional,mejoras enC/E yahorroglobalde costes: por la financiación restringida de
terapias dirigidas de alto coste en subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de
respuesta,basadoenconsideracionesteóricasperoconlimitadoapoyodeevidencia[80].EnFrancia,elahorroanualporevitareltratamientodel~90%delos15.000casosincidentes
de cáncerdepulmónsinmutacionesactivadorasenEGFRasciendea69millonesdeEUR,frenteauncosteanualdelcribadomolecularde1,7millonesdeEUR[81][82].Lamagnitud
del potencial ahorro depende entre otros factores del precio del MOP, por lo generalsuperior al de antineoplásicos empíricos para compensar la reducción de mercado y
garantizar el ROI, y la prevalencia del biomarcador, que condiciona su impactopresupuestario.
Optimización del B/R por reducción de EAs: el uso de marcadores farmacogenómicos
predictivosde seguridad,quepermitendiscriminar subgrupos conmayorprobabilidadde
experimentarEAsyreducirlaincidenciadeEAsgraves,hospitalizacionesycostesasociados,oresolverineficienciasclínicascomoladosificaciónempírica.ApesardesuC/E(riesgosy
costes evitados) frecuentemente favorable, en la práctica clínica rutinaria su adopciónefectivaesmuylimitada,tantoporlainsuficientevalidacióndelaasociaciónentrevariantes
alélicasyriesgocomopor ladisponibilidaddemarcadoresclínicosalternativosconmayoraceptación[83].
Cumplimiento terapéutico: la menor incertidumbre percibida por el paciente sobre la
probabilidaddeéxitodeltratamiento(valueofknowing)puederesultarenunamejoradelaadherencia, particularmente relevante con MOPs orales de administración crónica, quepodría mejorar los resultados clínicos. La percepción del paciente del impacto sobre la
calidad de vida de la toxicidad crónica de MOPs frente a los EAs agudos de un número
29
limitadodeciclosdequimioterapiaesasimismorelevante.
Tabla4Evolucióndelaoncologíapoblacionalhaciaenfoquesdeprecisión/personalización
Poblacional Transición Personalizadacribado reducciónderiesgosen
todalapoblación,pronosticación
enfoquesmodificadossegúnriesgoensubpoblaciones
estimaciónindividualizadadelriesgo,programasadaptados
diagnóstico histología,órganodeorigen,estático
histología,órganodeorigen,<marcadoresmoleculares
> énfasisenmarcadoresmolecularesdinámicos
estadios extensiónanatómicadelaenfermedad,gradodeinvasiónymetástasis
extensiónanatómica,elementosdeperfilesmoleculares
> perfilesmolecularesderiesgo,heterogeneidadintratumoral
decisiónterapéutica/intervención
segúnórganodeorigenyestadio,empírica‘onesizefitsall’
órganodeorigenyetapa ‐marcadoresmoleculares
> BMsmolecularespredictivos
intervalosdeevaluación
segúnhallazgosclínicosytécnicasdeimagensegúnintervalorutinario
técnicasdeimagen segúnintervalorutinario,marcadorestumorales
temprana;evaluacionesporimagen,seguimientolongitudinalporbiopsiasseriadasymarcadorescirculantes
ensayosiniciales
dosismáximatolerada(MTD)
dosisóptimabiológica(<MTD)
rangodedosistolerablesyactivas,ajusteindividual,combinaciones
exploratoriospoblaciónelegibilidad
histologíaytratamientoprevio;generalmentenocomparativos
histologíaytratamientoprevio,algunosestratificaciónmolecular;nocomparativosyECAs
histología,tratamientoprevio,>>subconjuntosdefinidos/estratificadosporBM–basket/umbrella
Fuente:adaptadode[84]
1.4.1 Infraestructurayanálisisdedatos
UnodelosdesafíosinmediatosdelaMPEesgarantizarlaadopciónrápidaydifusiónampliaen
la rutina clínica de biomarcadores adecuadamente validados. Aunque el número debiomarcadores putativos ha aumentado exponencialmente en la última década por la
disponibilidad de plataformas ómicas, su incorporación en la práctica clínica se limita abiomarcadores mencionados en la indicación terapéutica autorizada de MOPs, cuya
determinación se considera generalmente un requisito obligatorio (gatekeeper) para suprescripciónyfinanciación.LosmétodosdeanálisisincluyentantoIVDcomercialescomoLDTs(laboratory‐developedtests) independientes ofrecidos por laboratorios asociados a hospitales.
Causas de la limitada adopción incluyen la incertidumbre acerca de la interpretación de losresultadosydelacobertura,asícomolafaltadevalidacióndesuutilidadclínica,queentreotros
elementos considera el valor añadido frente amarcadores inmuno‐fenotípicos y citogenéticosclásicos. Por otra parte, la disponibilidad de infraestructura adecuada con actualización
tecnológica periódica, flujos de trabajo eficientes y reproducibles y el cumplimiento deestándares de calidad y acreditación son aspectos críticos para implementar programas de
diagnósticomolecular[85][86].LarecienteevoluciónhaciaplataformasmultiplexyWES/WGS,con claras ventajas informativas y de aprovechamiento de muestras tumorales limitadas
evitandoanálisissecuenciales,planteanuevosdesafíos,incluyendoéticosdecoberturadeMOPsutilizadosofflabel[87][88][89].
30
ElanálisisdeingentesvolúmenesdedatosgenómicossuperaconcrecesencomplejidadycostealdelapropiasecuenciaciónmasivaporWES/WGS,yconstituyeunodelosprincipalesfactores
limitantes a la aplicación rutinaria de técnicas de NGS. El análisis requiere complejasherramientas bioinformáticas y algoritmos, y su interpretación la estrecha colaboración
multidisciplinarentrepatólogos,biólogosmoleculares,oncólogos,estadísticosyespecialistasenbig data. La gestión de datos de múltiples niveles (clínicos, ómicos, imagen, etc.) plantea
importantes retos en cuanto a almacenamiento y organización, definición de ontologías yadopción global de estándares armonizados que permitan su comparación, integración e
interoperabilidaddebasesdedatos.Otrosretossonelmarconormativoquegaranticeunniveldeprivacidadadecuado,yladefinicióndelascondicionesdecomparticióndedatosgenómicosa
granescalaenconsorciosde investigación[42].Objetivosamedioplazoincluyeneldesarrollodebasesdedatosanivelglobal,conuninventarioexhaustivodemuestrasbiológicasdisponiblesy de datos farmacogenómicos asociados, la adopción de historia clínica electrónica (electronic
health records, EHR), y el desarrollo de herramientas de integración dinámica de datos dediversasplataformasómicascomplementarias,basadaseninnovadoresmétodosestadísticosde
análisismulti‐señal[90][91].
1.4.2 Formacióndeprofesionalessanitariosypacientes
La formación continuada del profesional sanitario en disciplinas como farmacogenómica,estadística y oncologíamolecular es crítica para facilitar la adopciónpráctica de laMPE en la
atención clínica rutinaria, ypermitir una correcta interpretaciónde los resultadosdepruebasdiagnósticasmolecularesen la tomadedecisionesterapéuticas,conayudadeherramientasde
apoyo,algoritmosestandarizadosycomitésmultidisciplinarios.Aspectos importantes incluyenla familiarización con el flujo de trabajo pre‐analítico y analítico de una amplia variedad de
técnicas clásicas como inmuno‐fenotipado y genotipado, y emergentes basadas en NGS comopaneles multiplex y WES/WGS, así como la asimilación conceptual de paradigmas como lataxonomíamoleculardetumoressólidos[22][92][93].Aunquelaoncologíaeslaespecialidad
médica con adopción más temprana de la MPE, encuestas recientes sugieren una limitadadifusión de diagnósticosmultiplex en la práctica rutinaria [94] [95] [96]. La identificación de
pacientescontumoresdegenotiposmuyraroseslaprincipallimitaciónactualalafactibilidaddeensayosclínicosdeMOPs,y la integraciónde laasistenciaoncológicacomunitariaescrítica
parafavorecerelreclutamiento.Conlacrecienteconvergenciadeprácticaclínicaeinvestigacióndestacaasimismolaimportanciadelaformacióndeoncólogosajenosalentornoacadémicoen
medicina translacional ymetodologíade ensayos clínicos. La influenciade consideracionesdecoste, impacto presupuestario y rentabilidad en las decisiones de prescripción, consensuadas
entreeloncólogoyelpacienteteniendoencuentalapotencial‘toxicidadfinanciera’deMOPs,yen la incorporación en guías de práctica clínica requiere asimismouna sólida formación parainterpretarlaevidenciafarmacoeconómica[97][98][99][100].
ElpapeldelpacienteenlaMPEpuedediferirenvariosaspectosdelamedicinaempírica.Como
agente co‐decisor en las decisiones terapéuticas y de participación en ensayos clínicos, elpaciente requiere una educación específica para reducir la asimetría informacional frente al
prescriptor/investigadoryllevaracabosupropiaevaluacióndelB/Rdeltratamientoadaptadaa su contexto individual, considerando el grado de incertidumbre asociado y el coste de
oportunidad. La MPE, basada en un concepto integrado de fuerte asociación biológica entrefenotipoygenotipo,diagnósticofiableyuntratamientoconmayorprobabilidaddeserefectivo,
31
resultaparticularmenteatractivapara elpaciente. Sinembargo, el exageradooptimismoen lapercepciónsocialdelprogresobiomédicoasociadoalaMPEsevefomentadoporunapolíticade
comunicaciónnosiemprerigurosaporpartedelaindustriafarmacéutica,dedicadaaenfatizarelconcepto biológico subyacente a paradigmas terapéuticos ‘racionales’ para promocionar la
adopción de terapias dirigidas, a pesar de sus frecuentementemodestos resultados clínicos ycuestionableC/E.Laeducaciónacercadeconceptos complejos comomecanismosmoleculares
deacciónde fármacosdirigidos,eldesarrolloderesistencias,y larelaciónprobabilísticaentrerespuesta y biomarcadores predictivos es esencial para mantener expectativas realistas en
pacientes[17].
1.4.3 Aspectoséticosysociales
LaMPEplanteaproblemaséticosespecíficosrelacionadosconlaequidaddeacceso,perodadalalimitadaexperienciaconenfoquespersonalizadossedesconocenlasimplicacionesagranescala
[101].ElaltocostedeMOPslimitaelaccesoefectivoaltratamientoporrestriccionesaniveldereembolso,ylacargadecopagospuederesultaren‘toxicidadfinanciera’paraelpaciente[102],y tiene una creciente influencia en las decisiones terapéuticas del oncólogo [2]. La baja
prevalencia del biomarcador predictivo puede convertir algunos estratos moleculares detumorescomunesenenfermedadesraraspocoatractivasparalaindustriafarmacéutica,loque
requiere soluciones innovadoras de incentivación y generación de evidencia para no perderoportunidades de desarrollar terapiasmuy efectivas en ‘estratosmoleculares nicho’. Por otra
parte, los modelos estratificados de autorización y/o reembolso se oponen a la accesibilidadindiscriminadaanuevastecnologíasdealtocoste,conelpotencialdeintroduciroacentuarlas
desigualdades.Enestesentido,unaspectocontrovertidosonlasdecisionesdeprescripciónenpacientesBM‐, en los que el test diagnóstico predice unamenor probabilidad de respuesta al
tratamiento(i.e.nolacertezadeausenciadeefectoterapéutico),considerandolaslimitacionesen el valor predictivo del test diagnóstico para discriminar respondedores. La exclusiónsistemática de la indicación terapéutica del subgrupo BM‐, que puede contener un número
considerable de potenciales respondedores, puede plantear dilemas éticos, especialmente encontextos clínicos en que las alternativas terapéuticas sean aún menos satisfactorias que el
efectodelMOPenelsubgrupoBM‐.
LasrestriccionesenelaccesoaMOPsderivadasdelusosistemáticodecriteriosderentabilidaden la ETS han sido objeto de intensos debates. El ACE no constituye una base enteramente
racionalnimoralmenteneutrapara la tomadecisionesdedistribuciónde recursos sanitarios,sinouna aproximaciónmetodológica arbitraria enmarcada dentro del discurso argumentativo
del utilitarismo. Apoya la decisión que maximiza la eficiencia global, valorando el resultadopromedio en la población pero de forma indiferente a la distribución, por lo que susconclusionespuedenestarendesacuerdoconelprincipioformaldejusticia,quepostulaquelos
similares deben ser tratados de manera similar. Esto puede plantear dilemas morales en laasignación de recursos, en particular para oncólogos partidarios de la financiación
indiscriminada de cualquier tratamiento que pueda conferir un beneficio marginal,independientementedesucoste.Esteenfoque‘vitalista’sereflejaenlatendenciaaincluirenel
estándar de tratamiento y guías clínicas cualquier nueva alternativa que demuestre de formaestadísticamente significativaunbeneficio terapéutico incremental, independientementede su
relevanciaclínica.Existeunamarcadacontroversiaacercadeaquiendeberíancorresponderlasdecisiones de distribución de recursos sanitarios finitos, basadas almenos implícitamente en
32
juicios morales que deben integrar premisas no siempre reconciliables como el concepto dejusticia y la contención de costos, para equilibrar las necesidades de la sociedad y de cada
paciente.Eldilemamoralsecomplicaaúnmásporlaampliadifusióndemedidasdelossistemaspúblicos o seguros sanitarios privados para incentivar a la frugalidad del prescriptor (e.g.
presupuestos fijos, barrerasburocráticas)y/omitigar el riesgomoral afectandoa lademandadelpaciente(e.g.copagos).Lasociedaddebereconocerqueenuncontextoderecursoslimitados
sonnecesariaslasdecisionesdepriorizacióny‘racionamiento’delasintervencionessanitarias,queidealmentedebenrealizarseatravésdeprocesosabiertos,públicosyparticipativosdeETS
que consideren múltiples factores, incluyendo C/E, valores sociales y las necesidades desubgruposdepacientes[103].
EnlaMPE,elpacienteotorgasuconsentimientoexplícitoalanálisisdelperfilgenómiconosólodeltumor,sinotambiéndesulíneagerminal,quegeneracontroversiasenbioéticarelativasala
comunicaciónalospacientesysusfamiliaresdehallazgosincidentalesqueconfierenunamayorsusceptibilidad a tumores o a enfermedades genéticas. La protección de datos personales
relativosalahistoriaclínica[104]yperfilesgenómicosenelmarcodelainvestigaciónplanteaimportantes retos logísticos y éticos, dada la imposibilidad de garantizar el anonimato del
paciente,cuyaidentidadpuedesertrazadaapartirdelainformacióngenómica.Lapropuestaderevisión del marco normativo de protección de datos en la UE (Directiva 95/46/CE) [105]
pretendearmonizar lasnormasnacionalesygarantizar la transferencia transfronterizaseguradedatosenconsorciosdeI+D[106].
1.4.4 Retosyoportunidades
Apesardesurápidodesarrolloypotencial impactoenlaprácticaclínicaoncológicaamedioy
largo plazo, más de diez años después de la secuenciación del genoma humano no parecenhabersematerializadoaúnlaspromesasdelaeragenómica[17].Frentealasprediccionesqueaugurabanunaavalanchadenuevosmedicamentospersonalizadosconeficaciaextraordinariay
toxicidadmínima, los resultadosclínicosde las terapiasdirigidasen tumores sólidoshansidogeneralmentemodestos,conlimitadoimpactosobrelasupervivenciayperfilesdeseguridadno
triviales,ylaquimioterapiaclásicaaúnconstituyelapiedraangulardeltratamientodelamayorpartedetumores.Sinembargo,losúltimostresañoshanregistradoavancessignificativosenla
prueba de concepto de la MPE, que han generado grandes expectativas entre pacientes,profesionalessanitariosypolíticos,alentadasporlaestrategiadecomunicacióndelaindustria
farmacéutica. Estudios clínicos piloto en centros académicos han demostrado la viabilidadpráctica del genotipado rutinario de biomarcadores por paneles multiplex para orientar la
selección(‘matching’)del tratamientosegúnelperfilmoleculardel tumor,aunqueelbeneficioincrementaldelaestrategiaentérminosderesultadosterapéuticosclínicamenterelevantesaúnnosehaestablecido[107].Anivelregulatorio,laFDAhadesarrolladounprocesodeevaluación
conjunta de MOPs y sus correspondientes IVD (companion diagnostics, coDx), consideradostecnologías co‐dependientes [108]. Varios tándemsdeMOPs/coDx co‐desarrollados siguiendo
esteparadigmahancambiadoradicalmenteel abordaje terapéuticode subgruposmolecularesde tumores sólidos comunes de mal pronóstico, destacando los inhibidores de quinasas
vemurafenibydabrafenibparaelmelanomaconmutacionesenelgenBRAFV600ycrizotinibparaelcáncerdepulmóncontranslocacionesenALK.
33
Tabla5PotencialesventajasdelenfoquedelaMPE
Industriafarmacéutica Sistemassanitarios
redefinicióndeprioridadesestratégicas reduccióndecostesyduracióndeI+D condicionesfavorablesdeP&R ¿incentivosregulatorios? mejorasenadherencia adopciónpreferencial
mejoraB/Rporusoracional posibleahorrodecostesporcoberturasóloen
BM+ reduccióndeineficienciasclínicas prevencióndeEAs/hospitalizaciones/costes ¿mejoraenadherencia? alternativaseficacesensubgrupos
Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[109][110][17]Las barreras a la consolidación de la MPE incluyen aspectos organizativos de la industria
farmacéuticaysistemassanitarios,desafíoscientífico‐técnicoscomolaheterogeneidadtumoral,faltadeinfraestructuraadecuadaparaelcribadomolecularyanálisiseinterpretacióndedatos
genómicos,marcosnormativosobsoletosconfaltadecoordinaciónenelaccesoalmercadodeIVD y MOP, necesidades educativas de profesionales sanitarios y pacientes, así como
consideracioneséticasysocialesrelacionadasconlaequidadydistribuciónderecursos(Tabla6)[48] [22] [6]. La EuropeanAlliance forPersonalisedMedicine ha propuesto como áreas claveaumentar la financiación de I+D, garantizar un entorno normativo de autorización y P&R
adecuadoquefaciliteelaccesotemprano,lamejoradelaeducaciónyformacióndeprofesionalessanitarios, nuevos enfoques para el reembolso y la ETS, y el reconocimiento global del valor
socio‐sanitariode la estrategiadeMPEyenparticularde losdiagnósticos comocomponentesintegrales.Almismotiempo,sepresentanunaseriedeoportunidadesparafacilitareldesarrollo
yadopcióndelaMPE,comolacrecienteimplementacióndeplataformasdecribadomoleculardealtorendimiento(panelesmultiplex),diseñosadaptativosdeensayosclínicosparamaximizarla
eficiencia en poblaciones muy reducidas, enfoques alternativos de generación de evidenciaclínica en el contexto de la atención oncológica rutinaria (real world data), incentivos
económicos a la innovación como modelos innovadores de financiación de la I+D concolaboraciones público‐privadas y estrategias de fijación de precio basadas en el valor, y laactualrevisióndelmarconormativodeIVDs.
34
Tabla6Particularidadesdelaoncologíapersonalizada/estratificadaGeneral diferenciación de estrategias: estratificación binaria vs. personalización basada en
multiplex/NGSymatching pruebadeconcepto:faltaevidenciasobrebeneficioterapéuticodeestrategiade‘matching’ C/Edeestrategia:faltademostracióndeahorrodecostesymejoraderesultadossanitarios
Biología
tumoral
algoritmosdeseleccióndevariantes‘accionables’terapéuticamente heterogeneidadintratumoralespacialytemporal:biopsiasmúltiplesylíquidas contextohistológico–limitacióndeextrapolacionesdeeficaciaenotrostumoresBM+ mecanismosderesistencia,redundanciafuncional validacióndelbiomarcadorpredictivo
Desarrollo
tecnológico
análisis bioinformático integrativo: datos ómicos, clínicos, imagen, historia clínicaelectrónica
interpretacióndedatosgenómicoscomplejos,herramientasdeapoyoalclínico seguimientolongitudinal:biopsiaslíquidasnoinvasivas infraestructurarecolección,gestiónyanálisisdebigdata definiciondeontologías/estándaresparainteroperabilidaddebasesdedatos
I+Dclínica
impactosobreparadigmasdeI+D: taxonomíamolecular,evidencian‐of‐1,realworlddata estratosmolecularesraros:diseñosinnovadores,alternativasaECAs integraciónbench‐to‐bedside:preclínica–translacional–clínica coordinaciónco‐desarrolloIVDycoDx plataformasdesecuenciación/genotipadoparacribadomolecular combinacionesracionales:priorización,diseñosfactoriales,seguridad
Reguladores
diferentemarconormativoIVDyMOP, utilidadclínicaIVD reclasificacióntaxonómica:indicaciónagnósticadehistología alternativasgeneracióndeevidencia:estudiosobservacionales,registros,realworlddata restriccionesfarmacogenómicaspost‐autorización farmacovigilancia:usosoff‐label combinaciones–evidenciacontribucióndecadacomponente incentivos:criteriosdedesignacióndeMHs¿estratosmedica/biológicamenteplausibles?
ETS+P&R metodologíaETS:¿necesidaddeadaptación?
fragmentaciónprocesosETSyP&RdeIVDyMOP,diferenciasnacionales–¿armonización? P&RcoDx:definirvalor,generacióndecódigos‐retrasosaccesoefectivoMOP sostenibilidad–acuerdosdefinanciacióndelcribadomolecularporindustriafarmacéutica paradigmaNGSindividualizado:impactopresupuestarioyC/E
Atención
sanitaria
infraestructura: inversionesiniciales(plataformacribado,NGS),formación costesoperacionales:logística,análisiseinterpretación estandarización,controldecalidad,acreditación colaboracióninterdisciplinarias(moleculartumourboard) resultados:transparencia,herramientasdeapoyo,¿utilidadclínica?
Educar profesionalessanitarios:genómica,estadística,farmacoeconomía,etc.
pacientes:expectativasrealistas,participaciónenensayosclínicos,proteccióndedatos investigadoresclínicos:integraciónmultidisciplinaria
Ética
protección/propiedaddedatos,consentimientoinformado,privacidad comunicacióndehallazgosincidentales desigualdadesenelacceso excepcionalismogenético
Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[111][17][112][42][109][110][113]
35
1.5 Objetivosymetodologíadelestudio
El objetivo del trabajo de investigación es proporcionar una visión integral del desarrollo yacceso al mercado de antineoplásicos dirigidos específicamente a subgrupos de pacientes
definidospor lapresenciadeunbiomarcadorpredictivo, determinadoporel correspondienteIVD,enelmarcodelamedicinaestratificadaodeprecisión.Elanálisisabarcadiversosfactores
quecondicionan la I+D,marconormativoyautorización regulatoria,ETSy fijacióndeP&RdeMOPsydiagnósticos.Elestudioestádivididoentrescapítulosdedicadosalasparticularidades
científico‐técnicas y económicas de la I+D de MOPs y biomarcadores/IVDs asociados, a suevaluación regulatoria con un análisis detallado de la experiencia de autorizaciones
centralizadas de antineoplásicos en las últimas dosdécadas en laUE, y por último a la ETS ydecisionesdeP&Ranivelnacionalquecondicionansuaccesoefectivoalmercado.Sebasaenuna revisión delmarco normativo, literatura científica, entrevistas con expertos y en análisis
sistemáticosde los informesde evaluación regulatoriayETSdeMOPsyotrosantineoplásicosautorizadosenlaUEenelperiodo1995‐2014.
Investigaciónydesarrollo:Elanálisisretrospectivodelasestrategiasdedesarrolloclínicode
MOPsenlaúltimadécadaytendenciasemergentes,quesirvecomopuntodepartidadelavisiónintegradadesuaccesoalmercado,pretendeproporcionar ‘perfilesheurísticos’de losensayos
clínicosdeMOPsque informen lasnecesidadesde evidencia, factibilidady aspectos generalesdeldiseñoenelcontextodelaMPEenoncología.Seabordanlasestrategiasdedescubrimiento
de MOPs, desafíos científicos como la heterogeneidad tumoral, resistencias y el uso decombinacionesdeterapiasdirigidas,ylasprincipalesdiferenciasmetodológicaseneldesarrolloclínico, como enriquecimiento de la población basado en biomarcadores predictivos que
requieren la implementación de programas de cribado molecular. Se discuten estrategiasemergentes como diseños adaptativos, basket studies, y diseños personalizados basados en
algoritmosdeasignación ‘racional’deterapiasespecíficasconelperfilmoleculardel tumordecada paciente (matched therapies), así como nuevos paradigmas de generación de evidencia
fueradelcontextoexperimentaldeECAsconvencionales(e.g.ensayospragmáticos,registrosdepacientes, real‐worldevidence, protocolosdeusooff‐label). Estos enfoques innovadores tienen
importantesrepercusionessobrelageneracióndeevidenciaparaapoyarelaccesoalmercado,ypodríanrequeririmportantesadaptacionesenlaautorizaciónregulatoria,ETSyfinanciación.En
cuanto a los biomarcadores farmacogenómicos predictivos determinados por loscorrespondientes IVDs/coDx, la discusión aborda aspectos relativos a su descubrimiento yvalidaciónanalítico‐clínica,lademostracióndesuutilidadclínica,laplanificacióndelaestrategia
deco‐desarrolloconelMOP,laevaluaciónregulatoriaylasimplicacionesparaelreembolso.
Registro:Sepresentaunavisióngeneraldelmarconormativodemedicamentosen laUE,conespecialatenciónalprocedimientocentralizadodeevaluaciónporlaEMAyalosinstrumentos
regulatorios para incentivar el desarrollo y acelerar el registro de MOPs (e.g. medicamentoshuérfanos,autorizacionescondicionales,adaptivepathways),ydelaregulacióndeIVDsenlaUE,
incluyendo la reciente propuesta de reforma legislativa. El análisis retrospectivo de lasautorizacionesinicialesyextensionesdeindicacióndeantineoplásicosenlaUEenlosúltimos20
añosabordalasestrategiasregulatorias,metodologíadeensayospivotalesyevidenciaclínicadeeficacia y seguridad, resaltando las principales diferencias entreMOPs y abordajes empíricosclásicos con terapias dirigidas no estratificadas y quimioterapéuticos citotóxicos de amplio
espectroentumorescomunes,yposiblesimplicacionesparalaevaluaciónfármaco‐económica.
36
ETS,fijacióndeprecioyfinanciación:LasecciónrelativaalaETSabordalasparticularidades
de losMOPs,queplanteanescenarioscomplejosdesdeelpuntodevista fármaco‐económicoyretosparalascomparacionesindirectasconotrastecnologíasenelsubgrupomolecularconcreto.
Aunque se han postulado repetidamente las ventajas en coste‐efectividad de la MPE y supotencialparareducirelgastooncológicoatravésdelusoracionaldeterapiasdirigidasdealto
coste,losargumentossonesencialmenteteóricosynoconsiderancostesadicionalesasociadosaldiagnósticoinicialyseguimientointensivo(e.g.programasdecribadomolecular,perfilesómicos
integrales,marcadorestumoralesytécnicasdeimagenfuncional),cuyamagnitudpuedellegarasuperarloscostesdelpropiotratamientofarmacológico.Elestudioanalizalasparticularidades
metodológicasdelaETSdeMOPseIVDs/coDx,ydiscutelasposibilidadesdeintegracióncomotecnologías co‐dependientes frente al modelo actual de evaluación y financiación pormecanismos independientes. Las consideraciones de equidad y disparidades de acceso a
tratamientos oncológicos, con costes superiores en órdenes demagnitud a los de otras áreasterapéuticas,sediscutenenelmarcodelacontroversiaactualsobrelajustificacióndelestatus
excepcional de financiación para la MPE, cuyo creciente impacto presupuestario podríacomprometerlasostenibilidaddelossistemassanitarios.LaseccióndeP&Rpresentaelmarco
normativoenlaUE,ylasprincipalesdiferenciasenloscincomercadosprincipales(ReinoUnido,Alemania,Francia,ItaliayEspaña)entérminosdeprocedimientos,evidenciaclínicarequerida,
metodologíadeETSyanálisisfármaco‐económico,yelusodefórmulasinnovadorasdeacceso.Otros objetivos abordados son el análisis descriptivo de factores científicos, sanitarios,
económicos, estructurales, sociales y normativos que condicionan la compleja estrategia depreciosdeantineoplásicosdelaindustriafarmacéutica,ladinámicadelasnegociacionesconlasautoridadessanitariasyenúltimotérminoladecisiónfinaldeP&R.
MetodologíaA partir de una búsqueda sistemática de medicamentos autorizados por vía centralizada
evaluados por la EMA en el periodo 1995‐2014, se identificaron todos los candidatoscorrespondientes al área terapéutica L (antineoplásicos e inmuno‐moduladores) según la
clasificación ATC. El análisis se limitó a nuevas entidades moleculares (incluyendo nuevasformulaciones, derivados modificados covalentemente) con actividad antineoplásica directa
(fármacos citostáticos y/o citotóxicos, incluyendo hormonales) destinadas al tratamiento deindicaciones oncológicas (tumores sólidos y hematológicos malignos), excluyendo terapias
paliativas de soporte (e.g. antieméticos, analgésicos), abordajes preventivos, agentes dediagnóstico invivo,medicamentos biosimilares y genéricos, duplicados con nombre comercial
diferente y expedientes de registro basados en consentimiento informado. En total, seidentificaron 222 tándems medicamento‐indicación, incluyendo 87 entidades molecularesúnicasquecumplieronconloscriteriosdeinclusión/exclusión,entrelosqueseencuentran25
MOPs,definidoscomoantineoplásicosdirigidosespecíficamenteasubgruposdepacientescuyostumores se caracterizan por la presencia de un biomarcador predictivo especificado en la
indicación terapéutica autorizada, determinado por el correspondiente IVD/coDx. Lainformaciónrelativaalmedicamento,indicación,desarrolloclínicoylaevaluaciónregulatoriade
la solicitud de autorización inicial y extensiones o variaciones de indicación a otros usosterapéuticos en el mismo tipo tumoral (diferentes líneas de tratamiento, subgrupos,
combinaciones,etc.)oennuevostiposanatómico‐histológicosseobtuvoapartirdelosinformespúblicosdeevaluación(Europeanpublicassessmentreport,EPAR)decadatándemmedicamento–indicación,disponiblesenlapáginawebdelaEMA.LosdatosrelativosalaETSy/odecisiones
37
deP&Rdeproductos individuales seencuentranen los informesdeevaluaciónen laspáginaswebdeNICEparaInglaterra/GalesySMCparaEscocia,G‐BAparaAlemania,HASparaFrancia,
AIFA y Gazzetta Sanitaria para Italia, MSSSII, AEMPS y suplementos del nomenclátor paraEspaña. Para las comparaciones con el estatus de autorización en EEUU, se utilizó como
referencialabasededatospú[email protected]óncomplementariasconsultadas incluyen los registros de estudios clínicos ClinicalTrials.gov y EudraCT, y para
verificación de datos sobre el diseño y resultados de los estudios clínicos pivotales, laspublicaciones correspondientes identificadas en Medline. Para la construcción de la base de
datos de acceso al mercado de antineoplásicos, se definieron como campos relevantes paraextracciónsistemáticaycodificación/normalizaciónlassiguientescaracterísticasrelativasa:
Medicamento: principio activo (international non‐proprietary name, INN), nombre
comercial, mecanismo de acción farmacológico (diana molecular, clasificación funcional),
código ATC, estructura molecular (síntesis/químicos vs. biológicos/biotecnológicos),promotor.
Indicaciónterapéutica/población: indicaciónaprobada,origenanatómico‐histológicodel
tumorprimarioysub‐clasificaciónenáreasterapéuticas(tumoressólidosvs.hematológicos;grupos según sistemas/órganos de origen), línea de tratamiento, monoterapia vs.
combinación,duracióntratamiento,víadeadministración.
Biomarcador/IVD: analito, característica, metodología analítica, estrategia deenriquecimiento,relaciónconmecanismodeacción.
Desarrolloclínico:diseñodeestudio(s)pivotal(es)[ensayocontroladoaleatorizado(ECA),
brazoúnico,otros],variableprincipaldeeficacia[OS,PFS,RR,otros],númerodepacientesincluidos en ensayo(s) pivotal(es), enmascaramiento, comparador y tipo de comparación
[add‐onohead‐to‐head].
Evidencia eficacia clínica: resultados de variables principales y secundarias de eficacia(gruposexperimentalycontrol,hazardratio,significaciónestadística‐valorp).
Procedimientoregulatorio:procedimiento,fechasclave[solicitud/inicio,opinióndeEMA,
autorizaciónpor laCE]y tiemposdeevaluación; tipode revisión [aceleradavs. estándar],tipo de autorización [normal, condicional, en circunstancias excepcionales; inicial vs.
extensióndeindicación],designaciónhuérfana.
ETS y P&R: campos básicos = procedimiento, recomendación final, fecha publicación,demoravs.autorizaciónregulatoria–paraSMC(UK),AIFA(IT),MSSSI(ES).
‐ NICE (UK): razón de coste‐efectividad incremental (ICER en GBP/AVAC, rango),costedetratamiento/paciente,casosanualesestimados,patientaccessscheme,end‐of‐lifecriteria,co‐evaluacióndelIVD/coDx.
‐ G‐BA (DE): beneficio terapéutico incremental, población, comparador relevante,rangodeincidenciaoprevalencia,costesdetratamientoanualyporciclo.
‐ HAS (FR): beneficio terapéutico incremental, comparador relevante, costes de
38
tratamiento,rangoincidencia/prevalenciaanual.
LaestrategiadebúsquedabibliográficaenMedline/Pubmed(Ovid)yEconlit(EBSCO)sebasóentérminos relevantes (pharmaceutical/drug/biomarker development, in vitro diagnostics,
companion diagnostics, stratified medicine, targeted therapies, precision medicine/oncology,personalisedmedicine/oncology,ICER,economicevaluation,healthtechnologyassessment,pricing
and reimbursement, value, etc.) y referencias identificadas en revisiones y publicacionespertinentes.
La construcciónde labasededatosy losdiferentesanálisis se realizaron conMSExcel2010.
Dependiendo de la pregunta planteada, los análisis se refieren al número de procedimientosregulatorios (que pueden englobar más de una indicación terapéutica en un mismoprocedimiento) o al número de indicaciones terapéuticas independientes (e.g. análisis de
características de estudios pivotales). En casos poco frecuentes de expedientes de registrobasadosenmásdeunensayopivotalparalamismaindicación,sepriorizaelensayoconsiderado
principalenelEPARoinformesdeETS.
39
2. INVESTIGACIÓNYDESARROLLO
Learningislikerowingagainstthetide:uponleaving,yougoback.
BenjaminBritten
Eldesarrollodemedicamentosinnovadoresesunprocesolargoycomplejo,asociadoaunaltonivelderiesgo.Seestimaquesólounadecada5.000‐10.000moléculasevaluadasen las fasesinicialesdedescubrimientollegaráasercomercializada[114].Unrecienteanálisisdelacartera
de I+D de las 50 principales empresas farmacéuticas señala que sólo cerca del 10 % de loscandidatos completan la fase de desarrollo preclínico, y sólo uno de cada seis que entran en
investigación clínica finalmente obtienen la autorización de comercialización, con ampliavariabilidad entre áreas terapéuticas [115]. Se observa una clara tendencia en las últimas
décadas a la progresivadisminuciónde la eficiencia económicade la I+D farmacéutica global,expresada frecuentemente como el númerodenuevosmedicamentos aprobadospor cadamil
millones de USD invertidos en I+D, con una pauta de reducción a lamitad aproximadamentecada9años, loqueenconjunto representaundescensosuperiora80vecesdesde1950si se
ajusta por inflación [116]. Análisis financieros han indicado la cuestionable sostenibilidad delenfoqueactualdeI+Dparagarantizarelretornodelcapitalinvertido[117].Entrelasprincipalescausas se han citado la dificultad de descubrir tratamientos más seguros y eficaces que los
disponibles enalgunasáreas terapéuticasy las crecientesexigenciasdeevidenciadeagenciasregulatorias.Sinembargo,datosrecientesobservanunaestabilizacióndelgastoenI+D,queen
lasúltimasdosdécadashabíaexperimentadounconstanteincrementointeranualcercanoal9%,conuna inversión total en2013de137.000millonesdeUSD [118].Respondiendoal objetivo
principal del estudio de aportar una visión multidisciplinar que integre aspectos científico‐sanitarios y económicos, se dedica un capítulo a la discusión detallada de aspectos
seleccionadosdelaI+D,enfocadaenlasparticularidadesdelaMPE.LaimportanciaeconómicadelafasedeI+Desfundamental.Porunaparte,sucosteagregado,queenestimacionesrecientes
superalos2billonesdeeurospormedicamentolanzado,tieneunarepercusióndeterminanteensuprecio,conobjetodegarantizarelretornodelainversióndelaindustriafarmacéuticaenI+D.Porotraparte, losestudiosclínicosdeterminanlaevidenciadisponibleparaelregistro,ypara
determinarelvalorañadidoyposicionamientoterapéuticoenelmarcodelaETSydecisionesdeP&R. El análisis sistemático de las estrategias de investigación clínica en elmarco de laMPE
oncológica, con gran heterogeneidad en hipótesis, diseños y resultados, proporciona perfilesheurísticos acerca de los ensayos, la factibilidad de diferentes diseños de estratificación, y
plantea la necesidadde considerar alternativas para la generaciónde evidencia en subgruposmolecularesmuyraros.
Enlaúltimadécada,laoncologíasehaconvertidoeneláreaterapéuticamásimportanteparala
industriafarmacéuticaentérminosdenúmerodecandidatos,ensayosclínicosygastoagregadoenI+D[119][11].Sinembargo,apesardelosgrandesavancescientíficosenlacomprensióndelabiologíatumoraleidentificacióndepotencialesdianasmolecularesparaterapiasdirigidas,del
uso sistoncolog
medicamobtener
(fase3)posibles
han citaheteroge
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cosderegistesis farmacoas temprana
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ntranenlafaoenlaúltim
entenosupeoclínicode
o los mecanD como las
diosclínicosoptimizació
22].Unimpoológica derollo preclín
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+D farmacéuran parte co
MPE [11]. La puede resu
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decomercializloclínicoapar
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23].Anivelgión, y se es
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ulatoriaporl
zación;P&R=rtirde[126].
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deI+Dnollegdesarrollocl
%[120].Entrosoncológico
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queseñalicsis, y el di
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globalseapstima que e
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EGFR 1978
KIT 1998
BRAF 2002
ALK 2007
Figura5Tiempo1descripcioninicial
ntoydesarrollosc
TipotumBM/prevleucemiaPh+(>95pulmónEGFRm(GISTKITm(80melanomBRAFV600
pulmónALK(5%
sdedesarrollocldeimplicaciónenla
clínicosdeMOPs
moralvalencia
InEE
CML5%)
5.0
10%)17
0%)6.0
maE(50%)
34
)8.5
ínicoyautorizaciapatogénesisdeltipo
seleccionados
cidenciaanual,EUU000
7.000
000
4.000
500
ón(FDA)deMOPotumoralconcreto.
MOPs
imatinib,dasatininilotinib,bosutinierlotinib,gefitinib
imatinib
vemurafenib,dabrafenibcrizotinib,ceritinib
PsseleccionadosFuente:elaboración
ResuMOPs
b,ib
RR905yOS
b,afatinib RR75PFS1RR55PFS2RR77PFS7RR55PFS6m
propiaapartirde[1
ltadosclínicoss0%S90%5%11m,OS31m5%27m,OS58m7%7m,OS10m5%m70%,OSn/a
127][128]
ResultadquimioteRR35%5yOS70%RR30%PFS5m,ORR5%OS20mRR10‐20PFS1.5mRR25%PFS4‐6m
dosclínicoserapia
%
OS24m
%m,OS8m
m,OS12m
41
42
LafasedeI+Ddeunmedicamento,apoyadaenresultadosdela investigaciónbásicaprevia,secentraenlosestudiospreclínicosyclínicosnecesariosparademostrarlaseguridadylaeficacia
de un fármaco candidato y obtener su aprobación regulatoria en una indicación terapéuticaconcreta.Apesardequepuedevariarconsiderablementedependiendodeltipodemedicamento
ocontextoclínico,sereconoceuncaminocríticocomún(Figura4):
La investigación básica en el contexto de la I+D farmacéutica engloba estudios deelucidación de mecanismos etiopatogénicos del tumor para identificar potenciales dianas
terapéuticasyestudios funcionalespara suvalidación.En la fasededescubrimiento (drugdiscovery) se identifican fármacoscandidatos capacesde interferir condianasmoleculares
y/oprocesoscelularesocausarunefectofenotípicocomolacitotoxicidad.Lainvestigacióntranslacional abarca objetivos muy variados, desde transferencia de conocimientogenerado en la investigación básica a incorporación en la práctica clínica diaria de
resultadosclínicos[129][125].
El desarrollo químico‐farmacéutico (chemistry,manufacturingand controls, CMC) tienecomo objetivos optimizar la formulación galénica, garantizar la reproducibilidad de la
fabricación,calidadyestabilidaddelprincipioactivoyproductoterminado,ysellevaacaboenparaleloalosestudiospreclínicosyclínicos.
Losestudiospreclínicosono‐clínicosgeneran informaciónsobreelperfil farmacológico‐
toxicológicodelcandidato,esencialparalasdecisionesdedesarrolloydiseñodelosensayosclínicos.Losestudiosdefarmacologíaprimariaevalúanelmecanismodeaccióndelfármacoparaexplorarsueficaciaenpotencialesusosterapéuticos,enparticularsiexistenmodelosin
vivo adecuados de los tumores de interés. La extensa batería pre‐establecida de ensayostoxicológicos in vitro (e.g. sobre líneas celulares, genotoxicidad) e in vivo en modelos
animales relevantes (e.g. administración crónica, reprotoxicidad) pretende establecer losmárgenes de seguridad y rangos de dosis iniciales, y caracterizar posibles reacciones
adversasyórganosdianade la toxicidad,aunque laextrapolaciónahumanosescompleja.Los antineoplásicos para indicaciones de cáncer avanzado se acogen a un programa pre‐
clínicoabreviado[130].
El desarrollo clínico suele dividirse en las fases I a IV a efectos de la clasificaciónregulatoria, según elmomento de realización del ensayo y sus principales objetivos en elcontexto del desarrollo (seccion 2.2). Generalmente las fases 1‐3 se llevan a cabo pre‐
autorización,ysusresultadosconstituyenlaevidenciadeeficaciayseguridadclínicasenelexpediente de registro, mientras que los estudios de fase 4 o post‐marketing se realizan
generalmente en condiciones pragmáticas de utilización del medicamento ya autorizado[131].
43
2.1 Investigaciónbásicaytranslacional
2.1.1 Descubrimientoyvalidación
Laestrategiadeidentificación,caracterizaciónyvalidacióndepotencialesdianasterapéuticasesuno de los puntos claves que determinan el éxito posterior de la I+D. La identificación de
alteracionesespecíficas(e.g.mutaciónpuntual,translocación)característicasdetipostumoralesconcretos se ha visto enormemente facilitada en la última década por consorcios de
investigación como The Cancer Genome Atlas (TCGA) [132]. Estas iniciativas de análisisgenómico a gran escala integran los resultados del análisis sistemático de miles de tumores
primariosylíneascelularesconvariasplataformastecnologíasómicas(WES/WGS,hibridacióngenómica comparativa, proteómica etc.) y abordajes complementarios como cribados de
letalidadsintéticayestudiosdeasociación.Para ilustrar lacomplejidadde labiologíatumoral,enunre‐análisisagregandodatosde12tipostumoralescomunesseidentificaronmásdemedio
millóndemutacionessomáticasdiferentes,aunquelasvariantesrecurrentesseconcentrabanenunos centenares de genes, la mayor parte implicados en redes de señalización molecular yprocesoscelularesbásicos(e.g.ciclocelular,transcripción,mecanismosdereparacióndeldaño
alADN,etc.)[133].Lacrecientelistadegenesimplicadoscausalmenteenelprocesooncogénico,conmásde600incluidosactualmenteenelCancerGeneCensus,hageneradocientosdehipótesis
terapéuticas[134][135].Suevaluación,validaciónypriorizaciónparalaexplotaciónterapéuticaesengranmedidaunejercicioadhoc,concriteriosdedecisiónnoarmonizados.Apesardelgran
númerodehallazgosdeinterésbiológico,muypocasvariantestienenrelevanciaclínica,i.e.son‘accionables’ o susceptibles de intervención farmacológica (druggable) con enfoques
convencionales, generalmente centrados en inhibición de la actividad enzimática o de lainteracciónreceptor‐ligando[136].Sinembargo,aunqueunaaberraciónmolecularcríticanosea
accionable, el conocimiento detallado de su función y contexto en las vías de señalizaciónmolecular permite definir estrategias indirectas de intervención farmacológica basadas en lamodulación de dianas terapéuticas relacionadas [137] [138]. El impacto funcional de cada
aberraciónoncogénica,así comosuvalorpredictivoy/opronóstico,esvariableydependientetantodelcontextotisularespecíficocomodelasaberracionesmolecularesconcomitantesenel
tumor concreto. Algunas aberraciones son esenciales para desarrollar ymantener el procesooncogénico(drivermutation),resultandoenelfenómenodedependenciaoadicciónoncogénica
y afectando de forma variable al pronóstico, mientras que otras tienen un impactoaparentementeneutro(passengermutation)peroenalgunoscasosdeterminanmecanismosde
resistenciaaterapiasdirigidas[139].Comoestrategiasdeinvestigacióndestacanlospanelesdelíneas celulares tumorales con anotación fenotípica y genotípica completa, que se someten a
tratamientos farmacológicos con sondas específicas contra dianas moleculares (inhibidores,ARNdeinterferencia)conobjetodeelucidarlosdeterminantesdelasusceptibilidadafármacosdirigidos e identificar biomarcadores predictivos de respuesta, evaluar invitro la eficacia de
fármacosindividualesocombinacionesyproponerpotencialesaplicacionesclínicas[140].
Las principales estrategias de cribado o screening para el descubrimiento de candidatosantineoplásicos incluyen ensayos bioquímicos sobre la diana molecular y ensayos empíricos
[141] [142]. El enfoque fenotípico se basa en la observación empírica del efecto biológico deinterésenlíneascelularestumorales,medidoporparámetros 'clásicos'comolacitotoxicidado
subrogados como la inhibición de lamitosis o parada de ciclo celular. Aunque al observar elefectodirectoelvalorpredictivodeeficaciaesmásintuitivo,elrendimientode losensayosde
44
cribadoempíricoesbajo,yporotraparteeldesconocimientodelmecanismodeacciónlimitalaposterioroptimizaciónmoleculardecandidatos,aunquelamodificacióndesustanciasnaturales
conactividadantitumoralreconocidahasidounaimportantefuentedeantineoplásicosefectivoscomolostaxanos[143][144].Desdelosalboresdelaeragenómicaenoncologíasehaobservado
unatransiciónprogresivahaciaelenfoque‘racional’–enelquesebasalaprácticatotalidaddelos MOPs, basado en la modulación farmacológica selectiva de dianas moleculares. Ventajas
importantessonlaintegracióndelconocimientoacercadeaspectosestructuralesyfuncionalesdeladianaeneldiseñomoleculardemoduladoresselectivos,yelaltorendimientodemétodos
automatizadosdecribadoinicial(high‐throughputscreening,HTS).Además,elatractivointuitivode las hipótesis racionales permite proponer combinaciones basadas en consideraciones
mecanicistasenterapéutica.Un aspecto crítico es la validación exhaustiva de las hipótesis biológicas subyacentes, en
particular de la importancia funcional de la diana en el tumor concreto. La extrapolación deresultados de modelos experimentales in vitro o in vivo al uso clínico presenta muchas
limitaciones en la predicción del potencial terapéutico, incluyendo la magnitud de eficacia,mecanismos de resistencia y problemas de seguridad asociados a la actividad off‐target. El
cambio de paradigma hacia estrategias ‘racionales’ basadas en dianas identificadas en laliteratura científica, y por tanto invariablemente resultando en desarrollos simultáneos y
redundantes por varias empresas, lo que podría constituir una causa importante de ladisminucióndeeficienciadeI+Dglobal[116].Variosanálisissistemáticoshanalertadoacercade
la falta de reproducibilidad de estudios académicos publicados y de su impacto sobre elabandono de proyectos de I+D farmacéutica [145]. La definición de estándares y programasimparciales de validación de dianas terapéuticas putativas y/o de biomarcadores predictivos,
incluyendo la compartición precompetitiva de datos, tiene una importancia crítica paragarantizar la credibilidad científica de la evidencia generada en la investigación biomédica
básica [146] [147] y comoestrategia demitigaciónde riesgos en la tomadedecisiones sobreinicio o transferencia de proyectos [123]. En la validación funcional in vivo de hipótesis
biológicasdestacanlosmodelosmurinosmodificadosgenéticamente(e.g.ratonestransgénicos,knock‐out/in), que recapitulan el fenotipo asociado a mutaciones de oncogenes y supresores
tumorales,perosonenfoquesreduccionistasnorepresentativosde lacomplejidadgenéticadelos tumores humanos primarios [148]. Alternativas emergentes son modelos basados en
xenoinjertos, tanto clásicos de líneas celulares como de tumores primarios derivados delpaciente(patient‐derivedxenografts,PDXs)conmejorpotencialpredictivoenlaextrapolacióndeeficacia a tumores humanos, y recientemente se han propuesto co‐ensayos preclínicos con
avatares[149].
PartiendodelainformaciónpublicadaenlosEPARsdeMOPsautorizadosenlaUEenelperiodo1995‐2014, y de una revisión de las publicaciones científicas acerca de su farmacología, se
analizaronlasestrategiasgeneralesdedescubrimiento.Delas25nuevasentidadesmoleculares,14 (54%) aportaron un mecanismo de acción innovador (first inclass). En cuanto al tipo de
producto, el grupomayoritario eran fármacos químicos de síntesis (18; 69%), destacando losinhibidores de quinasas (14) de menos especificidad por la diana molecular, frente a sólo 7biológicos/biotecnológicos, en su mayoría anticuerpos monoclonales (Tabla 8). En su
descubrimientoseutilizóelenfoqueracionalbasadoenladianamolecular,exceptoendoscasosdecribadofenotípico(trióxidodearsénico,trametinib).
45
Tabla8CaracterísticasfuncionalesdeMOPs
MOP Sint‐Fx Dianaprincipal(+otras) Observaciones
SEÑALIZACIÓNINTRACELULAR‐ADICCIÓNONCOGÉNICAimatinib* C K BCR‐ABL,KIT,PDGFR dif.indicaciones
nilotinib C K BCR‐ABL(KIT, PDGFR)
dasatinib C K BCR‐ABL(KIT,SRC,PDGFR)
bosutinib C K BCR‐ABL(SRC) act.BCR‐ABLT315I
ponatinib C K BCR‐ABL act.BCR‐ABLT315I
vemurafenib* C K BRAFV600 selectivomutante
dabrafenib C K BRAFV600 selectivomutante
trametinib* C K MEK1/2 alostérico
crizotinib* C K ALK(c‐MET) reposicionado
erlotinib* C K EGFRm preferentemutante
gefitinib C K EGFRm preferentemutante
afatinib C K EGFRm (HER2,HER4) irreversible
lapatinib* C K HER2(EGFR) irreversible
SEÑALIZACIÓNEXTRACELULAR‐ADICCIÓNONCOGÉNICA(+ADCC)cetuximab* B M EGFR +ADCC
panitumumab B M EGFR +ADCC
trastuzumab* B M HER2 +ADCC
pertuzumab B M HER2 +ADCC
MARCADORTUMORAL–ADCCoINMUNOCONJUGADOSrituximab* B M CD20
trastuzumabemtansina* B MC HER2 ADC
brentuximabvedotin* B MC CD30 ADC
ibritumomabtiuxetan* BR MR CD20 isótopoemisorβ
HORMONALtoremifeno C H ER
fulvestrant C H ER
OTROSolaparib* C F PARP‐1/2(reparaciónADN) letalidadsintética
trióxidodearsénico* C F PML‐RARalfa diferenciación
* = first inclass; C = químicos; B = biológicos; R = radiofármaco; K = inhibidor de quinasa; M = anticuerpomonoclonal (mAb);MC=mAbconjugadoconcitotóxico (ADC);H=hormonal;F= inhibidor funcional ‐otros.ADCC=antibody‐dependentcellularcitotoxicity;ADC=antibody‐drugcongujate.Dianamolecularprincipal:ALK= anaplastic lymphoma kinase; BCR‐ABL= breakpoint cluster region rearranged Abelson; CD = cluster ofdifferentiation;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;ER=estrogenreceptor;HER=humanepidermalgrowthfactorreceptor; KIT= tyrosine‐proteinkinase;MEK=mitogen‐activatedproteinkinasekinase;MET=metproto‐oncogene; PARP = poly‐ADP‐ribosepolymerase; PDGFR = platelet‐derivedgrowth factor receptor; PML‐RAR =promyelocytic leukemia ‐ retinoic acid receptor alpha; SRC = Rous sarcoma virus proto‐oncogene. Fuente:elaboraciónpropiaapartirdeEPARs.
46
2.1.2 Terapiasdirigidas
Elcáncerseconsideraunaenfermedadgenéticayepigenéticamuycompleja,en laqueporun
proceso multifactorial la célula sufre una desregulación progresiva en funciones fisiológicasbásicas comoel controldel ciclo celular,proliferaciónymecanismosde reparacióndelADNypierde su estado de diferenciación [1, 150]. La investigación de sus bases moleculares ha
avanzadoenormementeenlasúltimastresdécadas,desdelaidentificacióninicialdeunnúmerodiscreto de oncogenes y supresores tumorales implicados causalmente en la iniciación y
desarrollo neoplásico, hacia la más reciente comprensión de la importancia de mecanismosepigenéticos [151]. Los fármacos quimioterapéuticos ‘clásicos’ interfieren con procesos
fisiológicosesenciales comunesa célulasno tumorales, como la replicacióny funcióndelADN(e.g. alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa, análogos de nucleósidos y derivados de
platino) o la división celular (antimitóticos como los taxanos y alcaloides de la vinca). En laactualidadaúnconstituyenlagranmayoríadeantineoplásicosdeusoclínico,ydurantedécadas
suusohasidoprogresivamenterefinado(posologíayduracióndeltratamiento,combinaciones)en base a observaciones clínicas. A pesar de su considerable eficacia clínica enmuchos tipostumorales, suprincipal inconvenientees la faltade selectividadpor las células tumorales,que
resulta en toxicidadnotable, en particular para tejidos con renovación constante (e.g. sistemahematopoyético,mucosagastrointestinalofolículospilosos).
Elavancedelconocimientode lasbasesmolecularesdelprocesoneoplásicoha impulsadouna
transición progresiva del paradigma terapéutico del cáncer hacia abordajes más racionalesbasados en la interferencia selectiva con dianas moleculares clave en la oncogénesis. Las
terapias dirigidas actúan directamente sobre procesos alterados en la célula tumoral o bienindirectamente sobre el estroma o micro‐ambiente tumoral, e.g. en la neo‐vascularización o
angiogénesis. Una definición reduccionista se refiere a ‘agentes dirigidos a una aberraciónmolecular o anomalía genética específica’ [14]. Sin embargo, es importante señalar que lamayoría(aexcepcióndelosanticuerposmonoclonales)notieneunaselectividad/especificidad
absoluta por una dianamolecular única, e inclusomuestran unamarcada promiscuidad en elcasodelosinhibidoresquímicosdequinasas,porloquefrecuentementesehacereferenciaalas
dianaspreferentes(implicadasenelmecanismodeacciónpostulado),oavíasdeseñalizaciónoprocesos biológicos afectados. Aunque terapias dirigidas pioneras como los moduladores
estrogénicosylosanti‐folatoseneltratamientodelcáncerdemamaylinfomas,respectivamente,seremontanalasegundamitaddelsigloXX,enlaúltimadécadasehaproducidoundramático
aumento de su representación en el arsenal terapéutico e importancia clínica, conmás de 40terapiasdirigidasautorizadasenlaUEdesde2005.Unacreenciaampliamentedifundidaesque
el ‘desarrollo racional’ de las terapias dirigidas se contrapone al enfoque empírico deldescubrimientodequimioterapéuticos,basadoenobservacionesdeactividadcitotóxica,inclusoaccidentales como en el caso de los agentes alquilantes para el tratamiento de linfomas
identificados a partir de la leucopenia causada por el gas mostaza. Sin embargo, existenmúltiplesejemplosdequimioterapéuticosclásicoscuyodescubrimientosebasó igualmenteen
hipótesisbiológicasconcretasyenfoquesracionales,comoalgunosantimetabolitosbasadosensu similitud estructural con cofactores esenciales en la hematopoyesis. Por otra parte, la
serendipiaha llevadoadesarrollosexitososdeMOPs, comoel crizotinibencáncerdepulmónALK+ y el imatinib en CML BCR‐ABL+, diseñados inicialmente como inhibidores del proto‐
oncogén c‐MET y proteína quinasa C (PKC), respectivamente, y reposicionados durante eldesarrolloclínicotraseldescubrimientofortuitodesuactividadcontraotrasquinasas.
Figu
CDKihepavascu
Clas
Las
molclíni
clasiMOP
Lacanti
i.e.edepsu p
asocmism
depecons
activHER
activfármemt
imp
ura6Mecani
i = cyclin‐depatocytegrowthularendotelial
sificaciónes
terapiasdiri
eculares yicos de efic
ificación. EnPseslanece
lasificacióndcuerpomon
ensumecaniprocesosintrperfil ‘global
ciatantoalamo fármaco
endiendodeseguir porm
vidad tirosinR2+ incluyen
vadorasudmaco citotóxansina), o b
licadasenla
smosoncogé
pendent kinasefactor/metprfactorinhibito
structural–
igidasoncoló
mecanismoscacia y perf
n el contextosidaddeun
deterapiasdoclonaldeo
ismodeacciracelulares(l’ (e.g. antia
adificultaddo puede te
el contexto tmecanismos
na quinasan anticuerpo
dominioextraxico que dibien inhibido
atransducció
énicosyacci
e inhibitor; EGroto‐oncogeneor.Fuente:ada
–funcional
ógicasconsti
s de acción,fil de segur
o de la MPEpasoadicion
dirigidasseprigenbiotec
ónanivelbie.g.transducangiogénico,
edefinircritner múltipl
tumoral.Pordiferentes, a
(RTK) comos monoclon
acelular(trarigen selectores químico
óndeseñales
ióndeantine
GFRi= epiderminhibitor; PARaptadoapartir
ituyenungr
, grado deridad, lo qu
E, el elementnaldediagnó
puedebasarnológicovs.
ioquímico(eccióndeseñcitostático,
teriosmutuales mecanis
rotraparte,a veces com
o HER2, esnales especí
astuzumab,ptivamente aos que inhib
soncogénica
eoplásicos
mal growth faRPi=poly‐ADPde[1].
rupomuyhet
selectividadue plantea u
to diferenciaósticomolec
encriteriosmoléculasd
e.g.inhibiciónñales,ciclocecitotóxico).
amenteexclusmos de ac
la inhibiciómplementario
trategias teríficos que im
pertuzumab)a células tuben la fosfor
asiniciadasp
ctor receptorP‐ribosepolym
terogéneoen
d, usos terauna gran co
ador que deularenlase
estructuraledesíntesisqu
ndirectadelelular,prolifeLa complej
uyentes,comcción con d
ndeunamios. En el cas
rapéuticas empiden la u
),anticuerpoumorales HErilación (lap
porelRTK(T
inhibitor; HGmeraseinhibitor
ntérminosd
apéuticos, reomplejidad
efine el subgeleccióndep
es/tecnológuímica)ofun
laactividadferación,apojidad taxonó
moalhechoddiferente re
ismadiana ssode recept
en cáncer dunión con el
osconjugadoER2+ (trastpatinib) de p
Tabla9).
47
F/METi =r;VEGFi=
dedianas
esultadospara su
grupo depacientes.
gicos(e.g.ncionales,
quinasa),ptosis)oómica se
dequeunelevancia
sepuedetores con
de mamal ligando
osconuntuzumab‐proteínas
48
Tabla9Clasificaciónfuncional‐estructuraldeMOPsyotrasterapiasdirigidas
oncogénicaselectivae.g.mutación/translocación/sobreexpresión
noselectivostumorales
estromamicroambiente
indirectas,otros(incl.inmunoterapias)
Inh.quinasas
BCR‐ABL:imatinib,dasatinib,nilotinib,ponatinib,bosutinibBRAF:vemurafenib,dabrafenib(trametinib,ind.MEK)HER2:lapatinibALK:crizotinib,ceritinibKIT:imatinib,sunitinibEGFR:erlotinib,gefitinib,afatinib(RET:vandetanib)
mTOR:temsirolimus,everolimusBCR/BTK:ibrutinibPI3K:idelalisib
angiogénesis:sorafenib,sunitinib,pazopanib,cabozantinib
mAbs HER2:trastuzumab,pertuzumab CD20:rituximab,obinutuzumab,
ofatumumabVEGF2:bevacizumab,ziv‐aflibercept
CTLA‐4:ipilimumabPD‐1:nivolumab,pembrolizumab
ADCs HER2:trastuzumabemtansina CD20:131I‐tositumomab,
ibritumomabtiuxetanCD25:denileukindiftitoxCD30:brentuximabvedotin
Horm ER:tamoxifeno,raloxifeno,toremifeno
AR:enzalutamida Inhib.biosíntesishormonas
aromatasa:fulvestrant,anastrozolCYP17:abiraterona
Otros
PML‐RARalfa:ácidotrans‐retinoico(ATRA)ytrióxidodearsénico
HDAC:vorinostat*,romidepsin*proteasoma:bortezomib
PARP(letalidadsintética):olaparib
ADC=antibody‐drugcongujate;ALK=anaplasticlymphomakinase;AR=androgenreceptor;BCR=B‐cellreceptor;BTK=Brutontyrosinekinase;BCR‐ABL=breakpointclusterregionrearrangedAbelson; CD= clusterofdifferentiation; CTLA‐4= cytotoxicT‐lymphocyte‐associatedprotein4; CYP= cytochromeP; EGFR= epidermalgrowth factorreceptor; ER= estrogenreceptor; HDAC=histonedeacetylase; HER2= epidermalgrowth factor receptor2; mAbs= anticuerpos monoclonales; KIT= tyrosine‐proteinkinase; MEK=mitogen‐activatedproteinkinasekinase; mTOR=mammaliantargetofrapamycin;PI3K=phosphoinositide3‐kinase;PD‐1=programmeddeathreceptor1;PML‐RARa=promyelocyticleukemia‐retinoicacidreceptor‐alpha;PR=progesteronereceptor;RET=rearrangedintransfection.Fuente:elaboraciónpropia.
49
Inhibidoresdequinasas (small‐moleculekinaseinhibitors,SMKIs): inhiben la fosforilacióndesustratosqueactúancomoelementosclaveenvíasdeseñalizaciónintracelular.Destaca
el subgrupo de los TKIs (tyrosinekinaseinhibitors) que actúan sobre dianas productos deoncogenes con mutaciones puntuales (EGFR), translocaciones (ALK, BCR‐ABL) o sobre‐
expresión(HER2,PDGFR,MET)quepuedendarlugaralfenómenodeadicciónoncogénica.Otro enfoque son variantes no mutadas pero implicadas en procesos clave para el
crecimiento tumoral, como la inhibición de mTOR por los rapálogos (Tabla 9). Aunqueconstituyen la clasemayoritariadedianas, la industria seha centradoenunnúmeromuy
limitado de quinasas, mientras que la gran mayoría del quinoma, con cientos de dianasputativasencáncer,aúnnosehavalidadofarmacológicamenteporfaltadeinhibidorescon
selectividadsuficiente[28][152]. Anticuerposmonoclonales (mAb): dirigidos generalmente contra ‘antígenos tumorales’,
moléculas de la superficie celular implicadas en el proceso oncogénico o marcadores de
linajedel tipocelularafectado(e.g. leucemiasy linfomasCD20+),conefectocitotóxicoy/oproapoptótico directo sobre la célula tumoral [153]. Otra estrategia es el secuestro de
ligandos solubles e.g. factores de crecimiento o citoquinas, que inhibe la activación delreceptorcorrespondiente,oinmunoterapias.
Conjugadosanticuerpo‐fármacocitotóxico(ADC): combinan lavectorización(targeting)específicayselectivaporunmAbdirigidoaantígenosexpresadospreferencialmenteen la
superficiedelacélulacancerosaconlaactividadantitumoraldepotentesagentescitotóxicos(e.g. antimitóticos, radioisótopos 131I, toxina diftérica) cuya ventana terapéutica es muy
limitada. Su objetivo es aportar una mayor selectividad superando las limitaciones detoxicidad[154].
Terapiasbasadasen letalidad sintética:explotan la dependencia tumoral de la ventaja
selectivaconferidapordeterminadasmutaciones.EntumorescondeficienciasenelsistemadereparacióndelADN(supresorestumoralesBRCA1/2),lasinergiaporinhibicióndirigida
de otros componentes (PARP) resulta en la persistencia de las lesiones genómicas,inestabilidadcromosómicayapoptosis.
Terapias hormonales: incluyen moduladores y antagonistas de los receptores deestrógenos (ER)yandrógenos (AR), así como inhibidoresde subiosíntesis, conaplicación
principalmenteeneltratamientodelcáncerdemamaER+ydepróstata[155]. Epigenómicos: reguladores de la expresión génica que interfieren con la estructurade la
cromatina (incl. acetilación y fosforilación de histonas, metilación de DNA, etc.), lo queinduce en las células tumorales procesos de diferenciación, parada del ciclo celular yapoptosis[156].
Inhibidores del proteasoma: dirigidos contra la compleja maquinaria intracelular deubiquitina ligasas que controla la degradación proteolítica, destacando bortezomib en
mielomamúltiple[157]. Terapias avanzadas: estrategias emergentes en oncología con resultados prometedores
incluyen la terapia adoptiva de células autólogas o alogénicas y terapias génicas [158]; elúnico ejemplo autorizado es sipuleucel‐T, una inmunoterapia basada en células autólogas
estimuladasconantígenotumoraleneltratamientodecáncerdepróstata[159]. Inmunoterapias:estrategiasbasadasenestimulacióndelsistemainmuneparareconocery
eliminarel tumor.Frentea los limitadoséxitosclínicosde las inmunoterapiasclásicascon
interleukina‐2 e interferón‐alfa, en la última década se produce un avance radical, conrespuestasduraderaseinclusocurativasenunaampliagamadetumoressólidos.Lasnuevas
estrategiassebasanenlainhibicióndirigidadepuntosdecontrolcríticosdeloscomplejos
50
sistemasderegulacióninmunológica(CTLA‐4yPD‐1/PD‐L1checkpoints),quedesbloqueanla tolerancia inducida por el tumor comomecanismo de resistencia, y permite al sistema
inmune adaptativo detectar y erradicar las células tumorales [160] [161] [162]. Por otraparte, la inmunoterapiaconstituyeunaimportantealternativaa lamedicinagenómica,con
menoreslimitacionesporlanecesidaddeidentificaraberracionesmolecularesindividualesy la heterogeneidad intratumoral. Estrategias en I+D para optimizar su impacto clínico
incluyen la combinación simultanea o secuencial con otras inmunoterapias, terapiasdirigidas y quimioterapia [163]. Retos específicos en su desarrollo clínico incluyen la
identificación de biomarcadores predictivos de eficacia [164], su complejo perfil deseguridadylosfenómenosdepseudo‐progresiónquehanplanteadolanecesidaddeadaptar
los criterios de respuesta en tumores sólidos [165]. Otra estrategia prometedora es laterapiacelularadoptiva,basadaenlageneracióndelinfocitosconactividadcontraeltumorespecíficoe.g.pormodificacióngenéticaparaintroducirreceptoresdeantígenosquiméricos
[166].
Adicciónoncogénica
Lamayor parte de las mutaciones en células tumorales no parecen desempeñar una funcióncrítica, sino que constituyen un mero reflejo de la elevada tasa mutacional asociada a la
inestabilidad genómica del tumor, y se denominan ‘pasajeras’ (passenger mutations) encontraposición a aquellas de importancia funcional clave o ‘conductoras’ (drivermutations),
frecuentemente con valor diagnóstico, pronóstico y/o predictivo [1]. El fenómeno dedependenciaadquiridao ‘adicción’aunúnicooncogén,cuyaactividadsevuelve indispensable
para la supervivencia de la célula tumoral, constituye la base de la selectividad de muchasterapias dirigidas [167]. Un gran número de estudios funcionales genotipo‐fenotipo han
demostradoenorganismosmodelocomoratonesmodificadosgenéticamenteelfuerteimpactode determinados oncogenes en la transformación neoplásica. El reconocimiento de esta
dependencia funcional se ha traducido en estrategias terapéuticas basadas en inhibidoresdirigidosaloncogéndominanteenpoblacionesseleccionadasoestratificadasporlapresenciadela aberración molecular (i.e. MOPs). Este paradigma es la base de los ensayos exploratorios
agnósticosdetejidoobasketstudies(sección2.2.5),queagrupantumoresdeorigenanatómicohistológico diverso que comparten una misma aberración molecular crítica. La prueba de
concepto,i.e.altatasaderespuestasclínicasduraderasauninhibidorselectivoentumoresconlamutacióneneloncogénconcreto,contribuyealavalidaciónfuncionaldeladiana,perosóloen
el contexto específico, ya que la susceptibilidad de cada tipo anatómico‐histológico de tumorpuedesermuyvariable.Unodelosejemplosmáscitadosendefensadelparadigmadeadicción
oncogénica como base del desarrollo racional de terapias dirigidas es el tratamiento de laleucemia mieloide crónica (CML) con imatinib. Sin embargo, constituye un caso excepcional
tantoporlamagnituddesubeneficioclínicocomoporelmecanismopatogénicoidiosincrásicode la CML basado en un único evento genético, la translocación que da lugar al cromosomaFiladelfia (Ph+)ya laexpresiónde laquinasaaberranteBCR‐ABL.Porelcontrario,en lagran
mayoría de tumores sólidos los mecanismos son muy complejos, con múltiples mutacionesconductorasconcurrentes,altogradodeheterogeneidadintratumoral,plasticidadyresistencias,
porloqueresultaimprobablequeelusodeunúnicoagentedirigidoseasuficienteparalograrremisiones largas o curas definitivas, incluso en tumores con adicción oncogénicamanifiesta
[168]. Esto ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas de combinación diseñadasracionalmente para contrarrestar resistencias emergentes y lograr efectos duraderos (sección
2.2.4).Porotraparte,laadicciónoncogénicaconstituyeunasituaciónrelativamenteinfrecuente
51
entumoressólidosclasificadossegúncriteriosconvencionalesanatómico‐histológicos,loquehaplanteado la necesidad de revisar la taxonomía por criterios moleculares ‘accionables’ de
utilidadclínicademostrada[28][169][170][43].
Resistencia
Los mecanismos de resistencia tumoral constituyen uno de los principales retos para eldesarrollo y uso clínico de las terapias dirigidas, que alcanzan respuestas curativas o a largo
plazo en una fracción mínima de pacientes. La mayoría de tumores sólidos presentan unespectro mutacional más amplio que los tumores hematopoyéticos (excepto linfomas non‐
Hodgkin)quelesconfiereunamayorplasticidadparaactivarmecanismosderesistencia.Desdeel punto de vista clínico se diferencia la resistencia primaria (i.e. tumor refractario, falta de
respuesta),secundaria,adquiridaoevolutiva(i.e.progresiónduranteeltratamientoon‐therapytrasunarespuestainicial)orecaídastrasfinalizareltratamiento(off‐therapy).Losmecanismos
molecularesdeadaptaciónyresistencia,pocasveceselucidados,sonheterogéneosyespecíficosde cada agente o mecanismo y/o tipo de tumor [171] . Entre los mejor caracterizados se
encuentranlasobreexpresióndelaglicoproteínaPqueconfiereresistenciadeamplioespectroomulti‐droga, la activación de vías de señalización compensatorias, alteraciones en el gen quecodifica la proteína diana (e.g. mutaciones que impiden la unión del fármaco o
amplificaciones/sobre‐expresión), mecanismos evolutivos de plasticidad (e.g. inducción deestados de quiescencia, selección clonal) y la heterogeneidad intratumoral [172] [139] [173]
[38].Entrelasestrategiasparacontrarrestarlasresistenciasseincluyenfármacosconactividad‘promiscua’yefectospleiotrópicosqueinhibensimultáneamentemúltiplesdianas,eldesarrollo
deinhibidoresdesegundageneraciónconactividadcontralasformasmutantesresponsablesdela resistencia adquirida [174], o bien combinaciones de fármacos selectivos conmecanismos
complementarios,cuyaselección‘racional’puedeestarbasadaenelseguimientolongitudinaldelperfilmoleculardeltumor[28][175].
2.1.3 Investigacióntranslacional
Unaposibledefiniciónde la investigación translacionalesel “procesodeaplicar ideas,nuevos
conceptosydescubrimientosgeneradosatravésdelainvestigaciónbásicaaltratamientooalaprevención de enfermedades humanas” [176]. Este intercambio bidireccional y continuo deinformaciónoparadigma‘bench‐to‐bedsideandback’seencuentraenlafronteradeloscampos
tradicionalmentedelimitadosdeinvestigaciónbásica,preclínica,clínicaylaprácticaoncológicarutinaria. Los avances en oncología translacional tienen un enorme potencial para el
descubrimientotantodebiomarcadorespredictivosderespuestayresistenciacomodenuevasdianas, y en la generacióndehipótesis acercadepotenciales estrategias terapéuticas [129].A
nivel demétodos de adquisición de tejido tumoral, destacan estrategias emergentes como lasbiopsias líquidas,quepermitenelanálisismoleculardemarcadores tumoralescirculantes,e.g.
ácidosnucleicos(CNAs,incluyendoctRNAyctDNA)ycélulastumoralescirculantes(CTCs)[177],yelanálisisdelaheterogeneidadintratumoral,e.g.porsecuenciaciónaniveldecélulaúnica,que
permitedelinearlaarquitecturaclonalysuevolucióntemporaldurantelatumorigénesis[178].Una visión ómica integral requiere la caracterización de estructura y función del genoma,
incluyendomodificacionesepigenéticasyotrosmecanismos,asícomosuimpactofisiológico.Lasecuenciacióndelgenomacompleto(WGS)olimitadaalaprox.1%deregionescodificantespara
proteínas funcionalesqueconstituyenelexoma(WES),utiliza tecnologíasbasadasenNGSque
permitewideass
aberracipolymor
estructuen el a
Actualmpronóst
modificaregulaci
heterogegen MGrepertor
mientra
Figura7
CT = comcirculantetomograp
nabordajessociationstud
iones genétrphisms, SNP
uralesagrannálisis de l
mentehaydiaico y pred
acionesdelgión de la e
eneidadinteMT en gliomrio tumoral
squelameta
7Integración
mputed tomogres; EHR = elephy;SEQ=técn
nosesgadodies,GWAS)
ticas, incluyPs), insercion
nescalacoma expresión
agnósticoscodictivo (e.g.
genoma(e.g.xpresión gé
erindividualmas y la resde especies
abolómicaan
ndeinformac
raphy; CTCs =ectronic healthnicasdesecuen
scomo lose[179].Elaná
yendo polimnes y deleci
olastranslon génica eva
omercializadOncotypeD
metilacióndénica y vari
enlarespuespuesta a tes proteicas
nalizaelespe
ciónmulti‐n
células tumoh records; MRnciacióngenóm
estudiosdeálisisgenóm
morfismos diones, variac
ocacioneseialuada a ni
dosbasadosDX, Mamma
delADN,aceiación fenot
estaaltratamemozolomidacon import
ectrodemet
ivelenonco
orales circulanRI = magneticmica.Fuente:a
asociaciónamicopermite
de nucleótidciones del n
inversiones.vel del ARN
enperfilesdPrint). La
etilacióndehtípica, incluy
miento(e.g.a) [180]. Latantes conse
tabolitos[18
logíadeprec
tes; ctRNA/DNc resonance imadaptadode[9
aniveldelgecaracterizar
do único (úmero de c
LatranscripN codificant
deexpresiónepigenómica
histonas)ysyendo el im
metilacióndproteómica
ecuencias fu
82].
cisión
NA = ácidos nmaging; PET =0]
genoma(genrunavarieda
(single‐nuclecopia y varia
ptómicasecete o regulat
génicaconva se centra
suefectosobmpacto sobr
delpromotoa se centra euncionales [1
nucleicos tumo= positron em
52
ome‐adde
otideantes
entratorio.
valora en
brelare la
rdelen el181],
oralesmission
53
Un gran reto de la investigación translacional es el análisis de grandes volúmenes de datosobtenidoscontécnicasómicasdealtorendimiento,ysuintegracióncondatosclínicos‘clásicos’
como el diagnóstico patológico y técnicas de imagen anatómica y funcional, considerando laheterogeneidaddeparámetros,muestrasclínicas,plataformasytécnicas.Estosecomplicaaún
más con la introducción de técnicas emergentes como biopsias líquidas que permiten elseguimiento longitudinal del perfil molecular, y de sofisticados modelos preclínicos como
avatares [183] [128]. La definición de algoritmos reproducibles es esencial para identificaralteracionesclínicamenteaccionablesydefinirlaestrategiaterapéuticaóptimaindividualizada.
Enestecontextodestacan labioinformáticaybiologíadesistemas,queademásdelanálisisdebig data, asisten en la generación de hipótesis biológicas creando mapas de conectividad y
prediccionesdelarelevanciafuncional[151].
Definicióndelbiomarcadorpredictivoenestrategiasestratificadas
Para reducir las altas tasas de deserción en el desarrollo clínico, un elemento clave es la
validación de las hipótesis biológicas y terapéuticas subyacentes a la selección de pacientes,estableciendoumbralesmásaltosparaguiarlasdecisionesdetransicióndefasesenlaI+D.Parafármacos dirigidos, la mayor parte de biomarcadores predictivos validados para identificar
pacientes con mayor probabilidad de respuesta son aberraciones somáticas en el gen quecodificaladianamolecular,resultandoenunagananciadefunciónoncogénica.Lasalteraciones
subyacentes pueden ser mutaciones puntuales en el centro activo de una quinasa que laconviertenenconstitutivamenteactiva(e.g.EGFRdel19,BRAFV600E),amplificacionesgénicasque
conducen a su sobre‐expresión (e.g. HER2) o translocaciones que crean proteínas fusión confunción aberrante (e.g. BCR‐ABL, ELM‐ALK4). En la mayor parte de losMOPs autorizados, el
valorpredictivodelaaberraciónenladianaterapéuticaseconocíadesdelasfasesinicialesdeldesarrollo clínico y se implementó una estrategia de selección y/o enriquecimiento de la
poblacióndelosensayosclínicos.Pormediodeunalgoritmodedecisiónarbitrario(definiciondeuncutoff),losresultadosenvariablesordinalescomosobre‐expresión,amplificacióngénicayestatusmutacionalpuedenconvertirseenunaclasificacióndicotómicaquedeterminaladecisión
terapéutica. Sinembargo, enalgunos casos las alteracionesen ladianamolecularnopredicenadecuadamentelarespuesta,bienentérminosdelaeleccióndelanalito(e.g.sobre‐expresiónde
EGFReneltratamientodelcáncerdecolonconmAbsanti‐EGFR)odelacaracterísticaanalizada(e.g.mutaciones activadoras en EGFR y no su sobre‐expresión son predictivas de respuesta a
erlotinib,gefitinibyafatinibencáncerdepulmón).Enotroscasos,apesardelvalorpredictivoparcial del biomarcadorpostulado, no captura adecuadamente la poblaciónde respondedores
(e.g.mutacionesenBRCA1/2parainhibidoresdePARPcomoolaparib).Encasos‘intuitivamenteparadójicos’ se deben considerar biomarcadores alternativos o elementos adicionales,
respectivamente,enladefinicióndelestratomoleculardeinterés,posiblementeimplicadosenlavía de señalización intracelular de la diana. En casos anecdóticos se descubrió el fármacodirigidopormétodosempíricos,yprecisamenteladisponibilidaddeltratamientofarmacológico
efectivo actuó de ‘sonda clínica’ para descubrir la aberración subyacente, e.g. el ácido trans‐retinoicoy trióxidodearsénicoenel tratamientode la leucemiapromielocítica aguda (aPML)
con la translocación PML‐RAR‐alfa. Para algunos grupos de terapias dirigidas como losantiangiogénicos, no se ha validado aún la utilidad clínica de los múltiples biomarcadores
predictivospropuestosenbaseatecnologíasómicas.
54
LadefinicióndebiomarcadorespredictivosenMPEenoncologíaseenfrentaaimportantesretos
técnicosenlafasepre‐analíticaderecogidayprocesamientodemuestras,enlaestandarizaciónyvalidaciónanalíticadeensayos, laevaluaciónestadísticade sus resultadosyeneldiseñode
ensayosclínicosparademostrarlautilidadclínicadelapruebaenelcontextoespecíficodeuso[184].A esto se suman losdesafíos intrínsecosde la biología tumoral, destacandoel contexto
histológico y la heterogeneidad tumoral. El contexto anatómico‐histológico del tumor, coninfluenciadeterminante sobreelperfilmolecular global, condiciona la importancia relativade
aberraciones moleculares concurrentes al biomarcador putativo. La experiencia clínica hamostrado repetidamente que la validación de un biomarcador predictivo en un tipo tumoral
concretono es necesariamente extrapolable a otros contextos histológicos, i.e. no garantiza laeficacia del fármaco dirigido en otros tipos tumorales con la misma alteración molecular.Actualmente se desconocen las implicaciones funcionales de la mayor parte de alteraciones
génicas(variantsofunknownsignificance,VUS)encontradasenelperfilgenómicodeun tumorconcreto. Sólo se puede predecir con relativa certeza la relevancia de una fracción ínfima
reflejada en catálogos como COSMIC (CatalogueofSomaticMutations inCancer), incluso paraoncogenes bien conocidos, dado que dependiendo de la mutación específica, un mismo gen
puede resultar en un amplio rango de manifestaciones fenotípicas. Recientemente se hapropuesto el uso de la tecnología de edición del genoma con nucleasas personalizables
(CRISPR/Cas)paraacelerarlainterrogaciónfuncionaldevariantesyproporcionarinformaciónclínicamenterelevante[185].
Tabla10Contextoanatómico‐histológicoyheterogeneidadintratumoral
Terapiadirigida(MOPs)
Contexto
BMpredictivo
BMnopredictivo
Hetero‐geneidad*
BRAF KIBRAFV600E
(vemurafenib,dabrafenib)
melanomaBRAFV600mutación
BRAFExp+ 4–25%
colon
¿?BRAF
mutación¿?
EGFR
mAbsanti‐EGFR(cetuximab,panitumumab)
colon (K)RASmutación
EGFRExp+
¿?
pulmón ¿KRAS? EGFRExp+
¿?
cabeza/cuello ¿?
EGFRExp+ ¿?
KIanti‐EGFR(erlotinib,gefitinib) pulmón
EGFRmutaciónact.
EGFRExp+ 0–38%
HER2
mAbsanti‐HER2(trastuzumab,pertuzumab)
mamagástrico
HER2amplificación
Exp(+)IHC1+
3–24%
pulmón HER2mutación
HER2Exp+
¿?
BRAF=v‐RafmurinesarcomaviraloncogenehomologB;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;Exp+=sobre‐expresión; HER2 = humanepidermalgrowth factorreceptor2; IHC = inmuno‐histoquímica; KI = inhibidor dequinasas; KRAS = Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; mAb = anticuerpo monoclonal. Fuente:elaboraciónpropia.*discordanciasentretumorprimarioymetástasissegún[186]
55
Heterogeneidadintratumoral
Clásicamente el cáncer se consideraba una enfermedad de progresión genética continua,determinada por la acumulación progresiva de mutaciones iniciales que inactivan genes
supresoresdetumores(p53,APC,BRCA1/2etc.)y/oactivanoncogenes(KRAS,PI3Ketc.),conavanceconcertadoylimitadapoli‐clonalidad[150][1].Estemodelogeneralsebasaenanálisisgenéticossobreunsóloespécimendebiopsiaquecreauna‘ilusióndedominioclonal’[187].Sin
embargo, un fenómeno reconocido desde hace décadas en patología es la variabilidad a nivelhistológico‐morfológico, inmuno‐fenotípico y molecular entre muestras separadas
espacialmentey/otemporalmentedelmismotumorprimariofrentealesionesmetastásicasenun mismo paciente. Recientemente, el análisis genómico basado en NGS para investigar este
fenómeno en el plano molecular/mutacional con resolución incluso a nivel de célulasindividualeshareveladounasombrosogradodeheterogeneidad,demostrandolaexistenciade
diversas subpoblaciones tumorales en compleja dinámica de evolución clonal constante, conmutacionesclonales,subclonalesydenovoencélulasindividuales[188][189].Laevoluciónen
este ecosistema puede verse exacerbada por la presión selectiva de las diferentes líneas detratamiento, alterando el perfil de sensibilidad del tumor [139] . A nivel clínico, laheterogeneidad intratumoralplanteadesafíosdiagnósticospara la taxonomíaypronosticación
en tumores sólidos, y se traduce en la susceptibilidad diferencial o ‘respuestas mixtas’ demetástasisytumorprimarioaterapiasdirigidasobservadasconfrecuenciaenunpacientedado,
querepresentaunode losmayoresretosdel tratamientooncológicoen laeragenómica [186][190].Lasteoríasactualesdeevoluciónclonalramificadarefuerzanladistinciónfuncionalentre
mutacionescausales(driver)queafectanalpotencialproliferativo,invasivoometastásicoyqueconstituyen dianas terapéuticas primarias, frente a pasajeras (passenger) sin funciones
aparentesen laoncogénesisypor tantoraramente incluidasenpanelesmultiplexdeperfiladomolecular,peroquepuedencontribuiraldesarrolloderesistencias[38].
Enelcontextodeensayosclínicos,laheterogeneidadintratumoral,tantoespacialentremuestrassincrónicas (tumor primario vs. metástasis) como temporal entre biopsias metacrónicas
(obtenidas en diferentes momentos del curso de la enfermedad, con líneas de tratamientointercaladas), tiene implicaciones fundamentales para la estratificación basada en
biomarcadores. La definición de un tumor ‘biomarcador positivo’ (BM+) suele requerir unavaloración cuantitativa de la característicamolecular de interés, e.g. por inmunohistoquímica
(IHC)ohibridacióninsitufluorescente(FISH)frenteaunumbralarbitrariodelaprevalenciaenla población celular tumoral, pero raramente se considera la variabilidad en su distribución
espacial en el contexto de poblaciones heterogéneas, e.g. en patrones difusos, agrupados omixtos. Un ejemplo es el cáncer de mama ER+, donde se ha cuestionado repetidamente la
plausibilidad biológica del umbral comúnmente aceptado del 1% de células tumorales conexpresióndelreceptordeestrógenosenIHC,influidoposiblementeporelbajocosteyperfildeseguridad razonable de los fármacos dirigidos hormonales disponibles [191]. En cuanto a la
heterogeneidadtemporal,enlamayoríadeensayosclínicosladeterminacióndebiomarcadorespredictivossellevaacaboenmuestrasdearchivodeltumorprimarioobtenidasenelmomento
deldiagnóstico inicial,queenocasionesantecedeañosalreclutamientoenelensayo.Desdeelpuntode vistabiológico, considerando la constanteevolución clonal genómicabajo lapresión
selectiva que ejercenmúltiples líneas de tratamiento intercaladas, resulta cuestionable que elperfil molecular o el biomarcador concreto se mantenga inalterado en fases más avanzadas
[192]. Los resultados obtenidos a partir de muestras no representativas del estatus real del
biomarclasconc
la faltaevidenci
espacialtumoral
Figura8
A. Resistheterogen
Biopsia
En elmetastá
únicalesterapéutheteroge
localizada norm
utilizadocomprom
(e.g.ALKanalítico
enfermepara un
clínicos
cadorpuedeclusionesde
de concordia limitada
les y/o temlytratamien
8Mecanismo
tencia primarneidad.Fuente
assólidasy
diagnósticosicosinoper
siónporesciticos, al maeneidad tum
dosenmetásal puede re
o. Por otramete la fact
K,BRAF,EGoscríticosco
edad, los resn mismo pac
y en el ma
n llevaradeunestudioc
dancia entredisponible
porales muentosintercala
osderesisten
ria o tumoree:elaboraciónp
liquidas
patológicorables,gener
isióndebioprgen de la cmoral intra‐
stasis).Elgraesultar en f
parte, la limtibilidad de
GFRyKRASomolugar, t
sultados divciente. Se h
anejo terapé
ecisiones terclínicoacerca
e muestrasen la actua
estra una cados[186].
nciayhetero
es refractariopropia.
habitual, pralmentesólo
psiasoaspiracuestionablee interlesio
adodepurezfalsos positi
mitación deanálisismol
encáncerdeécnicaymo
ergentes pua planteado
éutico rutina
rapéuticaseadelacorre
metacrónicalidad acerca
ierta variab
ogeneidadin
s vs. adquir
particularmeosedispone
adosconague representaonal (e.g. no
zadelamueivos, o falso
muestra, enleculares sec
epulmón).Pomentodeob
ueden conduo repetidame
ario de requ
rróneasanielaciónentre
as y/o sinca de la mag
bilidad depen
tratumoral
ida, evolutiva
ente en eledepequeña
ujafina.Estoatividad de lo identifica
estraoconteos negativos
n particularcuenciales d
Por tanto,dbtenciónde
ucir a decisioente la impo
uerir sistemá
iveldelpaciebiomarcado
crónicas esgnitud de la
ndiendo del
a o secundar
caso de tasmuestraso
oplantearetola muestra,subclones n
nidodetejids, dependien
para biopsde biomarcad
ependiendolamuestrae
ones terapéuortancia a n
áticamente
iente,o invaoryrespues
significativaas discordan
l marcador,
ria. B. Nivele
tumores sóobtenidasde
osdiagnósticonsiderandno dominant
dotumoralfrndo del mé
sias o aspiradores releva
de factoresenelcurso
uticas diferenivel de ens
la extracció
56
alidarsta,si
a. Lancias
tipo
es de
lidoseuna
cosydo lates o
renteétodo
ados,antes
pre‐de la
entessayos
n de
57
muestras recientes representativas, incluyendobiopsias de lesionesmetastásicas, y de repetirlasbiopsiasenelmomentodelaprogresiónparaevaluarlaevoluciónclonalyajustarlaterapia,
lo que constituye un cambio de paradigma frente al seguimiento rutinario en la prácticaoncológica[193][28].Apesardesuatractivointuitivo,escomplejodemostrarlautilidadclínica
deesteabordaje,ylatrascendenciadelaheterogeneidadpuedevariarenfuncióndelfármacoycontexto tumoral. Incluso en el entorno de I+D en ensayos clínicos se aprecia una reticencia
general de la comunidadmédica a obtener biopsias adicionales para estudios translacionalescorrelativos, por su potencial repercusión sobre el reclutamiento de pacientes, costes
adicionales, y la necesidad de disponer de infraestructura y logística adecuadas [194] [170][195].
Dadoquenoes factibleenelentornode laprácticaclínicaactualrealizarunabiopsiadecadametástasis individual para capturar adecuadamente la diversidad genómica de los tumores
sólidos avanzados, se han centrado grandes esfuerzos en la investigación de nuevas técnicasmenos invasivas como ‘biopsias líquidas’ seriadas. Las células tumorales circulantes (CTCs), a
pesar de los grandes retos tecnológicos que plantean su aislamiento, caracterización, yestandarización, destacan por su amplia gama de aplicaciones clínicas, que incluyen el
diagnóstico precoz, la determinación de biomarcadores predictivos (expresión por IHC,translocaciones o amplificación genómica por FISH, mutaciones por secuenciación), la
caracterización dinámica de la respuesta al tratamiento por seguimiento longitudinal de laevolución de los subclones dominantes y la elucidación de mecanismos moleculares de
resistencia [196]. Recientemente se ha demostrado la factibilidad de cultivar in vitro CTCsderivadas de pacientes para probar posibles regímenes antineoplásicos para individualizar eltratamiento [197] [198]. El ADN tumoral circulante (ctDNA) en plasma plantea menores
problemasmetodológicosdeaislamiento,yexisteunavariedaddeplataformasestablecidasquepermitencaracterizarbiomarcadorespredictivos(e.g.mutacionesenEGFRparaeltratamiento
con gefitinib) o monitorizar la respuesta y la carga de la enfermedad complementando lastécnicasradiológicasdeimagen[199].
58
2.2 Desarrolloclínico
Conceptualmente la mayor selectividad de las terapias dirigidas contra dianas y procesosbiológicosalteradosencélulastumoralesofrecía lapromesadeunmayorbeneficioclínicocon
menoresefectosadversosqueel tratamientoquimioterapéutico convencional. Sinembargo, almargende contados ejemplosde éxitos terapéuticos espectaculares, lamayoríahan resultado
sermoderadamenteeficaces,conperfilesdeseguridadnotriviales[200].Además,elmodelodeECA convencional, con selección rigurosa de pacientes que resulta en poblaciones muy
homogéneas, podría sobreestimar la utilidad de las terapias dirigidas en la práctica clínicageneral, que se enfrenta a complicaciones adicionales como heterogeneidad de genotipo,
fenotipoyfactoresexternos[201].EldesarrolloclínicodeMOPsplantearetosespecíficos,queincluyen nuevos paradigmas en la búsqueda de dosis, la factibilidad técnica de laestratificación/enriquecimiento (que requiere el descubrimiento y confirmación del
biomarcador, la validación analítica del coDx y la implementación práctica de una estrategiaefectiva de cribado molecular), la definición de variables de eficacia que capturen
adecuadamente el beneficio terapéutico, el manejo de efectos adversos específicos, y lafactibilidaddeECAsenelmarcodelabajaprevalenciadelossubgruposmoleculares[202][44]
[203].Engeneralsereconoceuncaminocríticoqueconstadelassiguientesetapas:
fase1odefarmacologíaclínica:losobjetivosprimariosmáscomunessonlaseguridadyladeterminaciónde laventana terapéutica (rangodedosisyposología recomendadapara la
fase2).Losestudiossellevanacaboenunnúmerolimitado(e.g.20a100)departicipantes,enlaI+Doncológicofrecuentementeenpacientesdadoellimitadomargendeseguridaddelos antineoplásicos que no permite su uso en voluntarios sanos. Sus objetivos concretos
pueden incluir la tolerabilidad inicial (dosis máxima tolerada o MTD, perfil de seguridadbasado en EAsmás comunes), la farmacodinamia (PD) y los parámetros farmacocinéticos
(PK),asícomolacaracterizaciónpreliminardelarelacióndosis‐respuestaydeeficacia[123].Losestudiostranslacionalescorrelativospuedencontribuiramejorarlacomprensióndelos
mecanismos de acción, incorporando biomarcadores farmacodinámicos y explorandopotencialesbiomarcadorescandidatosparaelenriquecimientoenfasessiguientes.
fase2oterapéuticaexploratoria(proof‐of‐concept):seexploralaeficaciayseguridaddel
fármaco en pacientes representativos de la población diana, para informar la decisión deiniciarestudiosconfirmatoriosysudiseño(e.g.confirmacióndedosis,posología,yduracióndeltratamiento;definicióndelapoblación,hipótesisdeeficacia).Tendenciasactualesenel
desarrollo clínico temprano de MOPs incluyen diseños adaptativos, estrategias deestratificaciónyenriquecimiento,yelusodevariablessubrogadasdeeficacia[204][205].Si
la baja prevalencia del estrato molecular limita la factibilidad de un ECA confirmatoriocomparativo(tamañodemuestraytiempodereclutamiento),elensayodefase2,inclusono
comparativo, puede constituir la evidencia pivotal para el registro, si la eficacia es muypersuasiva frente a las alternativas terapéuticas. Se estima que lamitad de abandonos en
fase 2 se debe a falta de eficacia, el resto a problemas de seguridad (20%) y a razonesestratégicas[206].
fase 3 o confirmatoria: los ensayos pivotales o fundamentales tienen como principal
objetivo demostrar la eficacia y seguridad del medicamento en un número suficiente de
pacientes representativos de la población diana, con objeto de obtener su aprobación
59
regulatoria en la indicación terapéutica concreta. Aunque los reguladores requieren porregla general la replicación independiente de los resultados en dos o más estudios
confirmatorios, en áreas terapéuticas de alta necesidad médica insatisfecha como laoncología se suele aceptar un expediente de registro basado en un ensayo pivotal único
[207].GeneralmentelosensayosderegistrosonECAsmulti‐céntricosfrentealtratamientode referencia/estándar (comparador activo), frente a no intervención (e.g. placebo o
tratamientodesoporte),oañadidossobreunrégimendereferencia(add‐on).Eltamañodemuestradependedelamagnituddelefectoterapéuticoasumidoenlavariableprincipalde
eficacia,consideracionesestadísticas,lossubgruposdeinterésylanecesidaddeunabasededatosdeseguridadsuficienteparaidentificarEAsdebajaincidencia.
fase4opost‐autorización: suobjetivoesampliarelconocimientoacercade laseguridad
y/o efectividad de unmedicamento aprobado, bajo condiciones pragmáticas de uso en la
práctica clínica habitual, en pacientes más representativos, no seleccionados por losestrictos criterios de inclusión y exclusiónde los ensayosde registro.Objetivos concretos
son la efectividad relativa frente a comparadores no investigados previamente(frecuentemente en combinación), caracterizar el B/R en subpoblaciones de pacientes,
prolongarelhorizonte temporaldel seguimiento,ograndesestudiosobservacionalesparaestimarlaincidenciadeEAspocofrecuentes.
Tabla11FasesdelaI+Dclínica–diseñoyobjetivosdeensayos
Fase Tipo Objetivos Diseño1
inicialesenhumanos
seguridadytolerabilidadPK/PD,rangodosis,Epreliminar
nocomparativos,escaladodedosis
2
exploratorios
seguridadydosis/posologíaEexploratoriaenpacientesseleccionados
nocomparativos>ECAs
3
pivotales
E&Sconfirmatorios
ECAsmulticéntricos
4
post‐aprobación
efectividadencondicionespragmáticas,ampliarseguimiento,gruposdepacientes
variable,incluyendoobservacionales
PK=farmacocinética;PD=farmacodinamia,E&S=eficaciayseguridad;ECA=ensayocontroladoaleatorizado.Fuente:elaboraciónpropia.Enmuchosaspectoslosdiseñostradicionalesdeensayosclínicosenoncología,establecidosparael desarrollo de citotóxicos en la década de 1970, no son adecuados para la I+D actual de
terapias dirigidas, e.g. en terminos de su enfoque poblacional definido por la histología y noseleccionadopor criteriosbiológicosmoleculares, laposologíabasadaenel conceptodedosis
máxima tolerada (MTD) y el tipo de variables de eficacia [123] [208]. Las limitacionesmetodológicas intrínsecas de la evaluación en poblaciones pequeñas en la MPE requierensoluciones innovadoras para optimizar el diseño de los ECAs y mejorar su eficiencia, que
incluyen enfoques metodológicos flexibles (e.g. diseños adaptativos, metodología bayesiana),variables de eficacia subrogadas, innovadores métodos de análisis, estrategias de
enriquecimientodelapoblaciónoinclusolaconsideracióndefuentesalternativasdeevidencia(e.g. extensión del estudio pivotal, registros, real world data) y a nivel de reclutamiento
complejafrontar
En térm
moleculcomprom
convencexcesiva
Frente aexplorat
del conoclínicosbasan e
particuladosis b
seleccioparadigm
MTD, esdosis m
farmaco
Figura9
BM=biomasignació
asestrategiarladispersió
minos de la
ares en lameter la fa
cionalbasadoa dilación co
a este enfoqtoria(genera
ocimiento aadaptativosn unamayo
ar el usodeiológicamen
nar la poblmadebúsqu
stablecido pmínima de in
odinámicos,q
9Particularid
marcador;C=naleatorizada
ascoordinadóngeográfica
a estrategia
MPE, inclusactibilidad d
oenfasesI‐onlleva elri
que tradicionacióndehipó
acumulado ps ininterrumor integració
emarcadorente relevante
lación óptimuedadedos
ara quimiotnhibición de
quepuedem
dadesdelde
control;E=tra(randomisatio
dasdecribaaycreciente
general de
so con defindel reclutam
IIIdiferenciaesgo de con
nal, emergeótesis,prueb
por metodolmpidos (seamón de la inve
s farmacodine, confirmar
ma y definirisen la fase
terapéuticos,la diana (M
mejorarelB/
sarrolloclín
ratamientoexpon);SoC=stan
adomoleculaescomplicaci
e desarrollo
niciones basmiento para
adassecuennvertir los r
un modelobadeconcep
logía bayesiamless) [209]estigación p
námicosenr la modula
r la relacióneexploratori
, hacia criteMTID), basad
Renpoblaci
icodeMOPs
perimental;PDndardofcare.F
arconcolabioneslogístic
o, la baja p
sadas en una llevar a
cialesenunresultados e
integrado fpto)yconfirm
ana, simulac. Los recienpreclínica y t
ensayos temación in viv
n dosis‐respiahaevoluci
erios de optida en farma
ionesenriqu
s
D=farmacodinFuente:elabora
oración trancas.
prevalencia
n único biomcabo un de
plazorazonen irrelevan
flexible quematoria,que
ción y modetes desarroltranslaciona
mpranosparvo de la dia
puesta [123]ionadodesd
imización biacocinética y
ecidas[211]
námica;PK=faaciónpropiaa
nsfronteriza
de los estr
marcador, pesarrollo cl
nable,yaquentes u obsol
diferencia femaximizae
elado, y disllos de MOPal, destacand
ra caracterizana terapéu
] [28] [210deelconcept
iológica comy biomarcad
][212].
farmacocinéticpartirde[213
60
para
ratos
uedeínico
eunaletos.
faseseluso
señosPs sedo en
zar lautica,
0]. Eltode
mo ladores
a;R=3].
61
2.2.1 Población:biomarcadorespredictivosyenriquecimiento
Enlaúltimadécada,ladisponibilidaddeterapiasdirigidashaplanteadolanecesidaddecambiar
el paradigma de diagnóstico y definición de la población en la investigación clínica,históricamente basada en la localización del tumor primario y su clasificación histológica. Laaplicación sistemática de tecnologías ómicas hademostradoque el tipo anatómico‐histológico
puede sermenos relevante para el pronóstico y respuesta al tratamiento que el conjunto demutaciones tumorales que contribuyen causalmente al fenotipo maligno (drivermutations).
Aunque el perfil molecular es esencialmente único para cada tumor, pueden agruparsearbitrariamente perfiles relacionados en estratos definidos por la presencia de un número
discreto de alteraciones moleculares críticas, preferentemente accionables por MOPsdisponibles(e.g.cáncerdemamaER+HER2+,depulmónEGFRmut+,melanomaBRAFV600E+),o
másraramentedefinidosporcomplejasfirmasgenéticas(e.g.OncotypeDXencáncerdemama)[30].Enparaleloalaestratificaciónmoleculardentrodeuntipotumoralhistológico,seplantea
la necesidad de ‘reconectar’ los segmentos moleculares de entidades histológicas diferentes,estableciendo conexiones funcionales entre subgrupos con mecanismos etiopatogénicoscomunespredictivosdesusceptibilidadaterapiasdirigidasespecíficas(e.g.tumoresdepulmón,
linfomas,neuroblastomasetc. con translocacionesenALK,quepodrían constituirun conjunto‘ALKoma’ sensible a crizotinib y ceritinib). Considerando el gran número de aberraciones
molecularesrecurrentesidentificadasporsecuenciaciónmasivaqueconstituyenbiomarcadoresputativos y el volumen de información acerca de su posible contribución funcional y
repercusiones clínicas predictivas y pronósticas, se plantea la necesidad de priorizar lascaracterísticas moleculares con utilidad clínica demostrada. En este sentido, los resultados
terapéuticos muy superiores de un MOP frente a los abordajes convencionales en el estratomoleculardeinterésenciertamedidaaportanunavalidaciónintuitivadelautilidadclínicadela
estratificación por el biomarcador concreto, y justifican la implementación de laboriosasestrategiasdecribadomolecularporIVDsenlaprácticarutinariaoncológica.
La clasificación de neoplasias hematológicas combina desde hace décadas criterios clínicos,morfológicos, inmuno‐fenotípicos, moleculares y citogenéticos para refinar el diagnóstico y
definir sub‐entidades taxonómicas, o para seleccionar poblaciones de ensayos clínicos máshomogéneas en términos de pronóstico y probabilidad de respuesta terapéutica,
particularmenteafármacosdirigidosamecanismosdesreguladosencadasubtipoparticular.Laposibilidad de obtener biopsias seriadas por métodos mínimamente invasivos facilita la
monitorizacióndinámicade la respuesta terapéuticaconvariablesdeeficaciasubrogadas (e.g.enfermedad residualmínima,MRD), el seguimientode la evolución clonal y la caracterización
moleculardemecanismosderesistenciaemergentes.Enconjunto,estosavancespodríanserunfactor determinante en los mejores resultados terapéuticos registrados en comparación contumores sólidos [14] [136], aunque otros factores a considerar son el menor número de
aberracionesgenómicasportumoryelgradodeheterogeneidadintratumoralposiblementemáslimitado.
62
Tabla12EstratosmolecularesdetumoresyMOPsdisponibles
Tipotumoral BM %BM+ Característica ymecanismo IVD MOP(dianaa)
Mama HER2 18‐20% amplificacióngénica,sobre‐expresión dependenciadeseñalizacióndriverHER2
FISHvar,IHC
trastuzumab,lapatinib,pertuzumab,trastuzumabemtansina
ER/PR 75% expresión>1%célulastumorales dependenciadeseñalizaciónhormonal
IHC,(LBA) tamoxifeno,toremifeno,fulvestrant(ER)
Colorrectal KRAS 40% mutacionesactivaciónconstitutiva resistenciaaterapiaanti‐EGFR
PCR,SEQ cetuximab,panitumumab (EGFR)
GIST KIT 95% mutacionesdominioquinasa dependenciadeseñalizacióndriverc‐KIT
IHC,SEQ imatinib
Gástrico HER2 7‐22% amplificacióngénica,sobre‐expresión dependenciadeseñalizacióndriverHER2
FISHvar,IHC
trastuzumab
PulmónNSCLC
EGFR 15%adeno
mutacionesdominioquinasa dependenciadedriveroncogénicoEGFR
PCR,SEQ erlotinib,gefitinib,afatinib
ALK 4‐8%adeno
translocacióncromosómica(e.g.+ELM4) quinasafusiónoncogénicadriver
FISH(IHC) crizotinib,ceritinibexp:alectinib
BRAF 2% mutacionesdominioquinasaV600(E) dependenciadeseñalizaciónvíaMAPK
PCR,SEQ exp/O‐L:vemurafenib,dabrafenib
HER2 3% sobre‐expresión,amplificacióngénica mutacionesdominioquinasa
FISHvar,IHCPCR,SEQ
exp/O‐L:lapatinib,trastuzumab
KRAS 25‐30% mutacionesactivaciónconstitutiva ¿resistenciaaterapiaanti‐EGFR?
exp/O‐L:tivantinib,everolimus,ridaforolimus(PI3K),AZD6244
Melanoma BRAF 40‐60% mutacionesdominioquinasaV600(E) dependenciadeseñalizaciónvíaMAPK
PCR,SEQ vemurafenib,dabrafenibtrametinib(MEK)
CML BCR‐ABL >90% translocacióncromosómicat(9;22) quinasafusiónoncogénicadriver
citogenéticaFISH,RT‐PCR
imatinib,dasatinib,nilotinib,ponatinib,
ALL BCR‐ABL translocacióncromosómicat(9;22) quinasafusiónoncogénicadriver
citogenéticaFISH,RT‐PCR
APL PML–RARα >90% translocacióncromosómicat(15;17) receptorderetinoidesaberrante
Cytogenetics,FISH,RT‐PCR
ATRA,AsO3
Fuente:elaboraciónpropia.
63
EnlaMPEseplanteancomoenfoquesbásicosdedesarrollolasestrategiasdeselecciónpositiva(incluir probables respondedores o a MOPs) y negativa (excluir pacientes propensos a ser
resistentesoporconsideracionespragmáticasnoincluirestratosmolecularesconunabordajeterapéuticoespecíficoquecomplicaríaeldiseñodelestudio),potencialmentecomplementarias
(Tabla13).Lasdecisionesdicotómicasdeinclusión,aligualquelasterapéuticasenlaclínica,sebasan generalmente en un único biomarcador predictivo. El creciente uso de tecnologías
multiplexoWES/WGS,quepermitenexaminarsimultáneamentedecenasamilesdeparámetros,puedeaumentarlacomplejidadyelgradodesegmentaciónhastanivelesquecomprometeríanla
factibilidad de reclutar ensayos clínicos, en particular ECAs convencionales. Con objeto dedefinirsubgruposbiológicamentehomogéneosyalmismotiempomantenerlafactibilidaddela
investigación dentro del marco del ensayo clínico, se han implementado estrategias deagrupamiento (pooling) basadas en hipótesis biológicas acerca de la relación funcional dediferentesalteracionesgenómicaspocoprevalentes(e.g.implicadasenunavíadetransducción
deseñalescomún,comolaPI3K),obienenfoquesagnósticosdehistologíaqueagrupanenunmismo ensayo (basket study) tumores de diferente origen tisular que comparten una misma
aberraciónmolecularpredictiva(sección2.2.5).
Tabla13Biomarcadorespredictivosyestrategiasdeselección
BM‐mecanismo Tumor Selecciónpositiva Selecciónnegativa
HER2 sobreexpresión
/amplificación
mamagástrico
lapatinib,trastuzumab,trastuzumabemtansina,pertuzumabtrastuzumab
desarrollosenHER2‐(e.g.everolimus)
KRAS mutación
colorrectal
NO cetuximab,panitumumab
EGFR mutación
pulmón erlotinib,gefitinib,afatinib
excluyenteconALK+(crizotinib,ceritinib)
BCR‐ABL translocación
CML,ALL imatinib,dasatinib,nilotinibbosutinib,ponatinib(T315I)
mutaciónresistenciaT315INO
BRAF mutación
melanoma vemurafenib,dabrafenib,trametinib
dacarbazina(nivolumab,ipilimumab)
Fuente:elaboraciónpropia.
La prevalencia del biomarcador predictivo en un tipo tumoral determina la necesidad ycomplejidad logísticade la estrategiade cribado [214] [136].Enalgunasentidades clínicas, elbiomarcador se considera un criterio diagnóstico definitorio, al ser bien una causa
etiopatogénicadelaentidadensuconjunto(e.g.Ph+BCR‐ABLenCML)obienunmarcadordellinaje celular afectado, como en el caso delmarcador de superficie CD20 en linfocitos B, una
dianadevariosMOPsenlinfomano‐Hodgkin(NHL)yleucemialinfáticacrónica(CLL).Enestoscasos, el diagnóstico convencional puede ser suficiente para la selección, sin necesidad de un
pasomolecular adicionalespecíficopara informar ladecisión terapéuticadelusodelMOP.Encasos enque la prevalencia del biomarcador esmayoritaria (e.g. >80%mutacionesdeKIT en
GIST), se aprecia una considerable variabilidad en las recomendaciones en guías clínicas ypráctica rutinaria acerca de la necesidad de pruebas adicionales de patologíamolecular paraexcluirpacientesBM‐.Si laprevalenciadelbiomarcadorpredictivoesbajaenun tipo tumoral
dado, los ensayos clínicos sin enriquecimiento tienen un importante riesgo de fracaso por elefectodedilucióndepacientesBM‐sinoobtienenbeneficioclínico.
64
El enriquecimiento es un fenómeno universal en ensayos clínicos, por el mero hecho deseleccionar la población de pacientes definiendo en el protocolo una serie de criterios de
inclusiónyexclusión(característicasgenéticas,comorbilidades,tratamientosconcomitantes,etc.)para limitar la heterogeneidad de la muestra y la variabilidad en la respuesta terapéutica,
facilitandolademostracióndeeventualesdiferenciasdeeficaciaentrelasintervenciones[215].Esteenfoqueocasionalmenteafectaalageneralizaciónyvalidezexternadelasconclusionesdel
ensayo,loquepuedereflejarseenlaindicaciónterapéuticaaprobada(e.g.líneadetratamiento).Otroenfoqueconsisteenseleccionardeliberadamentepacientesdealtoriesgoopeorpronóstico
(i.e.mayorprobabilidaddeexperimentareventosdeinterésenlavariableprincipaldeeficacia),loquedefineunapoblaciónclínicamentediferenciada,porloquelosresultadosdelestudioyde
la evaluación regulatoria del B/R frecuentemente no son extrapolables a poblaciones dediferenteriesgo.Porúltimo,enelenriquecimientopredictivodeeficacia,típicamentebasadoenbiomarcadoresmolecularesenlaMPE,seseleccionanlospacientesporcaracterísticasbiológicas
quedeterminansumayorprobabilidadderespuestaalfármaco[216][217][218].
Lasecuencia idealeselucidarelmecanismodeaccióndelMOP, frecuentementemultifactorial,identificar un potencial biomarcador predictivo y validar el ensayo analítico para su
determinación antes de comenzar las fases avanzadas de investigación clínica. Al asumir unefectoterapéuticosuperiorenlapoblaciónseleccionada,estaestrategiapotencialmentereduce
eltamañodemuestradelosensayosyaumentalaeficienciadeI+D.Unrecienteanálisisde676ensayosclínicoscon199fármacosencáncerdepulmónenelperiodo1998‐2012sugierequeel
enriquecimiento basado en biomarcadores mejora la tasa de éxito de estudios con terapiasdirigidas hasta un 62% [219]. Sin embargo, el enriquecimiento plantea retos científico‐regulatorios y logísticos adicionales. Una compleja decisión estratégica de I+D, con evidentes
implicacionesregulatorias,essiincluirlapoblaciónsinseleccionar(allcomers)obienrestringirla población a pacientes cuyo tumor presenta la característica predictiva, i.e. biomarcador‐
positivos(BM+).
Laprimeraopción (similar a abordajes convencionales empíricos,pero condeterminacióndelBM),aunquealbergaelriesgodefracasoenlapoblacióngeneralporelefectodedilucióndelos
pacientesBM‐norespondedores,permiteestratificarporelestatusdelbiomarcadoryanalizarseparadamente los grupos BM+/BM‐, eventualmente limitando el análisis (co‐)primario de
eficacia al subgrupo BM+, al igual que la indicación aprobada si el B/R en el subgrupocomplementario BM‐ no es favorable. La opción de diseño de enriquecimiento absoluto (i.e.inclusión de pacientes BM+ exclusivamente) se perfila como estrategia óptima cuando el
mecanismo de acción y evidencia preclínica y clínica acumulada demuestran razonablementequeelMOPnoofrecebeneficioterapéuticorelevanteenpacientesBM‐.Lagananciaeneficiencia
dependede lascaracterísticasdel testdiagnóstico, incluyendosusensibilidad/especificidadencada punto de corte o umbral arbitrario de decisión clínica (i.e. cut‐off para la clasificación
dicotómica BM +/‐), de la prevalencia de pacientes BM+ y de la diferencia de eficacia enpacientes BM‐ frente a BM+. Cuando la prevalencia del biomarcador es baja y la actividad
diferencial en pacientes con tumores BM+/‐ es notable, implementar el enriquecimientopredictivodesde losestudiosclínicos inicialespuedesercríticoparaasegurar laviabilidaddeldesarrollo.Amododeejemplo,asumiendoun25%depacientesBM+yausenciadeeficaciaen
pacientes BM‐, la estrategia no seleccionada requiere un tamaño demuestra 16 vecesmayorpara demostrar el mismo efecto terapéutico con significación estadística. Sin embargo, es
importantedestacarqueunECAenpacientesBM+nodemuestralavalidezniutilidadclínicadel
65
biomarcador(querequiereevaluarsucapacidaddiscriminatoriaen lapredicciónderespuestaenpacientesBM+ frenteaBM‐), y sólopermite calcular el valorpredictivopositivo (VPP)del
BM/coDx,peronosusensibilidad,especificidadyvalorpredictivonegativo(VPN).Laausenciade evidencia en pacientes BM‐ (que resulta en su exclusión de la indicación aprobada) es
problemática desde el punto de vista ético, particularmente en contextos clínicos de altanecesidad médica, por lo que se recomienda su inclusión si hay incertidumbre acerca de la
potencialfaltaderespuesta[220][221][44].
LamayoríadeMOPsautorizadosenlosúltimos5añoshabasadosudesarrolloenestrategiasdeenriquecimiento absoluto, como los inhibidores de quinasas vemurafenib, dabrafenib y
trametinibenmelanomaconBRAFV600E,ocrizotinibencáncerdepulmónnomicrocítico(non‐small cell lung cancer, NSCLC) ALK+. Destaca como pionero el anticuerpo monoclonaltrastuzumab, en cuyo ensayo pivotal en cáncer demamaHER2+ se incluyeron 469 pacientes
seleccionadosporsobreexpresióntumoraldeladianaHER2determinadaporIHC,resultandoenuna mejora de 2.8 meses en la mediana de la PFS [HR 0.51 (IC95% 0.41–0.63)]. Asumiendo
ausenciadeeficaciaenelgrupocomplementarioBM‐(aprox.85%pacientes),elmismoestudioenunapoblaciónnoseleccionadahabríaresultadoenunHR0.90nosignificativo,yparaobtener
unresultadopositivoestadísticamentesignificativosehabríarequeridountamañodemuestrasuperior a 2.500 pacientes [222]. En casos excepcionales, el enriquecimiento en etapas
tempranas del desarrollo puede resultar en una magnitud de efecto (tasa y duración derespuestas)tanpersuasivaqueseconsidereinnecesarioyéticamentecuestionablellevaracabo
unECAconfirmatorio,e.g.laaprobacióndeimatinibenKITmGIST(sección3.1.2).Ladecisióndeadoptarunenfoqueestratificadoysupotencialvalorcomoestrategiacomercial
dependen entre otros factores del nivel de evidencia que apoya el valor predictivo delbiomarcador,suprevalenciaenlostipostumoralesdeinterés,ylavalidaciónyrendimientodel
coDx. Desde el punto de vista económico, en las condiciones ideales la incorporación de unbiomarcadorpredictivopuedeacelerareldesarrolloyacortarel tiempodeaccesoalmercado.
Sinembargo,envariossupuestospuedeafectarnegativamenteasuvaloractualneto(VAN).AniveldeI+D,elenriquecimientonosiempreaumentalaeficienciadeensayosclínicos,e.g.para
BMs de prevalencia muy baja la complejidad logística del reclutamiento y fallos de cribadopuedenincrementarsuduraciónycoste.Recientementehansurgidodiseñosinnovadorescomo
losensayosumbrella,conplataformasdeperfiladomolecularcomunesquemejoranlalogística.Desde la perspectiva clínica, si no se percibe una necesidad real de estratificación (e.g. si losresultados del tándem MOP/coDx no son claramente superiores a la terapia convencional
empírica),osi ladiscriminaciónpredictivanoestárazonablementedemostrada, la factibilidadde la implementacióndelcoDxen laprácticarutinarianoestágarantizada.Paraaportarvalor
comercial añadido y compensar la reducción del tamaño de mercado, la estratificación debetraducirseencondicionesprivilegiadasdeP&Ryadopciónclínica,i.e.premiumpriceycuotade
mercadomuysuperioralagamamedia.Almargendeconsideracionesestratégicascomerciales,las notables dificultades técnicas de elucidar el complejo mecanismo de acción (e.g. para
fármacosantiangiogénicos,inmunoterapias)ydeidentificaryvalidarbiomarcadorespredictivoshan contribuido a que lamayorparte de terapias dirigidas nohayan implementado con éxitoenfoquesestratificadosensudesarrolloclínico[223][123][193].
66
ComomodelosbásicosdecodesarrolloclínicodelMOPycoDx,seperfilanestrategiasbasadasenenriquecimientoabsoluto(BM+),enestratificacióndelapoblaciónnoseleccionadaporBM(all‐
comers)yestrategiasqueevolucionandesdefasesinicialessinselecciónatravésdeunanálisisretrospectivodelBMhastaunensayoconfirmatorioenBM+.Sehanpropuestovariosdiseñosde
ensayospara el codesarrollode coDxyMOPs, perono todospermiten caracterizar lautilidadclínicadelBM/coDxniestimar losparámetrosdesurendimientodiagnósticoe.g. sensibilidad,
especificidad, VPP y VPN [220] [224] [225]. En el diseño de ensayos en MPE se diferenciancuatro tipos principales de efectos a caracterizar, y su importancia relativa condiciona la
eleccióndeundiseñoclínico(Tabla14):efectodeltratamiento(experimentalvs.control–enlapoblación general no seleccionada y en los subgrupos de pacientes BM+, BM‐), efecto del
biomarcador (pronóstico), efecto del tándem BM‐tratamiento (predictivo), y efecto de laestrategia basada en el biomarcador. Una propuesta de clasificación reciente basada en unarevisiónsistemáticadeestudiosdeMPEpublicadosproponecuatrocategoríasbásicassegúnel
flujodepacientes[226]:
brazoúnico/nocontrolado:singrupocontrolniasignaciónaleatoria.
enriquecimiento:sólopacientesBM+(criteriodeinclusión)seasignanalazaraltratamientoexperimental o control. Es la opciónmás eficiente y éticamente aceptable (especialmente
cuando el agente experimental se administra en monoterapia) si la evidencia preliminardemuestra razonablemente la ausencia de efecto terapéutico clínicamente relevante en
pacientesBM‐.Sinembargo,limitacionesimportantessonlaausenciadeinformaciónsobrepacientesBM‐yquenodetectaunpotencialcomponentepronósticodelbiomarcador[225].La demostración de la validez clínica del BM/coDx idealmente requiere la inclusión de
pacientesBM‐/+,peroparadesarrollos enfocadosenel subgrupoBM+sehapropuesto laposibilidaddeaportarlaevidenciacomplementariaparaconfirmarsuutilidadclínicaenla
fasepost‐autorización[47].
all‐comers:diseñopordefectoenterapiasdirigidas,evalúasimultáneamente laeficaciadelMOP y validez (y utilidad) clínica del BM/coDx. Se incluyen todos los pacientes,
estratificandolaasignaciónaleatoriasegúnelestatusdelBMparagarantizarladistribuciónequilibradadepacientesBM+/‐encadabrazo,yseplanteaprospectivamenteunanálisisde
subgrupos o se define una variable co‐primaria en la población general y en el subgrupoBM+. Según el plan de análisis estadístico se diferencian varios subtipos (e.g. adaptativos,estratificadoporBM,retrospectivos‐prospectivos),ypuedeserunaestrategiaeficientesila
prevalenciadelBM+esaltaosuvalorpredictivoincierto,permitiendoanálisisexploratoriospara refinar el punto de corte (umbral de positividad) o incluso redefinir el criterio de
clasificaciónsegúnevidenciaemergentedenuevosbiomarcadores(e.g.firmaadaptativaquedividelamuestraalazarenconjuntosdeaprendizajeyvalidación)[227][228].
estrategiabasadaenBM:seincluyenpacientesBM+/‐,queseasignanenfuncióndelestatus
del BM a brazos de tratamiento con diferente estrategia terapéutica. De utilidad en laevaluacióndealgoritmos,sediferencianvariossubtipos:conysindeterminacióndelBMenelgrupocontrol,yconasignaciónaleatoriadeltratamientoenelgrupodecontrol[226].
Figu
A.brD2.sexpe[229
Tabl
Efec
MOP
BM
BMx
EstrBM
C=c
ura10Diseño
razoúnico;B.esindeterminacerimental;R=a]
la14Efectos
cto
P
E
E
E
pr
(E
xMOP pr
rategiavs
vs
control;E=exp
osdeECApa
enriquecimiencióndeBMenasignaciónalea
squesepued
vsCBM+
vsCBM‐
vsCtotal
ronóstico(E/
E)
redictivo(E)
s.C
s.E
perimental;ind
araevaluació
to;C.all‐comencontroloD3.atoria(random
denevaluar
noC
NO
NO
NO
/C) NO
SI
NO
NO
NO
d=estimación
óndebiomar
ers;D.estrategi.conasignaciómisation).Fuen
segúneltipo
ECA
BM+
SI
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
nindirecta.Fue
rcadorespre
iabasadaenbónaleatoriaennte:elaboració
odeensayo
ECA
BM+/‐
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI(ind)
SI(ind)
ente:elaboraci
edictivos
iomarcadorprncontrol.C=cónpropiaapar
BM
enC
SI
NO
NO
SI
SI
NO
SI
NO
ónapartirde
redictivo(BM)control;E=trrtirde[223][2
noBM
enC
SI(ind)
NO
NO
SI(ind)
SI
NO
SI
NO
[230][231][1
67
)D1.conoratamiento226][225]
aleat.en
C
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
194][225].
68
2.2.2 Variablesdeeficacia
Eneldesarrollo clínicodeMOPsdestaca la importanciadenuevosparámetros subrogadosde
actividad antitumoral, que intentan agilizar la investigación clínica con alternativas máseficientes que las variables convencionales. La supervivencia global (overallsurvival, OS) y lasupervivencialibredeprogresión(progression‐freesurvival,PFS)sondifícilesdeinterpretaren
ausencia de un comparador concurrente y requieren seguimiento largo y tamaño demuestraconsiderable.Latasaderespuesta(overallresponserate,ORR)conllevaunaimportantepérdida
deinformación,alcapturardeformabinarialasrespuestasantitumoralesbasadasenumbralesarbitrarios de reducción de dimensiones lineales del tumor, y sin captar el beneficio clínico
asociadoalaestabilizacióndelaenfermedadcaracterísticademuchasterapiasdirigidas.Sehaplanteado lanecesidaddeadaptar los criterios clásicosde respuestayprogresiónde tumores
sólidos (RECIST) [232], base de la determinación de las variables ORR y PFS, a lasparticularidades de las terapias dirigidas, en particular inmunoterapias [165] o en contextos
clínicos específicos e.g. incorporando criterios funcionales en neuro‐oncología [233]. Encontraposición a los criteriosde respuesta clásicosmono‐dimensionales, destacan las técnicasde imagenvolumétrico‐funcionalesque integrantamañotridimensionalyviabilidaddel tumor
comolaresonanciamagnéticafuncional(fMRI).Unparámetroemergenteenestudiostempranosy de algoritmos terapéuticos personalizados es la relación del tiempo a progresión (time to
progressionratio,TTPR),quecompara larespuestadeunpacienteados líneasde tratamientoconsecutivas, sirviendoasí comosupropiocontrol.En lahistorianaturalde lamayoríade los
tumores,TTPResinferiora1(i.e.TTPntiendeasermáscortaqueTTPn‐1),ysehapropuestounumbral de TTPR > 1.33 como indicador de beneficio clínico [205] [234]. Medidas dinámicas
alternativasincluyenelseguimientolongitudinaldelasrespuestas(e.g.spiderplots).
Otrasvariablessubrogadascondiferentegradodeaceptaciónregulatoriasebasanenpatologíacuantitativa, como la respuestapatológicacompleta (pCR)al tratamientoadyuvanteencáncerdemama localmente avanzado [235], o la enfermedad residualmínima (MRD) en neoplasias
hematológicas[236],oenmonitorizacióndelacargatumoralreflejadaporcélulastumoralesyADNtumoralcirculantes(CTCs,ctDNA),enparticularencáncerdepróstataymama[237].Otros
enfoquesprometedoresincluyenbiopsiastumoralesseriadasparamedirelgradodeinhibiciónde la diana pormarcadores farmacodinámicos. Aunque la validación de su correlación con el
beneficioclínicodirectoparaelpacienteysuvalorpredictivodelosresultadosdeOSenfase3es aún más incierta que para variables subrogadas clásicas como la ORR y PFS, su mayor
facilidady/oprecisióndemedidaofreceimportantesventajasprácticas.Entresusaplicacionesdestacanlaevaluaciónpreliminardeeficaciaenfasestempranasdecribadodenuevosagentes,o
elaumentodeeficienciadeestudiosintroduciendoajustesdinámicosendiseñosadaptativos.
2.2.3 Metodologíayanálisis
Losprincipalesproblemasmetodológicosasociadosaensayosclínicoscontamañosdemuestramuylimitadosincluyensubajopoderestadístico,laimprecisiónenlaestimacióndeeficacia(eincertidumbre acerca de la seguridad), una mayor susceptibilidad a sesgos, y que la
estratificaciónyanálisisdesubgruposrelevantesraramenteesfactible.Parahacerfrenteaestosretos se han propuesto diseños innovadores flexibles y complejos métodos de análisis, cuyo
objetivo común es maximizar el aprovechamiento de la información obtenida a partir de losescasospacientesdisponibles,analizandolaconsistenciaenlosresultadosparaconcluiracerca
69
del efecto del tratamiento incluso en ausencia de significación estadística formal. Entre losmétodosoptimizadosdeanálisisestadísticodestacanlosmétodosbayesianos,técnicasdemeta‐
análisis, y el análisis multi‐variable y de datos longitudinales. Los enfoques cuantitativos demodelización y simulación pueden explorar la eficiencia de diferentes diseños bajo diferentes
escenarios hipotéticos de prevalencia y utilidad clínica del biomarcador predictivo [44] [209][238] [239] [46]. Entre los diseños alternativos al ECA clásico, algunos optimizados para la
investigaciónclínicaenpoblacionesmuyreducidas,destacan:
controles externos: los registros de pacientes con información clínica y demográficadetalladaytratadosconregímenesestándardetratamientorepresentativossóloseaceptan
en casos excepcionales, dados los importantes sesgos y problemas metodológicosintrínsecos.
estudios multi‐brazo multi‐etapa (MAMS): investigan simultáneamente variostratamientos experimentales en el marco de un ECA frente a un único grupo control,
seleccionandoenlaprimeraetapasobreresultadosdeunavariableintermedia(ORR,PFS)aquellossuficientementeactivosparacontinuaralafaseconfirmatoria[240].
secuenciales de grupo: ofrecen la posibilidad de finalización prematura del estudio en
análisis interinos, tantopor futilidadcomoporeficaciaextraordinaria,siguiendonormasyumbralespredeterminadosygestionandolamultiplicidaddeanálisispormétodosdeajuste
delerrordetipoI[44][241]
adaptativos: el diseño flexible incluye modificaciones pre‐planificadas (e.g. tamaño de
muestra,brazos,dosis,definicióndelapoblación,variableprincipal,ajustedehipótesisetc.),con toma de decisiones sobre la información generada en el estudio, sin comprometer su
integridadyvalidez.Losestudios ininterrumpidos (seamless) fase2/3permitenacortareldesarrolloyutilizarmáseficientementelosdatosdelasdosetapas[242][243].Losensayos
de aleatorización adaptativa bayesiana plantean desafíos regulatorios al alejarse deenfoques estadísticos frecuentistas. Las firmasadaptativaspueden facilitar el codesarrollo
deMOPsycoDx,yaquenorequierenaliniciarelestudiountestvalidado,pre‐estratificación,seleccióndelbiomarcadornisuspuntosdecorte,sinoqueel‘clasificador’obiomarcadorse
exploradeformaagnósticayseconfirmaenelpropioensayo,definiendoalazarconjuntosdeaprendizajeydevalidación[244][245]
metodologíabayesiana:basadaen ladistribucióndeprobabilidadesanterioryposterior,permiteintegrarelconocimientoprevioeneldiseñoyanálisisdeunestudio,adiferenciade
losmétodosfrecuentistas,quesóloutilizanlosresultadosdelestudioparahacerinferencias,sinconsiderarformalmentelaevidenciaprevia.Losdiseñosbayesianossehanutilizadoen
ensayos adaptativos de estrategias terapéuticas basadas en MOPs ajustados al perfilmolecular(matching)[246]
N‐of‐1: las series depacientes individualesmuy raramenteproporcionan evidencia sólida
sobre la actividad de un tratamiento. En contexto de laMPE oncológica se han planteado
modelosvirtualesinsilicoparafacilitarsuinterpretaciónyextrapolación[247][248].
70
2.2.4 Combinacionesdeterapiasdirigidas
Lamayoríadetumoressólidoscarecendeunmecanismoúnicodelquedependacríticamentesu
crecimiento y supervivencia (oncogene addiction). La inhibición dirigida de vías y dianasmoleculares clave en la oncogénesis suele poner de manifiesto el alto grado de redundanciafuncional en sistemas biológicos y la heterogeneidad intratumoral, que en última instancia
resulta en el desarrollo de resistencia adaptativa [171]. LosMOPs enmonoterapia raramenteresultanenrespuestascompletasy/oduraderas,ysehapropuestoqueelusodecombinaciones
‘racionales’ de dos o más fármacos dirigidos podría llegar a ser una estrategia eficaz paracontrarrestar o prevenir el desarrollo de resistencias [142] [249]. Aunque las estrategias de
combinación son uno de los pilares de la poli‐quimioterapia, añadiendo progresivamenteagentes citotóxicos de diferentes clases (alquilantes, antimetabolitos, etc.) a regímenes
establecidosbasándoseenexperimentaciónclínicaempíricadentrodel límitede tolerabilidad,en la era de las terapias dirigidas presentan un grado de complejidad diferente dada la
complejidad y multiplicidad de hipótesis biológicas. Las estrategias actuales incluyencombinaciones ‘horizontales’ para inhibir diferentes víasmoleculares y evitarmecanismos deretroalimentaciónoredundanciay ‘verticales’queafectanpormecanismoscomplementariosa
diferentesnodosdentrode lamismavíao inclusodianamolecular.Estrategiasemergentes sebasan en la co‐existencia de adicción oncogénica y dependenciasmetabólicas diferenciales en
células tumorales [168] [129], enel fenómenode letalidad sintética [250], y en consolidar lasaltas tasas de respuesta de inicio rápido características de losMOPs con inmunoterapias que
permitenobtenerremisionesclínicasdelargaduración[251].Lacombinaciónconmodalidadescomplementariascomolaradioterapiapodríamejorarlosresultadoscurativosdeltratamiento
locorregional o neo/adyuvante, aprovechando posibles sinergias a nivel biológico con eltratamientosistémicoconMOPsyellimitadosolapamientodelperfildeEAs[252].Unenfoque
alternativo a las combinaciones es el uso de fármacos poco selectivos como los inhibidoresmulti‐quinasas, con notable eficacia aunque se oponen al paradigma dominante en la I+Dfarmacéuticadefavorecerlauniónselectivaydealtaafinidadaladianabiológicarelevantepara
evitartoxicidadesdebidasaefectosfarmacológicoscolaterales(off‐target)[253].
Retos específicos en el desarrollo clínico de combinaciones de terapias dirigidas incluyen lapriorización de candidatos, los problemas de seguridad, y el balance entre los requisitos de
evidencia ‐para idealmente aislar la contribuciónde cada componente‐ y la factibilidadde loscomplejosestudios factoriales.Para identificarcombinacionesconaltaprobabilidaddeéxitoy
priorizar el inicio de su investigación clínica, se requieren métodos y criterios racionales ysistemáticos. Desde el punto de vista del mecanismo, se plantea un número casi infinito de
hipótesis ‘racionales’ con diferente grado de plausibilidad biológica y evidencia de apoyo,considerando laspotencialesdianasysusposibles interrelaciones funcionales,ymásde1.000antineoplásicosendesarrolloclínico [254] [136].Sehanplanteadoenfoquescomplementarios
de identificaciónbasadosenhipótesisbiológicas ‘racionales’apartirdelmecanismodeacciónpostulado,simulaciónomodelizacióninsilico,obienenobservacionesempíricasencribadosde
alto rendimiento que analizan de forma automatizada miles de combinaciones en líneascelulares caracterizadas genómica y fenotípicamente para detectar sinergias invitro [175]. La
evidenciaanecdóticaenla investigaciónoprácticaclínica(e.g.respondedoresexcepcionales)ocaracterizaciónmoleculardemecanismosderesistenciaenestudiostranslacionales(bedside‐to‐
bench)sonotroselementosquepuedencontribuiralageneracióndehipótesis.
71
La tolerabilidadde lascombinacionesoventana terapéuticaesunode losprincipales factoreslimitantes,conunfrecuenteincrementodelaincidenciay/ogravedaddetoxicidadessolapantes
de lasmonoterapias o EAs graves idiosincráticos. La falta demodelos preclínicos predictivospara evaluar la inhibición combinada en estudios de toxicología aguda y crónica es una
importantelimitación[255][39].Aunqueeliniciodelainvestigaciónclínicadecombinacionesyel diseño de los ensayos debe basarse en una sólida validación experimental en modelos
preclínicos in vivo (e.g. xenoinjertos de tumores humanos en ratones inmuno‐deficientes),estudios farmacodinámicos, y datos suficientes de toxicología, las hipótesis subyacentes a la
mayorpartedeensayos fase2 tienen limitadaplausibilidadbiológicayvalidación[256] [213][171].
Para demostrar la contribución de cada componente a la eficacia de la combinacióngeneralmente se requierenECAscondiseño factorialdevariosbrazos (e.g.A+Bvs.Avs.Bvs.
tratamiento estándar). Sin embargo, en algunos casos los ECAs pueden simplificarse en fasesavanzadas del desarrollo si hay suficiente evidencia preclínica y clínica para establecer la
contribución de cada componente y/o su uso en monoterapia no se prevé por actividadinsuficiente [257]. Aunque se ha argumentado que la MPE requiere una mayor flexibilidad
regulatoriaparaacelerarlaevaluaciónclínicadecombinacionesprometedoras,laaceptacióndelamayorincertidumbresobreseguridadyeficaciaasociadaalprogramaúnicodeco‐desarrollo
dedosnuevosfármacossuelelimitarseacontextosclínicosgravessinalternativasterapéuticas[52],yapenassehanautorizadoejemplos(sección3.3).Unaspectoclínicamenterelevanteque
generalmente no se estudia en los ensayos de registro es la comparación de los resultados alargoplazodelusode lacombinación frentealusosecuencialde losagentes,enparticularentérminosdedesarrolloderesistenciasquepuedanafectaralíneassubsiguientesdetratamiento
yenúltimotérminoalasupervivencia[172].
Tabla15Retosparaeldesarrollodecombinaciones
Priorización Desarrollo clínico Otros
complejidadbiológicaredesdeseñalización,heterogeneidad
intratumoral,variacióngenética
toxicidad‐ventanaterapéutica
‐EAsidiosincrásicos
propiedadintelectualco‐desarrollo,co‐
autorización
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metodologíaensayos‐factoriales,monoterapias
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combinacionesposiblesdianasputativasyagentes
específicos
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P&Rco‐dependientes
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73
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inferencias indirectas. Los diseños adaptativos permiten reclutar preferentemente tiposhistológicos concretos o expandir o interrumpir cohortes en función de los resultados
preliminaresdeeficacia.Aúnnoestáclarosupapelparaapoyarlaaprobaciónenunapoblacióndefinidamolecularmente,engranpartedebidoalamarcadaheterogeneidadderespuestaentre
tipos tumorales a pesar de compartir una misma alteración driver [265]. Problemas en lainterpretacióndelosresultadosincluyenlarelevanciaclínicavariabledependiendodelaeficacia
relativadelestándarterapéuticoparacadatipotumoralhistológico,yelposiblevalorpronósticodelbiomarcador[266].EjemplosrecientesincluyenlosensayosbasketdeinhibidoresdeBRAF
vemurafenib y dabrafenib en una variedad de tumores sólidos y mieloma múltiple conmutaciones BRAFV600, con reclutamiento de 10‐15 pacientes por tipo de tumor y posibleexpansiónde cohortes [264] [227], yde imatiniben186pacientes con40diferentes tumores
malignos raros con alteraciones en quinasas potencialmente sensibles a imatinib que sirviócomo evidencia pivotal para las extensiones de indicación al tratamiento de los síndromes
hipereosinofílicoymieloproliferativoydeldermatofibrosarcoma[267].
Ensayosbasadosenhistología:umbrellatrials
Losmasterprotocols aprovechan una plataforma uniforme de diagnósticomolecularmultiplexparaelcribadodepacientesdeundeterminadotipohistológico,quedependiendodelperfilde
biomarcadorespreseleccionadosseasignan‘racionalmente’amúltiplessub‐estudiosespecíficospara terapias dirigidas experimentales. Ofrecen varias ventajas logísticas para aumentar la
eficiencia, comounaplataformaestandarizadadecribadomolecular, laminimizaciónde fallosdecribadoenelreclutamiento(pacientesBM‐puedenserBM+paraotroagente),yenalgunos
diseños comparten un brazo control único. Limitaciones son la necesidad de fijaraprioridelpuntodecorteparalaclasificaciónBM+/‐yelalgoritmodeasignaciónalossubestudiossegúnel
perfil molecular, así como las comunes a diseños de enriquecimiento e.g. la incapacidad deevaluar el efecto pronóstico del biomarcador [123]. Un ejemplo es el ensayomulti‐brazo fase2/3 Lung‐MAP (Lung CancerMaster Protocol), basado en un panel multiplex comercial que
distribuye los pacientes cáncer de pulmón en 5 ECAs que comparan frente a quimioterapiaconvencional, por una parte 4 MOPs para pacientes cuyos tumores presentan las
correspondientesalteracionesgenómicasaccionables,yporotraparteunainmunoterapiaanti‐PD‐L1[109].OtroejemploeselestudioAURORAencáncerdemama,basadoenunaplataforma
decribadomoleculardemásde400genes(RNAseq)apartirdebiopsiasmetastásicasrecientes,quederivapacientesaensayosclínicosadecuadosalperfilmoleculardeltumor,yaaquellossin
alteracionesgenómicasaccionablesaltratamientoestándar[268].
ECAsmulti‐histología
El estudio SHIVA es un ECA fase 2 de prueba de concepto que compara, en pacientes condiferentes tiposde tumores sólidosmetastásicos refractarios, el tratamiento convencional con
unaselecciónde terapiasdirigidasautorizadas (enmuchoscasosusadasofflabel)asignadasaestratosmolecularesbasadosenIHCyunpanelmultiplexcomercialde46genes(AmpliSeq).Las
correspondencias MOP‐perfil mutacional están predeterminadas por un algoritmo fijo. Elanálisisdeviabilidadrevelóunamedianadetiempoentrelabiopsiayladecisióndecasiunmes,conunatasadeéxitoenelrango66‐92%,yencontrandounaanomalíamolecularaccionableen
el40%delospacientes[269].
Figura1
SoC=stan
ECAsad
La aleaemergen
dependidelensapredefin
Targetedatiempo
con teramolecul
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quimiotexperimen un e
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[272].
74
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75
Ensayosdealgoritmosde‘matching’
Recientemente han surgido nuevos abordajes terapéuticos que consisten esencialmente enobtenerunperfilgenómicoexhaustivodeltumorporplataformasmultiplexotecnologíasómicas
de alto rendimiento como WES/WGS, que permiten detectar aberraciones molecularespotencialmenteaccionablesporterapiasdirigidasdisponibles,yelegirdeformaindividualizadaelMOPocombinacionesmásadecuadasalperfilmoleculardesdeelpuntodevistamecanístico
(matching)[273][274][224].Estaestrategiadematchingopersonalizaciónestáimpulsadaporlapropia evolución tecnológica, que ademásde resolver importantes limitacionesde los coDx
individuales en cuanto a rendimiento, coste, tiempo y agotamiento de muestra por usosecuencial, pone a disposición del clínico la información genómica completa para la toma de
decisionesterapéuticas.Apesardelasdeficienciasenlacomprensióndelabiologíatumoralylaincertidumbre que rodea las decisiones supuestamente ‘racionales’, basadas en hipótesis
biológicas con insuficiente validación preclínica y desconocimiento de la variabilidad encontextos genéticos/histológicos específicos, su uso dista ya de ser anecdótico en grandes
centrosdecáncerenEEUUylaUE.Encomparaciónconlaestrategiaestratificada‘clásica’delaMPE,orientadaporelestatusdeunúnicobiomarcadorpredictivopredefinidoygeneralmentevalidado, y que condiciona un número discreto de posibles intervenciones terapéuticas,
frecuentemente abordables a nivel experimental en el contextodeunECA, la validaciónde lautilidad clínica de la estrategia dematching personalizada plantea un grado de complejidad
estadísticaymetodológicaextraordinaria(e.g.aplicacióndetécnicasdemeta‐análisisaseriesdeestudiosN‐of‐1)[275][276][107].LapruebadeconceptopreliminarpodríabasarseenunECA
enelqueelgrupoexperimentalsesometieseaunaestrategiaterapéuticapersonalizadabasadaen hipótesis biológicas diferentes en cada paciente, mientras que en el control los pacientes
recibiesen el tratamiento estándar, pero plantean importantes dificultades metodológicas yprácticas,ysuéxitodependeengranmedidadeltipodediagnóstico,delalgoritmoconcreto,de
laelecciónydisponibilidaddeagentes,etc.[275][277].Sehanpropuestocomoalternativalascomparaciones indirectas a los resultadosde controleshistóricos con similarperfilmolecular,posiblementeidentificadosporlahistoriamédicaelectrónica[278][109].Comopasointermedio,
losECAsactualesdepruebadeconceptoyviabilidadencentrosacadémicosdefinenunrangodebiomarcadores para formar grupos y aplican algoritmos heurísticos basados en la evidencia.
Aunque su objetivo primario suele ser demostrar la eficacia terapéutica superior de lasintervenciones guiadas por criterios genómicos e hipótesis biológicas, los ensayos incluyen
importantes objetivos secundarios como analizar la factibilidad de la implementación detecnologíasómicasparasuusosistemáticoenlaestratificaciónenensayosclínicosodelcribado
molecularenlaprácticaclínicarutinaria[279][280].
Dosestudiosrecientessugierenquelaselección‘racional’deMOPsbasadaenelperfilmoleculardel tumor, con independencia de sus indicaciones aprobadas, podría constituir una estrategiaprometedora en tumores sólidos. Un estudio piloto asignó terapias dirigidas a pacientes con
tumores refractarios sobre los resultados de un panel de biomarcadores predefinidos, y en18/66 (27%) observaron beneficio clínico en comparación con el tiempo a progresión con la
terapiaprecedente(TTPR),definidocomoTTPR>1.3[234].EnelprogramaIMPACT(InitiativeforMolecularProfilinginAdvancedCancerTherapy)delcentrodecáncerMDAndersonenmásde
2.000pacientescontumoressólidosrefractarios,seidentificaronaberracionesaccionablesenlamitad y se incluyeron en ensayos fase 1, observando una prolongación significativa de la
mediana del tiempohasta el fracaso del tratamiento (4 vs. 3.1meses) en comparación con la
76
línea de tratamiento precedente [110] [281]. Sin embargo, ambos estudios presentanimportantes limitaciones metodológicas, como su diseño no comparativo y diferencias en la
definicióndeprogresiónenlalíneaprecedente,quecuestionanlavalidezdesusconclusiones.Elambicioso ensayo piloto del NCI MPACT (Molecular Profiling‐Based Assignment of Cancer
Therapy) sirve comomarcometodológico paramiles de ensayosN‐of‐1[282]. En el contextoeuropeo, destacan los ensayos clínicos prospectivos guiados por perfilmolecular coordinados
porel InstitutoGustaveRoussy,algunosbasadosenelconceptodealeatorizaciónadaptativayenprotocolosumbrella(e.g.MOSCATO,SAFIR01,SAFIR02)[283][284].
Tabla17Ensayosinnovadoresenoncologíaestratificada/personalizada
Ensayo Promotor Características Tipotumoral Tipo
I‐SPY2 NIH fase2,adaptativo,comb. mama neoadyuv.
umbrella
masterprotocol
SAFIR‐01 GustaveRoussy n=400piloto,2genes mama
Lung‐MAP NCI 4grupos pulmón,escamoso
ALCHEMIST NCI EGFR,ALK‐ adyuvante pulmón,adeno‐CA
FOCUS4 CancerResearchUK multi‐brazo,adaptativo colorectal
NCI‐MATCH NCI 20‐25agentes,n>1000pts sólidos
basket
multi‐histología
NCI‐M‐PACT NCI 4brazos,combinaciones sólidos
MyPathway Genentech 4perfilesmoleculares sólidos
SIGNATURE Novartis 5perfilesmoleculares sólidos
V‐BASKET Roche vemurafenib sólidosBRAFV600E
CREATE Pfizer crizotinib sólidosALK+
NCI = NationalCancer Institute; NCTN = NationalClinicalTrialNetwork; NIH = National Institutes ofHealth(EEUU); MATCH = MolecularAnalysis for Therapy Choice; MPACT = Molecular Profiling‐Based Assignment ofCancerTherapy.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[186][268][285][262][262]
Aunqueelusodeperfilesgenómicostumoralesparaguiarlasdecisionesterapéuticasseconcibecomounaestrategiaemergenteprometedoraenoncología,seenfrentaalosmismosretosdelaeradelasterapiasdirigidas,queincluyenlacomplejidaddelabiologíatumoral,losmecanismos
deresistencia, laausenciadebiomarcadorespredictivosrobustosy laheterogeneidadtumoral[286].Desafíosadicionalesen losensayosactualesdepersonalizaciónson la interpretaciónde
los resultados ómicos para identificar aberracionesmoleculares accionables y su priorizaciónpormediodealgoritmosdedecisión,dada la insuficiente caracterizaciónde lamayoríade las
variantes [227] [109] [81]. Requisitos fundamentales para la implementación de enfoquespersonalizados son la posibilidad de obtención de biopsias recientes representativas, la
infraestructura adecuada para el análisis genómico, incluyendo laboratorios de patologíamolecular acreditados con protocolos estandarizados para asegurar la reproducibilidad y
fiabilidaddelosresultados,yladisponibilidaddelasterapiasdirigidasóptimas,yaquedentrodeunamismaclasefarmacológicapuedehaberimportantesdiferenciasenelperfilbioquímicoyseguridadyeficaciadelosagentes(Tabla18)[110].Laexperienciapreliminarenvariosensayos
pilotohamostradoquelosresultadosporlogeneralsonmodestos[234][281][284][275],porloquedemomentonosejustificael‘excepcionalismogenéticoinverso’,i.e.latendenciaapasar
por alto los principios de lamedicina basada en la evidencia y adoptar prematuramente, sinclaraevidenciadelautilidadclínicayC/E,tecnologíasnoprobadas,porelmerohechodequese
basanenhipótesisbiológicas/genéticasaparentementeracionales[287][288]
77
Tabla18Requisitosparaimplementarlaestrategiapersonalizadade‘matching’
Perfilmolecular Terapiadirigida
Biopsia
radiólogointervencionistaocirujano‐espécimencontemporáneo
seguimientolongitudinalterapiaadaptativa
Disponibilidad
experimentales,accesoaensayosclínicos seleccióndeagentesdentrodeunaclase marconormativousoofflabel
Plataforma/patologíamolecular estandarización,validación,
reproducibilidadyfiabilidad;tiempode
respuesta;costeagregado incorporacióndeavancestecnológicos profundidaddelasecuenciación elecciónpanelmultiplex,WES/WGS
multi‐modal:transcripción,epigenéticayproteómica
Mecanismos nuevasdianasnovalidadas combinacionesysecuenciaspara
maximizarsinergiasycontrarrestarresistenciasemergentesoevitarsudesarrollo
Algoritmosbioinformáticos interpretaciónderesultados,priorización impactofuncionaldeaberraciones,
validación,evidenciaexterna,basesdedatosactualizadas
identificaralteracionesaccionablesenlamayoríadepacientes
herramientasdeapoyoadecisiones multidisciplinar‘moleculartumourboard’
Evidencia extrapolaciónentrecontextoshistológicos dosis/posología,diferenciasPK/PD
combinaciones–seguridad diseñosexperimentalesensayosclínicos
Reembolso utilidadclínicainformaciónWES/WGS,y
C/Edepruebadiagnósticacompleja
Reembolso usoofflabel demostracióndeutilidadclínicadela
estrategiaterapéuticaintegral
Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[110][109][277]
2.2.6 Alternativasenlageneracióndeevidencia
La mayoría de aprobaciones regulatorias de antineoplásicos y avances significativos en el
tratamientooncológicoen lasúltimasdécadassehabasadoenevidenciaprocedentedeECAs.Los aspectos básicos del diseño de un ECA que contribuyen a su excelente validez interna
incluyenlacomparaciónconungrupocontrolconcurrente,quepermitediscriminarlosefectosdel tratamiento experimental frente a aquellos debidos al curso natural de la patología, otrasterapiasconcomitantes,regresiónalamedia,etc.asícomoelementosdestinadosaminimizarlos
sesgoscomoeldoble‐ciego, laasignaciónalazar (aleatorización)y laestratificación.LosECAsexplicativostienencomoobjetivoresponderaunapreguntacientíficaconprecisión,i.e.aislarel
efecto (seguridad y eficacia) del tratamiento, para lo que se controla deliberadamente laheterogeneidaddelapoblaciónporcriteriosdeinclusiónyexclusión,ysefavorecelaadherencia
a protocolos clínicos rigurosos, bajo la supervisión de un comité demonitorización de datos(DMC).Sinembargo,unaseriedelimitacionesinherentescomprometensuvalidezexternayla
extrapolación de sus resultados a la práctica clínica habitual, incluyendo la exclusión oinfrarrepresentación de pacientes con comorbilidades relevantes o edad avanzada, protocolos
altamenteespecializadosencentrosdeexcelencia,tamañodemuestrainsuficienteparadetectarefectosadversosdebajaincidencia,etc.[289][290][291][292].
78
El objetivo de un ensayo pragmático es responder a una pregunta práctica sobre la prácticaclínicahabitual,bajocondicionesexperimentales(e.g.población,tratamientosyprotocolos)más
heterogéneasyrepresentativasdelaatenciónrutinaria.Requierentamañosdemuestramuchomayorespara alcanzar la significación estadística (e.g.bigsimpletrials), yaque lasdiferencias
netas se reducen por lamayor variabilidad, lo que a nivel operacional se ve facilitado por laaleatorización en cluster de grupos de pacientes. En los diseños integrados de ‘eficacia a
efectividad’, tras completar una etapa donde un ECA convencional demuestra la eficacia deltratamiento experimental en poblaciones cuidadosamente seleccionadas, se inicia el
componente de efectividad para confirmar la aplicabilidad de los resultados obtenidos alentorno rutinario en poblaciones heterogéneas y probar nuevas hipótesis en subgrupos de
interésclínico[293].EnlaMPEoncológica,elreconocimientodelafaltaderecursoseconómicosypacientesparaexplorarmedianteECAselgrannúmerodehipótesisterapéuticasplausiblesencada subtipo de cáncer ha llevado al planteamiento demodelos innovadores de investigación
integrada en la práctica clínica (real‐world evidence). Aunque estos enfoques exploratoriosobservacionalescarecendelrigormetodológicodelECA,puedenserútilesen lageneraciónde
hipótesis para su posterior confirmación, y en algunos casos suficientes para apoyar unarecomendación en compendios y guías clínicas. Como alternativas para la generación de
evidenciapotencialmenterelevantesenelcontextodelaMPEdestacan:
Estudiospoblacionales:Losestudiosobservacionalesagranescala,basadosenelusodebigdatafacilitadoporlacrecienteadopcióndelahistoriamédicaelectrónica(EHR),avances
informáticos y metodología estadística para modelar las complejas redes de interacción.Tienenunalcancemuchomayorquelosestudiosretrospectivostradicionales,minimizandolos sesgos de selección, pero un obstáculo importante es la falta de datos clínicos
estandarizados y genómicos reproducibles, para permitir su intercambio, integración ycomparaciónentreestudios[294].EntresusaplicacionesenlaMPEoncológicadestacanla
investigacióndeestratosmolecularesmuyraros,deefectosadversosdemuybajaincidencia,yparaevaluarlaadopciónclínicadeestrategiasterapéuticas[295].
Registros de pacientes: Permiten obtener información acerca de la epidemiología,
etiopatogénesisehistorianaturaldetipostumoralesespecíficos,perotambiénderespuestaa tratamientos (referencia externa o control histórico) y económica para evaluaciones de
eficaciarelativayC/E.AportaninformaciónvaliosadeapoyoadecisionesregulatoriasydeP&R (seguimiento de eficacia y seguridad a largo plazo), y acerca de la adopción detratamientosenlaprácticaclínica.Sudiseñopuedelimitarseaunaentidadclínicaconcretao
agrupar diagnósticos relacionados fenotípicamente o genéticamente. Los objetivosespecíficospuedenvariar,perodebencontenerelementosbásicosarmonizados,i.e.datosde
recolecciónobligatoriaorecomendada,siguiendocriteriosuniformes.Unadelasestrategiasconmayor potencial de facilitar la investigación clínica en oncología estratificada son los
registros que combinan EHR con información genómica asociada e incluso muestrasdisponiblesenbiobancos,quesinembargoplanteagrandesderestosdeestandarizaciónde
fasespreanalíticasyanalíticasdelbiomarcadoroperfilmolecular[296].Desdeelpuntodevistalogísticoconstituyenimportantesherramientasdereclutamientoparaensayosclínicos,destacando en la UE la plataforma de cribado molecular SPECTA (ScreeningPatients for
Efficient Clinical Trial Access) coordinada por la EuropeanOrganisation for Research andTreatmentofCancer(EORTC)[45].
79
Protocolosdeusooff‐label:LasiniciativaspionerasseencuentranenEEUU,dondeelusodeantineoplásicosalmargendelascondicionesdesuindicaciónautorizadasuperael60%
de las prescripciones oncológicas, y por lo general se reembolsa rutinariamente si estáavalado por uno de los compendios relevantes. Destacan dos programas recientes de
recopilación sistemática de evidencia enfocados a resultados clínicos de estrategiaspersonalizadas basados en EHR y sistemas de inteligencia artificial. El registro Targeted
AgentandMolecularProfilingUtilizationRegistry(TAPUR)esunainiciativalanzadaen2015porlaSociedadamericanadeoncologíaclínica(ASCO),enelcontextodelprogramadeEHR
CancerLinQ, que captura datos acerca del perfil molecular, tratamientos seleccionados(incluyendo agentes en fase de investigación, aportados sin coste por la industria), y
resultadosdeeficaciayseguridad[297][296].ElregistroMED‐Cesunconceptomodulardecobertura con desarrollo de evidencia (coverage with evidence development, CED) queincluye una plataforma de cribado molecularmultiplex estandarizada, facilita el acceso a
nuevasterapiasdirigidasaportadasporlaindustriayrecopilainformaciónsobresueficaciay seguridad con objeto de incorporarla a los compendios (aunque puede requerir
confirmación en un ECA antes de su reembolso definitivo) y sobre la utilidad clínica debiomarcadorespredictivospreseleccionados[298].
2.3 Bi
Unbiomcomoun
unagentclínicao
un tratapredictiv
esencialparámet
moleculmutacio(inmuno
lípidos],cuestion
diferentautoriza
Figura1
AMP=amIHC=inmtranscriptSegúnsude BMs
(refinampredictiv
unensaestratifi
respecti
iomarcad
marcadorsenindicadord
teterapéuticopruebadia
amiento enva diferenc
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12Tiposdeb
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o‐diagnó
comounacbiológicosn
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ogía, técniccientes [48]
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ósticos
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tendiendo úa [6]. La M
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81
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2).Els de
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82
Tabla19TiposdebiomarcadoresyaplicacionesenI+Dyclínicaoncológicas
Categoría Aplicaciones Técnicas/ejemplos Tumores
RESPUESTAALTRATAMIENTO
Farmaco‐dinámicos dianamolecular,modulaciónyconfirmación
fosforilacióndesustratodequinasas
varios
Eficacia/subrogados imagenanatómica‐ORR,PFS(RECIST)
resonanciamagnética (MRI),tomografíacomputerizada
sólidosylinfomas
imagenfuncional‐ORR,PFS(modif.)
fMRI,criteriosRANO neuro‐oncología
biopsiaslíquidas,subrogados
CTCs,ctDNA
mama,próstata
bioquímicos PSA,PSA‐DT
proteínaM
próstata
mieloma
patologíacuantitativa
enfermedadresidualmínima(MRD)respuestapatológicacompleta(pCR)
hematológicosmamaneo‐adyuvante
PredictivosdeeficaciadeMOPs
selecciónpositiva ALK– crizotinibEGFRmut.activadoras‐
gefitinib,erlotinib,afatinib
pulmón
selecciónnegativa (K)RASmut.activadoras–cetuximab,panitumumab
colon
Predictivosdeseguridad
efectosadversos
TPMT SNP ‐ mercaptopurina
hematológicos
CARACTERIZACIÓNMOLECULARDELTUMOR
Taxonómico‐diagnóstico
clasificación perfilesmoleculares(TNBC,HER2+,etc.)
mama
Pronóstico proliferación Ki‐67,índicemitótico
varios
desfavorable epigenómicos:metilación
promotorMGMT
glioblastoma
cargatumoral
seguimiento
marcadorestumoralesCEA,
AFP,CA125,cinéticadePSA
varios
Pronóstico‐predictivo
decisionesterapia(adyuvante)
OncotypeDX,HER2MSI
mamacolon
Resistencia evoluciónmolecular EGFRT790M mutaciónresistenciagatekeeper
pulmón
Riesgoincidencia
predisposicióngenética
BRCA1/2 mutacióndeletérea
mama,ovario
MGMT= methylguanine‐DNAmethyltransferase; MSI=microsatellite instability; PSA= prostate‐specific antigen;PSA‐DT= prostate‐specificantigendoubling time; SNP= single‐nucleotidepolymorphism; TNBC= triple‐negativebreastcancer;TPMT=thiopurineS‐methyltransferase.Elaboraciónpropiaapartirde[194][302]
83
Apesardelosgrandesavancesenlainvestigaciónbásicaacercadelasbasesmolecularesdelabiología tumoral y de la explosión en el descubrimiento de potenciales biomarcadores
farmacogenómicos, su adopción en la práctica clínica se ha visto limitada debido a diversascausas, entre las que destacan la falta de estudios de diseño adecuado con resultados sólidos
paraapoyarlautilidadclínicadelBM/IVD,deficienciasenlareplicaciónyenladiseminacióndeevidencia [23] [303] [304]. El número de biomarcadores que se han adoptado en las guías
clínicas y en la práctica oncológica rutinaria es unmuy reducido, y generalmente se limita aaquellosespecificadosenla indicaciónterapéuticaautorizadadeMOPs(e.g.HER2yKRAS), i.e.
cuando se recomienda o requiere su determinación previa al uso del fármaco [26]. El rigorinsuficientedelasrevistascientíficasharesultadoenunaplétoradepublicacionesque‘sugieren’
la validez clínica de cientos de biomarcadores tumorales en aplicaciones muy variadas,basándose en evidencia inconcluyente y resultados contradictorios e inferencias indirectas deestudios observacionales o metodológicamente cuestionables [303], que muy raramente se
confirmanenposterioresmeta‐análisis [305].Hasta la fechasehan llevadoa cabomuypocosECAs diseñados específicamente para demostrar de forma prospectiva la utilidad clínica de
biomarcadores tumorales, que requieren una ingente inversión de recursos [306]. Lasexpectativasdeevidenciaporpartedereguladores,AETSypagadoresparademostrarlavalidez
analítico‐clínicayutilidadclínicacontrastanconlainversióninsuficienteenI+DdeBMs/IVDsylascondicionesdesfavorablesdeP&R,debidoalainfravaloracióngeneraldelaimportanciadel
IVD – obviamente sin efecto antitumoral directo – en la estrategia terapéutica [303]. Pararompereste‘círculovicioso’yfomentarlavalidaciónrigurosadeBMsyelavancedelaMPE,las
recomendacionesdelasociedadamericanadeinvestigacióndelcáncer(AACR),FDAyNCIsobreBMsenoncologíaincluyenaumentarlafinanciacióndeI+Dhastanivelessimilaresaldesarrollode medicamentos, y avanzar en la estandarización metodológica de tecnologías ómicas en
investigaciónclínica[303][307][302].Áreascríticasidentificadasincluyenbioespecímenes,demetodología analítica, normalización y armonización, bioinformática, colaboración e
intercambio de datos, el marco regulatorio, educación y comunicación para diseminarresultados, y política científica, estos últimos esenciales para garantizar la adopción rápida y
extensa de BM emergentes tan pronto como su utilidad clínica esté confirmada, uno de losmayores retos en la adopción de la MPE [81] [85]. En la evaluación rigurosa de tecnologías
diagnósticas se diferencian varias fases secuenciales: descubrimiento, validación (analítica yclínica)yevaluacióndelautilidadclínica[308].
2.3.1 Descubrimiento
La dificultad técnica de identificar BMs predictivos se deriva del extraordinario nivel de
complejidadbiológicadelcáncer,destacandoladiscriminaciónfuncionaldemutacionesdrivervs.passengerydel impactoclínicoinciertodelaheterogeneidadintratumoral[194][27].Desafíosadicionales se derivan de la pluralidad genómica, i.e. polimorfismos genéticos de la línea
germinalfrenteamutacionessomáticasenmúltiplespoblacionessubclonalesdeltumor,ydelainestabilidad, plasticidad y dinamismo del genoma tumoral. Se ha recalcado la necesidad de
realizaranálisisrepetidossobrebiopsiasespaciadastantotemporalmente(diagnósticoinicialypre‐tratamiento en líneas posteriores) como geográficamente (tumor primario y diferentes
metástasis), así como ‘biopsias liquidas’ seriadas para el seguimiento longitudinal durante laterapiaconobjetodeobtenerinformaciónrepresentativadelaevolucióntumoralbajolapresión
selectiva de regímenes antineoplásicos y desarrollo de resistencias [309] [310]. La estrategiaactual para identificar mutaciones driver que constituyen potenciales marcadores predictivos
84
y/odianasterapéuticassebasaenlasecuenciacióndeungrannúmerodegenomasdeuntipotumoral, seguidode lavalidación funcionalde lasalteracionesmolecularesmásprevalentes,o
recurrentes en otros tipos tumorales. Un enfoque alternativo, cuya viabilidad exploraactualmente el NCI americano, se basa en el análisis fenotipo‐genotipo de respondedores
excepcionales[311].La investigacióngenómicaexhaustivadecasosanecdóticosderemisionesclínicas completas o respuestas dramáticas duraderas con citotóxicos y terapias dirigidas que
carecen de una explicación plausible podría identificar marcadores predictivos y generarhipótesisterapéuticasparaelreposicionamientodefármacosdirigidos[312].
Con objeto de establecer de forma convincente la asociación entre BM y actividad del
medicamento se consideran los criterios de Bradford‐Hill i.e. fuerza, especificidad ytemporalidad de la asociación; consistencia y coherencia de efecto; plausibilidad biológica ygradiente [313]. Para investigar las interacciones entre genes y fármacos a nivel clínico se
diferencian tres tipos básicos de diseños. Los ECAs, incluyendo subestudios con análisis‘prospectivos‐retrospectivos’ de muestras tumorales de archivo, constituyen el estándar
metodológico ideal, pero requieren una inversión de recursos y tiempo raramente factible.Dentro de los estudios observacionales, sin asignación aleatorizada, los diseños caso‐control
pueden ser una alternativa eficiente para explorar las variaciones genéticas con potencialimpactoenlarespuesta,mientrasquelosestudiosbasadosenbiobancostienencomoprincipal
ventajaelgrantamañopoblacional,perorequiereninformaciónrelativaalfenotipoyexposiciónalfármacorigurosamentecontroladayestandarizada,idealmenteconEHRsasociadas[314].En
cuantoalanálisissediferencianenfoquesbasadosenhipótesisdegenescandidatos,conciertautilidadenlavalidacióndebiomarcadoresputativosbasadosenpremisasacercade la funciónbiológica[315],frenteaaproximacionesexploratoriasodegeneracióndehipótesisnosesgadas,
como los estudios de asociación de genoma completo (GWAS), útiles para identificar nuevasvariantes genéticas que contribuyen a fenotipos clínicos complejos, aunque extremadamente
propensosalosfalsospositivosaltestarsimultáneamentemilesdehipótesis[316].
2.3.2 Validezanalíticayclínica,utilidadclínica
La evaluación sistemática del rendimiento y parámetros analíticos del IVD es esencial paragarantizar su fiabilidad, reproducibilidad y precisión en la detección y/o cuantificación de un
analito (biomarcador) particular en el contexto de uso concreto. Aspectos críticos son lasconsideracionespre‐analíticasrelativasalaobtencióndelamuestra(calidadycantidad,técnica
de biopsia o resección, estática o dinámica, de archivo o reciente, procesamiento,almacenamiento), estandarización de protocolos (instrumentación, reactivos, calibradores,
patronesanalíticos,controles),evaluacióndecaracterísticasoperacionales(exactitud,precisión,coeficiente de variación, sensibilidad, especificidad, rango lineal, límites de detección y decuantificación, reproducibilidad), plan de garantía de calidad, justificación de métodos de
procesamiento, análisis de datos y puntos de corte [317] [318] [307] [319]. Los ensayoscualitativos/binarios (e.g. mutaciones somáticas) requieren suficiente sensibilidad y
especificidad para detectar alelos mutantes, afectadas por la celularidad y heterogeneidadintratumoral de la muestra (e.g. subpoblación clonal minoritaria) que pueden dar falsos
negativosydiscordancias,aunqueelrendimientomejoracontécnicasmodernasbasadasenNGS[170] [320]. Los ensayos cuantitativos con variables continuas (e.g. RT‐PCR, interpretación
visualdeIHCoFISH)planteandesafíosdevariabilidadaúnmayores,destacandolaimportanciacríticadeladefinicióndelpuntodecorteparadicotomizarladecisión[321].
85
La validez clínica es la capacidad de una prueba diagnóstica para predecir un determinado
fenotipooresultadoclínicoenelcontextodeusoprevisto.EnelmarcodelaMPEsetraduceenelrendimientodeunIVDparaidentificarlospotencialesrespondedoresaunMOP,caracterizado
porlosparámetrosdesensibilidad,especificidad,VPPyVPN[322][42][302].Premisasparasuvalidaciónsonunensayoanalíticamentevalidadoyunmarcocientíficodeevidenciasuficiente
acerca del significado fisiológico, toxicológico, farmacológico y clínico de los resultados de laprueba, y de la asociación genotipo‐fenotipo [323] [308]. La validación clínica requiere
idealmente ECAs que incluyan la población no seleccionada (all comers), o bien estudios decohortes y caso‐control [79]. La trascendencia para las decisiones de uso del MOP de un
resultado inválidoo incorrectodel IVD/coDxescríticaparasuclasificaciónregulatoriabasadaen el riesgo. Un resultado falso negativo (i.e. tumor incorrectamente identificado como BM‐)negaría al paciente el acceso a una terapia potencialmente efectiva, mientras que un falso
positivo implicaría un importante coste de oportunidad económico, y clínico si existenalternativas satisfactorias. La concordancia entre el estatus del BM y la respuesta clínica es a
menudo imperfecta, i.e. dada la naturaleza probabilística de la asociación entre el perfilgenómico del tumor y la respuesta alMOP, el resultado de la prueba raras veces predice con
absoluta certeza la respuesta terapéutica.Ladefiniciónarbitrariadelumbralopuntodecorteparaconvertirunbiomarcadorcontinuoenunadecisiónclínicabinariaesunadecisióncrítica
querequiereexplorarmodelosdepredicción,considerandolasensibilidad,especificidad,VPPyVPN, a menudo resumidos por una curva ROC (receiveroperating characteristic) y tener en
cuenta laplausibilidadbiológicae implicacionesprácticasde lasposiblesdivergenciasfrentealaspruebasdiagnósticasdeotras terapiasde lamisma clase farmacológicaque compartenunmismoBM[324][325].
La utilidadclínicaes un concepto multidimensional relacionado con el impacto de la prueba
diagnóstica sobre los resultados de salud. Definiciones muy diversas incluyen el valor de lainformaciónparaelpacientey/olapoblación,oalacapacidaddeunapruebadiagnósticapara
mejorar lagestióndelpaciente,proporcionando informaciónrelevantea losprescriptores,e.g.acerca de características que influyen notablemente en la probabilidad de respuesta a un
medicamento en términos de eficacia y/o EAs [42] [326] [327]. Desde el punto de vistanormativo,lalegislacióneuropeadeIVDsnohacereferenciaasuutilidadclínica,ylaFDAsólo
evalúa formalmente la validez analítica y clínica de IVDs [16]. Conceptualmente incorporaelementoscomolaaceptabilidadeidoneidaddelapruebaenelusoprevisto,lafactibilidaddesuimplementaciónprácticaenelentornoclínico‐diagnósticorutinario,suimpactosobrelatomade
decisiones terapéuticas en elmarco de los tratamientos disponibles [303], y laOMS señala lanecesidad de considerar asimismo la perspectiva farmacoeconómica [328]. Premisas son la
validez analítica y clínica de la prueba, la disponibilidad de una intervención terapéutica coneficacia/seguridad diferencial en pacientes BM+/‐ y de evidencia clínica en ambos subgrupos
[329].
Existeasimismounaciertacontroversiaencuantoalametodologíadeestudio,cuantificaciónyniveldeevidenciarequeridoporreguladores,AETSyguíasdeprácticaclínica[330][331][332][288]. Para caracterizar la utilidad clínica predictiva del BM y su posible valor pronóstico,
idealmente se requieren ECAs diseñados específicamente con doble aleatorización, lo queresulta en 4 grupos en el ejemplo más sencillo de un BM binario +/‐ y dos tratamientos
experimentalycontrol[301].Losrarosejemplosdediseñosoptimizadosestánmotivadosporla
86
necesidaddedemostrarelC/Edebiomarcadoresfarmacogenómicoscomplejosdeelevadocoste,e.g.losensayosTAILORyMINDACTdelosperfilesdeexpresióngénicaMammaPrintyOncotype
DX,respectivamente,queguíanelusodelaquimioterapiaadyuvanteencáncerdemama[331][333].Reconociendo ladificultadprácticade reclutar y financiar este tipode estudios, el ECA
fase 3 de registro del MOP, estratificado por estatus BM+/‐, puede aportar evidenciarazonablementepersuasivaparaapoyar lautilidadclínicadelBM/IVD,alestimar laeficacia(y
posiblementeelC/E)diferencialencadasubgrupoBM/tratamiento[327].Sinembargo,losECAsconvencionalespuedennoserlogísticamentefactiblesenestratosmolecularespocofrecuentes,
oeconómicamenteviablesparaterapiasdirigidasaprobadasinicialmentesinBMpredictivo,enlas que el laboratorio farmacéutico carece de incentivos o interés comercial en investigar
estrategiasde selección.Enfoques alternativos incluyen la validación retrospectiva apartir desubestudiosdeECAs(sisedisponedemuestrasdearchivo),estudiosobservacionalesyensayospragmáticos con aleatorización en cluster, o estudios de asociación genómica (GWAS) con
especímenes anotados de biobancos [334] [308] [331] [301]. Se ha señalado la necesidad depriorizar lageneracióndeevidencia con fondospúblicos,ode replantearel entornoactualde
P&RdeIVDsparafavorecerelretornodelainversiónyfomentarlainnovación[201].
2.3.3 Co‐diagnósticos
La FDA define los companion diagnostics (coDx) como IVDs que proporcionan información
esencial para el uso seguro y eficaz de un medicamento (MOP), principalmente mediante laidentificación de pacientes con mayor probabilidad de respuesta terapéutica o de EAs, o
proporcionandoinformaciónútilparamonitorizarlarespuestayajustareltratamiento[108].EnlaUE, ladefiniciónenelborradordelnuevoReglamentode IVDs se centra enbiomarcadores
predictivosdeeficaciaenlaseleccióndepacientesparaeltratamientoconunaterapiadirigida[335]. Los coDx se consideran tecnologías co‐dependientesdelMOPypotencialmenteofrecenuna serie de ventajas teóricas a nivel de la I+D, acceso almercado, y adopción en la práctica
clínica,almejorarsurelaciónB/R[336][337][223].EnlaMPEenoncologíaseplanteanvariosescenariosdedesarrolloenfuncióndelacoordinacióntemporaleintegracióndelasfasesdeI+D
del MOP y coDx/BM (Tabla 20). El co‐desarrollo, con enriquecimiento o estratificaciónprospectiva de la población de ensayos fase 2 ó 3 por un BM, se considera la situación ideal
desdeelpuntodevistadeaccesoalmercado,alserlaestrategiapreferidaporreguladores[217][223] [338]. Una alternativa es un subestudio ‘prospectivo‐retrospectivo’ del ECA pivotal de
registro,sisehapredefinidoenelprotocolo larecogidademuestrasyelplandeanálisis,quepermite la flexibilidad de no fijar el BM/IVD al comienzo del ensayo [339]. El escenario de
‘rescate’paralaaprobaciónregulatoria,financiacióny/oadopciónclínicaseplanteacuando,enun estudio concebido originalmente para demostrar superioridad en la población noseleccionada,losresultadossólosonestadísticamentesignificativosoclínicamenterelevantesen
el subgrupo BM+ [221]. La restricción de la población en base al análisis retrospectivo desubgrupos, introduciendo el IVD/coDxdespuésdel lanzamientodelMOP, suponeunapérdida
del potencial valor económico y estratégico añadido de la MPE, ya que muy raramente serenegociaelpreciodelMOPalalzabasándoseenunamejordefinicióndelapoblación[340].En
algunoscasoselLDTseencontrabadisponibleparaladeterminacióndelbiomarcadorpredictivo–empleadodebidoasuvalordiagnósticoy/opronóstico–muchoantesdelaaprobacióndelos
MOPscorrespondientes(e.g.Ph+paraimatinibyotrosinhibidoresdeBCR‐ABL).
87
Aunqueestratég
analíticaintelectu
P&R, qusiempre
FDAseblas deci
requieresimultán
considerIVDcom
Figura1
Fuente:e
la sincronigicoesencial
a del coDx),ual, I+Dyfa
ue dependenecoincidente
basaenlainsiones terap
enautorizacnea a la ap
rarposiblesmercialafecte
14Co‐desarr
laboraciónpro
ización de lenlaMPE,s
, de colaborbricación,m
n de autorides[341][325
nvestigaciónpéuticas, la
ciónpre‐comprobación de
excepcionesealadisponi
rollodeMOP
opiaapartirde
las estrategseplanteand
ración entremodelosden
dades comp5][16].Elco
yaprobacióFDA conside
mercializaciónel MOP [16]
sdependiendibilidaddeM
ycoDx
e[221][308]
gias de desadesafíosaniv
e empresasnegocio),yd
petentes difeonceptoregu
óncoordinadera los coDx
n(pre‐mark] (sección 3
dodelconteMOPsdealto
arrollo de Mveltécnico(v
farmacéuticecoordinaci
erentes conlatoriodeco
dadeIVDyMx como disp
ketapproval3.2.1). Se ha
extoclínico,pvalorterapé
MOP y coDxvalidaciónci
ca y diagnósióndelaaut
requisitoso‐desarrollo
MOP.Dadospositivos de
application,a señalado
paraevitarqéutico[308]
x es un aspientíficadelB
stica (propitorización,E
de evidencipropuestop
suimpactose alto riesgo
PMA)anterla necesida
quelafaltad[341][342]
88
pectoBMy
edadETSy
a noporla
sobre que
iorod de
deun.
89
Tabla20CoordinacióndeldesarrolloIVDyMOPs
Tumor BM Técnica MOP (co)Dx
IVD(LDT)PRE‐ESTABLECIDOenlaprácticaclínicaantesdedesarrollodelMOP
criteriodiagnóstico
leucemiaCML
Ph+,BCR‐ABL
variosRT‐PCRFISH
imatinib,dasatinib,nilotinib
varios/LDTs
linfomaDLBCL
CD20+ IHC,FACS rituximab varios/LDTs
porMOPsprevios
mama HER2+ IHC,FISH pertuzumab,T‐emtansina
DakoHercepTestHER2FISHpharmDx
mama HR+
PR/ER+
IHC toremifeno,
fulvestrant
varios/LDTs
nuevotipo
histológico
gástrico HER2+ IHC,FISH trastuzumab DAKOHercepTest
HER2FISHpharmDx
CO‐DESARROLLOINICIAL
mama HER2+
IHC trastuzumab DAKOHercepTest
pulmón ALK FISH crizotinib
VysisLSIALKBreakApart
melanoma BRAFV600E SEQ vemurafenib,dabrafenib
cobas®4800BRAFV600
ovario BRCA1/2m SEQ olaparib BRACAnalysisCDx
INTRODUCCIÓNposthoc
pulmón EGFRMUT SEQ gefitiniberlotinib1L
EGFR29MutationTestKit(DxS)PCR/SangerSeq
colon (K)RASwt SEQ cetuximab1,
panitumumab
mutación(varios)
SURVEYOR/WAVELDTs(PCR)
1Co‐desarrolloinicialmenteconcoDxIHCparadianaEGFR,valorpredictivoincierto,sustituidoposteriormentepor estado mutacional de (K)RAS. FACS = Fluorescence‐activated cell sorting; FISH = fluorescence in situhybridisation; IHC = immunohistochemistry; LDT = laboratory‐developed test, SEQ = secuenciación; MUT =mutaciones.Fuente:elaboraciónpropia.
90
2.4 Individualización:diagnósticosNGSyalgoritmos
El enfoque actual de cribado genético de tumores en el contexto de la MPE se basa en labúsqueda dirigida de mutaciones específicas en genes biomarcadores con utilidad clínica
validadapara iniciardel tratamientoconterapiasdirigidasespecíficasenundeterminadotipode tumor (e.g. mutación V600E en el oncogén BRAF en melanoma para el tratamiento con
vemurafenib,dabrafenibotrametinib).ComoextensióndelaMPE,enelmarcodelamedicinadeprecisión surge en los últimos años el enfoque de adaptación individualizada de la terapia al
perfilmoleculartumoralconcreto.Suaugesedebeaunaconvergenciadefactoresqueincluyenlosgrandesavancescientífico‐tecnológicosquehanconvertidoelanálisisómicoexhaustivodel
tumorporWES/WGSenunapropuestaeconómica‐ylogísticamenteviable,ladisponibilidaddeuna amplia gama de terapias dirigidas en investigación o autorizadas que convierten uncrecientenúmerodealteracionesmolecularesen‘accionables’terapéuticamente,yeldesarrollo
de sofisticados algoritmos bioinformáticos para facilitar la toma de decisiones clínicas y suintegración como herramienta diagnóstica rutinaria [285] [109] [28]. Al mismo tiempo, el
reconocimiento de la importancia de la heterogeneidad intratumoral, y de la necesidad deseguimientolongitudinalpormediodetécnicasemergentescomobiopsiaslíquidasnoinvasivas,
hasuscitadounmayorinterésenlacaracterizaciónintegralymonitorizaciónalolargodelcursodelaenfermedad[286][343].
Losmétodos basados en NGS permiten analizar simultáneamente decenas a cientos de genes
candidatos (paneles multiplex de proveedores comerciales como FoundationMedicine) o elexoma/genoma tumoral completo (WES/WGS). Conceptualmente, la estrategia deindividualización o matching se basan en secuenciación masiva, análisis de datos con
herramientas bioinformáticas para identificar variantes en cada genoma individual (cientos amiles), e interpretación de los resultados con ayuda de algoritmos heurísticos y catálogos de
variantes de significado funcional validado, para producir un diagnóstico clínicamenteaccionable [344] [345]. Las plataformas NGS constituyen un avance radical en la MPE, con
incuestionable utilidad en investigación para refinar la taxonomía tumoral por criteriosmoleculares con implicaciones predictivas o pronósticas, descubrir potenciales dianas
terapéuticas, y analizar la complejidad genética y heterogeneidad intratumoral [346]. Sinembargo, la variabilidad en la cobertura y adopción en la gestión rutinaria de pacientes
oncológicossedebeasuelevadocosteysuutilidadclínicanodemostrada,entérminosdelvalorañadidodelainformacióngeneradaysuimpactoenlatomadedecisionesyusoderecursosenel marco de la estrategia terapéutica completa (e.g. potencial ahorro de costes, mejora de
eficiencia diagnóstica y resultados clínicos) [345] [347] [348]. La preguntamás obvia es si labúsquedademutacionesadicionalesesútilparaelpaciente,dadoqueelusodeunMOPenel
contextodesuindicaciónterapéuticaaprobadapuedebasarseencoDxsimplesdemenorcosteycomplejidad. El paradigma terapéutico emergente basado en la secuenciación masiva para
informarlaselecciónracionaldeltratamientoóptimoenfuncióndelperfilmoleculardeltumorseorienta generalmente ausos experimentalesoff‐label enpacientesque frecuentementehan
agotado las alternativas terapéuticas convencionales, limitado al entorno de grandes centrosacadémicos.Sinembargo,esplausibleasumirsu implementacióngradualen laprácticaclínica
oncológicahasta incorporarsealdiagnósticorutinarioenunfuturonolejano,con importantesimplicacionesparalaplanificaciónestratégicadeinfraestructurayformación.
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92
93
A nivel de I+D, la estrategia individualizada dematching desafía el concepto del ECA, que secentraenelnivelpoblacionaloenelanálisisdesubgrupospredefinidos.Parauntipohistológico
dado,dependiendodelnúmerodebiomarcadoresconsideradosenlasegmentación,losestratosmoleculares resultantes pueden ser demasiado pequeños para llevar a cabo ensayos clínicos
tradicionales, potencialmente planteando estudios ‘N‐of‐1’ en pacientes únicos. Bajo estascondiciones se cuestiona la pertinencia de los estándares regulatorios convencionales de
evidencia para la evaluación del B/R, basada en datos estáticos de ensayos finalizados,realizados bajo condiciones de buenas prácticas clínicas y analizados rigurosamente. Los
defensores del cambio de paradigma de investigación clínica, con un evidente atractivocomercialyestratégicoparalaindustriafarmacéutica,proponenunatransiciónhaciaunmodelo
de supervisión regulatoria de los estándares y estructuras de generación de evidencia, conobjeto de asegurar la calidad de los datos dinámicos procedentes de distintas fuentes, que seintegraríanenlafichatécnicaactualizadaconstantementeparainformarlatomadedecisiones
terapéuticas. Vías alternativas de generación de evidencia para validar los algoritmos dematchingincluyenlaintegracióndedatosdinámicosdelaexperienciaclínicadeéxitosyfracasos
individualesencondicionespragmáticasdeutilización(realworlddata),yelusodetécnicasdemodelizaciónysimulaciónparaapoyarlasextrapolacionesgeneralizandoelusodeunMOPen
tumoresconunaalteraciónmoleculardada,independientementedesuorigenocontextotisular(similaraensayos‘basket’).
Sinembargo,esnecesarioresaltarqueaúnnosehademostradoqueelenfoquegenómicodela
medicinapersonalizadadeprecisiónmejoreelresultadoterapéuticoglobalencomparaciónconlosabordajesterapéuticosestándaryMPE,ylosresultadosdeensayosinicialesdistanmuchodeser prometedores, y la fracción de pacientes reclutados que obtienen un beneficio clínico
claramente superior al estándar terapéutico no llega al 10% [275]. Dada la variabilidad demétodos, algoritmosy criteriosdematching, fármacos seleccionados (i.e. agentes individuales,
noclasesterapéuticasdefinidasporsupuestosmecanismosdeaccióndominantesenelcasodelos inhibidores de quinasas) en los estudios y poblaciones consideradas, es extremadamente
complejo demostrar la utilidad clínica. Los diseños de ensayos clínicos plantean un nivel decomplejidadmuy superior a los ensayosbasket yumbrella, y los abordajes observacionales, a
pesar del volumen de datos muy superior, tienen una peor relación señal‐ruido que planteaimportantesproblemasenlainterpretación.Desdeelpuntodevistabiológico,elenfoquesebasa
en una serie de premisas no validadas, como que el contexto tumoral anatómico‐histológicotiene importancia limitada para el valor predictivo de una mutación (que contrasta conobservaciones recientes en estudios basket [264]), que la heterogeneidad intratumoral es el
principalmotor que impulsa la evolucióndinámicadel tumor (basado en evidencia preclínicapero en fase de investigación clínica en el ensayo TRACERx [353]) y que la identificación
tempranademecanismosmolecularesderesistenciapermiteactuar terapéuticamentee.g. concombinacionesdefármacosdirigidos.Enelcontextodealternativasemergentesconresultados
prometedoresenunaampliagamadetumoressólidoscomolainmunoterapiaconagentesanti‐PD‐1/PD‐L1,cuyaacciónpareceser independientedemutacionesdriveryengranmedidadel
perfilgenómicotumoral,larelevanciaclínicayelfuturodeestaestrategiadematchinggenómicoescuestionable[354].
94
2.4.1 Algoritmosdepredicción
Eléxitodelamedicinadeprecisióndependedelacapacidaddeintegrarvolúmenesingentesde
datos genómicos, epigenómicos y proteómicos, resultados clínicos y otros biomarcadores enprediccionesclínicamenteaccionablespormediodecomplejosalgoritmosdeprediccióninsilico.Frente a los enfoques heurísticos simplistas como la clasificación funcional binaria de
mutaciones driver/passenger, los algoritmosmulti‐paramétricos reflejanmejor la complejidadrealydinámicadesubpoblacionestumorales.Labiologíaderedes/sistemasintegrafenómenos
como la heterogeneidad intratumoral y evolución clonal, los mecanismos de resistencia, losfenotipossimilarescausadospormutacionesanálogas,ysinergiascomolosoncogenessintéticos
[349] [355] [356] [357]. Sin embargo, la falta de estandarización limita la extrapolación einterpretaciónde resultadosdediferentes estudios.Una reciente comparación sistemática del
rendimientode 44 algoritmos sobre conjuntos dedatos de perfiles genómicos, proteómicos yepigenómicos en líneas celulares observa que individualmente losmicroarraysde expresión
génica proporcionan consistentemente el mejor poder predictivo, aunque mejora porintegraciónconotrosperfilesómicosbasadaenmétodosbayesianos[358].Lautilidadclínicadelaspruebasómicassepuedeevaluarenunanálisisretrospectivodemuestrastumoralesdeun
ECA prospectivo [307]. En un análisis retrospectivo de la utilidad clínica de integrar perfilesgenómicos y proteómicos con variables clínicas tradicionales en pronosticación y manejo
terapéuticoapartirdedatosdelconsorcioTCGA,seobservóquelamejoraenlapronosticaciónno era clínicamente relevante, sugiriendo una amplia redundancia en el valor informativo, y
poniendodemanifiestoladiscrepanciaentresignificaciónestadísticaymagnituddediferenciaclínicacomounfenómenogeneraldelosestudiosómicos[359].
2.5 FactoresdeterminantesdelaI+DdeMOPs
Apesarde losgrandesavancesen laelucidaciónde lasbasesmolecularesdelcáncer,estudiosrecientesmuestranque laprobabilidaddecompletarconéxito la fasededesarrolloclínicode
antineoplásicossehamantenidorelativamenteconstantedurante losúltimos50años[115].Aniveldelaindustriafarmacéuticaglobal,análisisrecientesreiteranlanecesidaddeoptimizarla
eficiencia de la I+D para garantizar su viabilidad a largo plazo, contrarrestando constantesaumentosdelgastoypérdidadeeficiencia[121][117][114].Posiblescausasincluyenfactores
estratégicosyorganizativos, como lapriorizacióndeáreas terapéuticas conbajoéxito técnicocomolaoncología, laexplotaciónredundantededianasmolecularesmásaccesibles(‘problema
delafrutamadura’),loscrecientesrequisitosdeevidenciaregulatoriosyparadecisionesdeP&R,y factores estructurales delmercado farmacéutico, como los problemas de ‘sermejor que los
Beatles’ en un sector sin constante demanda de novedad [116]. Estrategias para mejorar laeficiencia incluyen proyectos de colaboración precompetitiva como el Critical Path InstituteauspiciadoporlaFDAparafomentarlainnovación,maximizarlaprobabilidaddeéxitotécnicoy
reducirlatasadeabandonoeneldesarrolloclínico[360].
2.5.1 Científicos/biomédicos
Un análisis del riesgo asociado al desarrollo clínico de antineoplásicos, sobre unamuestra de625fármacosenmásde2.000indicacionesterapéuticas(media3.3usos/fármaco,rango1‐23)
en la pasada década, estima la tasa de éxito global de la I+D, definida como la fracción decandidatosqueinicianycompletaneldesarrolloclínicoyaprobaciónregulatoriadelaFDA,en
95
un13.4%[126],ligeramenteinferioralaestimacióndel16%paraunacohortecontemporáneade medicamentos no restringida a oncológicos [361]. Se observan diferencias leves entre
fármacosquímicosybiológicos(14.3%vs.11.5%)yentrelaprimeraindicaciónysucesivas(9%,8.2%,6.9%),ymuysignificativas(36%vs.9.8%)entreindicacioneshemato‐oncológicas(8%)y
el grupo mayoritario (72%) de tumores sólidos, aunque el análisis no compara terapiasestratificadas frente a empíricas. Posibles causas de la menor tasa de éxito de la I+D en
comparación con otras áreas terapéuticas incluyen factores técnicos como la complejidadbiológica y heterogeneidad del cáncer, y la elevada toxicidad intrínseca de lamayor parte de
antineoplásicos,quemotivaunconsiderablenúmerodeabandonosporproblemasdeseguridad.
Paradójicamenteunade lasprincipales críticas a la estrategiade I+D farmacéuticaoncológicaglobal se centra en el paradigma racionalista dominante en la era post‐genómica, basado enpremisas biológicas que favorecen el desarrollo de agentes de alta especificidad, optimizados
por diseño computacional para inhibir selectivamente dianas putativas no siempre validadas[362][141].Lapercepcióndeléxitodelenfoque‘racional’seapoyaenelsesgodesupervivencia,
dada la repercusión mediática de los contados éxitos terapéuticos basados en hipótesisbiológicas (e.g. imatinib/CML),quecontrastacon ladificultadderecabar informaciónsobreel
gran número de proyectos fallidos basados en hipótesis biológicas igualmente verosímiles apriori.Este‘problemadelafuerzabrutadelainvestigaciónbásica’seasociaalasobrevaloración
de sus avances metodológicos (e.g. genómica, biología molecular y estructural, químicacombinatoria)yresultados,enunmarcoconceptualgeneraldereduccionismomolecular[116].
La búsqueda incesante de nuevas dianas y candidatos por cribadomasivopara diversificar lacarteraymaximizarelnúmerodecabezasdeserie(firstinclass)nosiempreseacompañaporuna validación rigurosa de la hipótesis terapéutica enmodelos preclínicos, que podría evitar
fracasosposterioresenfasesclínicas[363][364].
2.5.2 Empresariales–modelosdenegocioycostedeI+D
En la última década se han producido importantes reorganizaciones estructurales, alianzasestratégicas,yvariasoleadasdefusionesyadquisicionesenlaindustriafarmacéuticaglobal,en
granpartemotivadasporladisminuciónpercibidadelaeficienciadeI+D.Sinergiaspotencialessonlamitigaciónderiesgosyexplotacióndeeconomíasdeescalaenacuerdosdeco‐desarrollo,
y complementación de las carteras de I+D [114] [206]. Otra tendencia global observada es lamayorcapacitaciónyparticipaciónen investigaciónclínicadepequeñasymedianasempresas
(PYMEs)yspin‐offsacadémicas,clásicamente focalizadasencatalizar la innovaciónen laetapade descubrimiento, aunque se mantiene el modelo de transferencia de las fases avanzadas a
compañíasfarmacéuticasconsuficientesrecursosparagestionarlosensayosclínicospivotales,el registro, la fabricación a gran escala y la comercialización [365]. Se observa asimismo unaprogresiva trasferencia de investigación básica y descubrimiento a centros de investigación
pública, frecuentemente co‐financiados por la industria, lo que genera nuevos retos en lastransaccionesdepropiedad intelectual [366].En términosdeestrategiaglobal, seobservauna
evolución desde el paradigma de diversificación máxima vigente a principios de la pasadadécadasinprogramasrigurososdevalidación,haciaunafocalizaciónencandidatosconmayor
probabilidadde éxito, no sólo técnicoy regulatorio, sino considerando susopciones realesdeP&Ryadopciónclínicaquedeterminanelaccesoefectivoalmercado.
96
Estratificacióneindicacionesnicho
Históricamente,elcrecimientodelaindustriafarmacéuticasesustentabaenunnúmerolimitadode ‘blockbusters’ con gran volumen de ventas en unidades. En oncología se priorizaban
indicacionesdealtaincidencia/prevalencia(e.g.cáncerdemamaHR+)oagentesconactividadenmúltiplestipostumorales,observándoseunaclaracorrelaciónentreelnúmerodecandidatosen desarrollo para cada tipo de tumor y el tamaño del mercado potencial ligado a su
epidemiología. Las carteras de I+D se centraban por tanto en potenciales blockbusters en unnúmerodiscretode tipos tumorales comunes como cáncer demama, pulmón, colon, próstata,
ovario, riñónymelanoma,mientrasque las indicacionesnicho, incluyendocientosde tumoresrarosylossubgruposmolecularesminoritariosdetumorescomunes,seexcluíandeformacasi
sistemática debido al limitado potencial de ventas. Este modelo clásico está dando paso aenfoques estratificados en poblaciones seleccionadas por biomarcadores predictivos
moleculares, con una creciente focalización en fármacos innovadores con elevadas tasas derespuestademayorcalidadyduración,enáreasdemayornecesidadmédica.Másdelamitadde
losprogramasdeI+Denoncologíaintegranmarcadoresfarmacogenómicos,ylamayorpartedelos desarrollos iniciales se concentran en contextos clínicos sin alternativas satisfactorias,independientemente de la prevalencia [367] [368]. A pesar de la reducción del mercado
inherente a la estratificación, se ha postulado que la MPE ofrece potenciales ventajasestratégicas frentealmodeloempíricoclásico, tantoanivelde I+Dpor ladiversificaciónde la
carteraymejorasen laeficienciadedesarrolloclínico,comoaniveldeaccesoalmercado,conmejorescondicionesderegistro(condicional),P&R,adopciónclínicaycuotademercado,queen
conjunto pueden resultar en unmodelomás sostenible basado en 'nichebusters' similar al demedicamentos huérfanos [369] [370] [371]. Un ejemplo destacado es elMOP imatinib, con 9
indicaciones oncológicas huérfanas aprobadas en la UE y ventas globales superiores a 5.000millones de USD en 2014 [372]. A nivel de estrategia empresarial de varias compañías
farmacéuticas multinacionales big Pharma, se observa en la última década la focalizaciónprogresivaenestenuevosegmentodemercado,posicionadoentrelosblockbustertradicionalesbasados en poblaciones grandes y coste/paciente bajo‐moderado, y losMHs o specialtydrugs
conunmuypocospacientesypreciosexorbitantes(Figura16).Destacaquemásdelamitaddelas indicaciones de MOPs corresponden a sólo dos compañías farmacéuticas suizas con una
posición dominante (Roche, Novartis), considerando la reciente transferencia del porfoliooncológicodeGSKaNovartis, frentea ladiversificaciónempresarialsiseconsiderael totalde
medicamentosoncológicos.
EstecambiodeparadigmarequierelaadopcióndenuevosmodelosdenegocioyorganizacióndelaI+D.ElcoDxtieneunimpactosignificativosobreelVANyC/EdelMOPalolargodesuciclode
vida, creando nuevas oportunidades de diferenciación en la estrategia de precios y acceso almercado [370]. Puede favorecer la negociación de unpremiumprice delMOP, si su C/E en lapoblación seleccionada es más favorable y su impacto presupuestario menor. El momento
relativodeintroduccióndeuncoDxdentrodelciclodevidadelmedicamentoescríticoparalascondiciones de P&R y/o adopción clínica, con tres escenarios básicos: co‐lanzamiento en una
población restringida por el biomarcador (BM+), revitalización o rescate post‐lanzamiento ysegmentaciónopcionalparaoptimizarelB/R[6][77][340].Elescenarioidealdecodesarrolloy
lanzamientosimultáneodel tándemMOP‐coDxrequiereunaestrategiadeI+Dcoordinada,conestrecha colaboraciónentre los socios farmacéuticoydiagnóstico, en laqueelprimeropuede
asumirriesgoycostesdelcoDxengradovariabledependiendodelaincertidumbreacercadela
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sector farmacéutico. Sin embargo, las iniciativas públicas y académicas no han llegado aresultados concluyentes, dada la marcada falta de transparencia por parte de la industria,disparidad de criterios y metodologías de cálculo, y posibles conflictos de interés. El estudio
‘clásico’ del Tufts Center for Study ofDrug Development (CSDD) estima los costes de I+D ylanzamientoalmercadodeunnuevomedicamentoquímicoen800millonesdeUSD,sobredatos
confidenciales no auditados de 10 empresas referentes al desarrollo completo (incluyendoproyectos fallidos)deunamuestrade69 candidatos envarias áreas terapéuticas [375]. En el
mismoordendemagnitudseencuentranestimacionesposterioresdelBostonConsultingGroupen880millonesdeUSD(2001),quealcanzan1.000y1.200millonesdeUSDparamedicamentos
oncológicosybiológicos, respectivamente [376] [377].ElanálisismásrecientedelTuftsCSDDutilizandometodología similar para unamuestra de 106 productos cuyo desarrollo clínico se
inició entre 1995 y 2007 eleva la cifra a 2.600 millones de USD, de los que casi la mitadcorrespondenalcostecapitalizado[378][379].Sinembargo,distanmuchodelasestimacionesen 240 y 100millones de USD de los gruposConsumerProjectonTechnologyyPublicCitizen,
respectivamente[380][381][382].Unanálisisacadémico independienterecientecifraensólo60 millones de USD los costes directos de desarrollo promedio de una muestra de 68
medicamentos aprobados, incluyendo no sólo innovadores de alto riesgo desarrolladosenteramente por un mismo laboratorio, sino también los casos más comunes de ‘me‐too’,
licenciasyreformulaciones[383].
Tabla21EstimacióndecostesdeI+Dparanuevosmedicamentos
Costesdirectos Costescapitalizados
FasedeI+D millones USD %total millones USD %total
básicaapreclínica 60 17 186 15
clínicaaaprobación 109 34 189 15
proyectosfallidos 166 49 866 70
total/productoaprobado 355 1.241
Fuente: adaptado de [384], medicamentos aprobados por la FDA entre 1990–2008 para todas las áreasterapéuticas.
Unadelasprincipalescontroversiasmetodológicasconciernealcálculodelcostecapitalizado,i.e.elhipotéticoretornoquehabríageneradolamismainversiónenelmercadodevalores,conla
inclusión de costes de oportunidad que llegan a constituir lamitad del coste total en algunasestimaciones.Sehacuestionadotantosudistribuciónhomogéneaalolargodelperiodocomola
elección de una tasa de descuento fija (e.g. del 11% anual enDiMasi) [385] [386]. Aunque elimpactodelosfactoresindividualessobreelcostedeI+Desincierto,otroaspectodebatidoeslaselección de candidatos a considerar, tanto en cuanto a la pertinencia de incluir desarrollos
fallidos como a la amplia variabilidad de costes dependiendo del tipo de producto, áreaterapéutica, indicación concreta, tiempo de desarrollo clínico y factores relacionados con el
promotor, incluyendo sus decisiones estratégicas [387] [388]. Para medicamentos huérfanosdeben tenerse en cuenta los incentivos públicos a la investigación clínica, en particular la
desgravaciónfiscalenEEUUquebeneficiaapromotoresconensayosclínicosmulti‐céntricosaescala global. A pesar de la controversia acerca de las estimaciones cuantitativas, hay un
99
consensogeneralacercadelnotableincrementodeloscostesdeI+Denlasúltimasdécadas[116][117].Comocausassehancitado lascrecientesexpectativasregulatoriasennúmeroy tipode
estudiospreclínicosy clínicosnecesariospara la aprobación, factoresmédico‐científicos comolasmayoresdificultadesparadesarrollarmedicamentosmáseficacesquelasterapiasactuales,
perotambiénorganizativosdelaindustriafarmacéutica[389][388][379].
En lamayor parte de estudios, el coste de I+D de antineoplásicos excede las estimaciones enotrasáreas terapéuticas, loquesehaatribuidoamenores tasasdeéxitoglobalyalhorizonte
temporaldeensayosdefase3queevalúanPFSyOS[390].LaextrapolaciónalaMPEdecostesestimados para desarrollos empíricos es controvertida, y no se han publicado estudios
específicosoanálisisdesubgruposparaMOPs.Lashipótesisbiológicassubyacentesaldesarrollode MOPs proceden en la mayor parte de los casos de la investigación pública, posiblementereduciendosuscostesdedescubrimiento.Aniveldedesarrolloclínico,modelizacionesrecientes
demuestran que el enriquecimiento es un aspecto crítico que puede mejorar la eficienciaafectandoacostes,probabilidadde fracasoyplazosdeI+Dfrenteaenfoquesnoestratificados
[322]. En términos generales, resulta plausible especular que los costes del desarrollo clínicoseríansignificativamentemenoresparaMOPsdirigidosapoblacionespequeñas,siemprequela
prevalenciadelestratodefinidoporelBMno imponga importantes limitaciones logísticasa lafactibilidadde ensayos, prolongandoexcesivamente el reclutamiento y aumentando los costes
capitalizados.Atítulocomparativo,paramedicamentoshuérfanosenEEUU(queadiferenciadelaUEincluyenlamayorpartedeMOPsaprobadosporlaFDA),losdatoshistóricosdeincentivos
al desarrollo clínico (tax‐credits)permiten una estimación indirecta del gasto real en ensayosclínicosenelsectorprivado,queenelperiodoanalizadoporelestudioseminaldeDiMasi[375]resulta en una media de 8 millones de USD [381]. Sin embargo, cabe destacar que el
enriquecimientonoeslaestrategiaúnicadedesarrollodeMOPs,yenmuchoscasosseincluyenpacientesBM+/‐enelensayopivotalconobjetodevalidarelBM/coDxydemostrarlaausencia
deactividadclínicamenterelevanteenelsubgrupoBM‐(Tabla20).Porotraparte,enlasfasesdedesarrollo clínico surgen costes adicionales específicos para la MPE, que pueden llegar a
constituir una fracción significativa del coste total de I+D. Estos incluyen el descubrimiento yvalidacióndelBM, lademostraciónde la validezanalíticay clínicadel IVD, la implementación
logísticadelcribado,el costedel capital ligadoaplazosdereclutamientodilatadospor labajaprevalenciadelBM,lanecesidaddeincluirungrannúmerodecentrosdeinvestigación,asícomo
loscontratosconsociosdiagnósticosenelmarcodelaestrategiadeco‐desarrollo.
Modeloseconómicos
La viabilidad económica de estrategias estratificadas se ha analizado con herramientas desimulación sobre modelos tradicionales deterministas basados en escenarios y modelos
bayesianos probabilísticos considerando rangos de incertidumbre y riesgos. Comoprincipalesfactores inductores de valor y determinantes del éxito se han identificado los costes del
desarrollo clínico, el precio delMOP, su cuota demercado y la dinámica de adopción por losprescriptores [217] [322]. Las simulacionesmostraron consistentemente la influencia de tres
factores interrelacionados sobre el VAN de un MOP: su eficacia relativa en cada estratomolecular y en la población general o all‐comers (BM+/BM‐/AC), la prevalencia del BMpredictivo (tamañodel estratoBM+) y la validez clínica del coDx en la seleccióndepacientes
(especificidad,sensibilidad,VPP,VPN).Comoimportantesoportunidadesparareducirelriesgotécnicoyacelerarlosplazosidentificanlasestrategiasdeenriquecimientoyelusodevariables
100
subrogadas de eficacia. Como ejemplo, simulan el desarrollo clínico del mAb anti‐HER2trastuzumabeneltratamientoadyuvantedelcáncerdemamaHER2+paraestimarelrangode
tamaño de muestra del ensayo pivotal y el VAN esperado de desarrollos empíricos oestratificados con enriquecimiento. El ensayo fase 3 habría requerido una prohibitiva
triplicación del tamaño muestra a 21.000 pacientes para detectar con similar potenciaestadística lamismamagnitud de eficacia. La estrategia empírica (all‐comers) habría captado
sóloel29%delVANesperadodelaestratificadaenriquecida,yunafracciónaúnmenor(8%)enelentornometastásico.
ParaestimarelretornodelainversióndeI+DyelvaloreconómicodelMOPencomparacióna
estrategiasnoestratificadas,sehanplanteadomodelossimplificadosqueanalizanelVANbajodiferentes escenarios de prevalencia de la entidad clínica y tamaño de la población elegible,precioypotencialdeventas(Tabla22)[6].Mientrasqueunmedicamentoempíricopioneroen
unaclasefarmacológica(firstinclass)ylíderdemercadoenunaindicacióndealtaprevalenciacomoelcáncerdemamapuedealcanzarventasanualessuperioresa1.600millonesdeUSDen
EEUU,resultandoenunVANde1.200millonesdeUSD,laestratificaciónpuedereducirsupicodeingresosamenosdeuntercioysuVANenun75%.AunquelosMOPspuedenalcanzarcuotas
demercadosuperioresqueantineoplásicosempíricosdegamamedia‐alta(e.g.60%vs.40%),laseleccióndelapoblacióndianaporelbiomarcadorlimitaeltamañodemercado.Losescenarios
de VAN negativos sugieren que la inversión privada en oncología estratificada no seríaeconómicamentesostenibleenausenciadeincentivoseconómicoscomosubvencionesycréditos
fiscales, regulatorios para disminuir duración y costes de I+D y prolongar los períodos deprotecciónde la propiedad intelectual, y unamayor flexibilidaddeP&R [29]. Sin embargo, esimportanteresaltarquevariaspremisasdelmodelonosonrepresentativasparamuchosMOPs
en fase de desarrollo o autorizados recientemente, centrados en estratos de muy bajaprevalencia (BM<10%), alcanzandoaltas cuotasdemercado (>80%),diferencialesdeprecios
mucho más marcados, y su extrapolación al entorno actual de P&R, fiscal y regulatorio enmuchospaísesdelaUEnoesobvia.Lasprediccionescontrastanconelcrecimientoexponencial
de la inversiónenI+DdeBMspredictivos,elnúmerocrecientedecandidatosestratificadosenoncología,ydenuevosMOPsautorizados,asícomoconelconstantecrecimientodesumercado
[11][48][29][368].
101
Tabla22Modeloeconómicodeantineoplásicosempíricosyestratificados
Estrategia empírica MOP MOP empírica MOP MOP
prevalenciatumorP(C)=10xP(R)*
común común común raro raro raro
prevalenciaBM+(%)
n/a 35 35 n/a 35 35
pacientes/año(n,elegibles)
200.000 70.000 70.000 20.000 7.000 7.000
precio(+/++/premium)
++ ++ + ++ ++ premium
coste/paciente(USD)
20.000 20.000 10.000 20.000 20.000 40.000
cuotamercado1(%elegibles)
40 60 60 40 60 60
pacientestratados1
(n)80.000 42.000 42.000 8.000 4.200 4.200
beneficio1(millonesdeUSD)
1.600 840 420 160 84 168
ganancia neta año1(millonesdeUSD)
624 328 164 62 33 66
VAN(millonesdeUSD)
1.166 484 107 ‐125 ‐194 ‐118
Premisascomunesatodoslosescenarios:referidosexclusivamentealmercadoenEEUU,costesdirectosdeI+D400millonesdeUSD,periododedesarrollo7años,periododeproteccióndepatente13años,1picodeventas6años post‐autorización, coste de ingresos 40%, fiscalización 35%,margen de beneficio después de impuestos39%, tasadedescuento11%; *prevalenciade tumores comunes10veces superior a entidades raras. Fuente:adaptadode[29][6].
UnanálisismásrecientedelaconsultoraMcKinseydefiendenosólolaviabilidadeconómicadelos enfoques personalizados, sino que podrían incluso garantizar un retorno de la inversión
superioraenfoquesempíricosconvencionales(Tabla23).Cabedestacarqueasumencostesdedesarrollo clínico menores que para enfoques empíricos, y que el escenario de aprobación
regulatoria temprana (sección 3.1.2) es particularmente favorable desde el punto de vistaeconómico.
Tabla23Retornodeinversiónenantineoplásicosempíricosyestratificados
Estrategia pacientesx1.000
cuota1 max.(%)
PTSUSD
costeI+D2106USD
RoIenI+D3
empírico,incremental
300 15% 7% 500 12%
empírico,incremental 300 25% 5% 500 15%
nicho,personalizado
30 40% 15% 250 10%
nicho,aprob.temprana 30 40% 15% 200 17%
PTS=probabilityoftherapeuticsucess;RoI=returnofinvestment1picodeventas;2costesvariablesdedesarrollodesdefasepre‐clínica(nodescubrimiento)allanzamiento;3ventastotalesasumenpreciodetratamiento60.000USD/paciente.Fuente:adaptadode[391].
102
Propiedadintelectual
Elmarco normativo europeo prevé dos tipos básicos de figuras de protección temporal de lapropiedad intelectual como incentivos para garantizar el retorno de la inversión en I+D y
promoverlainnovaciónfarmacéutica.Laexclusividaddedatosderegistrocubrelosresultadosdeensayospreclínicosyclínicosparademostrarlaeficaciayseguridaddeunmedicamento,quedurantelosprimerosochoañosdesdelaautorizacióninicialnopuedenserreferenciadosenel
expedientederegistrodeotroproductoconelmismoprincipioactivo(genéricoobiosimilar),queasuveznosepuedecomercializarhastapasados10añosdesdelaautorizacióninicialdel
innovador.Elperiododeprotecciónefectivaen laUEde8+2añosesprorrogableenalgunossupuestos (e.g. indicación adicional del innovador con beneficio clínico notable, pediátricos,
MHs).Porotraparte,lapatenteotorgaelderechoaunmonopoliotemporalefectivodemercado,diferenciándose en el caso de medicamentos las patentes de producto y de uso (e.g. nueva
indicaciónterapéutica).Comoparticularidaddelsectorfarmacéutico,enalgunas jurisdiccionescomo EEUU y UE se otorga una extensión de su vigencia de hasta 5 años en forma de un
certificadosuplementariodepatente,paracompensarloslargosperiodosdeI+D,conaltoriesgopercibido,ydeevaluación regulatoria.Enconjunto, laproteccióndedatosypatentepermitennegociarymantenerdurantealmenosunadécadapreciosquesefijanórdenesdemagnitudpor
encima del coste de producción, asegurandomárgenes de beneficio muy superiores a los deotrossectoresindustriales[392][393][394].
Aunque los incentivos son políticamente atractivos, al fomentar la innovación sin asignación
directa de fondos públicos, los altos costes finalmente recaen sobre los pacientes, sistemassanitarios o aseguradoras, incrementando la discrepancia entre los objetivos sanitarios de
innovación y accesibilidad, y contribuyendo a los fallos inherentes delmercado farmacéutico[395][396].Frentealaprivilegiadaprotecciónintelectualdelaindustriafarmacéutica,elsector
diagnóstico se enfrenta al fenómeno opuesto, con progresiva limitación del alcance de laspatentes otorgadas en los últimos años, que desincentiva la innovación y generación deevidencia [397]. En el marco normativo actual en EEUU y UE, los diagnósticos ‘genéricos’
desarrollados por laboratorios independientes (laboratory‐developed tests, LDTs o home‐brewed/in‐house tests) pueden entrar en el mercado simultáneamente al coDx comercial, o
inclusoestaryaestablecidos(e.g.panelesNGS,IHCdeantígenosconocidos,FISH),captandogranpartedelmercadodeIVDscomercialesyamenazandoelretornodesu inversiónenI+D[373]
[373][398].SehasugeridolanecesidaddereforzarlaprotecciónintelectualdeIVDcomerciales,análogamente a losmedicamentos, o de favorecer su cobertura preferente. Por otra parte, la
creacióndemonopoliosdefactoresultaríaprobablementeenincrementosgeneralesdepreciosydesalentaría la innovación independienteen la fasepost‐lanzamiento, esencialparaafrontar
retostécnicoscomolaslimitacionesenmuestrastumorales[397].
2.5.3 Financiaciónyestrategiasdecoordinación
Lainvestigacióndelcáncerdisponeensuconjuntodelamayordotacióndefinanciacióndetodaslasáreasdelaciencia,conunpresupuestosuperiora8.000millonesdeEURanuales,repartidosenfórmulasmuydiversasdefinanciación,ensugranmayoríaagruposdeinvestigaciónenEEUU
yEU[399].SegúndatosdelaEC,lainversiónanualeninvestigaciónoncológicaenlaUEen2012serepartióentregobiernos/filantropía, industria farmacéuticayhospitales/universidades,que
destinaron 2.000, 1.800 y 1.400millones de EUR, respectivamente [400]. El actual programa
103
marcodeayudasa la I+Dde laUEHorizon2020destina8.100millonesdeEURenelperiodo2014‐2020aláreaoncológica,convariosobjetivosrelevantesparalaMPE[401].Ladistribución
racionalderecursosentreladiferentesfasesdelaI+Desunaspectofundamentalparamantenerun equilibrio entre alimentar la cartera de desarrollo con nuevos candidatos y asegurar la
progresióndeaquellosmásprometedoresa fasesavanzadasdeldesarrollo clínico.UnacríticageneralizadaalosprogramasmarcoyextensiblealrestodefinanciaciónpúblicaenlaUEesque
destina fondosúnicamentea fases inicialesde la I+Dbásicaypreclínica,peronoaldesarrolloclínico posterior de los fármacos candidatos, sólo al alcance de compañías farmacéuticas o
inversoresdecapitalderiesgo[402].Atítulocomparativo,enEEUUel60%delosfondosparaI+Dbásica,translacionalyclínicaprovienendeorganismospúblicoscomoelNIH,frenteasólo
un7%de la industria.Se fomentan lasalianzasestratégicaspúblico‐privadaspor laLeyBayh‐Dole de 1980 y con asociaciones de pacientes, y los incentivos públicos al desarrollo clínicoincluyensubvencionesybeneficiosfiscales(e.g.taxcredits),especialmenteparamedicamentos
huérfanos [403] [396]. Otro importante problema en la UE es la fragmentación de lainvestigación,porlaprevalenciademodelosdefinanciaciónnacionalqueresultaneniteracióny
duplicaciónde proyectos. Iniciativas como el consorcio FP7EurocanPlatform, que engloba 23centros de investigación del cáncer para facilitar la investigación clínica y translacional y la
creación de registros clínicos, así como estructuras de financiación como TRANSCAN, sonesencialesparaaumentarlaeficienciadelaI+DpúblicaenlaUE,fomentandolacomparticiónde
datosyrecursos[110][404].
Aunque las instituciones académicas participan activamente en todas las fases de la I+Dfarmacéutica,porlogeneralcarecendefinanciacióneinfraestructuraparacompletardeformaindependiente el desarrollo clínico, registro, producción a gran escala y comercialización de
medicamentos [176]. Por otra parte, los ensayos clínicos financiados con fondos públicosabordan cuestiones de gran relevancia clínica (e.g. comparación de agentes y regímenes,
combinaciones, optimización de la dosis y duración del tratamiento, terapias multimodales),pero no prioritarias en la agenda de I+D de la industria, centrada en el registro [227]. Los
consorciosdeinvestigaciónclínicaofrecenimportantesventajasparaensayosmulti‐céntricos,anivel tanto de infraestructura y logística en el acceso a pacientes, implementación de
plataformasdecribadomolecularcríticasparaeldesarrollodeMOPs,ymonitorizacióndedatos,comoanivelcientíficoenladefiniciónconsensuadadelprotocolo.Ejemplosdestacadosincluyen
laNationalClinicalTrialsNetwork(NCTN)estadounidense,conmásde15.000investigadoresde3.000 instituciones que reclutan 25.000 pacientes cada año y la European ClinicalResearchInfraestructureNetwork (ECRIN) en la UE, una unidad de coordinación que integra las redes
nacionales [227]. En la UE, la reciente revisión del marco normativo de ensayos clínicospretendefacilitarlaparticipacióntransfronterizadepacientes,esencialenlaMPEparalograrlos
objetivosdereclutamientoenestratosmolecularespocoprevalenteseneldesarrollodeMOPs.
Debido a su gran escala, algunos proyectos de investigación oncológica básica y translacionalrequieren fórmulas innovadoras como las colaboraciones público‐privadas (public‐private
partnerships, PPP) entre múltiples grupos académicos e industria farmacéutica. El abordajeconjuntoenunmarcoprecompetitivopermiteel intercambiodedatos,propiedadintelectualyprotocolosexperimentales,yalmismotiempodistribuyeriesgosycargafinanciera,optimizando
elusodeinfraestructura,recursosyconocimientodisponiblesparaexplotarsinergiasyreducircostesyplazos[405][406][407].VariosproyectosdelaInnovativeMedicinesInitiative(IMI)co‐
financiadaporlaCEylapatronaldelaindustriafarmacéuticaeuropea(EuropeanFederationof
104
PharmaceuticalIndustryAssociation,EFPIA)demuestraneléxitodelmodeloPPPparaestimularlainnovacióncuandoconvergenobjetivosdelsectorpúblicoyprivado[408].Enelcontextodela
MPE oncológica destacan los proyectos IMI‐OncoTrack, centrado en el descubrimiento yvalidación de biomarcadores en cáncer colorrectal y en la identificación de posibles dianas
terapéuticas para desarrollar un modelo in silico predictivo de respuesta a MOPs, y FP7‐EuroTARGETsobreterapiasdirigidasenelcáncerdecélulasrenales[409][410].
Una de las principales barreras a la traducción de la innovación en aplicaciones clínicas en
oncologíaeslaseparacióntradicionalentrefasesdeinvestigaciónbásicayejecución/desarrollodel producto comercial. Esta brecha se perpetúa por el modelo actual de financiación, con
objetivosclaramentediferenciadosdeI+Dbásicaparalosfondospúblicosfrentealdesarrollodeproducto y comercialización efectiva para la inversión privada de industria farmacéutica ycapitalriesgo[411][412].Elaltoriesgodeabandonodeproyectosprometedoresenelperiodo
conocido como ‘valle de la muerte’ entre el descubrimiento y la demostración preliminar deeficacia (proofofconcept) se debe en granmedida a la dificultad de asegurar la financiación,
dado el nivel de incertidumbre en fases iniciales [403]. Se ha propuesto elmodelo deCancerMegafund como catalizador para la innovación disruptiva en oncología personalizada, un
instrumentofinancierode30.000millonesdeUSDquecompetiríaabiertamenteenelmercadodeinversiones[413].Elmodeloabordaespecíficamentelafaseintermediadetraslación,conun
replanteamiento radical de procesos y plazos de I+D, modelos de negocio y estructurasorganizativas.Pretendeoptimizarlasdecisionesdeinversiónenunecosistemadecolaboración
precompetitiva, concompartición librededatosy recursosentreproyectos,disminuyendo loscostesdeI+Dporeconomíasdeescalaylosriesgosporlaampliadiversificacióndelacarterayaprendizaje transversal. Su mayor flexibilidad permitiría seleccionar a partir de evidencia
anecdótica (e.g. estudiosN‐of‐1 delusooff‐labeldeMOPs) lasoportunidadesde inversiónmásatractivasyfinanciarlapruebadeconceptoparaposteriormentelicenciarlosdatosacompañías
farmacéuticasoinversores.Loscriteriosdedecisiónvaloraríannosóloelméritocientíficosegúnestándaresacadémicosconvencionales,sinoestratégicamenteelpotencialdeventasymárgenes
de rentabilidad, con objeto de asignar mayor prioridad de financiación a proyectoseconómicamente viables. Otro interesante modelo innovador de financiación, basado en el
principio de ‘subvención y acceso’ con regulación por tasa de retorno, establece un límitemáximodepreciosenbaseaduraciónycostesdelaI+D[414].
2.5.4 Sociales
El desarrollo denuevosmedicamentos es unproceso sometido a presiones políticas, sociales,
mediáticas,económicasyregulatorias,derivadasdelascomplejasinteraccionesdela industriafarmacéutica con los diferentes agentes y grupos de interés, principalmente pacientes,profesionales sanitarios, medios de comunicación, gobiernos, AETS y agencias reguladoras.
Aunqueelámbitodeactuacióndelaindustriafarmacéuticaeselbinomiosalud/enfermedad,conimplicaciones emotivas y éticas muy diferentes de la mayoría de los bienes y servicios de
consumoenmercados extra‐sanitarios, la industria farmacéutica debe satisfacer sus objetivoscomercialescondesarrollosquemaximicenelretornodelainversión.Unaspectocríticoespor
tanto la alineación de objetivos entre la industria farmacéutica y las necesidades de saludpública percibidas por la sociedad, profesionales y gestores de políticas y recursos sanitarios,
representados por los organismos decisores sobre el acceso al mercado de nuevosmedicamentoscomoreguladores,gobiernoscentrales,AETSypagadores.
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421]. Los mel marco
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105
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6][417].onómicosorización
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étodos ysanitario
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ntes,queúan comoca(e.g.la
políticas
106
2.5.5 RegulatoriosyETS/P&R
El‘problemadelreguladorprudente’,i.e.laprogresivadisminucióndelatoleranciadeagenciasreguladorasa la incertidumbreyriesgoque llevaaunconstanteaumentode losrequisitosdeevidenciapre‐autorización,sehaidentificadocomounacausaprincipaldeladisminucióndela
eficienciadelaI+Dfarmacéutica[116].Catalizadasenocasionespor lacoberturamediáticadeproblemas de seguridad demedicamentos, las revisiones de requisitos normativos tienen un
impactodirectosobrelaeficienciadelaI+D.UnejemploclásicoeslaenmiendaKefauver‐Harris,aprobadaenEEUUen1962araízdelacatástrofedelatalidomidaenEuropa,queintroducepor
primera vez la demostración de eficacia como requisito normativo. Su implementación setradujoenunamarcadareduccióndelrendimientodelaI+Dduranteladécadasiguiente[423].
Unaspectoimportanteencuantoalafunciónregulatoriaesladiferenciaciónentreelelementode control y supervisión a posteriori sobre la I+D farmacéutica (evaluando propuestas de
ensayos clínicos o la solicitud de autorización de la industria), frente a su incapacidad derequerir apriorinuevos proyectos en función de las prioridades percibidas de salud pública(salvo casos excepcionales como los planes de investigación pediátricos), para lo que aplica
generalmentepolíticasdeincentivos.SehaargumentadoenfavordeuntratamientoregulatoriopreferencialparaincentivareldesarrollodeMOPs,enparticularestrategiasdeaccesotemprano
queacelerenlaI+Dyaumentensueficiencia(e.g.breakthroughdesignation,incentivosaMHs)yagilicenlaaprobación(e.g.autorizacióncondicionaloadaptativa),cuyoefectosobreelVANes
máspronunciado[29].Enelcontextodeenfermedadesraras,sehasugeridoquelaaprobacióntempranapodríareducir loscostesde I+Denun60%[424],pero laextrapolaciónalcontexto
europeo es incierta. Sin embargo, ofrecer incentivos a la I+D y/o acelerar la aprobaciónregulatoria carece de sentido si las decisiones de reembolso a nivel nacional son divergentes,
debido a la disparidad de criterios de decisión y requisitos de evidencia entre reguladorescentralesydecisoresnacionalesy/oregionalesenP&R.Conobjetodearmonizarloscriteriossehanpropuestovariasiniciativas(sección4.1.3).
En lasecuenciaciónde indicaciones terapéuticasseplanteancomoposiblesestrategiasparael
promotor: priorizar el desarrollo en indicaciones con mayor potencial de demostrar un valor
terapéuticoañadidoy/odeobtenerunpreciodelanzamientoelevado(e.g.mayornecesidadmédica percibida por falta de alternativas terapéuticas, mayor eficacia anticipada del
productoeneltipotumoraloestratomolecularconcreto,menortamañodelmercadodianacomotumoresosubgruposrarosquelimitaelimpactopresupuestariopercibido,etc.),que
actúa como anclaje, aunque generalmente se revise con aprobaciones posteriores dediferentevalorpercibidooqueaumentenelimpactopresupuestario.
priorizarindicacionesclásicamentedepreciosmedios(e.g.comunes,múltiplesalternativas
disponibles), pero centrando el desarrollo en una subpoblación de pacientes con mayorgravedad o refractarios/resistentes al tratamiento estándar (e.g. última línea) y
posteriormente ampliar la indicación a líneas previas de tratamiento o nuevascombinacionesenelmismotipotumoral.
desarrollodedosis/formulaciones/rutasdeadministracióndiferentes(oralvs.inyectable)ode productos con nombre comercial diferente, siempre que esté justificado clínicamente,
para captar el valor diferencial en indicaciones fijando precios independientes, aunque elpreciodelaformulacióninicialejerceunefectodeanclaje.
107
Dadoelgran interéscientíficoypotencialesavancesmédicosydesaludpúblicade laMPEen
oncología,laFDAharealizadonotablesesfuerzosenlaúltimadécadaparaadaptarlosprocesosregulatoriosyexpectativasdeevidenciaa lasparticularidadesdelco‐desarrollodeMOPsysus
respectivos coDx, y aclarar la percepción regulatoria de estrategias innovadoras como elenriquecimientopredictivoylosdiseñosadaptativos,yelimpactodinámicodelainvestigación
translacional Tabla 24).Hitos incluyen la creación de una división dedicada a la evaluación yregulación integral de IVDs, y de un programa de ‘cualificación regulatoria’ de nuevas
metodologías, incluyendoplataformasdiagnósticasparaBMpredictivosenuncontextodeusoconcretoenlaI+Dy/outilizacióndemedicamentos[425][338][194].
Tabla24GuíasregulatoriasdelaFDArelacionadasconlaMPE
Guíasregulatorias2007 Pruebasfarmacogenómicasygenéticasparamarcadoreshereditarios
2007 Consideracionesestadísticassobreestudiosdediagnósticos
2008 ICHE15Biomarcadoresgenómicos:definicionesycodificación
2010 Diseñoadaptativodeensayosclínicos
2010 Cualificacióndenuevasmetodologíaseneldesarrollodemedicamentos
2011 Consideracionesclínicasparavacunasterapéuticasoncológicas
2011 Diagnósticosinvitroacompañantes(coDx,companiondiagnostics)
2011 IVDscomercialesparausoeninvestigación:preguntasfrecuentes
2011 ICHE16BMs:contexto,estructurayformatodeldossierdecualificación
2012 Estrategiasdeenriquecimientoparaensayosclínicos
2013 Farmacogenómicaclínica:estudiosclínicos,fichatécnica
2013 Instrumentosdediagnósticomolecularconfuncionescombinadas
2014 CodesarrollodemedicamentosycoDx (companiondiagnostics)
ICH = InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[16][426]LasconsideracionesdeP&RtienenuncrecienteimpactoenlapriorizacióndeindicacionesenlaestrategiadeI+D.Enlamayorpartedeloscasos,laaprobacióndeindicacionesterapéuticasde
un medicamento es secuencial, lo que plantea dificultades para la captación de su valorterapéutico (e impacto presupuestario) diferencial en cada contexto clínico, e.g. tipo tumoral,
indicación concreta (líneade tratamiento, combinaciones etc.) o incluso en subpoblacionesdepacientes condiferenteC/E. En lamayoría demarcosnacionales deP&R, el precio inicial del
MOP sirve de anclaje para el ciclo de vida del producto, y aumentos posteriores para reflejarcambiosenelvalorterapéuticoañadidomotivadosporevidenciaemergentesonmuyrarosenel
contextodelaUE,independientementedelcoste,complejidadybeneficioterapéuticodelnuevodesarrollo. Aunque el enfoque basado en el valor podría teóricamente justificar precios
diferenciales para unmismoMOPdependiendode su indicación terapéutica, no es fácilmenteviableenlapráctica,salvoencasosexcepcionalescomopresentacionesdiferenciadaspordosisorutadeadministraciónoregistrosindependientesconnombrecomercialdiferente.Paraalinear
elpotencialde laMPEcon lasnecesidadesdesaludpública, lospagadoresdebenadoptarunaactitudproactivaeidentificaráreasprioritariasdealtanecesidadmédicainsatisfechaasícomo
lamagnituddelefectoterapéuticoesperadoenmorbi‐mortalidad,ycomunicarclaramentealaindustriafarmacéuticasudisposicióndepagoporterapiasdirigidasinnovadorasdealtocostey
diagnósticos específicos, evitando así posibles efectos deletéreos sobre la innovación de lacrecienteaplicaciónindiscriminadademétodosdecontencióndecostesenelclimaeconómico
108
actual[322].
109
110
3. REGISTRO
Thegoldenruleisthattherearenogoldenrules.
GeorgeBernardShaw
3.1 AutorizacióndemedicamentosenlaUE
Laindustriafarmacéuticaesunodelossectoresindustrialesmásfuertementeregulados,debidoa las implicaciones de los medicamentos para la salud pública. El acceso al mercado de un
medicamentoenlaUErequieresuautorizacióndecomercializaciónoregistrosanitarioprevio,trasunaevaluaciónregulatoriadesubalancebeneficio‐riesgo(B/R)cuyoobjetivoesgarantizarel cumplimientode los requisitosde calidad, seguridady eficacia estipulados en la legislación
farmacéutica europea. Por otra parte, es importante señalar que el registro es una condiciónnecesaria, pero no el único factor determinante del acceso efectivo al mercado de un
medicamento,queengranmedidadependedelasdecisionesdeP&Ranivelnacionaloinclusoregional (Tabla25). La responsabilidaddel reguladores garantizarque la relaciónB/Rde los
medicamentos sea favorable, reconciliando las necesidades de evidencia suficiente paraminimizar la incertidumbre con facilitar el accesoágil almercadodemedicamentos convalor
terapéuticoimportante[427].Aunquelosantineoplásicosseajustanalmismomarcoregulatorioquemedicamentosdeotrasáreasterapéuticasencuantoarequisitosgeneralesdeevidenciayplanificaciónglobalde la I+D,existenalgunasdiferencias reflejadasenguíasespecíficas, como
programas preclínicos abreviados, la casi sistemática divergencia del requisito general dereplicación de ensayos pivotales, y el uso preferente de instrumentos regulatorios de acceso
temprano,quedependenengranmedidadelaausenciadealternativasterapéuticasefectivasenel contexto concreto [130] [207]. La legislación actual no contempla disposiciones específicas
sobre medicamentos personalizados ni sobre el uso de tecnologías ómicas, por lo que laevaluacióndeMOPsseconsideraenglobadaenelmarconormativogeneral.
Conceptualmente,sediferenciantrescomponentesenlaevaluacióndelB/R:laevidenciasobre
losefectosfavorablesydesfavorablesdelmedicamento,laincertidumbreacercadeestosefectos,ylosjuiciossobrelarelevanciaclínicadelosefectossobrelabasedeevidenciaeincertidumbreasociadas [427]. Varias iniciativas de académicos, industria farmacéutica y reguladores han
intentadodesarrollarmarcosmetodológicosmástransparentesparaestructurar,estandarizarysimplificar la evaluación del B/R, basados en diferentes enfoques como tablas de efectos,
algoritmos estandarizados o la sistematización por teoría de decisiones [428] [429] [430].ConsideracionesadicionalesalB/Rcontextualizadoenla indicaciónconcretay lasalternativas
terapéuticas disponibles, incluyen la preocupación de los reguladores por mantener sureputación científica (aprobación como decisión difícilmente reversible), influencias externas
comolareconciliacióndeprioridadesdediferentesgruposdeinterésconimportanteinfluenciapolítica (pacientes, reguladores, profesionales sanitarios, AETS, pagadores, industria
farmacéutica), laeficienciaglobalde la I+D farmacéuticayel impactoen laopiniónpublicadeeventualesretiradasdelmercadoporproblemasdeseguridad[427][431].
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112
La legislación farmacéutica en la UE diferencia tres tipos básicos de autorización decomercializacióndemedicamentos(normal,condicionalyencircunstanciasexcepcionales),en
funcióndelaevidenciadisponibleenelmomentodelaautorizaciónydelcumplimientodeunaserie de requisitos acerca de la patología y de la evidencia. La validezdeuna autorizaciónde
comercializaciónnormaldeunmedicamentoesdecincoaños,renovablestraslare‐evaluacióndesuB/RfavorableporlaEMA,ydespuésdelasegundarenovacióntendrávalidezilimitada.La
cláusula sunset establece la necesidad de comercialización efectiva en los primeros tres añossiguientes a la concesión de la autorización, ya que en caso contrario esta se revoca. Tras su
autorización inicial es posible ampliar el uso de un medicamento a otras indicacionesterapéuticas (extensión de indicación), que pueden corresponder a subgrupos de pacientes
dentrodeunamismaentidadclínica (subgruposdefinidosporcriteriosmoleculares, líneasdetratamientoetc.),adiferentesregímenesterapéuticos(e.g.combinaciones,mantenimiento)oadiferentesentidadesclínicasoinclusoáreasterapéuticas.
3.1.2 Mecanismosdeaccesotemprano
Enelcontextodelaaprobación,seplanteaeldilemaalreguladordereconciliarlanecesidadde
agilizar el acceso a nuevos medicamentos prometedores y al mismo tiempo de disponer degarantíassuficientesacercadesucalidad,eficaciayseguridad.Elmarconormativoestipulaque
las agencias regulatoriaspuedenejercer su criterio científicoparadeterminar en cada caso lanaturalezayniveldeevidenciarequeridosparalaautorización,loquepermiteunaconsiderable
flexibilidadparaencontrarunequilibrioentreincertidumbreacercadelB/R,factibilidaddelosestudiosylasnecesidadesdesaludpública.Enestemarcosurgenlosinstrumentosregulatorios
de acceso temprano, cuyo objetivo, tanto en la UE (autorización condicional y evaluaciónacelerada)comoenEEUU(fasttrack,breakthroughdesignation,aprobaciónaceleradayrevisión
prioritaria)esejercerunamayorflexibilidadenlaevaluacióndeunmedicamentoyacelerarsuaccesoalmercado,cuandoseconsideraqueelpotencialbeneficioterapéuticoparaelpacienteconunaenfermedadgravey/omortaljustificaasumirunmayorgradodeincertidumbre[433].
Autorizacióncondicional(CMA):Conbaselegalenelartículo14(7)delReglamento726/2004
[432] y en el Reglamento 507/2006 [434], se concede sobre la base de datos clínicosincompletos,peroque indicanunbalanceB/Rpreliminarpositivo, cuandoelbeneficiopara la
salud pública derivado de la disponibilidad inmediata del medicamento supera los riesgospotenciales asociados a la incertidumbre, evaluados en el contexto clínico concreto de la
indicación.Suaplicaciónestálimitadaasituacionesconunaclaranecesidadmédicainsatisfecha(enfermedades huérfanas, gravemente debilitantes o potencialmente letales o situaciones de
emergencia de salud pública), generalmente sin terapias alternativas comparables osatisfactorias,odemostrandounamejoraterapéuticanotablesilashubiere.Asimismo,sedebecumplirunaseriederequisitosacercadelprogramadedesarrollo,justificandoqueelsolicitante
podráproporcionar losdatosclínicosconfirmatoriospendientesenunperiodorazonable, congarantías de que la aprobación temprana no vaya a comprometer el inicio, conducta o
finalizacióndelosensayosclínicosconfirmatoriosnecesariosparacompletarlaevidencia.Estásujeta a renovación anual, re‐evaluando el B/R sobre la evidencia emergente de estudios
impuestos como obligaciones específicas o compromisos post‐autorización y los análisis defarmacovigilancia,hastasuconversiónenunaautorizaciónnormal.Unaspectoimportanteque
afecta al acceso temprano a nuevos usos terapéuticos es que la CMA no es aplicable a lasextensionesdeindicación.
113
Autorizaciónencircunstanciasexcepcionales: Conbase legal en elAnexo1de laDirectiva
2001/83/CE[435]yelartículo14(8)delReglamento726/2004[432],suaplicaciónselimitaacasosexcepcionalesenquenoseconsiderafactiblereunirlaevidenciasobreeficaciayseguridad
clínicadeunmedicamentoacordeconlosestándaresregulatoriosconvencionales(almenosunECAde tamañoydiseñoadecuado). Justificacionesposibles son laprevalenciamuybajade la
indicación, limitaciones en el conocimiento científico o consideraciones éticas. La elegibilidadestárestringidaaindicacionesgravesopotencialmenteletales,oasituacionesdeemergenciade
salud pública. Su aplicación en oncología incluye autorizaciones en tumores (o subgruposmoleculares) muy raros, basadas en ensayos clínicos fase 1/2 no controlados, cuando no se
considera factible llevar a cabo un ECA confirmatorio posterior, o incluso basadas en unexpedientebibliográfico.Laautorizacióntieneunavalidezrenovablede5años,yestásujetaaobligacionesespecíficas,aunqueenprincipionoseprevéunaconversiónaautorizaciónnormal.
Tabla26TiposdeautorizacionesdecomercializaciónenlaUE
ACnormal ACcondicional ACcircunstanciasexc.
evidenciaclínica
suficienteparaconcluirB/Rpositivo
B/Rpreliminarpositivo,completarpost‐AC
incompleta,nofactible,post‐ACincremental
conversión
noaplicable ‘switch’aACnormal excepcionalindefinidamente
validez,renovación
5años 1añoanualhastaconversión
5años,re‐evaluaciónanual
post‐AC condiciones(opcional) obligacionesespecíficas+condiciones(opcional)
obligacionesespecíficas+condiciones(opcional)
AC=autorizacióndecomercialización;B/R=beneficio/riesgo.Fuente:elaboraciónpropia.
Elanálisissistemáticodedecisionesdeaprobaciónhistóricassugierequeelumbraldeevidenciayde incertidumbreasociadapara laconcesiónde laautorizacióndependede factorescomoel
grado de necesidad médica o unmetmedical need en la indicación terapéutica (que integraconceptos como la gravedad y pronóstico de la indicación y la disponibilidad de alternativasterapéuticassatisfactorias),asícomoconsideracionesdefactibilidaddelosensayosclínicosyde
la plausibilidad farmacológica del tratamiento y su perfil de seguridad. En el contexto deenfermedades oncológicas letales o graves con alta necesidad médica insatisfecha y baja
prevalencia/incidencia, losrequisitosdeevidenciageneralmentesonmáslaxos,yenocasionesseaceptanensayosnocomparativosconvariablessubrogadasderespuestayunnúmeromuy
limitadodepacientes.Laadaptaciónde losrequisitosdeaprobaciónregulatoriaen funcióndefactores diversos como el contexto clínico, evidencia disponible y esperable o la plausibilidad
biológica, es uno de los principales debates en el acceso al mercado de medicamentosoncológicos, principalmente centrados en la adecuación de las variables subrogadas de
respuestaylanecesidaddeECAsdefase3[46][436][427][50][437][438].Paralaaprobacióntempranasediferencianestrategiasbásicasdedesarrolloclínicodependiendodesilaevidenciapreliminar se basa en la respuesta tumoral duradera en ensayos no controlados (A1) o en
resultadosenvariablessubrogadasy/oanálisisinterinosenelcontextodeECAs(A2,B),ydesilaevidenciaconfirmatoriaprocedededatosmadurosdelseguimientoa largoplazodelmismo
estudioodeunnuevoestudiodiseñadoalefecto(Tabla27).
114
Tabla27Estrategiasdegeneracióndeevidenciaparaautorizacióncondicional
Estrategia EvidenciaCMA Confirmatoria %SA1 Ejemplosautorizados
A1fase2nocontrolado
ORR(+DoR) nuevofase3ECA
OS/PFS
34% ofatumumab/CLL
A2fase2ECAPFS(/OS)
13% pixantrona/NHL‐FL
Bfase2/3ECAPFS(ORR)
mismoestudioPFS/OS
25% lapatinib/HER2+BC
C otros misc. 29%
1Propuestas de discusión prospectiva con EMA de potenciales estrategias de desarrollo clínico deantineoplásicosparaCMA(N=101procedimientosdescientificadvice,periodo2006‐2014).Fuente:[439].Los resultados ‘intermedios’ de un ECA fase 2 ó 3 que muestran una clara superioridad deltratamientoexperimentalencomparacióndirecta(head‐to‐head)ocombinación(add‐on)conel
tratamiento de soporte o terapia estándar pueden constituir la base de una autorizacióncondicional. La eficacia persuasiva en una variable intermedia razonablemente predictiva de
beneficioclínico(PFS)puedesersuficienteparalaautorización,pendientedeconfirmaciónconresultadosdeOSdelmismouotroestudio.Otraposibilidadesunanálisisinterinoplaneado(e.g.
50%eventostotales)querequiereconfirmaciónporelanálisisfinalsobredatosmadurosdePFSy OS con seguimiento a largo plazo del mismo estudio. En el diseño de un nuevo ECA
confirmatorioseplanteanalternativasalareplicaciónexacta,comoelestudiodeotraslíneasdetratamiento, subpoblaciones o combinaciones, en reconocimiento de los desafíos prácticos al
desarrollodeestudiosconfirmatoriosunavezqueelmedicamentoestádisponibleenelmercado.Porotraparte, enensayosnocomparativosde fase1/2o inclusoseriesdecasos, las tasasde
respuestatumoral(ORR)inusualmenteelevadasycondurabilidadnotableencomparaciónconcontroles históricos se han considerado suficientemente persuasivas en ausencia de control
concomitante para la aprobación temprana de variosmedicamentos oncológicos en contextosclínicossinalternativasterapéuticas,comotumoresrefractariosy/oenpacientesaltamentepre‐
tratados.Sinembargo,sedeben interpretarconcauteladada laaltavariabilidad, limitacióndemuestra, falta de correlación demostrada con la supervivencia en lamayor parte de tumores
sólidos, y su cuestionable valor predictivo para el éxito de ECAs posteriores, por lo que suaceptaciónregulatoriasesuelerestringiraentidadesclínicasmuyrarasy/oeficaciaexcepcional
relativaalasalternativasdisponibles.EnelcontextodelaMPEsehacuestionadolaadecuaciónde requerir sistemáticamente evidencia de ECAs para la aprobación regulatoria, debido aimportanteslimitacionesdefactibilidadderivadasdelabajaprevalencia.Otradificultadpráctica
resultade lapercepciónde lapérdidade ‘equipoise’porpacientese investigadorescuando losresultados clínicos iniciales de un MOP indican una eficacia muy superior en el subgrupo
molecularatratamientosconvencionales,loquepuedeplantearadilemaséticosalaasignaciónaleatorizada [440] [441], o requiere la implementación del crossover en ECAs, que a su vez
comprometelavalidezdelosdatosdesupervivencia.LanecesidaddeidentificardurantelafasedeI+DloscasosenquelaevidenciadeunECAnoesestrictamentenecesariaparaelaccesoal
mercado(aprobaciónregulatoriayfinanciación)esunaspectocríticoparaasegurarlaviabilidadde desarrollos de MOPs innovadores en indicaciones nicho [437]. En este sentido, se han
propuesto varias condiciones cumulativas que podrían justificar la aprobación de MOPs enmonoterapiasobrelaevidenciadeensayosclínicosnocomparativosenunsubgrupomolecularseleccionado[46](Tabla28).
115
Tabla28Factoresqueapoyanlaaceptacióndeensayosnocontrolados
Mecanismo validaciónporestudiospreclínicosdehipótesisbiológicai.e.MOPactúasobrediana
driveresencialparaelfenotipomaligno
Población seleccionadaporbiomarcadorpredictivovalidado(diana),determinadoporcoDxconvalidezanalítica
Eficacia tasaderespuestatumoral(ORR)yduración(DoR)ventajaclínicamentesignificativafrenteaterapiaestándarensubgrupoBM+sitienevalorpronóstico
Seguridad ausenciadeproblemassignificativos, sobre evidenciatotaldisponible
Fuente:adaptadode[46]
Enlapráctica,lasexpectativasenlaevaluacióndeMOPsdirigidosaestratosmolecularesdemuybaja prevalencia pueden ser razonablementemenores que para antineoplásicos empíricos en
tumorescomunes,reconociendolalimitaciónintrínsecaparareclutarECAs.Lafiguralegaldelaautorización en circunstancias excepcionales se ha utilizado en 3/25 (12%) autorizacionesiniciales de MOPs en el periodo 2001‐2014 (imatinib, ibritumomab tiuxetan, trióxido de
arsénico). Como comparación a nivel de todas las áreas terapéuticas, sólo el 35% demedicamentos huérfanos autorizados en la UE en el periodo 2000‐2010 basaron la
demostración de suB/R en ECAs de fase 3, y el 38% y 6%de las aprobaciones se otorgaroncomocircunstanciasexcepcionalesycondicionales,respectivamente[442][443].
Adaptivepathways
Enelcontextodelacceso tempranosurgenrecientemente losenfoquesderegistroadaptativo,aprobación escalonada o adaptive licensing/pathways, definidos como una forma flexible deregulaciónplanificadaprospectivamente,atravésdefasesiterativasderecoleccióndeevidencia
clínicaparareducirprogresivamentela incertidumbre,seguidasdesuevaluaciónregulatoriayadaptacióngradual(ampliaciónorestricción)delaautorización[444][433].Estánbasadosenla
premisadequeelconocimientoacercadelosmedicamentosnoesbinario,sinoqueevolucionadinámicamente,por loqueproponensustituir la transiciónúnicade ladecisiónregulatoriade
autorizaciónporunavisiónsistémicadeunaseriedeetapasydecisionesclavesenel ciclodevida del medicamento (I+D, autorización regulatoria, P&R, monitorización y generación de
evidencia post‐autorización y uso clínico). Aunque se basan en el marco regulatorio vigente(CMA,planesdegestiónderiesgos,farmacovigilancia),planteansolucionesinnovadorasparael
desarrollodeevidenciapost‐autorización,comoelusoderealworlddataymodelosintegradosdeensayoseficacia‐a‐efectividad,cuyocomponentepragmáticoenlaprácticarutinariaexpandela base de datos de seguridad limitada por la autorización temprana [293] [445]. Un aspecto
fundamental es el diálogo temprano entre promotor farmacéutico y diagnóstico, reguladores,AETS,pagadores,prescriptoresypacientesparaconciliarlosrespetivosrequisitosdeevidencia
desde las fases inicialesde la I+D,y fomentarsinergiasentre los instrumentosregulatoriosdeacceso temprano y las fórmulas de financiación como acuerdos administrados de entrada
(sección 4.3.3), idealmente evitando las frecuentes divergencias entre las decisiones deautorización y financiación, aún más marcadas en el caso de CMAs (Tabla 48). El proyecto
Medicines Adaptive Pathways to Patients (MAPPS) es una colaboración público‐privada paradesarrollar infraestructurapararecolectarevidenciapost‐autorizacióny facilitar losproyectos
piloto actuales en laUE [433]. Factoresquepodrían favorecer la aplicaciónde esta estrategiaparaMOPs(e.g.expansióngradualdeunalicencialimitadainicialsobreunestudiofase1,basket
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Tabla29ComparacióndeinstrumentosregulatoriosdeaccesotempranoenUEyEEUU
UE(EMA) EEUU(USFDA)
Evaluaciónacelerada(acceleratedassessment)
evaluaciónactiva150d(normal210) ámbito:interésdesaludpública,
innovaciónterapéutica uso:anecdótico
Priorityreview(1992) evaluación6m(normal10m)
ámbito:mejorasignificativaenlaseguridady/oeficacia,enfermedadgrave
uso:>50%nuevosantineoplásicosaprobados2000‐2014
ACcondicional(2006)
ámbito:MHs,enfermedadgrave,emergenciadesaludpública,unmetneed
sóloautorizacionesiniciales datosclínicosincompletos,B/Rpositivo,
confirmaciónenplazorazonable validezanual,revisablecadaaño compromisospost‐AC,obligaciones
ACencircunstanciasexcepcionales(1993) ámbito:emergenciasaludpública,ERs,
datosclínicosincompletos,improbablecompletar(rareza,ética)
estudiospost‐AC,reevaluaciónanualB/R
Acceleratedapproval(1992)
ámbito:enfermedadgrave,ventajasignificativasobrealternativasdisponibles;aplicableaextensiones(supplements)
variablessubrogadasdeeficaciay/o
resultadosdeanálisisinterinos compromisospost‐AC,confirmaciónE&S
Fast‐track(1997) ámbito:gravementedebilitantesomortales,
necesidadinsatisfecha designación:datosprometedorespre/clínicos,
acelerarI+DconinteraccionesmásfrecuentesconlaFDA,rollingreview
compromisospost‐AC:confirmatorio,retiradaysancionessinosecumplen
PRIME(endesarrollo) ámbito:graves,unmetneed
Breakthroughdesignation(2012) ámbito:graves,unmetneed designación:efectobiomarcador
farmacodinámico,variablesEsubrogadas,potencialclínicamentesignificativovs.
terapiasdisponibles
Adaptivelicensing/pathways(2012) enfermedadgraveconnecesidadmédicainsatisfecha(EUopcional) seguimientodelautilización alineacióninicialderequisitosdeevidenciadediferentesagentes–fasesiterativasde
recolecciónyevaluacióndedatosdinámicosdeseguridad,eficacia,efectividadrelativa,ycoste‐efectividad,alolargodelciclodevida
Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[433],[443][447]
118
Impactodelaccesotempranoycríticas
Los instrumentos regulatorios para facilitar el desarrollo y acceso temprano existen desde la
décadade1990,perosuutilizaciónenoncologíahasidodesigual, tantoaniveldecriteriosdeselección de candidatos como entre diferentes jurisdicciones. Mientras que en el contexto
americanoseobservaunporcentajedesproporcionadamentealtodefármacosoncológicosquesebeneficianderevisiónprioritaria,designacióncomoMH,fast‐trackyacceleratedapproval(AA)
[390](Tabla34),enlaUEmenosdel25%delosnuevosmedicamentosoncológicosaprobadosentre 2006 y 2014 se han beneficiado de la CMA (Tabla 48). Cuantificar el impacto de los
instrumentosdeaccesotempranosobreelaccesoefectivoalmercadodeunMOPescomplejo,yaque depende tanto de la duración del desarrollo clínico hasta el punto en que se alcanza elumbral para solicitar la autorización, como de la duración de la evaluación regulatoria, que
puede ser más compleja que en el caso de expedientes con evidencia completa. En la UE sesuman las dificultades a nivel de negociaciones nacionales de P&R, que pueden imponer
considerablesrestriccionesdebidoalaincertidumbreadicional(sección4.4.4).
Laduracióndeldesarrolloclínicodeantineoplásicosdependedemúltiplesfactoreslogísticosycientífico‐técnicos ajenos a la influencia de los instrumentos e incentivos regulatorios, como
problemas de seguridad emergentes, restricciones impuestas por comités éticos o en otrasjurisdicciones, factores limitantes como procesos de fabricación y dificultades logísticas en el
reclutamiento,frecuentementedemoradoporcompetidoresemergentesenlamismaindicación[448].EnelcontextodeEEUU,noseobservandiferenciassignificativasenlamedianadetiempodeldesarrolloclínicodemedicamentosoncológicosconaprobaciónaceleradaynormal(7.3vs.
7.2años)[449],aunquesegúndatosdelaFDA,ladiferenciaesalgomayor6.1vs.7.1años[450],yesplausiblequeaumententraslarecienteimplementacióndelabreakthroughdesignation.El
usoextendidodepriorityreviewparaantineoplásicosreduceeltiempodeevaluaciónregulatoriapor laFDAenunamediade6mesesencomparaciónconotrasáreasterapéuticas[451].Enel
contexto europeo, para las 11 CMAs otorgadas entre 2006‐2013 la reducción estimada entiempo de desarrollo es menor del 10%, pero se asocian a una demora equivalente en la
evaluaciónregulatoriayETS(Tabla48,sección4.4.6).SehaespeculadoqueelusodelaCMAsehaenfocadoenautorizacionesproblemáticas como formade imponerobligacionesespecíficas
post‐autorización,enlugardeparaacelerarelaccesoamedicamentosmuyprometedorescomooriginalmentesehabíaconcebidosuobjetivopolítico(Escher2014)[443].
ProgramasdediferenciacióncomolabreakthroughdesignationenEEUUpretendenoptimizareldesarrollo más eficiente y éticamente aceptable de medicamentos con excepcional eficacia
preliminar,acordandolasexpectativasregulatoriasparaunaaprobacióntemprana,tantoaniveldediseño(e.g.aceptacióndeensayosnoaleatorizados,variablesdeeficaciasubrogadas)como
demagnituddeeficacia relativa suficientepara satisfacer lasnecesidadesmédicas,quepuedevariarporlaentradadenuevoscompetidores[437,452][453][437].Enelcontrovertidodebate
del acceso temprano, se ha argumentado que el paradigma actual en oncología es demasiadorestrictivo,yaqueexistiríaunanecesidadinsatisfechaencualquiercontextoclínicosinopciones
curativas.Sehaplanteadoasimismolanecesidadderedefinirtanto laentidadclínicacomolasterapias disponibles atendiendo a criterios moleculares. Un nuevo mecanismo de acción queafecteaotrasvíasmolecularesy/omecanismosderesistenciapodríaconstituirperseunvalor
terapéuticoañadido, inclusoenausenciade lademostracióndeunaventaja clínicaeneficaciay/oseguridadfrenteaalternativasdisponibles[51][454].
119
Unacríticafrecuentesedirigealafaltadediligenciaporpartedelaindustriaencompletarlos
estudiosconfirmatoriosacordadoscomocompromisospost‐autorización,quepodríanredefiniro anular las indicaciones terapéuticas [50] [455] y por parte de los reguladores en su
supervisión y aplicación de sanciones económicas [456]. Aunque el reclutamiento de ECAsconfirmatoriosidealmentedeberíaestarcompletadoenelmomentodelaconcesióndelaCMA
paragarantizarsuintegridadycompleciónenunperiodorazonable,enlaprácticaseapreciandeficiencias en el cumplimiento de las obligaciones post‐autorización, conmenos del 55% de
estudiosacordados completadosen la clasedeantineoplásicos [457]y46%en tumores raros[458].Unanálisisde la evoluciónde31antineoplásicosaprobadoshasta2006por laFDAsin
evidencia de ECAsmostró que sólo 26 de las 47 indicaciones habían logrado la conversión aautorizaciónconvencionalenunamedianade4.7años(rango0.8‐12.6años),perosólo3habíansido revocadas por B/R desfavorable, gemtuzumab ozogamicina en AML, gefitinib en NSCLC
(reautorizado por la FDA en 2015) y bevacizumab en cáncer demama [459]. Esto plantea lanecesidaddereforzaraspectoscomoelanálisisdefactibilidad,lafijacióndeplazos,elsistemade
monitorización y la imposición de sanciones [460] [461] [50]. Por otra parte, el lanzamientocomercial puede afectar a la ventana de oportunidad para reclutar o mantener pacientes en
ECAsconfirmatorioseinclusoparallevaracabodesarrollosparalelosenotrostipostumorales,dependiendodelaccesoefectivoycoberturadelusooff‐label, respectivamente,enlasregiones
dondeserealizan.Enreconocimientodeestosdesafíosprácticos,sehaplanteadolanecesidadde considerar fuentes alternativas de evidencia confirmatoria como registros y estudios
observacionales[462].Otracríticaimportantealaaprobacióntempranaeslaexcesivatoleranciadelosreguladoresala
incertidumbreacercadelperfildeseguridad,enparticularsobreEAsgravesdebajaincidencia,lo que podría incrementar las retiradas del mercado, advertencias de seguridad en la ficha
técnica o comunicaciones a profesionales sanitarios durante la fase post‐autorización. Laevidencia en la literatura acerca de la incidencia de problemas de seguridad durante la
comercializacióndemedicamentosoncológicosconautorización tempranaescontradictoria,ysehasugeridounaprobableinfluenciadelamayorincertidumbrepercibidasobrelanotificación
espontánea de EAs. En el contexto europeo se ha observado un aumento de la incidencia decomunicaciones de seguridad para medicamentos con CMA [443], que sin embargo no se
confirmaenunanálisisposterior[463].Laevidenciadeincrementosderetiradasyadvertencias(black box warnings) de la FDA para antineoplásicos con accelerated approval es tambiéncontradictoria[449][464],aunqueparecesuperiorentumoresrarosqueencomunes(42%vs.
27%)[458].
Figu
negri
ra20Antineoplás
ita=MOPs.Fuente:
sicosconautoriza
elaboraciónpropia.
acióntemprana(e
.
earlyaccess)enlaaUE.
120
121
3.1.3 Medicamentoshuérfanosyfarmacogenómica
Lasdefinicionesnormativasdeenfermedadesraras(ERs)surgenenrelaciónconelconceptode
‘población huérfana de medicamentos’ para referirse al conjunto de pacientes afectados porenfermedades de baja prevalencia, desatendidos por la industria farmacéutica, la autoridadessanitarias y la sociedad en su conjunto. El objetivo político de agrupar patologías muy
heterogéneas bajo una definición regulatoria común, basada esencialmente en el criterioepidemiológicodeprevalenciaen lapoblacióngeneral,esaumentarel interésde lasociedade
industriafarmacéuticaeninvertirrecursosenlaI+Ddemedicamentoshuérfanos(MH).Aunquehay diferencias en los umbrales de prevalencia y criterios adicionales (económicos, gravedad,
disponibilidadde tratamientosalternativos)encada jurisdicción, todasdanaccesoaunaseriedeincentivosparaeldesarrolloycomercializaciónparaaumentarlaprobabilidaddegarantizar
el retorno de la inversión. Además de los riesgos económicos percibidos, la limitación depacientesresultaenunamayorcomplejidadmetodológicaylogísticadelainvestigaciónclínica,
conunmayorriesgotécnicoyregulatorio[465].SeapreciansimilitudesentreMHs‘tradicionales’para enfermedades raras y MOPs para subpoblaciones estratificadas en base a criteriosfarmacogenómicos, en términos de dificultad de reclutamiento de pacientes en la I+D clínica,
negociaciones de acceso al mercado, condiciones de P&R y potencial de penetración en elmercado. Como diferencias relevantes destacan lametodología de identificación de pacientes,
que requiere un paso adicional de cribado molecular en el caso de MOPs, y la mayorheterogeneidad en mecanismo de acción, fisiopatología, diseño de estudios y resultados de
eficacia para cada binomio MH/ER, frente a la relativa homogeneidad de la oncologíaestratificada[466].
Casiunterciodelostumoresmalignosraroscorrespondenaenfermedadesultra‐huérfanascon
unaincidenciay/oprevalencia<1/100.000habitantesenlaUE[467].Apesardesurareza,hayunnúmerodesproporcionadamentealtodeantineoplásicosaprobadosporlaEMAparaalgunasentidadesdebajaincidencia/prevalencia(e.g.5parala leucemialinfocíticaaguda),yvariosde
losavancesterapéuticosmássignificativosenoncologíaenlasúltimasdécadassehanproducidoentumoresraros,e.g.cladribinaenleucemiadecélulaspilosas, imatinibenGIST,lenalidomida
en el síndromemielodisplásico, y ácido trans‐retinoico y trióxido de arsénico en la leucemiapromielocíticaaguda.ComoejemplodelaimportanciadelosMHsenoncologíacabeseñalarque
en2011laFDAsóloaprobóunantineoplásicosindesignaciónhuérfana,abirateronaencáncerdepróstata.Cercadel40%deantineoplásicosaprobadosenlaUEentre1995y2014sonMHs,
sin diferencias notables en la concesión del estatus de MH entre MOPs, terapias dirigidas ycitotóxicos(Figura24).Desdeelpuntodevistaestratégicodeaccesoalmercado,esimportante
señalarque la legislacióneuropeadeMHsnopermitecombinarbajo lamismaautorizacióndecomercialización indicacionescony sindesignacióncomohuérfanas [468].Parael registrodeindicaciones adicionales no huérfanas se plantean como alternativas mantener el nombre
comercialyrenunciaralestatusdeMH(e.g.pemetrexed, inicialmenteautorizadocomoMHenmesotelioma, con indicaciones posteriores en cáncer de pulmón) o bien solicitar un nuevo
registro(e.g.everolimus,comercializadocomoVotubiaenuntipodetumorcerebralraroycomoAfinitorencáncerdemama).
En el marco regulatorio de MHs en la UE (Reglamento 141/2000) [469], los criterios de
designación contemplan características relativas a la enfermedad rara (definición de lacondición,prevalencia<5/10.000habitantesen laUE,gravedad)ydel fármaco (plausibilidad
122
médica del mecanismo, evidencia preliminar, potencial beneficio terapéutico significativo siexisten alternativas autorizadas), y en casos muy excepcionales se consideran aspectos
económicos como las expectativas desfavorables del retorno de inversión en ausencia deincentivos.Unaspectocontrovertidoeselusodelparámetrodeprevalenciaenoncología.Esta
medida dinámica, función de incidencia y supervivencia, fluctúa por causas extrínsecas comoavancesdiagnósticosycriteriosvariablesdedefinicióneintrínsecascomoincidencia,duracióny
pronóstico de la enfermedad. Se ha propuesto un umbral alternativo basado en la incidenciaanual <6/100.000 para tumores raros [467], considerando la diferencia entre el número de
casosincidentesyprevalentesenlaUE,500.000y4.3millones,respectivamente.
Ladefinicióndeenfermedadesraraso‘condiciones’individualessebasa,aefectosregulatoriosdeladesignacióndeMHs,enlaICD‐10,estándardelaOMSparalacodificaciónsistemáticadeldiagnósticoclínicoyelregistroepidemiológicodecasosyqueenoncologíasigueesencialmente
criterios anatómico‐histológicos. En la evaluación de la plausibilidad médica y biológica depropuestasdeestratificación,laEMAporlogeneralsóloaceptaenfermedadesrarasreconocidas
en la ICD‐10, que no tiene en cuenta el paradigma taxonómicomolecular emergente según elperfil de biomarcadores pronósticos y/o predictivos del tumor, y suele rechazar subgrupos
basadosenbiomarcadores,gravedad,localizaciónoanálisisposthoc[470].Portanto,aunqueseaugurabaunaavalanchadeMHsenoncologíapersonalizada[471][472],enelcontextoeuropeo
se ha frenado el impacto de la estratificación farmacogenómica por una interpretaciónrestrictivadelalegislación,querequierelademostracióndelaespecificidaddelmecanismode
accióndel fármacoparael subgrupoBM+, i.e. evidencia concluyenteparaexcluirunbeneficioterapéutico en pacientes BM‐. La designación de MH da acceso a varios tipos de incentivosfinancieros y regulatorios para facilitar su desarrollo (Tabla 30). El principal incentivo es la
exclusividad de mercado durante un periodo de 10 años, que protege al MH frentemedicamentossimilaresentérminosdemecanismodeacciónyestructura(‘follow‐on’o‘me‐too’)
que soliciten autorización en la misma indicación terapéutica o solapante [473]. Existensupuestos de revocación de la exclusividad basados en consentimiento entre promotores,
incapacidad de suministro, o superioridad clínica demostrada del fármaco similar. El impactoreal de los incentivos sobre la I+D de MHs oncológicos es incierto, debido a la variedad de
factores que pueden afectar a su duración y tasa de éxito, pero un análisis en el contextoestadounidensenoobservódiferenciassignificativasenladuraciónmediadeldesarrolloclínico
ydelaevaluaciónregulatoriaporlaFDAfrenteaantineoplásicosparatumorescomunes[474].Tabla30IncentivosparaeldesarrolloycomercializacióndeMHsenlaUE
Incentivos Exclusividaddecomercializaciónpor10años
frente amedicamentos similares (estructura ymecanismo de acción) en lamisma indicación,excepto en 3 supuestos de derogación (consentimiento del promotor, falta de abastecimiento,superioridadclínica),revisablea6añossirentabilidadsuficienteo+2añosparapediátricos
Asesoramientocientífico(protocolassistance)durante la fase de I+D, sobre cuestiones de calidad, seguridad, eficacia y demostración de‘beneficioconsiderable’(significantbenefit)
SubvencionesdeI+DaccesoprioritarioaprogramasmarcoUE(FP6‐7,Horizon2020),proyectoRARECARE,yayudasnacionales(inventarioEC)
Accesoalregistrocentralizadoconexención/reduccióndetasas
FP=frameworkprogram;EC=ComisiónEuropea.Elaboraciónpropiaapartirde[475]
123
Las críticas a la legislacióndeMHs se centran en suuso tácticopor la industria farmacéutica
para explotar los incentivos [476]. Se ha criticado que la exclusividad de mercado creamonopolios de facto, bloquea el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas por un uso
abusivode lasdisposiciones legalesparaprolongar lasbarrerasde entrada a competidores, yademásfomentalafijacióndepreciosexorbitantes[476][477].Porotraparte,laambigüedaden
la interpretaciónde loscriteriosencuestionesdesimilitudysuperioridadclínicaconvierteenimpredecibles lasdecisiones regulatorias [478].Otrode los aspectosmás controvertidos es la
segmentación artificial (salami‐slicing) de enfermedades cuyaprevalencia superaría el umbralregulatorioensubgruposdefinidostantoporsuscaracterísticasclínicascomohistorianatural,
pronóstico y estrategias terapéuticas (e.g. metastásico, pacientes refractarios), como porbiomarcadoresmolecularespredictivosdeeficacia.Propuestasparamitigarelpotencialimpactopresupuestarioincluyenumbralesdeprevalenciamásrestrictivosparalasegmentaciónbasada
encriteriosmoleculares[2].
En el debate acercadel valor de los productos ‘follow‐on’ o ‘me‐too’, las posturasmás críticasargumentan que sustituyen innovación por imitación, no enriquecen el arsenal terapéutico ni
aportan ventajas económicas sustanciales, causan confusión en el prescriptor, y que sudesarrollo conllevaun importante costedeoportunidadquepodría invertirse en indicaciones
conmayornecesidadterapéutica.Porotraparte,losdefensoresdelanecesidaddepluralidaddealternativasargumentanqueelcostedeoportunidadnoesapreciable,yaquegeneralmentelos
diferentescandidatosdeunaclaseterapéuticasedesarrollanenparalelo.Elfármacofirstinclassno es necesariamente el que aporta mayor beneficio terapéutico, sino el más rápido en sudesarrollo, y las alternativas pueden ofrecer importantes ventajas clínicas en eficacia y/o
seguridad,pautasposológicas,yahorroseconómicosrompiendoelmonopoliocomercial[479].
Dado que la mayor parte de desarrollos clínicos de MHs en la actualidad son globales, esinteresantecompararlosincentivosenlasdiferentesjurisdicciones(Tabla31).ElOrphanDrug
Act (ODA) estadounidense se considera la legislaciónpioneradeMHs, aprobada en1983. Loscriterios de designación contemplan dos modelos diferenciados, basados en la prevalencia
inferiora200.000pacientesenEEUUoenconsideracionespuramenteeconómicasrelativasalpotencial retorno de la inversión en I+D. Los incentivos incluyen 7 años de exclusividad
comercial, subvenciones al desarrollo clínico y ventajas fiscales (tax credits), y ayudasregulatorias de la FDA como asesoramiento científico, exención de tasas de registro yelegibilidadparaaccesotemprano[480][481][403].AunqueelODAsirviócomomodeloparala
legislación europea, se observan diferencias notables en cuanto a criterios, incentivos y en lainterpretacióndelaplausibilidaddelasegmentación,menosrestrictivaenelcasodelaFDA.El
marconormativo estadounidense ofrece incentivos efectivos al desarrollo clínico en formadeventajasfiscales,tieneunámbitodeaplicaciónmásamplio(e.g.umbraldeprevalenciasuperior,
noconsideragravedaddelaER,incluyeproductossanitariosycomplementosnutricionales),nocontemplalanecesidaddedemostrarbeneficiosignificativofrenteaalternativasautorizadas,y
permiteunamayorflexibilidadregulatoriaparaenglobarindicacioneshuérfanasynohuérfanasenunamismaautorizacióndecomercialización.
124
Tabla31PolíticassanitariasdeMHsenlaUE,EEUU,JapónyAustralia
UE EEUU Japón Australia
MarcolegalReglamento141/2000
OrphanDrugAct(1983,rev.1993)
PharmaceuticalAffairsLaw145(1960,rev.1993)
TherapeuticGoodsAct(1989),ODPolicy(1998)
Designación EMA,EC FDA MHLW TGA
Umbralprevalenciaa
5
200.000(6.4)
50.000(3.9)
2.000(1.1)
Otroscriterios (RoI)retornoinversión n/m n/m
Exclusividadcomercial
10años(12ped)
(revisablea6)7años
10años(revisablea6)
5años,estándar
Cláusulasderupturaparasimilares
superioridadclínica disponibilidad consentimiento
n/m n/m
Incentivosfiscales
ayudasnacionales50%ensayosfederaltaxcredits
6%estudios(12%Cía)
NO
AyudasI+D EU+nacionalesNIHyotrosprogramas SI NO
RevisiónODD 6años NO SI anual
Asesoramientocientífico SI,reduccióntasas SI(SPA) SI NO
Incentivosreg.autorización
procedimientocentralizado
SI(>AA) SI SI
acasos totales o casos/10.000 hab. AA = acceleratedapproval (EEUU); NIH =NationalInstitutesofHealth; MHLW =Ministry ofHealth, LabourandWelfare; OD = orphandrug; ODD = orphandrugdesignation; SPA = special protocol assessment; TGA = Therapeutic Goods Administration. Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[480][403][481][482]
125
3.2 Regulacióndediagnósticosinvitro
ElfundamentodelaMPEeslaseleccióndepacientespormediodebiomarcadorespredictivos(e.g.genes,proteínas)determinadosporanálisismolecularusandodiagnósticosinvitro(IVD).El
nivelderegulaciónesunaspectocríticoparapromoverlaadopcióndelaoncologíaestratificada,garantizandoel correcto rendimientodiagnóstico sin limitarenexceso la flexibilidaddeusoo
retrasar la innovación por la comunidad científica y adaptación a evidencia emergente [42][483].ApesardelasimplicacionescríticasdelosIVDsenlasdecisionesclínicas,suregulaciónes
mucho menos rigurosa que la de medicamentos, con grandes variaciones en los marcosnormativosdeautorizaciónysupervisiónanivelinternacional.Almismotiempo,laprotección
delapropiedadintelectualdeIVDsesmuchomásdébil,conpatentesdealcancelimitadoysinexclusividaddedatosderegistro, loqueafectanegativamentea la innovación industrialya lageneracióndeevidenciasobresuutilidadclínica[303].
Aunque estudios recientes estiman que cerca del 10% de los medicamentos aprobados
contieneninformaciónfarmacogenómicaensufichatécnica,conunaumentomuypronunciadoenlaúltimadécada[326],elnúmerodebiomarcadoresfarmacogenómicoscaracterizadosenla
literatura biomédica es muy superior. Con más de 2.000 pruebas genéticas disponibles enlaboratoriosclínicosenlaUE, laausenciadecatalogaciónenrepositoriospúblicosexhaustivos,
abordado por el proyecto European Databank on Medical Devices (EUDAMED), y el usogeneralizado de códigos DRG (diagnostic‐related groups), que dificulta su identificación y
trazabilidad, son motivos de preocupación política [18]. Sin embargo, una minoría de IVDscomercialessehanadoptadosistemáticamenteen laprácticaclínica,engranpartedebidoa laincertidumbrepercibidapor losprofesionalessanitariossobresuvalidaciónanalítico‐clínicay
utilidad clínica, dada la amplia variabilidad en los niveles de evidencia en ausencia desupervisiónocertificaciónregulatoria.Lasguíasclínicasdetratamientooncológicobasadasen
la evidenciade las sociedadesmédicasASCO,NationalComprehensiveCancerNetwork (NCCN),ESMO, etc. han sido históricamente muy conservadoras en cuanto a las recomendaciones de
adopcióndebiomarcadoresparausoclínico,conlanotableexcepcióndelosBM/coDxreflejadosen la indicación aprobadadeMOPs. Se genera así un círculo viciosode infravaloraciónde los
diagnósticos, con impacto negativo en la inversión en I+D para apoyar la utilidad clínica yfomentar su adopción por paneles de guías clínicas y profesionales sanitarios, y la evidencia
insuficientecuestionasucredibilidad[303].PosiblesestrategiasparapromoverlageneracióndeevidenciaincluyenlarecogidasistemáticademuestrasbiológicasenensayosclínicosdeMOPsysu archivo en biobancos, con rigurosa estandarización de las fases pre‐analíticas, analíticas e
interpretación,asícomolaalineacióndelasexpectativasregulatoriasdeevidenciaparaIVDsyMOPs,facilitadaporintegraciónfuncionaldeorganismoscompetentes,muchomásavanzadaen
elcontextoestadounidensepor laestrechacolaboraciónentre lasdivisionesdemedicamentosantineoplásicosydediagnósticosdelaFDA[303].
Definir el grado óptimode protección de la propiedad intelectual es uno de los aspectosmás
complejosycontrovertidos,conobjetodegarantizarelretornodelainversióndelaindustriadeIVD y al mismo tiempo no bloquear la innovación independiente ni crear monopolios que
podríanaumentarlospreciosdesmesuradamenteycomprometerelaccesoefectivoaMOPs.LosLDTs genéricos, desarrollados por un hospital o laboratorio independiente sin necesidad dedemostrar comparabilidad en el rendimiento analítico con el IVD comercial, no requieren
aprobación ni supervisión regulatoria, y pueden reemplazar rápidamente el uso del IVD
126
innovador comercial, quepor lo general ha efectuadouna inversión considerable en I+Dparademostrar su validez analítica y clínica. Se ha propuesto adoptar fórmulas de exclusividad de
evidencia acerca de la utilidad clínica, análogas a la protección de datos de registro paramedicamentos,yanivelde laETSyP&Rasegurar la captacióndelvalor terapéuticodel coDx
acordeconsuimportanciasanitariayeconómicaenlaMPE[5][484].
Otra cuestión regulatoria controvertida, con potencial impacto sobre el mercado del coDx yacceso alMOP, es si la ficha técnica delmedicamentodeberíamencionar sólo el biomarcador
predictivo o especificar una tecnología concreta o IVD comercial, e.g. el coDx utilizado en elensayopivotaldelMOP.Lapropuestadesociedadescientífico‐profesionalescomoelCollegeof
American Pathologists (US CAP) es hacer referencia únicamente al biomarcador (analito ycaracterísticadeinterés),loquepermitemayorflexibilidadyevitaqueladisponibilidaddelIVDcomercial pueda afectar al acceso almedicamento. Para la industria farmacéutica, no vincular
estrictamente el MOP al IVD/coDx otorga mayor flexibilidad en las fases de I+D ycomercialización para optimizar el modelo de negocio o incorporar nuevas plataformas
tecnológicas, pero tiene importantes implicaciones para el reembolso, adopción clínica yvolumen de ventas del MOP. Los fabricantes de diagnósticos defienden la referencia al IVD
concreto co‐desarrollado como coDx en el ensayo pivotal del MOP, dada la variabilidad enrendimiento analítico y validez clínica y el mayor nivel de escrutinio regulatorio de IVDs
autorizadosporlaFDA.
ElmarconormativodeIVDsenlaUEserecogeenlasDirectivas93/42/CEErelativaaproductossanitarios y 98/79/CE sobre diagnósticos in vitro (en adelante IVDD) [485] [486]. La IVDDrecogelasespecificacionestécnicascomunes,normasarmonizadaseuropeasnoobligatorias,yel
procedimientode evaluaciónde conformidadpororganismosnotificadoso ‘auto‐certificación’por el fabricante para obtener el marcado CE (Conformité Européene) previo a su
comercialización. La definición legal de IVD abarca reactivos, calibradores y controles,instrumentación, equipos de análisis, etc. Los productos de combinación con medicamentos,
‘teranósticos’ydiagnósticosdeusoinvivoseregulanbajolalegislaciónfarmacéutica.EnlaUE,la aprobación y comercialización de IVDs está supervisada a nivel nacional por las
correspondientes autoridades sanitarias competentes, que en algunos casos coinciden con lasagencias reguladoras demedicamentos como laMedicinesandHealthcareproductsRegulatory
Agency(MHRA)enReinoUnidoolaAgenciaEspañoladeMedicamentosyProductosSanitarios(AEMPS). En muchos casos delegan la evaluación pre‐registro en ‘organismos notificados’(notifiedbodies),entidadescomercialesprivadasacreditadasparallevaracabolaevaluaciónde
conformidad según los criterios comunes. Los requisitos esenciales de evidencia para IVDsincluyen características técnico‐analíticas relativas al diseño, producción, auditoría de los
sistemasde garantíade calidad y conformidad connormas (e.g. InternationalOrganizationforStandardization ISO 13485), rendimiento diagnóstico y especificaciones (sensibilidad,
especificidad, precisión, reproducibilidad, etc.) sobre muestras clínicas representativas. Lavalidezyutilidadclínicasenelcontextodeusoprevistonoseevalúansistemáticamente.
La clasificación actual de IVDs, que determina el tipo de procedimiento de evaluación (auto‐certificación por fabricante o evaluación externa por organismos notificados), se basa en
categorías predefinidas del riesgo potencial para el paciente que se deriva del resultadoincorrectodelIVD.Elriesgopercibidodependedelcontextoclínicodeuso,defactoresanalíticos
quecondicionanlaprobabilidaddeobtenerunresultadoerróneo,delafuerzadelaasociación
127
entre el biomarcador y el fenotipo/respuesta, así como del impacto de los resultados de lapruebasobre lasdecisionesterapéuticasy laspotencialesconsecuenciasdedecisionesclínicas
basadasenresultados falsosnegativosypositivos.Bajoelmarconormativovigente,quepartede lapremisadequeelusorestringidoaprofesionalessanitariosmitigaelriesgodirectopara
los pacientes, por regla general, el fabricante auto‐evalúa el cumplimiento de los requisitosesencialesenunadeclaracióndeconformidadbajo suexclusiva responsabilidad.Las contadas
excepcionesdeIVDsconsideradosdealtoriesgoincluidosenlas listasAyBdelAnexoIIdelaIVDDdebensometerseaevaluaciónexternapororganismosnotificados(IVDsparadeterminar
grupos sanguíneos, serología de algunas enfermedades virales, tests para rubeola ytoxoplasmosis,ydiagnósticosdefenilcetonuriaymonitorizacióndelaglucemia).
Enreconocimientodelanecesidaddearmonizarprocedimientosregulatorios,definirrequisitosesenciales de evidencia y criterios de clasificación adaptados a los avances científico‐
tecnológicos, la EC ha presentado una propuesta de Reglamento de IVDs que no deje lugar atransposicionesdivergentes[487][488].Losprincipalescambiossonlaextensióndelámbitode
aplicación(pruebasgenéticasysoftware)ytipodeevidencia(validezclínica),laintroduccióndeuna nueva clasificación basada en el riesgo, y mecanismos más estrictos de control de
fabricantes y trazabilidad, con un registro de productos sanitarios (EUDAMED) y mayorcoordinación entre autoridades nacionales de vigilancia. El nuevo sistema de clasificación en
cuatro grupos (A, B, C, D) basados en el riesgo ligado al uso es similar a las directricesinternacionales del Global Harmonisation Task Force (GHTF). Cabe resaltar varias opciones
descartadas durante el proceso de consulta pública, como la autorización de comercializacióncentralizada para IVDs, la extensión de competencias de la EMA integrando la evaluación delcoDxen ladelmedicamento, y la introduccióndel conceptodeutilidad clínica comorequisito
paralaautorizacióndelIVD.
Los coDx no se mencionan explícitamente en la IVDD ni en su Anexo II, por lo que bajo lanormativa vigente se considerarían dispositivos de bajo riesgo que sólo requieren auto‐
certificación del fabricante para obtener el marcado CE [223]. Esto constituye una diferenciafundamental frente a la vía regulatoria de aprobaciónde coDx enEEUU, donde se consideran
dispositivosderiesgomáximo,debidoalaposibilidaddequeunpacienterecibaeltratamientoinadecuado por un resultado incorrecto del coDx, y por tanto requieren el tipo de evaluación
másestrictaparasuregistro(PMA),queasuvezconstituyeunprerrequisitoalaaprobacióndelMOP[108].Sehacuestionadorepetidamentesielmarconormativovigenteen laUEgarantizaun nivel suficiente de rendimiento y seguridad de los coDx. En la nueva propuesta de
clasificaciónbasadaenelriesgo,seincluiríanenlaclaseC10deriesgomoderado‐alto,estaríansometidossistemáticamentealaevaluaciónpororganismosnotificados,posiblementevinculada
aunafasedeconsultaconlaEMA[335].
Enrelacióna losLDTs, fabricadosyutilizadossinfinescomercialesenelmarcodeunamismainstitución o destinados al suministro comercial a otro hospital, el marco normativo vigente
contemplaunaexencióndelaevaluacióndeconformidadymarcadoCE,cuyaaplicaciónvaríaanivel nacional. Críticas a los LDTs se centran en infracciones a la propiedad intelectual quedesincentivanlainnovaciónindustrial,lavariabilidadenlaproducciónligadaalmenorvolumen
de fabricación, con menores garantías de rendimiento y robustez para la transferencia detecnologíaqueel IVDcomercialaprobado,yen laausenciadeevidenciaclínicaparavalidar la
plataforma específica. Por otra parte, sus defensores destacan su mayor flexibilidad para
128
optimizar y adaptar el IVD según los avances científico‐tecnológicos (e.g. heterogeneidadtumoral, biopsias líquidas no invasivas), su papel en contextos de bajo interés comercial y su
efecto moderador sobre el precio de IVDs comerciales [489]. En el nuevo IVDR, los LDT demenorriesgo(clasesA,B,C)podríanacogersealaexenciónsisufabricaciónyusoserestringen
aunhospitalconsistemadegestióndecalidadadecuado,mientrasquelosdealtoriesgo(claseD) estarían sometidos a las disposiciones legales generales, a excepción de las relativas al
marcadoCEyobligacionesdetrazabilidadyregistro.
3.2.1 RegulacióndeIVDsenEEUU
Enelentornoestadounidensecoexistendosprocesosyentornosregulatorioscomplementarios,porunaparte la aprobación regulatoria (clearance/PMA)de IVD comercialespor elCenterfor
DevicesandRadiologicalHealth (CDRH) de la FDA, y por otra parte la supervisión de LDTsdesarrolladosyvalidadosporlaboratoriosdepatologíamolecular,quecorrespondedesde1988
a los Centers forMedicare&Medicaid Services (CMS) en el marco de los Clinical LaboratoryImprovement Amendments (CLIA) que regulan la acreditación, inspección y certificación delaboratorios. La evaluación regulatoria más rigurosa de la FDA considera, además de las
característicasanalíticas,aspectosadicionalescomolavalidezclínica,diseñoyfabricaciónylossistemasdecalidad.LanormativaestadounidensedeIVDscubreplataformas,reactivos,software
y algoritmos, y el rigor de la evaluación y controles pre‐comercialización depende de suclasificaciónsegúnelriesgo.LosIVDdeclaseIrequierensólocontrolesgeneralesynotificación,
mientrasquelosdeclaseIIsesometenaunaevaluaciónregulatorialimitadaoclearance510(k).LosIVDdealtoriesgooclaseIII,queincluyenloscoDx,requierenunaevaluaciónexhaustivade
datos analíticos y clínicos en el contexto del premarket approval application (PMA). En larecienteguíadeco‐desarrollodecoDxymedicamentosestratificados,laFDAplanteacomoregla
general que cuando el coDx sea esencial para la prescripción del medicamento, i.e. si suseguridadyeficaciasólohansidodemostradasenlapoblaciónseleccionadaporelbiomarcador,laaprobaciónregulatoriadelcoDxesunrequisitoparaelregistrodelmedicamento.Ladecisión
demencionar en la indicación delMOPbien el coDx específico o bien el analito/biomarcadorparaevitarunaasociacióncomoproductodecombinación,dependedecadacaso[108].
Aunque la FDA tiene competencias desde 1976 para regular cualquier tipo de diagnóstico,
históricamente había ejercido amplia flexibilidad en la supervisión de IVDs no comerciales.Recientemente varios factores han precipitado un cambio en la estrategia de supervisión
regulatoriaynotificacióndelosLDTs[490][491].LadecisióndelTribunalSupremodeEEUUen2012dedenegar laproteccióndepatenteamétodosdiagnósticosenel campode lamedicina
personalizada crea una controvertida brecha entre IVDs comerciales y LDTs, facilitando eldesarrollodepruebas‘genéricas’[492].Otrosfactoressonladiversidaddemodelosdenegociodediagnósticomolecular,congranvolumenydiversificación,elavancecientífico‐técnico,yen
particularlosingentesdesafíosdeestandarizaciónyvalidacióndepruebasbasadasenNGSenelcontexto de la medicina personalizada. Durante el periodo de transición, la FDA pretende
priorizar la evaluación de LDTs en función del riesgo percibido, comenzandopor los coDx deMOPs(KRAS,EGFR,BRAF,ALKyHER2).
129
Tabla32MarconormativodeautorizacióndeIVDs(coDx)enUEyEEUU
IVD/coDx EU EEUU
Marcolegal Directiva98/79/EC
CFR(21CFRPart814PMA)
Clasificaciónriesgo mínimo(noAnexoII)
máximo(claseIII)
Supervisiónregulatoria
auto‐certificaciónfabricantemarcadoCE
FDA/CDRH‐PMA&CLIALDT
MOP‐coDx
aprobación,indicación
independientereferenciamétodovalidado
coordinadareferenciacruzada(variable)
CE = Conformité Européene; CDRH = Center for Devices and Radiological Health; CFR = Code of FederalRegulations;CLIA=ClinicalLaboratoryImprovementAmendments;FDA=FoodandDrugAdministration;LDT=laboratory‐developedtest;PMA=premarketapprovalapplication.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[335]
3.3 Ex
Enlosudeautor
años deaquellos
unbiomlospacie
con untoxicida
terapéutregulato1995‐20
extensioconjunto
deindic
Figura2
Autorizacindicación
xperienc
ucesivoseprrizacióndem
el procedimisantineoplá
marcadormoentes[493].
propósito dd. Se caract
tica, diseñoorias(enpar014, se apro
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21Autorizaci
ción de antinen)ydiferentes
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os metodolórticularaccesobaronun to
cación paraconstituyen
naaparente
iónEUdeMO
eoplásicos en essubgrupos.Ve
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lizado de rendicación te
ictivodeeficnmarcadores
la selecciónctos como t
ógicos de Esotempranootalde26M
terapias dircercadeun
tendenciaas
OPsyotrosa
el periodo 199ersección1.5
deMOPs
riptivodelaos,centrado
egistro. A eferapéuticaap
caciadetermsfarmacogen
de pacientetipo de prod
EECC pivotao),yresultadMOPsen laU
rigidas quencuartodel
scendenteen
antineoplási
95‐2014 en laparametodolo
enlaUE
experienciaenMOPs,po
fectos del anprobada refl
minadoporunómicosesp
es, e.g. ajustducto, meca
les, co‐desadosdesegurUE (23 como
se ajustan aasautorizac
nelúltimotr
cos:evolució
a UE (autorizaogíageneral.Fu
deevaluacióorlaEMAen
nálisis, se coejeexplícita
nIVD/coDxpecificadosen
te de dosisnismo de ac
arrollo delidadyeficacoautorizacio
a la definicióionesinicial
rienio(Figur
óntemporal
ciones inicialeuente:elabora
óndesolicitnlosprimero
onsideran Mamenteelus
paraseleccinlafichatéc
o predicciócción, indica
IVD, estratecia.Enelperones iniciales
ón deMOPslesyextensi
ra21).
es y extensionaciónpropia.
130
tudesos20
MOPssode
ionarcnica
n deación
egiasriodos y3
). Eniones
nes de
Figura22MOPsautor
rizadosenlaUE
131
3.3.1
La EMA
antineopaprobacconsider
variacio105(85
MOPs (2propiam
no incluestadísti
global qdesarrol
sehamapara todperiodo
enlaúlten la UE
hematolMHyel
Figura2
SACsinicinoindica2014.Parparameto
Éxitoregu
A evaluó 126
plásicos, resción por la Erablemente
nesdeexten%)resultaro
25/29, 86%mentedicho,
uyen desarricamente sig
que incluye alloclínicocu
antenidoreldas lasáreas2006‐2011
timadécadaE ligeramen
lógicosfrenttamañodelp
23Tasasdeé
ialesyvariacioaciones individra3terapiasdodologíagener
ulatorio,ti
6 solicitudes
sultando enEC (Figura 2superior (2
nsióndeindionenundict
%). Es impori.e.elresulta
rollos clínicgnificativos
además la Iulminaenla
lativamentes terapéutica[494].Latas
[126].Enelte más altas
teasólidos(promotor[4
éxitoregulat
ones(tipoII)ddualesencasodirigidasextenral.Fuente:ela
emposde
de autoriza
n 87 (69%)23). Para el23/26, 89%
icaciónanuetamenfavora
rtante resaltadofavorabl
cos fallidosen la variab
+D clínica, iaprobación.
constanteenas, con29/4sadeéxitogl
periodo200s para tumo
71%vs.59%495],ybiológ
oriodeantin
deextensióndedesolicitudes
nsionesdeindiaboraciónprop
evaluació
ación de com
opinionessubgrupo de) en la eva
evosusosterable,cifrasi
tar la difereledelaevalu
(e.g. estudible principal
i.e. la fraccióLatasadeé
nelrango6546 (63%)colobalparaan
06‐2011sehores raros fr
%)[494].Posgicos[494].
neoplásicose
eindicacióntescombinadas)icaciónquesepia.
ón,extensi
mercializació
positivas deMOPs, la taluación de
rapéuticosdmilaralatas
encia entreuacióndelas
ios pivotalede eficacia)
ón de tándeéxitoregulato
5%‐70%,ligomoúltimaentineoplásico
hanobservarente a com
siblesfactore
enlaUE199
erapéutica(ref)conevaluacióeajustanalad
ones
ón (SAC) inic
el CHMP retasa de éxitola SAC inic
eantineoplásadeéxitoe
la tasa de ésSACsquesa
s sin resul), frente al é
ms fármacooriodeSACi
eramenteinestimaciónpossehaestim
dotasasdeunes (64%
esderiesgo
5‐2014
feridoanúmeróncompletadadefinicióndeM
ciales de nu
ecomendando regulatoriocial. De las
ásicosaprobaenelsubgrup
éxito regulaalvoexcepci
ltados al méxito del pro
o‐indicacióninicialesenl
nferioral70‐publicadapamadoenun
éxitoregulavs. 56%) y
sonelestatu
rodeprocedimaenelperiodoMOPs.Versecc
132
uevos
do lao fue124
ados,pode
torioiones
menosoceso
cuyolaUE
‐75%arael13%
toriopara
usde
mientos,o1995‐ción1.5
En cfárm
espeintra
origsupe
diferbiom
antibaja
diriglas eenti
anti
Figu
DistraproVers
cuanto al timacosdesín
erar por susacelulares, m
gen biotecnoerficie o re
renciassignmarcador pr
neoplásicosa prevalencia
gidas,perosexpectativasdades tumo
cipabanuni
ura24Tipos
ribucióndemebadosenelpesección1.5par
ipo de prodntesisquímic
s mecanismomientras qu
ológico, la meceptores tir
ificativasenredictivo (Fig
aprobadosia, con ligera
sinunaclaras del impactorales anató
importantei
deantineop
edicamentosdeeriodo1995‐2rametodología
ducto y origca(78%),qu
os de accióne aprox. un
mayoría antirosina‐quina
trelossubgrgura 24A).
nicialmenteas diferencia
sobre‐repreto de la estrmico‐histoló
ncrementoe
lásicosapro
esíntesisquím014enlaUE(ageneral.Fuen
gen sintéticoueconstituye
n basados e25% de las
icuerpos moasa. Un hal
ruposdeMODestaca la r
comomedicas entre los
esentacióndratificación fógicas a efe
enMHs.
bados:quím
micaybiotecno(autorizacionente:elaboració
o, se observenla totalid
en interferens terapias d
onoclonaleslazgo intere
OPsyterapiarelativament
camentoshusubgrupos
delosMOPs(farmacogenóctos de la d
micosybiológ
ológicos(A)yMesiniciales,n=ónpropia.
va una claraadde loscit
ncia con meirigidas mol
contra antíesante es q
asdirigidasnte elevada p
uérfanos(MHde MOPs, ci
(Figura24Bómica sobredesignación
gicos,huérfa
MHs(B)enelt87)yentrelos
a dominancitotóxicos,co
ecanismos eslecularmente
ígenos tumoque no se
noestratificproporción (
H)enindicacitotóxicos y
B).Estocontrla segmentde MHs [4
anos
totaldeantinesdiferentessu
133
a de losomocabe
sencialese son de
orales deaprecian
cadaspor38%)de
cionesdeterapias
rastacontación de71], que
eoplásicosubgrupos.
134
TiemposdeevaluaciónLaevaluacióndelCHMPdeexpedientesderegistrodeantineoplásicosduraaproximadamente
350díasdemediaenelcasodeSACs iniciales,y245díasparaextensionesde indicación,conleves diferencias entre MOPs y otros subgrupos, así como entre tumores sólidos frente ahematológicos(Tabla33).LasdiferenciasmásevidentesentreMOPsyotrosantineoplásicosse
observanenneoplasiashematológicas,dondelaevaluacióndesolicitudesinicialesyextensionesdeMOPshasidoconsistentementemásrápida,peropodríaparcialmenteexplicarseporelalto
grado de duplicación (diana/mecanismo/indicación) e.g. con 5 inhibidores de BCR‐ABL paraCMLyALLPh+.Encuantoalaconcesióndeevaluaciónaceleradaen150díasdelaSACinicial,
comomecanismoparafavorecerelaccesotempranodemedicamentosdeespecialinterésparalasaludpública(sección3.1.1),deuntotalde23solicitudesenelperiodo2006‐2014,12nose
aceptarondebidoasurelevanciaclínicainciertayotrasrevirtieronalcalendarionormal.NoseobservaunusopreferencialenMOPs,perolaexperienciaeslimitada.Destaca,sinembargo,que
laautorizacióncondicional,concebidaoriginalmentecomoinstrumentodeaccesotempranodemedicamentos prometedores, se asocia paradójicamente con evaluaciones más prolongadas(Tabla33).Portanto,lassupuestasventajasregulatoriaspostuladasparaMOPsentérminosde
tiempos de revisión, concesión de evaluación acelerada o autorización condicional no secorroboranenelcontextoeuropeo.
Tabla33Plazosdeevaluaciónregulatoriadesolicitudesinicialesyextensiones
total1 MOPs citotóxicos dirigidas condicional
SACINICIALES
n(hem/sol) 87(31/56) 25(9/16) 21(7/14) 38(14/24) 13(4/9)
mediad(SD) 352.1(127.8) 340.9(127.8) 368(118.3) 339.8(114) 406.4(94.6)
hemato 353.9(147.3) 300(100.8) 380(113.8) 341.6(133.9) 424.3(81.7)
sólidos 353.3(117.2) 363.9(138.3) 372.2(123) 338.8(104.2) 398.4(103.3)
EXTENSIONES
n(hem/sol) 99(24/75) 26(8/18) 34(3/31) 37(13/24) n/a
mediad(SD) 244.5(149.3) 217.7(144.6) 234.3(108.4) 270.3(182) n/a
hemato 221.1(120.5) 195.4(147.4) 258.7(112.4) 228.3(109.5) n/a
sólidos 252.9(157.5) 227.6(146.4) 231.1(109.3) 297.2(212.6) n/a
Plazosdeevaluación‐incluyendo‘paradasdereloj’‐parasolicitudesdeautorizacióndecomercialización(SAC)deantineoplásicosparatumoressólidos(sol)yhematológicos(hem)conevaluacióncompletadaenelperiodo1995‐2014resultandoenopiniónpositiva.n/a=lafiguralegaldeautorizacióncondicionalsóloesaplicablealregistroinicial,noavariaciones.1totalincluyecategoría‘otros’.Fuente:elaboraciónpropia.
135
DivergenciasEMA/FDA
Aunque la EMA y la FDA comparten la misión global de protección de la salud pública, lasagenciasdifierenensuestructurayorganización,funcionesycompetencias,yenladinámicadel
procedimiento de evaluación, lo que se traduce en frecuentes desfases temporales, yocasionalmente en divergencias en criterios y resultado de la evaluación del B/R. Un análisiscomparativode35SACsdeantineoplásicosevaluadosporambasagencias entre2003y2010
observóimportantesdiferenciasenlatasadeéxitoregulatorioenlaFDA(91%)ylaEMA(74%)yenlafechadeautorizaciónefectiva,conunamediadecasi5mesesderetrasoenlaUE[451],
quecorroboralasconclusionesdeunestudioanterior[496].LademoraenelaccesoefectivoenlamayorpartedepaísesdelaUEfrentealmercadoamericanoesaúnmayorsiseconsideranlas
negociacionesnacionalesdeP&R(conexcepcióndeAlemania)(sección4.6).Estasdiferenciasseacentúanen losúltimosañosporel crecienteusodemecanismose instrumentos regulatorios
para facilitarelacceso tempranopor laFDA,que incluyen tantoaprobacionessobreevidenciaclínicaincompletaoinmadura(acceleratedapproval,fasttrack),lapriorizaciónderecursosenla
evaluación(priorityreviewen6meses,frentea10mesesenlaconvencional),laflexibilidaddeaportar datos secuencialmente (rolling submission) y la diferenciación de medicamentosprometedores con breakthroughdesignation que integran todos estos beneficios y ofrecen la
ventajademantenermúltiplesreunionespreviasconelequipoevaluador.LaTabla34presentaunanálisispropiodedatosactualizadosdeunacohortedeantineoplásicosaprobadosen2013‐
2014enEEUU/UE.AunqueseobservaunatendenciageneralapresentarlaSACantesalaFDA(mediana≈1mes), laprincipaldiferenciasonlostiemposdeevaluaciónconsistentementemás
cortosenEEUU(mediana6vs.12mparaFDAyEMA,respectivamente).EnEEUUlaevaluaciónse facilita y agiliza por una comunicación dinámica con el solicitante durante todo el
procedimiento, mientras que en la UE las oportunidades de suplementar informaciónformalmenteselimitanalosdías121y180delprocedimientocentralizado.
LadivergenciaenlaconclusiónfinaldelaevaluacióndelB/Rentreambasagenciasregulatoriasha sidoobjetodenumerososdebates [497] [498].Mientrasqueen términosgenerales laFDA
recomiendaECAsfrenteaplacebo(enoncologíageneralmentediseñosadd‐onsobreestándardetratamientoactivoopaliativodesoporte)paraestimarelbeneficionetodelnuevotratamiento,
enlaUEseobservaunatendenciacrecientearecomendarlacomparacióndirecta(head‐to‐head)conalternativasterapéuticasrelevantesparaevaluarelvalorterapéuticoañadido,esencialenel
marcode laETS [499].Un recienteanálisisde lasdiferencias en la redacciónde la indicaciónterapéutica(100indicacionespara42antineoplásicosaprobadosporambasagenciasen1995‐
2008)observadiscrepanciassignificativasen47,incluyendo19indicacionesaprobadassóloporuna agencia (que podrían apoyar un uso off‐label en otras regiones), y 10 divergencias
clínicamente relevantes (e.g. especificación de biomarcadores predictivos, subgrupos depacientes),conunatendenciageneralaunredactadomásrestrictivoen laagenciasegundaenaprobar[497].
136
Tabla34Dinámicadeevaluacióneinstrumentosdeaccesotempranodeantineoplásicos
FDA EMA Evaluación(d)DiferenciaEMA‐FDA(d)
DesignaciónMH
Medicamento Indicación FT BTD PRev AA CMA EvAc FDA EMA1 Inicio Aprob2 FDA EMA
pomalidomide(Imnovid) mielomamúltiple 304 344 71 178
T‐DM1(Kadcyla)* mamaHER2+ NO 182 365 26 266
Ra223Cl2(Xofigo) próstata(CRPC) REV 154 232 49 172
dabrafenib(Tafinlar)* melanomaBRAFm 304 316 17 89
trametinib(Mekinist)* melanomaBRAFm REV 299 422 208 397
afatinib(Giotrif)* pulmón(NSCLC)EGFRm 240 309 ‐56 75
obinutuzumab(Gazyvaro) leucemia(CLL) NO 193 365 30 264
ibrutinib(Imbruvica) linfoma(MCL),leucemia(CLL) NO 138 246 145 342
ramucirumab(Cyramza) gástrico 241 365 33 242
ceritinib(Zykadia)* pulmón(NSCLC)ALK+ 126 337 92 372
belinostat(Beleodaq) linfoma(PTCL) n/a n/a 207 n/a n/a n/a
idelalisib(Zydelig) leucemia(CLL),linfoma(FL) CLL FL REV 229/315 246 ‐16/70 57 ()
pembrolizumab(Keytruda) melanoma 189 330 118 321
blinatumomab(Blincyto)* leucemia(ALL)Ph‐ n/a n/a 75 n/a n/a n/a
olaparib(Lynparza)* ovarioBRCA1/2m 319 393 ‐131 ‐3
nivolumab(Opdivo) melanoma 145 239 56 182
n/total(%) 69% 44% 81% 56% 7% 7% 82% 42%
mediana(d) 200 333 49 210 Antineoplásicosaprobadosen2013‐2014enEEUU/UE,incluyendo*MOPs.FL=follicularlymphoma;MCL=mantle‐celllymphoma;PTCL=peripheralT‐celllymphoma.FT=fasttrack;BTD=breakthroughdesignation;PRev=priorityreview;AA=acceleratedapproval;CMA=conditionalmarketingauthorisation;EvAc:evaluaciónacelerada;A=acelerada,NO=noconcedido;Rev=revertidoanormal. 1evaluacióndelCHMPincluyeparadadereloj,peronoelperiododedecisiónde laEC;2diferenciaen fechasdeaprobaciónefectivaFDAvs.ComisiónEuropea(EC);incluyeUE1‐6/2015nivolumab.Fuente:elaboraciónpropia,estadoa15Sept.
137
Un análisis propio específicamente orientado a MOPs destaca las diferencias en la mención
explícitadelbiomarcadorpredictivoen la indicaciónterapéuticaaprobadapor losreguladoresenlaUEyEEUU,reflejadaenlafichatécnica(Tabla35).LasinconsistenciasentreFDAyEMAen
ocasiones resultan en poblaciones diferentes (e.g. olaparib para tumores de ovario conmutaciones germinales enBRCA enEEUUy/o somáticas tumorales enEU), divergencias en el
estatusdeaprobación(e.g. suspensióndegefitinibpor laFDAhasta2015)yenun ‘estatusdeMOP’ discordante entre ambas jurisdicciones (e.g. rituximab en NHL folicular y CLL). Incluso
dentrodeunamismaagenciaseobservaninconsistenciasparaunaclaseterapéutica/indicación,sin aparente justificaciónbiológica o por evidencia clínica (e.g. cáncer colorrectal EGFR+para
cetuximab,peronoparapanitumumab).Enotros casoselBMpredictivono seespecifica (e.g.ceritinibenNSCLCpost‐crizotinib,sinmencióndeALK+),porquesuindicaciónaprobadaimplicaqueelBMsehadeterminadonecesariamenteenlalíneadetratamientoanterior.Estoponede
manifiesto la arbitrariedadde lasdefinicionesdemedicamentospersonalizadosbasadas en lamención explícita del biomarcador, y de los criterios de inclusión de la información
farmacogenómica en la indicación terapéutica aprobada (e.g. BM/analito, dimensión ocaracterística,métodogenéricooIVD/coDxcomercialespecífico,etc.).
Tabla35DivergenciasenbiomarcadoresenlaindicaciónUEvs.EEUU
MOP/diana Indicaciónterapéutica EMA FDArituximabCD20
NHLfolicular/bajogrado 2L+R/R monoterapia 1L combinaciónquimioterapia 1L mantenimiento
n/mn/mn/m
CD20+CD20+CD20+
DLBCL1Lcombinaciónquimioterapia
CD20+ CD20+
CLL1L + R/R combinaciónquimioterapia
n/m CD20+
erlotinibEGFR
pulmón(NSCLC) 1L local avanzado o metastásico
1L mantenimiento post-quimio 2L+ fallo ≥ 1 quimioterapia
mut.activ.EGFR‐TKn/mn/m
ex19del,L858RporIVDFDA
n/mn/m
gefitinibEGFR
pulmón(NSCLC) local avanzado o metastásico
mut.activ.EGFR‐TK
ex19del,L858RporIVDFDAsolo1L
cetuximabEGFR
colorrectal1L+FOLFOX;irinotecán;monoR/R
EGFR+KRASWT
EGFR+KRASWTIVDFDA
panitumumabEGFR
colorrectal1L+FOLFOX;monoR/R
KRASWT
EGFR+KRASWT(EX2)
olaparibPARP
ovariomonoterapiamantenimiento
BRCA‐mutgerminal/somático
BRCA‐mutgerminalIVDFDA
BRCA=breastcancermutated;CD20=clusterofdifferentiation20;CLL=chroniclymphocyticleukaemia;DLBCL=diffuselargeB‐celllymphoma;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor [mut.act.=mutacionesactivadoras ‐deleción en exón 19 (ex19del) o sustitución L858R]; KRASWT =Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog,wildtype;L= líneade tratamiento;NHL=non‐Hodgkin’slymphoma;PARP=polyADPribosepolymerase;R/R=relapsed/refractory;TK=tyrosinekinase.Elaboraciónpropia,fuente:EPARs(EU)ydrugs@FDA(EEUU)
138
3.3.2 Metodologíayevidenciaclínicadeensayosderegistro
La evidencia de eficacia y seguridad disponible en el momento de la aprobación de
antineoplásicossuelesermuylimitada,generalmenteprocedentedeunensayopivotalúnicoconmuypocospacientesencomparaciónconlosqueseveránexpuestosalmedicamentodurantesuciclo de vida, por lo que la toma de decisiones de autorización se realiza en condiciones de
considerable incertidumbre. Para evaluar la solidez de los datos clínicos, en el contexto de lamedicinabasadaenlaevidenciaseestableceunajerarquíadecrecientedesdelosmeta‐análisis
de ECAs con resultados consistentes, seguida de ECAs individuales,meta‐análisis de estudiosobservacionales, estudios observacionales individuales, informes publicados de casos aislados
(casereports), anecdótica de casos aislados, y por último opiniones de expertos. Las agenciasregulatorias,aligualqueAETSypagadores,típicamenterequierenevidenciadeECAsdefase3
con suficiente tamaño de muestra para demostrar con relativa certeza un efecto terapéuticoestadísticamentesignificativoyclínicamenterelevante.Aunquelareplicaciónindependienteen
almenosdosECAspivotalesenlamismaindicaciónterapéuticaesunrequisitogeneral,unáreacrítica de flexibilidad en enfermedades graves sin alternativas terapéuticas, común en elcontextooncológico,eslaaceptacióndeunensayopivotalúnico[207].
Latotalidaddeevidenciadeeficaciaabarcadiferentesdimensionesademásdelosresultadosde
la variable principal del ensayo de registro. Destacan su validez interna y consistencia convariables secundarias, la plausibilidad biológica y experiencia con otros agentes de la misma
clasefarmacológica,ylaevidenciadesoporteenotrasindicacionesolíneasdetratamiento(e.g.estudiosdefase2endiferentescombinaciones,poblacionesrelacionadas),aunquenoconstituya
una replicación exacta. Incluso en las condiciones experimentales optimizadas de un ECA dediseñoadecuado,haymúltiplesfuentesdeerroresexperimentalessistemáticosyaleatoriosque
puedenafectaralavalidezinternadesusresultadosyconduciraconclusioneserróneas,porloquesesometenaunrigurosoescrutinioporlosreguladores,queenlaFDAincluyeunre‐análisiscompletodelosdatosaniveldepacientesindividuales.Áreasproblemáticasidentificadasenla
evaluaciónclínicadeMHs,conposibleextrapolaciónaalgunosMOPs,sonlafaltadeestudiosdehistorianaturalylaeleccióndegruposcontrolinadecuados[403].
El siguiente análisis de las características de un total de 56 ensayos de registro de MOPs
aprobados,presentadoscomopartedelaSACinicialovariacionesdeextensióndeindicación,ysu comparación con ensayos pivotales de otros subgrupos de antineoplásicos, pretende
proporcionar ‘perfiles heurísticos’ de los ensayos clínicos, que informen las necesidades deevidencia, factibilidad y aspectos generales del diseño de estudios y estrategias generales de
desarrolloclínicoenelcontextodelaMPEenoncología.El75%delassolicitudessebasóenalmenos unECAde fase 3, con replicación en un segundoECA enmenos del 10%de los casos(Figura25A).Otrasfuentesdeevidenciafueronensayosnocomparativos(25%total),estudios
retrospectivos observacionales, series de casos y revisión de publicaciones científicas. No seaprecian diferencias notables en el uso de ensayos no controlados en comparación con otros
subgrupos de antineoplásicos en las SAC iniciales (32% MOPs vs. 37% citotóxicos vs. 30%dirigidas), pero se incrementan en el caso de extensiones de indicación (18%MOPs vs. 11%
citotóxicos vs. 5% dirigidas). Al igual que la aleatorización, el enmascaramientomediante undiseñodoble‐ciegoutilizandounplaceboadecuadocontribuyesustancialmentealacredibilidad
de los resultadosdeECAs [500]. Lamayor frecuenciade los ensayosno cegadosenoncologíacuestiona la solidez de los datos de seguridad y de resultados de variables de eficacia cuya
evalclíni
quecara
invede i
14 %part
inclu36‐1
pacide5para
Figu
A. EvEnmpivotantinantin
Lacylimpor
gran(79.
(36.paci
de asign
vs. 8
luación incluicosy los re
frecuentemacterístico d
estigadory/oncidenciaen
% de los enticularalast
uyeron como1.526), bien
ientes/dossi550pacienteaensayosde
ura25Replic
videncia de enascaramiento:talesregistroeneoplásicosapneoplásicos(M
comparaciónmitacionesdlaFDAentre
nmayoríaer5%), genera
8%)delasaientesreclut
agentes antnificativasen
86.8%) [501
uya componesultadosme
mente el enemuchos an
oalpaciententre losbraz
nsayos conterapiasdirig
oevidencian en uno/v
er,respectives(rango14ebrazoúnico
caciónydise
nsayos control: doble‐ciegoenautorizacionprobadosenelMOPs,citotóxico
conlosensaelaevidencie2005‐2012
ranECAs(89almente rep
aprobacionetadosporind
tineoplásicosnlaproporci
1]. Un anális
nentes subjeedidospor lo
nmascaramintineoplásic
e,enparticulzosde tratam
MOPs (Figugidas.Anive
pivotaldeevarios ECA
vamente).La3‐1.526)paro,confrecuen
ñodoble‐cie
lados aleatoriz(DbC), abiertonesiniciales(nperiodo1995os,terapiasdir
ayospivotaleiadeMOPs.2para206i
9.3%)frenteplicados (me
ssebasarondicaciónfued
s frente alóndeECAs
sis de miles
etivos, en pospacientes
ento no esos que resu
larcuandoemiento.Eld
ura 25 B), inelglobaldea
eficaciay segAs o ensayo
ascifrassonraexpedientnciaincluyen
egoenensay
zados (ECAs)o o no aplican=139ensayos5‐2014enlaUrigidas).Fuent
esenotrasáEnunrecienndicaciones
acomparadediana 2 en
nenunensade760(RIC
resto de á(47.3%vs.9
s de ensayos
particular las (PROs). Sin
s factible dulta en un de
existenimpoiseñodoble
nferior al 2autorizacione
guridadunaos de braz
similaresentesbasadosndomúltiple
yosclínicosd
únicos o replable (n/a – ens)yextensioneUE,ydistribucte:elaboración
áreasterapéunteanálisisdsobrelabas
doractivoopnsayos/indic
ayopivotalú270‐1.550).
áreas terapé95.2%)yenm
s clínicos en
a PFS defininembargo, e
debido al pesenmascara
rtantesdiferciegose imp
4% global desinicialesd
mediade4zo único (
nelcasodeMenECAsy1esestudios.
deregistro
icados, o estunsayos de braesdeindicacióiónentre losdnpropia.
uticasponeede188medisede448en
placeboycoación), y só
único.LamedEnlacompa
éuticas se omascaramien
n distintas fa
ida con paresnecesario
perfil de samiento fun
renciascualiplementósó
de oncológicdeantineoplá
468paciente(media 560
MOPs,conun158(rango3
udios no contrazo único). Enón(n=127ensadiferentessub
encontextocamentosapnsayosdere
ondiseñodoólo aprox. u
dianadelnúaracióndels
observan difntodoble‐cie
fases, confirm139
rámetrosomatizar
eguridadncional al
itativasyóloenun
cos y enásicos,se
es (rango y 232
namedia36‐1.085)
rolados; B.nsayos deayos)parabgruposde
eldiseñoprobadosgistro,la
bleciegoun tercio
úmerodesubgrupo
ferenciasego(27.3%
ma estas
140
diferencias características en oncología frente a otras áreas terapéuticas en la proporción deensayosnoaleatorizados(64%vs.23%)ysinenmascaramiento(88%vs.47%)[502].Dentrode
losantineoplásicosaprobadosporlaFDAen2004‐2010,unanálisisquecompara15MHsfrentea12no‐huérfanosobservadiferenciassignificativasen lamedianadepacientes tratadosenel
ensayopivotalderegistro(96vs.290),yaspectosmetodológicoscomoaleatorización(30%vs.80%) y enmascaramientodoble‐ciego (4%vs. 33%) en los 38 ensayospivotales [474]. Enun
análisisdelaFDAlimitadoaaprobacionesentumoresrarossobreunamuestrade99ensayospara 68 indicaciones, la mayor parte (67%) se basaron en un único ensayo pivotal, con una
medianade94(rango5‐846)pacientes/ensayo,condiferenciassignificativasentrelamedianade54pacientesincluidosenlos66ensayosnocomparativosfrentea301pacientesen33ECAs,
delosquesólo12erandoble‐ciego[458].
3.3.3 Indicaciones:población,biomarcador
La creciente disponibilidad de alternativas terapéuticas y segmentación de entidades clínicaspor criteriospronósticos ypredictivos, tanto clínicos comomoleculares, seha traducido en laúltima década en una tendencia a restringir las indicaciones aprobadas de medicamentos
oncológicos. Además del tipo tumoral anatómico‐histológico‐clínico, subtipo histológico yestadiopreciso(localizado,avanzadoometastásico), lafichatécnicareflejaotroscomponentes
comolalíneadetratamiento(e.g.neo/adyuvante,1L,mantenimiento,2L;respuestacualitativaal tratamiento previo), régimen terapéutico (monoterapia o combinación), y biomarcadores
predictivosenelcasodeMOPs[503].Segúnlosprincipiosdelamedicinabasadaenlaevidencia,la indicación terapéutica debería constituir un reflejo fiel del contexto terapéutico preciso
avalado por la evidencia clínica disponible procedente de la población reclutada en el ensayoclínicopivotaldeacuerdoconsuscriteriosdeinclusiónyexclusión.Sinembargo,enlapráctica
clínicaestoimplicaríaunarestricciónexcesivadelosrecursosdelosprescriptoresydeopcionesterapéuticas para los pacientes oncológicos, en contextos que por lo general carecen dealternativas satisfactorias. La aprobación regulatoria pretende alcanzar un compromiso en
subpoblaciones para las que no se dispone de evidencia sólida, aceptando un cierto grado deextrapolaciónplausibledesdeunpuntodevistafarmacológicoyclínicoparanolimitarenexceso
la elegibilidad de pacientes. Por otra parte, aunque la indicación terapéutica autorizadaconstituye la base para la prescripción y las negociaciones de reembolso, en la práctica no
necesariamente se da una correspondencia completa con el uso efectivo, y con frecuencia laposiciónrelativamenteconservadorade losreguladoresresultaenunsubconjuntoartificialde
cuestionablerelevanciaclínica[504].
El análisis de la estrategia regulatoria a nivel de todas las indicaciones aprobadas (iniciales yextensiones) revela un interesante fenómeno de focalización en términos de tándem tipotumoralymecanismodeacción(Figura26),congranduplicaciónoredundancia(medicamentos
followon,metoo), incluso por lamisma compañía farmacéutica (e.g. Roche con 3mAbs anti‐HER2encáncerdemamaHER2+,Novartis2inhibidoresdequinasasenCMLPh+).Entumores
sólidos se aprecia una notable focalización deMOPs en tumores demama, gastrointestinal ypulmón,queenconjuntoconstituyenmásdel80%delasindicacionesautorizadas,frenteauna
diversificación muy superior en el caso de citotóxicos y terapias dirigidas no estratificadas(Figura 27). En neoplasias hematológicas, se aprecia igualmente una focalización deMOPs en
leucemias crónicas y agudas (conjunto 75%), con un perfil de indicaciones marcadamentediferentealoscitotóxicoseinclusoaterapiasdirigidasnoestratificadas(Figura28).Encuantoa
exte(nue
ent(e.g.
estauna
AunlaI+
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nquelaperso+Dconobjet
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yordiversificoscientosde
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L), frentea losclásicos.
deMOPs
141
tumoralconéxito
redictivacontexto
oral, conte [126].
caciónenedrivers
sólodoson MOPs
lamayor
Figura2
Figura2
27Indicacion
28Indicacion
nesdeantine
nesdeantine
eoplásicosen
eoplásicosen
ntumoressó
nneoplasias
ólidos
hematológiccas
142
143
Enlaactualidad,elusodebiomarcadorespredictivosenlatomadedecisionesdeprescripciónenoncología se limita generalmente aMOPs cuya indicación terapéutica autorizadamenciona
explícitamente el biomarcador. La decisión regulatoria de restringir la indicación al subgrupodefinido por un biomarcador predictivo en principio debería apoyarse en la utilidad clínica
demostrada,sobrecuyadefiniciónoniveldeevidenciaexisteunamarcadacontroversia(sección2.3.2).EnlacuantificacióndelB/RdiferencialentrelossubgruposBM+/‐yladecisiónarbitraria
acercadelamagnituddeladiferenciaquejustificalarestriccióndelaindicaciónalsubgrupoconB/Rmásfavorable,sedebenconsiderartantocaracterísticasyrendimientodel IVD(e.g. falsos
positivosynegativos)comolospotencialesdilemaséticosrelativosa laexclusióndepacientesBM‐quepotencialmentepodríanobtenerbeneficiosuperioraldealternativasterapéuticas.En
este sentido, destacan enfoques innovadores como la aprobación escalonada o adaptivepathways basados en una evolución dinámica de la indicación según la evidencia emergente(sección 3.1.2). El significado e implicaciones prácticas del BM de estratificación varían
dependiendodesuprevalenciayfuncióneneltipotumoralconcreto,surelaciónfuncionalconelMOPyelcontextoterapéutico.Sediferencianenestesentido:
criteriodiagnósticoBM+:presenteenlaprácticatotalidaddecasosysudeterminaciónformapartedealgoritmosdiagnósticosconvencionales, independientementedelpotencialusode
MOPs. El biomarcador predictivo puede ser un factor causal del proceso neoplásico (e.g.Ph+/BCR‐ABLenCML)ounmarcadordellinajeafectado(e.g.CD20+enlinfomasB).
prevalencia mayoritaria BM+: eventualmente cuestiona la necesidad práctica deimplementar una estrategia de cribado, evitando así un paso de diagnóstico molecular
esencialmenteredundanteenlamayorpartedeloscasos,enparticularsihayunafraccióndepacientesnodespreciableenelsubgrupoBM‐querespondenalMOP(e.g.KITmenGIST).
prevalencia minoritaria BM+: requieren estrategias de cribado molecular masivas para
identificarcandidatosalMOP(e.g.ALK+encáncerdepulmón),quegeneralmenterequierenlademostraciónsólidadeunamagnituddebeneficioclínicomuyrelevanteparafomentarla
adopciónclínicadeltándemIVD/MOP. BMssinrelaciónfarmacológica/funcionalconMOP: suespecificaciónen la indicación (BM‐)
se deriva de la estrategia de desarrollo clínico que excluye subgrupos con abordajeterapéuticoespecífico(e.g.HER2+encáncerdemama,EGFRmoALK+encáncerdepulmón).
Enlaespecificacióndelbiomarcadorenlaindicaciónterapéutica,laprácticageneralenlaUEha
sido mencionar únicamente el analito y característica de interés, mientras que la referenciaexplícitaal IVDcomercialusadoenelensayopivotal se incluyeenunaseccióndiferentede lafichatécnicasinimplicacionesvinculantesparaelacceso.Seplanteanescenarioscondiferentes
nivelesdecomplejidadcreciente(I‐V)enunadeterminadaindicación,dependiendodelnúmerodeMOPs(quepuedeincrementarporaprobacióndenuevasterapiasdirigidasalamismadiana
II‐IV),diagnósticosutilizadosyalelosovariantesconsideradas,ycorrespondenciasentreellos(Tabla 36). En este sentido es importante diferenciar las pruebas ‘dicotómicas’ de análisis
mutacional (KIT, BRAF, EGFR) y translocaciones o amplificaciones genómicas por FISH (ALK,HER2), que aunque no exentas de complejidades pre/analíticas tienen por lo general mayor
facilidad de interpretación, estandarización/armonización, y grado de concordancia deresultados con técnicas diversas, frente a las metodologías basadas en IHC, con criterios deevaluación y definiciones arbitrarias, cuantitativa y cualitativamente diferentes entre IVDs
desarrollados independientemente (e.g. IVD comerciales para PD‐L1), que esencialmenteimposibilitan cualquier comparación de resultados clínicos específicamente en pacientes
llamados“PD‐L1+”.
144
Tabla36EvolucióndedisponibilidaddeIVDs/coDxparaMOPs
Indicación MOP IVD/coDxinicial Alternativas
I pulmónALK+
crizotinib AbbottVYSISALKBreakApart(FISH)
IHC cribadoinicialNGS:paneles,WGS
GISTKITm
imatinib Dako c‐KitpharmDx (IHC,semi‐cuantitativa)
varios,LDTs,NGS
II colonKRASwt
cetuximabpanitumumab
[EGFR+IHCDakoPharmDx]‐obsoletaQIAGENtherascreenKRASRGQPCRKit(RT‐PCR)
Dako,Zymed,Invitrogen,DxS,Qiagen,Transgenomic
III mamaHER2++gástrico(T)
trastuzumabpertuzumabT‐emtansinalapatinibtrastuzumab
HercepTestDako(IHC,semi‐cuantitativa)
IHC:LeicaBondOracle,VentanaPATHWAY,BioGenexInSite,etc.FISH:AbbottPathVysion,VentanaINFORMISH:DakoHER2CISHPharmDx,VentanaINFORMDualISH,etc.
IV melanomaBRAFV600
vemurafenibdabrafenibtrametinib
RochecobasBRAFV600BioMérieuxTHxIDBRAF
NGS:paneles,WES/WGS
pulmónEGFRmact.ex19del,L858R
erlotinibgefitinibafatinib
RocheCobasEGFRMutQiagentherascreenEGFRRGQ(RT‐PCR)
NGS:paneles,WES/WGSQiagentherascreenEGFRRGQPlasmaPCRkit
V pulmón,vejiga,etc.PD‐L1+[endesarrollo]
pembrolizumabnivolumabdurvalumab*atezolizumab*
Dako22C3IUODako28‐8IUOVentanaSP263IUOVentanaSP142IUO
n/a
*noautorizados. IUO= investigationuseonly (prototipo); IHC= inmunohistoquímica;FISH= fluorescenceinsituhybridisation; PD‐L1 = programmed death (receptor) ligand 1; WES/WGS whole‐exome/genome sequencing.Fuente:elaboraciónpropia.
En algunos casos el análisis retrospectivode BM predictivos se planteacomo último recursopara rescatar estudios fallidos o de relevancia clínica cuestionable en la población no
seleccionada[505],comoilustraelcasodelosanticuerposmonoclonalesanti‐EGFRcetuximabypanitumumab en el tratamiento del cáncer colorrectal EGFR+. Grupos académicosindependientesobservaronquelasmutacioneseneloncogénKRAS,presentesenel35‐40%de
tumores colorrectales y con conocido impacto pronóstico desfavorable, predecían la falta derespuesta a ambos agentes. En laUE se rechazó inicialmente la aprobación del panitumumab
debidoalafaltaderelevanciaclínicadeladiferencia,aunqueestadísticamentesignificativa,desólo5díasenlamedianadelaPFSylosresultadosnegativosenOS.Seaprobóposteriormente
sobreun re‐análisis en el subgrupodefinidopost‐hoc por la ausencia demutaciones enKRAS(wild‐type,KRASwt)quemostrabaunadiferenciade5semanasenlamedianadePFS[HR0.45;
IC95%0.34‐0.59] frenteapacientes con tumoresKRASmut.Enel casodel cetuximab, aprobadosobre una diferencia en PFS de cuestionable relevancia clínica, la identificación post‐
autorización del estatus mutacional de KRAS como marcador predictivo inició un largo ycontrovertidoprocesoregulatorioqueculminóen larestricciónde la indicación terapéuticaalsubgrupoKRASwt.
145
3.3.4 Controles,eleccióndelcomparador
Entérminosgenerales,eneldiseñodeensayosclínicossediferencianloscontrolesconcurrentes
(notratamiento,placebo– frecuentementeendiseñosadd‐on‐, comparadoractivo,eleccióndelinvestigador,diferentesdosis,etc.),loscontroleshistóricosoexternos(consesgosinherentesdeselecciónetc.)ylosensayosnocontrolados.ElECAconstituyeunodelospilaresdegeneración
de evidencia clínica de la eficacia de intervenciones sanitarias y el estándar metodológicopreferido por los reguladores, a pesar de su mayor duración y coste, limitaciones en la
generalizacióndesusresultadosfueradelcontextoexperimental(validezexterna)yproblemaséticos asociados a la aleatorización en algunos casos. Sin embargo, existen contextos
terapéuticos(e.g.últimalíneadetratamiento)orazonesmetodológicas,éticasyestratégicasquepuedenmotivar unadesviacióndelECA, queno constituyeun requisito indispensable para la
aprobación regulatoria. En laMPE, reclutar suficientespacientes con tumoresBM+muy rarospuede no resultar factible en un tiempo razonable. Por otra parte, la eficacia preliminarmuy
prometedora de un MOP en el subgrupo BM+ puede resultar en la percepción de falta deequipoise clínica frente al estándar terapéutico por investigadores y pacientes, planteándoseproblemaséticosqueafectana la factibilidade integridaddelensayo,particularmentesinose
permiteelcrossover[462][46].
En reconocimiento de la relativa homogeneidad en el curso natural y respuesta a fármacosdirigidosdealgunossubtiposdetumoresconmarcadaadicciónoncogénica,losreguladoreshan
aceptadoelusodecontrolesexternoshistóricosparaensayosdefase1/2nocomparativosenlaaprobacióndeMOPsenvariasindicaciones(Tabla37).Losdefensoresdeunenfoquemásliberal
argumentan que un nuevomecanismo de acción que pueda satisfacer una necesidadmédicainsatisfecha,dando lugara respuestasduraderasenpacientes refractarioso recidivantesa las
alternativas disponibles, o con una magnitud de efecto terapéutico (e.g. ORR y DoR) muysuperior a la que se considere plausible alcanzar con alternativas disponibles, puede sersuficiente para concluir enunB/Rpositivo en la aprobación temprana [51]. Un análisis de la
evoluciónpost‐autorizaciónde31antineoplásicosaprobadosporlaFDAconresultadosdeORR(media33%, rango11‐90%)en ensayosno controlados, conunamediade2 ensayos clínicos
(rango1‐7)y79pacientes(rango40‐413)porbinomiofármaco‐indicaciónautorizado,mostróquelamayoríasedesarrollaronposteriormenteconéxitoenindicacionesadicionales(rango1‐
18) reflejados en las principales guías de práctica clínica estadounidenses (NCCN, NCI oPhysicianDataQueryPDQ)ysólounohabíasidoretirado,loqueinterpretancomoreflejodeuna
decisióncorrectadeaprobacióninicial[459].
Sin embargo, la falta de datos comparativos frente al estándar de tratamiento dificultaenormemente laevaluacióndelvalor terapéuticoañadido.Lasvariablesde supervivencia (OS,PFS) requieren, salvo muy raras excepciones, un control concomitante para poder realizar
inferencias fiables, y la comparación de la tasa de respuesta (ORR, que debe considerar elintervalo de confianza y no sólo la estimación puntual) frente a datos históricos muy
heterogéneos también puede ser muy cuestionable. En comparaciones sistemáticas o meta‐análisis para un mismo tratamiento e indicación, los resultados de ECAs suelen ser menos
favorablesquelosdeensayosnocomparativos,yenmuchoscasoslosindiciosprometedoresdeORRenensayosdebrazoúniconosehanconfirmadocomobeneficioclínicoenPFSy/oOSen
ECAsposteriores.En laMPE,unaincertidumbreimportantesederivade la frecuenteausenciadedatoshistóricosespecíficosenel estratomolecularde interés.Elbiomarcadorpuede tener
146
implicaciones pronósticas, en algunos casos determinando una evolución más favorable (e.g.tasasderespuestainusualmenteelevadasalestándardetratamientoconquimioterapia),porlo
que lacomparaciónconcontrolesexternosen lapoblaciónnoseleccionadapodría resultareninferenciaserróneas,particularmentecuandoelsubgrupoBM+esminoritarioeneltipotumoral
(e.g.NSCLCEGFRm,ALK,ROS1).
Tabla37AprobacionesdeMOPsbasadasenensayosnocontrolados
MOP
Indicaciónlínea
Diseñoensayopivotal (N pacientes)Resultadosprimarioseficacia(IC95%)
Autoriz.
trastuzumabmama HER2+3L+mono
fase2 (213+/222)ORR36%
inicial
trióxidodearsénico
APLPML‐RARa2Lmono
2xfase1/2(40,12)CR87%agregado(85%,92%)
inicialexcC
brentuximabvedotin
ALCLCD30+2Lmono
fase2(58)ORR75%,CR33%,DoR6.7m inicial
CMAHodgkinCD30+3Lmono
fase2(102)ORR86%,CR59%,DoR13.2m
nilotinibCML Ph+2L+mono
fase1/2(320,119)MCyR:CP44.7‐51.5%,AP29.7‐34.4%
inicial
imatinib
CML Ph+2L+mono
3xph2SATsCP,BC,AP(N=532,293,260)MCR:CP49.4%,AP21.3%,BC13.5%
inicialexcC
HES/CELPDGFRα+
1Lmonobasketstudy sensiblesaimatinib(14/185)PR28%[+public.CRh66%;BM+100%]
var.
GISTKITm1Lmono
fase2nivelesdosis (147)ORR40.1%[+public.fase2/3ORR52.8%]
var.
ponatinibCML Ph+ALLPh+T315I2Lmono
fase2multi‐cohorte (444)CML:CPMCyR54%;MaHRAP58%,BP31%ALLPh+:MaHR41%
inicial
ALCL =anaplasticlargecelllymphoma; AP =acutephase; APL =acutepromyelocyticleukemia; CD = clusterofdifferentiation;CEL=chroniceosinophilicleukemia;CML=chronicmyeloidleukaemia;CP=chronicphase;CR=completeresponse;DoR=durationofresponse;GIST=gastrointestinalstromaltumour;HES=hypereosinophilicsyndrome;MaHR=majorhaematologicalresponse;MCyR=majorcytogeneticresponse;N=númerodepacientes;ORR=overallresponserate;PR=partialresponse;var=variación/extensióndeindicación.Fuente:elaboraciónpropiaapartirdeloscorrespondientesinformesdeevaluaciónregulatoriadelaEMA(EPAR).La eleccióndel comparador (e.g. placebo, tratamiento activoode soporte, dosis‐respuesta, no
intervención/observación, etc.) en el ensayo pivotal es una decisión crítica no sólo para laestrategia de desarrollo, autorización, sino también para negociar las condiciones de P&R. La
disponibilidaddedatoscomparativosdirectosdeeficaciayseguridadconvierteal tratamientocontrol del ensayo pivotal en la principal referencia en la percepción del valor terapéutico
añadidodeunnuevoproductoentérminosdediferenciasclínicas,económicasydecalidaddevida,parasatisfacerlasnecesidadesdeevidenciadereguladores,AETS,financiadores,médicosy
pacientes.Laeleccióndependedemúltiplesfactorescomoeldiseñodelestudio(riesgotécnicoyfactibilidad, objetivos de superioridad o no‐inferioridad, comparación add‐onohead‐to‐head),consideraciones éticas, objetivos de posicionamiento terapéutico (estándares vigentes y
recomendaciones clínicas, alternativas emergentes) y de precio (e.g. comparador de recienteautorizaciónycosteelevado,osinproteccióndepatenteycostebajo),etc.Respondiendoalos
objetivos de I+D de acelerar el acceso al mercado, minimizar el riesgo técnico, y limitar eltamaño de muestra, duración y costes del ensayo pivotal, la industria farmacéutica
147
frecuentementeeligeelcomparadorfrentealqueseamásviabledemostrar lasuperioridadeneficacia y que al mismo tiempo sea aceptable a efectos del registro. Sin embargo, no
necesariamenteconstituye laopciónestándar,másdifundidaodemayorefectividadpreferidapor las diferentes AETS y prescriptores, y por tanto no representa la elección idónea para
generar evidencia sobre el valor terapéutico añadido del nuevo medicamento frente a lasalternativasrelevantes,devitalimportanciaenelcontextodelasdecisionesdeP&R.
La elección de un comparador activo se complica, particularmente para desarrollos globales,
debidoalaampliavariabilidaddepreferenciasyrecomendacionesclínicasencadapaísoregión,loqueconfrecuenciaresultaenuncompromisopragmáticoconsistenteenunnúmerolimitado
de opciones a discreción del investigador (investigator’sbestchoice, IBC). Incluso si se llega aalcanzarunconsensoentrelíderesdeopiniónenelmomentodeiniciarelensayo,laevolucióndelestándardetratamientoporadopcióndenuevasalternativasterapéuticaspuedecuestionar
la relevancia clínica de sus resultados finales. Los reguladores no requieren una comparacióndirectacon los tratamientosalternativosdemayordifusiónoefectividadenelmomentode la
autorización,enreconocimientodeladificultaddellevaracaboestudioscomparativosfrenteaalternativas emergentes, no establecidas/autorizadas. Por otra parte, la evaluación del valor
terapéuticoañadidodelnuevomedicamentofrenteaopcionesrelevantesesunaspectocentraldelaETSyposicionamientoenguíasclínicas.
Laeleccióndeunplacebocomocomparadornoimplicanecesariamentequeelgrupocontrolno
recibatratamientoactivo,yaquelamayoríadelosensayosclínicosdefase3enoncologíatienenun diseño add‐on que investiga la adición del nuevo medicamento a un régimen terapéuticoestablecido(standardofcare,SOC)comúnalbrazocontrolyexperimental,enlosqueelplacebo,
si es factible técnicamente y clínicamente razonable, se usa únicamente con fines deenmascaramiento. El uso de placebo con tratamiento de soporte (best supportive care, BSC)
puede ser factible y éticamente aceptable en contextos clínicos sin alternativas terapéuticaseficaces(e.g.últimalíneadetratamiento)oenregímenesadyuvantesodemantenimientodonde
laprácticaclínicarutinarianocontemplatratamientoactivo[506].Enrelaciónconlasventajaspostuladas en términos de mayor selectividad por células tumorales y menor toxicidad para
tejidos normales de las terapias dirigidas, se deben diferenciar los diseños basados encomparacióndirecta(head‐to‐head)delagenteexperimentalenmonoterapiafrenteunrégimen
estándarde tratamiento (A vs. SoC), frente a los diseños en combinación oadd‐on (A+SoC vs.SoC).Menosdel 60%de antineoplásicos (62%MOPs) se desarrollan enmonoterapia, pero seaprecian importantes diferencias entre las autorizaciones iniciales, generalmente en líneas
avanzadasdetratamientodondelamonoterapiaconelfármacoexperimentalesmásfrecuente,frente a extensiones de indicación, donde las combinaciones superan el 65%, generalmente
comoadd‐onaregímenesestablecidosdequimioterapia(Figura29).Cabedestacarasimismolalimitada experiencia con tratamientos multimodales como radioterapia, a pesar de las
potencialesventajaspostuladas,enparticularencontextosadyuvantes[252].
Figura2
A. Indicacregistro eantineoplfuncional
3.3.5
El objetsuperviv
reguladoclínicam
eficaciaexperim
(overally repres
magnitutratamie
requiereseguimidatos se
particula(crossov
consider
Enrespucomo a
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2). Ensayos deensayos) paraerentes grupo
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s dedeloss, en
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moralar su
s los
149
eventosclínicamenterelevantesenelmayornúmerodepacientesposible,serfácildemedir,conpoco margen de sesgos de evaluación y estadísticamente sensible en un horizonte temporal
razonablemente corto [508]. Entre las principales ventajas se encuentranmenor variabilidad(relaciónseñal/ruido)y tamañodemuestra,yel seguimientomáscorto.Apesardesumayor
eficiencia,elusodevariablessubrogadascomocriterioprincipaldeeficaciaenensayospivotalesha alcanzado diferente grado de aceptación por investigadores clínicos, reguladores, AETS,
financiadores,prescriptoresypacientes.Factorescondicionantesincluyenelperfildetoxicidad,laestandarizacióndeladefinición,elcontextoclínicoespecífico,lamagnituddelefectorelativo
al de alternativas terapéuticas disponibles, la consistencia con otras variables indicativas debeneficiodirectoalpaciente, y la evidenciaqueapoye su correlación con laOSenel contexto
específico. La evaluación regulatoriade resultadosdeunavariableprincipal subrogadapuederesultarenunaautorizaciónnormalocondicional(sección3.1.2)[51].
Unavariablesubrogadadeeficaciaclásicaes la tasaderespuestaglobal (overallresponserate,ORR), definida como la proporción de pacientes que experimentan una regresión tumoral de
magnitudpre‐establecida,evaluadasegúncriteriosradiológicosderespuestaestandarizadosentumores sólidos (RECIST) o específicos de cada entidad clínica en el caso de neoplasias
hematológicas.Aunque la reducción significativade carga tumoral enpacientes con respuestaparcial(PR)ocompleta(CR)definidassobreumbralesarbitrariosseconsideraunreflejodirecto
delaactividadcitotóxicadelmedicamento,sucorrelaciónconindicadoresdebeneficiodirecto(OS,calidaddevida)esinciertaenlamayoríadetumoressólidos,porloquelarelevanciaclínica
de la ORR debe estar cualificada por la duración de la respuesta (durationofresponse, DoR).Aunquehastamediadosde la décadade1980 las agencias regulatorias aprobaban la prácticatotalidaddequimioterapéuticoscitotóxicoscondatosdeORR,actualmenteentumoressólidos
seutilizasóloenelcontextodelaaprobacióncondicionalpendientedeconfirmaciónposterioroencircunstanciasexcepcionalesenentidadesmuyraras,mientrasqueenhemato‐oncología la
tasaderemisióncompleta(CR)tienemayoraceptación.LaORRsebasaentécnicasdeimagenycriteriosdesarrolladosoriginalmenteparaelcribadodecitotóxicossobresueficaciapreliminar
enensayosdefase½,peronoesunparámetroóptimoparacaracterizarelbeneficioclínicodeterapiasdirigidasconunperfildeaccióncitostáticoqueresultaenestabilizaciónocontroldela
enfermedadenausenciadePRyCR,odenuevasinmunoterapias.
Lasupervivencialibredeprogresión(progression‐freesurvival,PFS)eselparámetrosubrogadomás utilizado como variable principal en ensayos de registro. Variables relacionadas son eltiempoaprogresión (timetoprogression, TTP), la supervivencia librede recidiva/enfermedad
(relapse/disease‐freesurvival,RFS/DFS),ylasupervivencialibredeeventos(event‐freesurvival,EFS) en hemato‐oncología. Definida generalmente como el tiempo desde la aleatorización o
iniciodel tratamientohasta laprogresióndel tumor (generalmenteradiológicasegúncriteriosRECISToavecesincorporacriteriosclínicos)omuerte,laPFStienevariasventajasimportantes.
Al igual que la OS, requiere el seguimiento longitudinal en un ECA, y se suele estimar comohazardratio(HR)poranálisisdetiempohastaeventoapartirdelascurvasdesupervivenciade
Kaplan‐Meierajustadasporfactorespronósticosydeconfusión.Sinembargo,adiferenciadelaORR,quesóloevalúaestáticamentelasreduccionesdecargatumoralquealcancenlosumbralesarbitrariosdedimensiónparacualificarcomoPR,elseguimientolongitudinaltambiéncapturael
efecto clínicamente relevante de la estabilización de la enfermedad (SD) y la duración de lasrespuestas.Laconsideracióndelamuertecomoeventoreduceelsesgoasociadoasucensura(a
diferenciadelaTTP),noessusceptiblealimpactodetratamientospost‐progresióncomolaOS,y
150
requiereECAsdemenortamañodemuestrayseguimientomáscortoquelaOS.
EnalgunostiposdetumoreslaPFSseaceptacomoevidenciadebeneficioclínicoinclusoparalaaprobación convencional, enespecial si su correlación con laOS se considera razonablemente
validada para predecir una similitud de HRs, no de diferencias absolutas. Sin embargo, lasobservacionesdiscordantesenlamayorpartedetipostumorales(e.g.mama,próstataypulmón),
aúnmás complejas con terapias dirigidas, sugieren la influencia de otros factores. Uno de losmotivosmáscitadosesla influenciadelaterapiapost‐progresiónsobrelaOS,particularmente
enpresenciadecrossover significativo, internooexternoalensayo[213] [507].OtrapotencialexplicacióndelafaltadecorrelaciónentreOSyPFSsebasaencausasbiológicascomolapresión
selectiva y evolución clonal bajo efecto de la terapia. La administración crónica de terapiasdirigidas contra procesos celulares y fisiológicos fundamentales podría inducir cambiosevolutivos en la población policlonal del tumor, resultando en un fenotipo más agresivo que
afectaríanegativamentealasupervivenciapost‐progresión.Parahacerinferenciasplausibles,sehapropuestodiseñarestudiospara recolectar informaciónsobre laevoluciónpost‐progresión
(PFS2),i.e.evaluandolasecuenciadeadministracióndedostratamientos[509][510].
LasdiferenciasmarginalesdePFSpuedenserunartefactoderivadodeerroresdemediciónyotras fuentes de sesgos, ya que su determinación enmuchos tipos de tumores sólidos según
RECIST [232], basada en técnicas de imagen como radiografía, tomografía computarizada yresonanciamagnética (CT,MRI), está sujetaa importantes limitacionesydificultades técnicas.
Problemasdestacadosincluyenlasubjetividadenlaevaluaciónporinvestigadoreslocales[511],el impacto de la periodicidad de evaluación (e.g. determinación asimétrica en los brazos detratamiento) sobre la precisiónde la estimación [512], y particularidades en algunos tipos de
tumores (e.g. mesotelioma) o de tratamientos (e.g. fenómenos de pseudo‐progresión coninmunoterapias) que pueden requerir la adaptación de los RECIST convencionales [165] y
complicarlascomparacionesdirectasoindirectas.OtroproblemafrecuenteesquelamagnituddeladiferencianetaenPFSdetectadaenlosECAssobredimensionadoscontemporáneospuede
ser clínicamente irrelevante a pesar de ser formalmente significativa desdeunpuntode vistaestadístico,einsuficienteparatraducirseendiferenciassignificativasdeOS[510][513].
Apesardeque,aligualquelaORR,fueconcebidainicialmentecomovariabledeeficaciaparael
cribado de nuevos agentes en ensayos exploratorios, en la última década ha aumentadodramáticamentesuusocomovariableprimariaenECAsderegistrodenuevosantineoplásicosdirigidosentumoressólidos(Tabla38,Figura30),quefrecuentementemuestrandiscordancias
intrigantesentrelosresultadosdePFSyOS.Estohaplanteadounaimportantecontroversiaenlacomunidadoncológicaacercadesiretrasarlaprogresióndelaenfermedadmetastásicaesun
objetivoterapéuticolegítimoensímismoenausenciadeimpactorelevantesobrelaOS,osisuuso sistemático para la aprobación regulatoria simplemente refleja una disminución de las
expectativas de efecto terapéutico en la era de las terapias dirigidas, facilitando su acceso almercado en comparación con el requerimiento demejoras significativas en laOS [510] [514]
[515][516].Sehallegadoaplantearquelapropiaexistenciadeunadefiniciónestandarizadadeprogresiónradiológicaen tumoressólidosharesultadoen lacreenciadequesudemora tieneimportanciaclínica,enalusiónalallamadafalaciadeMcNamara[517].
ElgrupodetrabajodeASCOsobrerelevanciaclínicadevariablesdeeficaciayefectoterapéutico
seleccionaporunanimidadlaOScomovariablepreferida,inclusoreconociendolasdificultades
151
prácticasasociadas,yrecomiendalimitarlaaceptacióndelaPFSyotrosparámetrossubrogadosqueseanpredictoresrazonablesdebeneficioalpacienteentérminosdepaliaciónymejoraenla
calidad de vida a situaciones clínicas específicas como tipos de tumores con importantesintomatologíaasociadaalaprogresión[59](sección4.4.4).Estarecomendaciónconcuerdacon
el punto de vista demuchos oncólogos no estadounidenses de limitar el uso de la PFS comovariable principal de eficacia para terapias dirigidas a aquellos contextos en que se haya
demostradosuvalidezcomosubrogadodelaOS,cuandoelcrossoverseainevitabledebidoalosindicios preliminares de actividad prometedora del tratamiento experimental y a la falta de
alternativas terapéuticas satisfactorias, y cuando el periodo de supervivencia post‐progresiónseasuficientementeprolongadoeincluyamúltipleslíneasdetratamientoconelpotencialrealde
diluirelefectosobrelaOS[513][208].Apesardeestacontroversiaenlacomunidadclínica,enlarevisióndeladirectrizdeevaluación
de antineoplásicos, la EMA ha facilitado la aceptación generalizada de la PFS como variableprincipaldeensayospivotales, siempreque lamagnituddelefecto seapersuasiva, elperfilde
seguridadaceptableysepuedadescartarunefectoperjudicialdelmedicamentoenlaOS[207].Anivelglobalde todas las indicacionesaprobadas,casi lamitadsebasaronendatosdePFSo
variablesrelacionadas(TTP,DFS,etc.),23%enOSy25%enresultadosderespuestaantitumoral,mientrasqueenelcasodeMOPsdestacaelusomenosfrecuentedeOS(12%),conunamarcada
diferenciaentreSACiniciales(OS7%),dominadaspordatosdeRR,frentealasextensionesdeindicación(OS17%),enlasquepredominaelusodePFS(Tabla38Usodevariablesprincipales
deeficacia,Figura30).Atítulocomparativo,destacandosestudiosacercadelaautorizacióndeantineoplásicosporlaFDAenlaúltimadécada.Unanálisisde68indicacionesentumoresrarosobservaquelavariableprincipalmásfrecuentefueORR(en69%delos99ensayos),seguidade
PFS (10%), TTP (7%) y OS (6%) [458],mientras que otro estudio centrado enMHs observadiferencias significativas en el uso de variables principales de eficacia en los 38 ensayos de
registrode15MHsy12no‐MHs,conunapreferenciaporlaORRenMHs(68%vs.40%)yOSenno‐MHs(8%vs.27%),conun78%desolicitudesbasadasenvariablessubrogadas[474].
Tabla38Usodevariablesprincipalesdeeficacia
global MOPs citotóxicos dirigidas
% TOT INI EXT TOT INI EXT TOT INI EXT TOT INI EXT
OS 22.9 24.0 21.9 11.9 6.9 16.7 29.5 29.2 29.7 25.3 31.8 19.1
PFS 46.3 27.0 63.2 49.2 37.9 60.0 37.7 8.3 56.8 49.5 27.3 70.2
RR 24.8 40.0 11.4 39.0 55.2 23.3 23.0 45.8 8.1 17.6 29.5 6.4
otros 6.1 9.0 3.5 0 0 0 9.8 16.7 5.4 7.7 11.4 4.3
Variables principales de eficacia en ensayos pivotales de antineoplásicos autorizados en laUE en1995‐2014,clasificadascomoOS;PFS(incl.TTP,DFS,EFS,RFS);RR(incl.ORR,CR,específicashematológicas),yotras(e.g.CVRS)], y distribución según solicitudes iniciales (INI, 127 ensayos), variaciones (EXT, 139 ensayos) o total(TOT),paraelconjuntodemedicamentos(global)ysubgruposdeMOPs,citotóxicosyterapiasdirigidas.Fuente:elaboraciónpropia.
Figura3
VariablesclasificadCVRS)],y(TOT),pay segúnperiodos
En laev
por el pevidenciestudios
próstatasolapam
variablerespuest
segúncrde enm
plausibloncologdificulta
delasreevaluaci
regulato4.4.4.
Como n
validació
30Evolución
sprincipalesdeascomoOS;Pydistribuciónaraelconjuntosubgrupos deP1(1995‐200
valuación reg
paciente (paia de apoyos de registr
a). Su limitamiento y/o c
es de eficacitaantitumor
riteriosnormmascaramient
edebido adía,asícomoalainterpret
ecientesiniciiones del B/
orio[518].D
nuevas varia
ón, se han
ntemporalde
eeficaciaeneFS(incl.TTP,Dsegúnsolicituodemedicamee MOPs, citotó5)yP2(2006‐
gulatoriade
atient‐reporto, y muy rarro en la UE
ada aceptaciócorrelación
ia primariasraloausenc
malizados(seto (formal p
diferencias claelevadaattacióndelos
iativaspara/R se ha com
Debidoasuim
ables subrog
propuesto
elusodevar
nsayospivotalDFS,EFS,RFS)des iniciales(entos(global)yóxicos y terap‐2014).Fuente
medicamen
ted outcomeramente han(e.g. ruxoli
ón regulatorcon los dat
s y secundarciadeprogre
ección3.3.6)por ausencia
característicatriciónenladatosycom
integrarlapmenzado a
mportanciae
gadas y met
técnicas de
riablesprinc
lesdeantineop;RR(incl.ORR(INI,127ensayylosdiferenteias dirigidas.e:elaboración
ntosoncológ
es, PROs) sen servido coitinib en m
ria se debetos recogido
rias (i.e. coresión)ytole
).Además,ela de placeb
as en el percumpliment
mprometesu
perspectivadapreciar la
enlaETS,se
todologías e
imagen fun
ipalesdeefic
plásicosautoriR,CR,específicyos),variacionssubgrupos.AB. Evoluciónpropia.
gicos, los res
e han consimo variableielofibrosis,
en parte aos por el in
rrelación deerabilidady
lposiblesesgbo, o funcion
rfil de seguritacióndeloscredibilidad
delospacienimportancia
ediscutenen
emergentes,
ncional, par
cacia
izadosenlaUEashematológicnes(EXT,139A.Distribucióntemporal sub
ultadosen s
derado genes principalecabozantini
la percepciónvestigador
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godebidoalnal si el do
idad) en enscuestionariod.Sinembarg
teseneldisea de los PRO
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Een1995‐201cas),yotras(eensayos)o tonagregadaglobbdividida en d
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eñodeensayOs en el ent
alleenlasec
aún en fas
oquímicos c
152
14,e.g.talbaldos
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mplioa las
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faltano es
os endata)texto
yosytorno
cción
se de
como
153
marcadores tumorales (e.g. PSA en cáncer de próstata), la cuantificación de células y ácidosnucleicos tumorales circulantes (CTCs, tCNAs) con posible correlación con la carga de la
enfermedadentumoressólidos,ladeterminacióncuantitativadelaenfermedadmínimaresidual(minimalresidualdisease,MRD)enneoplasiashematológicascomoCLL,ALLymielomamúltiple,
ocriterioshistopatológicoscomolarespuestapatológicacompleta(pCR)eneltratamientoneo‐adyuvantedelcáncerdemama[519][520][235][236].
Tabla39Variablesdeeficaciaclínicaenoncología–aceptaciónregulatoriayenETS
Ventajas Desventajas Uso/aceptaciónMORTALIDADsupervivenciaglobaloverallsurvival(OS)
medidadirectadebeneficioclínicoconmayoraceptación(conCVRSadecuada)
mediciónprecisa,fácil,incuestionable
requiereECAsgrandes,seguimientoprolongado
influenciadeterapiassiguientes,cross‐over
muertesnoasociadasalcáncer–riesgoscompetitivos
ECAfase3VSE,VPER:+++ETS:+++
MORBI–MORTALIDADsuperviv.libredeprogresiónprogression‐freesurvival(PFS)
ECAs<tamañoyseguimientoqueOS
incluyeestabilizacióntumor(SD)
noinfluenciadeterapiassig.ycross‐over
criterioseval.objetivoscuantitativas
novalidadocomosubrogadodeOS
problemasdeprecisión,sesgosdeevaluación
definicionesprogresiónnoarmonizadas
cuestionableindicadordebeneficioclínico
ECAfase2,3VPER:++(contexto,S)ETS:(+),requieremodelización
tiempoaprogresióntimetoprogression(TTP)
similaraPFS,peronoincorporamuertes
útilsi>%muertesnorelacionadascáncer
similaraPFS censuraeventos
muertenorelacionadas
R:++(PFS)ETS:(+)
supervivencialibredeenfermedad/eventosdisease/event‐free(DFS/EFS)
similaraPFS utilidaden
contextoadyuvante,hematología
similaraPFS definicionesde
eventonoarmonizadas
DFS:madurezsuficiente,EFS:consolid./mant
ECAsfase2,3VSE(VPE)R:+++
154
RESPUESTATUMORALtasaderespuestaglobaloverallresponserate(ORR)tasadebeneficioclínicoclinicalbenefitrate(CBR)respuestacompletacompleteresponse(CR)enhematológicosBIOMARCADORES
estudiospequeños,nonecesarioECAs
evaluaciónrápida,objetivacriteriosestandarizados(sólidosRECISToespecíficoshematológicos)deefectoantitumoraldirecto
cualificadocondurabilidadderespuesta(DoR)estimacióndebeneficiopreliminar
opciónentumoresosubgruposmuyrarossiECAsnofactibles
nomedidadirectanicompletadeB/R,nosubrogadodeOS
nocapturaestabilización,efectostardíos,niinfluenciaperfildeseguridad
%PR+CR,nopermitetestestadísticoconvencional
erroresdemediciónysesgos
relevanciasegúncontextoclínicoytipoagente
definicionesnoarmonizadas(hemato),adaptaciones(inmunoterapias)
brazoúnicoVPEfase2cribado;ECAsfase2,3VSER:+(excep)ETS:(+)
BMfarmacodinámicosysubrogadosclínicosPROs‐PACIENTES
parámetrosintermediosenrelacionesexposición‐respuesta,PK/PD,etc.
búsquedadedosis
seguimientodinámico
limitadoaestudiosexploratorios
validación
fase1(2)R:++(exp)ETS:(+)
calidaddevidarelacionadaconlasalud(CVRS)health‐relatedqualityoflife(HRQoL)
perspectivadelpacientedelbeneficioclínico
integramejoradesíntomasporeficaciaeimpactodelperfildeseguridad
especialmenteútilencontextopaliativo
missingdata relevanciaclínicade
magnituddiferencias requieredefinición
prospectivaplanestadístico,instrumentosvalidados,específicosogenerales
subjetividad‐sesgosensayosnocegados
ECAfase2,3–VSE,VEXR:+ETS:+++
síntomas perspectivadelpacientesobrebeneficio
correlaciónconvariables‘objetivas’ORR,PFS
comoCVRS confusiónimpacto
delperfilseguridaddelfármaco
ECAfase2,3–VSE,VEXR:+,ETS:++
PRO=patient‐reportedoutcomes;VPE=variableprincipaldeeficacia;VSE=variablesecundariadeeficacia;VEX= variable exploratoria; R = grado de aceptación por reguladores [+++ 1VPE; ++ 1VPE ocasional; + VSE].
155
Elaboraciónpropiaapartirde[207,521][522][523,524]
156
Magnitudyrelevanciaclínica
El efecto de un tratamiento, medido sobre variables primarias y secundarias de eficaciaadecuadas,debeserestadísticamentesignificativo(conunumbralsuperiorparaelerrordetipo
1 fijado arbitrariamente en α=0.05 bilateral), con intervalos de confianza (IC95%)razonablementeestrechos,ysumagnitudclínicamenterelevante.Eneldiseñodelensayopivotal,laspremisasacercade lamagnituddel efecto terapéuticoestimado, i.e. ladiferencia esperada
entrelosgruposcontrolyexperimentalparalavariableprimariadeeficacia(yenalgunoscasosco‐primariasosecundariasclavescomoOS)predefinidaenelprotocolo,determinaneltamaño
demuestra necesario para que los resultados alcancen significación estadística. En tumores oestratosmoleculares demuy baja prevalencia que limitan la posibilidad de generar evidencia
clínica, la relevancia de los resultados se debe ponderar frente a la significación estadística,integrandoademásotras consideraciones relevantes como laplausibilidad farmacológicay los
datosdeapoyoenestudiospreclínicos[403][525].Unatendenciaactualenoncologíaesdiseñarensayossobredimensionadosconmayorprobabilidaddedetectardiferenciasestadísticamente
significativas.Sinembargo,lamagnitudmínimaqueresultaenunestudioformalmentepositivo,funcióndeltamañodemuestra,nosiemprealbergarelevanciaclínicasuficienteparagarantizarquesetraduzcaenunbeneficiosustancialparaelpacienteyjustificarlaadopcióndelusoclínico
del fármaco. La eficacia expresada como hazard ratio (HR) puede ser engañosa, ya quereducciones de riesgo aparentemente importantes (e.g. HR≤0.5) pueden traducirse en
diferencias netasmuypequeñasdependiendodel valor basal [213] [200]. Se ha argumentadoque losreguladoresdeben fomentareldiseñodeensayospivotalesbasadosenOS,asumiendo
diferencias netas mayores, y someter a riguroso escrutinio los que resulten en beneficiosmarginales[72].
No existe un consenso acerca de la relevancia clínica de cada variable de eficacia y de la
magnitud del efecto terapéutico, y se plantean retos específicos en cada entorno clínico, talescomo la necesidad de equilibrar riesgos (tolerabilidad / perfil de seguridad, coste deoportunidad frente a otras terapias alternativas) y beneficios del tratamiento (en morbi‐
mortalidad, sintomatología, CVRS) [526]. En los últimos años varias sociedades de oncologíamédica y grupos de profesionales han señalado la necesidad de elevar las expectativas de
eficaciaparanuevosantineoplásicos[527][528][60].ElgrupodetrabajodeASCOrecomiendaincrementosrelativos≥20%enlamedianadeOS(HR≤0.8),quegeneralmentesetraduciríanen
aumentosnetosde2.5‐6mesesfrentealaterapiaestándarparavariostiposdetumoressólidosmetastásicos avanzados comunes [59]. Para la PFS, otros autores plantean umbrales más
estrictosparadefinirladiferenciamínimaclínicamenterelevante(HR≤0.5,diferenciasnetas4‐6meses)[213][200].EstocontrastaconaprobacionesrecientesdeantineoplásicosenlaUEcon
efectosHR≤0.70 en PFS [494]. Las implicaciones para la ETS yP&R se discuten en la sección4.4.4.LafaltadecorrelaciónentrelosresultadosdeORR,PFSyOSesunproblemarecurrente,congranrelevanciaenelcontextodelaccesotemprano.
157
Tabla40CorrelaciónentreresultadosdeORR,PFSyOSencáncerdepulmón(NSCLC)
ORR PFS OS
Exp(E) Control(C) N indicación variableprincipal OR E(%) C(%) HR E(m) C(m) HR E(m) C(m)
erlotinibH
cis/carboplatino+doc(gem)
174 1LEGFRm PFS 0.1 65 16 0.34 10.4 5.2 0.93 22.9 19.5
afatinibH cis+pem 345 1LEGFRm PFSIRC 0.21 56 23 0.58 11.1 6.9 0.91 28.1 28.2
gefitinib*H docetaxel 1.466 2L+ OS(NI) 0.82 8 7 1.01 2.2 2.7 1.02 8.4 7.5
crizotinibH
pemetrexed(docetaxel)
347 2LALK+ PFS 0.13 65 20 0.49 7.7 3 1.04 20.3 22.8
crizotinib H pemetrexed+cis/carboPt 343 1LALK+ PFS 0.20 74 45 0.45 10.9 7.0
0.82 n.a. n.a.
bevacizumab A cisplatino+gemcitabina
692 1LNSq PFS 0.45 37 22 0.75 6.7 6.1 0.93 13.6 13.1
bevacizumab A carboplatino+paclitaxel
878 1LNSq OS 0.37 27 12 0.66 6.2 4.5 0.8 12.3 10.3
pemetrexed+cisplatino
H gemcitabina+cisplatino 1.725 1L OS(NI) 0.88 27 25 1.06 4.8 5.1 0.93 10.3 10.3
pemetrexed H docetaxel 571 2L OS(NI) 0.98 9 8 0.97 2.9 2.9 0.99 8.3 7.9
*datosactualizadosenanálisisposteriores.A=comparaciónadd‐on;C=control;carboPt=carboplatino;E=experimental;H=comparaciónhead‐to‐head;HR=hazardratio;L=líneadetratamiento;n.a.=noalcanzado;NI=no‐inferioridad;NSq=no‐escamocelular;OR=oddsratio;ORR=overallresponserate;OS=overallsurvival;PFS=progression‐freesurvival.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[529]
158
3.3.6 Seguridad
Apesardequelaeficaciafrecuentementesepercibecomoelfactordecisivoparalaaprobacióndeunantineoplásicoydeterminalosaspectosfundamentalesdeldiseñodelosensayosclínicosconfirmatorios,latoxicidadconstituyeunfactoresencialenlaevaluaciónregulatoriadelB/R.La
percepcióndelriesgoasociadoalosefectosadversos(EAs),teniendoencuentasuincidenciaygravedad(),que influyeentreotrossobreelumbraldeeficaciamínima,oen laaceptaciónde
PFScomovariableprimaria,yrepresentaunadelasprincipalescausasdefracasodeldesarrolloclínico[120].Enlosensayosderegistro,elperfildeseguridadintegralaincidenciaygravedad
de evaluados por los investigadores clínicos siguiendo criterios normalizados en oncología(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, NCI CTC‐AE), y
recientemente sehadesarrolladoel instrumentocomplementariodeevaluaciónporpacientesPRO‐CTCAE [530]. En oncología, la duración de la exposición al tratamiento y su potencial
toxicidadcumulativasesueleponerencontexto frentea lahistorianaturalypronósticode laenfermedad(medianadeOS).Laperspectivaycontextoclínicosonfactoresimportantes,e.g.lastoxicidadestardíascomotumoressecundariossonmenosrelevantesparapacientesconcáncer
metastásicoenelcontextopaliativoqueparaaquellosquerecibentratamientosadyuvantesconintencióncurativa.Enpacientesconbuenaexpectativadevidaenuncontextometastásico, las
toxicidadescrónicasdemenorgrado/gravedadde terapiasdirigidas incluyendoMOPspuedentenerunmayorimpactoacumulativoenlacalidaddevida,encomparaciónconlastoxicidades
agudas graves de duración limitada típicamente asociadas a regímenes quimioterapéuticos,administradosenepisodioscortosdetratamiento[531]
En relación con los MOPs, se plantea la importante cuestión de si su perfil de seguridad es
claramentediferentealdequimioterapiasconvencionales,enlíneaconlacreenciadifundidadeque la mayor selectividad de las terapias dirigidas por las células tumorales frente a tejidosnormalessetraduceenunamejortolerabilidad.Aunquealgunasterapiasdirigidaspresentanun
perfildeseguridadmásfavorablequelas(poli)quimioterapiasclásicas(enincidenciaygravedaddeEAs)paraunamismaindicación,laevidencianoessiemprefácildeinterpretar.Losestudios
comparativos raramente tienen un tamaño de muestra suficiente para realizar inferenciascomparativas sobre seguridad, con frecuencia se diseñan como add‐ona la (quimio‐)terapia
estándar,loquecomplicalaevaluación,ylosperfilesdeseguridadpuedensercualitativamentemuydiferentes.ToxicidadescomunesaantineoplásicosnodirigidosincluyenEAshematológicos
(anemia, neutropenia, trombocitopenia), diarrea, vómitos, estomatitis, fatiga/astenia, disnea,neuropatía, etc. en algunos casos diferencias notables de incidencia y/o gravedad.Aunque las
terapias dirigidas por lo general carecen de la toxicidad mielo‐ablativa característica de losquimioterapéuticosclásicos,muchasseasocianconunanotableincidenciadeEAsdegrado3‐4en particular cardiovasculares y dermatológicos, algunos idiosincráticos de difícil manejo.
Pueden tenerunnotable impacto sobre la calidaddevida teniendoen cuenta lanecesidaddeadministración diaria crónica, y que resultan en frecuentes modificaciones de dosis e
interrupcióndeltratamientoqueafectaasueficacia[254].
Lascomparacionesindirectaspresentanmuchaslimitacionesderivadasdelasdiferenciasentreestudiosclínicose.g.enestadofuncionalypretratamientodelapoblaciónreclutada,criteriosde
AEs, tipodecombinación,enmascaramiento,etc.Unanálisisquecompara la incidenciadeEAsgraves y agudos seleccionados en 38 ECAs con nuevos antineoplásicos aprobados por la FDA
159
entre 2000‐2010, observa un incremento significativo frente al estándar de tratamiento en laincidencia de letalidad, interrupción del tratamiento y EAs de grado 3‐4 como diarrea,
reaccionescutáneasyneuropatía(oddsratio1.40,1.33,1.52,respectivamente),aexcepcióndelsubgrupodesólo3estudiosenqueelagentedirigidosecomparabaenmonoterapiafrenteala
quimioterapia, conmenor incidencia de EAs letales [532]. Otro análisis en el mismo periodocompara MOPs, terapias dirigidas y nuevos quimioterapéuticos (n=3, 9, 7 ECAs,
respectivamente),observandoqueentérminosgeneraleselprimergrupoesmenostóxico,perolosdatossonmuylimitados[292].Lacreenciageneralizadadequelasterapiasdirigidastienen
unmargenterapéuticomuchomásfavorablequelasquimioterapiasclásicasescuestionable.
Por otra parte, el paradigma de administración y duración de tratamiento puede sermarcadamentediferente.Mientrasquelapoliquimioterapiacitotóxicasesueleadministrarporvía intravenosacomocicloscortosduranteunmáximode4‐6mesesparamitigarsutoxicidad
cumulativa,muchosMOPssiguenunapautaposológicadeadministracióndiariaenmonoterapiaoral,conmantenimientohastalaprogresióntumoralobjetivaointerrupcióndeltratamientopor
motivosdetolerabilidad.Estopuederesultarendiferentesriesgosdetoxicidadacumulativayenunimpactomuydiferentedelatoxicidadagudavs.crónicasobrelacalidaddevidadelpaciente,
y requiere una evaluación cuidadosa de gravedad, incidencia, patrón temporal, cronicidad yreversibilidaddeEAs.Para losMOPs,desdeelpuntodevista farmacológicosediferenciandos
clasesgeneralesdetoxicidadessegúnsurelaciónconelmecanismomolecularalqueseatribuyelaeficacia.Latoxicidadon‐targetesconsecuenciadirectadelmecanismodeacciónprimario(e.g.
cardio‐toxicidaddemAbsanti‐HER2, toxicidaddermatológicaygastrointestinalde inhibidoresde EGFR, hipertensión con antiangiogénicos, tumores secundarios con inhibidores de BRAF),ocurre a niveles de exposición terapéuticos y es difícilmente evitable incluso con ajustes
posológicos. Por otra parte, los EAs derivados de la acción paralela del fármaco sobre otrasdianas moleculares (off‐target) que no contribuyen a la eficacia pueden ser susceptibles de
mejora, e.g. optimizando la selectividad por la diana molecular en compuestos de nuevageneración, particularmente en el caso de inhibidores de quinasas que suelen actuar sobre
múltiples dianas relacionadas estructuralmente. Aunque el objetivo clásico de desarrollo deterapiasdirigidashasidomantenerlapresiónselectivasobreeltumorporinhibicióncontinua
deladianaterapéutica,manteniendoeltratamientocrónicodiariohastalaprogresióntumoral,evidencia emergente cuestiona este paradigma y recalca la importancia crítica de la
optimizacióndedosis/posologíayduracióndeltratamiento,quesedebeinvestigarenECAsdediseñoadecuadoqueincorporenestrategiasdemitigaciónderiesgos[214][533].
LaincertidumbreacercadelaseguridadenlaevaluaciónregulatoriadelB/Rdeantineoplásicoses aún mayor que acerca de la eficacia, que constituye el objetivo principal del análisis
estadísticodelosestudiosderegistroydeterminasudiseñoytamaño[534].Lacapacidaddeunensayo clínico para detectar EAs poco frecuentes depende del tamañodemuestra (limitación
intrínseca para MOPs) y de la incidencia del evento en la población. La base de datos deseguridad se centra en pacientes tratados en ensayos pivotales, relevantes en términos de
sub/tipotumoral,líneadetratamiento,dosis,pautadeadministración,régimendecombinacióny duración del tratamiento, pero la evidencia de apoyo puede incluir otros ensayos enindicacionesrelacionadassilaexposiciónaltratamientoexperimentalessimilar.Adiferenciade
laeficacia,esposibleextrapolardatosdeseguridaddelMOPenpoblacionesnoestratificadasapacientes BM+, aunque puede haber diferencias en EAs seleccionados ligadas a la eficacia
antitumoralsuperiorenpacientescontumoresBM+(e.g.síndromedelisistumoral).Ademásde
160
lanaturaleza,incidenciaygravedaddeEAsobservadoseneldesarrolloclínico,laevaluacióndelriesgoconsideraotrosfactorescomolaevidenciadeapoyo(e.g.toxicologíapreclínica,clínicaen
otras indicaciones o combinaciones/regímenes, efectos de clase farmacológica, etc.), lacomparaciónconelB/Rdealternativasdisponiblesyelcontextodelapatología(e.g.gravedad,
pronóstico,prevalenciaeincidencia).
En el contexto oncológico, no hay un consenso acerca del número mínimo de pacientesexpuestos al nuevo tratamiento necesario para la evaluación regulatoria del B/R, aunque los
requisitos de evidencia son generalmente más laxos que en otras áreas terapéuticas, y latolerancia al restringido índice terapéutico de antineoplásicos suele ser mayor debido a la
acuciantenecesidadmédica.Comoreferenciade interésparaMOPs,enunanálisisdelnúmerototal de pacientes estudiados en el expediente de registro de 200 nuevos medicamentosaprobadosenlaUEentre2000‐2010,seobservaunadiferenciasignificativaentreelsubgrupo
de39(19.5%)MHs,conunamediade438pacientes(rangointer‐cuartil,RIC132‐915)ysólo8en > 1.000, incluyendo el MOP imatinib, frente a 1.708 (RIC 968‐3195) en indicaciones no
huérfanas[535].
Es importante la distinción entre los EAs predecibles (e.g. relacionados con elmecanismo deacción y/o farmacología secundaria, interacciones potenciales con fármacos administrados de
formaconcomitante,metabolitos,señalesenestudiospreclínicosoconcompuestosdelamismaclase farmacológica,etc.) frentea losEAs impredecibleso idiosincráticos,para losque incluso
estándaresregulatoriosmásestrictosencuantoaltamañodelabasededatosdeseguridadnogarantizaríansu identificaciónenla fasepre‐autorización[427].Confrecuencia losEAsgravesrarosnosedetectanenlosestudiosderegistro,debidoalimitacioneseneltamañodemuestray
duracióndelseguimiento,exclusióndepacientesconpeorestadofuncionalocomorbilidadesyco‐medicaciones,ylanegligenciadeinvestigadoresclínicosenlanotificacióndeEAsgraves,e.g.
en la detección de morbilidad cardiovascular con inhibidores de la aromatasa y paradacardiorrespiratoria con cetuximab [536]. Para optimizar la integración e interpretación de
evidenciaobservacionalsobreseguridad(real‐worlddata)alolargodelciclodevidasurgenlosprogramas REMS (RiskEvaluationandMitigation Strategies) y Mini Sentinel de la FDA, y el
consorcio europeo IMI‐PROTECT [537] [538]. Aunque no hay estudios publicados específicosacerca de MOPs que analicen las acciones regulatorias post‐autorización relacionadas con
aspectosde seguridad, un análisis referido aMHsobserva sobreunamuestrade95 fármacosaprobadosenEEUUy/oUE(75FDA,44UE,24ambasregiones)queun10%fueronobjetodenuevasadvertenciasenlafichatécnicaycomunicacionesaprofesionalessanitarios.Estacifrase
duplicaenelcasodelosMHstras8añosdeseguimiento,destacandoelmayorriesgorelativodelosmedicamentosconaprobaciónacelerada(RR3.32)yoncológicos(RR7.83)[539].
161
4. ETS,PRECIOYREEMBOLSO
There is no general principle that prevents the creation of an economic theory based on otherhypothesesthanthatofrationality.
KennethArrow
La financiación de medicamentos oncológicos personalizados de elevado coste es unaimportantepreocupaciónpolíticadebido a su impacto creciente sobre la sostenibilidadde los
sistemassanitariospúblicos,sometidosacrecientespresionespresupuestarias.Laintroduccióngradualdurantelaúltimadécadadeterapiasdirigidasantineoplásicas,muchascriticadasporla
faltadecorrelaciónentremodestovalor terapéuticoyelevadocoste,esunade lasprincipalescausas del aumento del gasto farmacéutico oncológico hospitalario. Aunque lamayoría de lospaíses de la UE cuentan desde hace décadas con mecanismos de regulación del precio y
financiaciónselectivademedicamentos,laprecariacoyunturaeconómicadelaúltimadécadahamotivadolaadopcióngeneralizadadeagresivaspolíticasnacionalesyregionalesdecontención
delgastofarmacéutico,sometiendolasnuevastecnologíassanitariasdealtocosteaunrigurosoescrutinio en cuanto a precios, impacto presupuestario, valor terapéutico añadido y C/E o
rentabilidad. Para optimizar el valor obtenido del gasto sanitarios es necesario reconciliar deformamáseficiente losobjetivosdesaludpúblicadecalidaddeatención,equidaddeaccesoy
sostenibilidad del sistema, y al mismo tiempo tener en cuenta otros objetivos políticos nosiemprecompatibles,comolarecompensaalainnovaciónylaagendapolítico‐industrialdelos
gobiernos para favorecer inversiones en I+D, o incluso un tratamiento privilegiado del sectorfarmacéutico[540].
4.1 Evaluacióndetecnologíassanitarias
LaETS(healthtechnologyassessment,HTA)puededefinirsecomounprocesomultidisciplinarenel que se evalúan desde una perspectiva multifactorial los problemas médicos, sociales,
económicos y éticos relacionados con el uso de una tecnología sanitaria (farmacológica,organizativa, procedimiento/técnica o instrumentación) de una manera sistemática,
transparente, imparcial y robusta [541]. LaETS tiene comoobjetivos principalespromover elusoracional,i.e.eficazycoste‐efectivo,detecnologíassanitarias,alcanzarelprincipionormativo
deeficienciaenlaasignaciónderecursosygarantizarlasostenibilidaddelossistemassanitariospúblicosalargoplazo.Constituyeunadelasherramientasmásvaliosasparainformardeformamás rigurosa y racional la toma de decisiones sobre P&R y distribución de recursos en los
sistemassanitariospúblicos,adiferenciadeinstrumentosdecontrolquerespondenaunúnicoobjetivodecontenciónindiscriminadadecostesyquealargoplazotienenunimpactodeletéreo
sobrelainnovación[392].LaETShaganadopopularidadenlaúltimadécada,ymuchossistemasllevan a cabo una evaluación sistemática de la evidencia presentada por la industria
farmacéuticaparademostrarelcoste‐efectividad(C/E)denuevosmedicamentosoncológicosycuantificarsuvalorterapéuticoañadidoencomparaciónconlasalternativasdisponibles[542].
La metodología de evaluación y síntesis de la evidencia científica varía dependiendo de lasautoridades competentes implicadas [543]. La efectividad relativa constituye un elemento
central, y amenudo se complementa por la evaluación farmacoeconómica, que esencialmentecomparacostesybeneficiosincrementalesdeunnuevomedicamentorespectoalasalternativasdisponibles,yenalgunoscasoslosbeneficioseconómicosysocialesmásamplios.
162
AplicacionesdelaETSincluyenelposicionamientodeunnuevomedicamentodentrodelarsenal
terapéutico(e.g.desarrolloyactualizacióndeguíasdeprácticaclínica,algoritmosyformulariosfarmacoterapéuticos), la estimación de su efectividad a corto y largo plazo, informar al
profesionalsanitarioacercadelasconsecuenciaseconómicasdelasdecisionesdeprescripciónodispensación, aportar estímulos al desarrollo y la innovación, y a nivel de política sanitaria
contribuiralaoptimizacióndeladistribuciónderecursospúblicosatravésdemecanismosdecontrol de P&R y modulando la adopción clínica [57]. Los resultados de las evaluaciones,
dependiendo del grado de diseminación e implementación en la práctica clínica y de laimportanciaasignadaa laevidenciaeconómicaencadacaso,puedeninfluirsobreunrangode
políticas sanitarias de fijación de precio, adquisición de medicamentos y planificación derecursosanivelnacional,regionalydeentidadeshospitalariasindividuales.ElimpactorealdelaETSsobrelaadopciónenlaprácticaclínicaescontrovertido.EnelReinoUnidosehaobservado
uncontrasteentreeluso limitadodealgunosantineoplásicosrecomendados formalmenteporNICE frente a la mayor adopción de otros rechazados pero accesibles por fondos específicos
comoelCancerDrugFund[544].ElpapeldelaETSenlasdecisionesdeP&Rsediferenciasegúnsu carácter formalizado/obligatorio o voluntario/recomendado, la amplitud de su alcance, el
tipo de decisiones a que afecta y su impacto (reembolso, precios, prescripción), lascaracterísticasdelprocesodeevaluaciónyloscriteriosdedecisión,comoumbralesexplícitosde
C/E para la financiación. En la UE, un número creciente de países recomienda o exige lapresentacióndeestudiosfarmacoeconómicosoevidenciadeCVRS,avecesdeformaexplícitay
sistemática, mientras que en otros se utiliza de forma discrecional, esporádica y menostransparente [545]. La evidencia acerca de la influencia de la ETS sobre los precios deantineoplásicos no es concluyente, ya que aunque se ha sugerido un efecto moderador en
comparaciónconEEUU[546],lospaíseseuropeosconpreciosmásbajoscomoEspañaoGrecianobasabanlasnegociacionesenlaETSsinoprincipalmenteenreferenciasexternas[547].
4.1.1 Procedimientos
En lamayorparte de los países de laUE han surgido en las últimas dos décadas agencias de
evaluacióndetecnologíassanitarias(AETS),bienporcreacióndeorganismosespecíficosoportransferencia de las correspondientes competencias a instituciones académicas o
gubernamentales ya existentes.Algunospaíses cuentan conmúltiplesAETS, cuyas respectivasresponsabilidades e impacto en la toma de decisiones de P&R no son siempre transparentes,
mientrasqueotrosnotieneninstitucionesespecíficasysusdecisionessebasanenevaluacionesextranjeras[548].LaETSdenuevosmedicamentossesuelellevaracaboantesdesuentradaen
el mercado (exante), lo que permite ajustar el precio y condiciones de financiación al valorterapéuticopercibidoyalgradode incertidumbreen laevidenciadisponible.Laevaluaciónexpost,aunquenocondicionaelP&Rinicial,permitelarevisiónperiódicadelasrecomendaciones,
incorporar datos de uso en el contexto local (e.g. si la financiación está ligada a acuerdos degeneración de evidencia), re/evaluar el valor terapéutico frente a nuevas alternativas
emergentesyreflejarlaevolucióndelaprácticaclínica[549].LaETSsistemáticadecadanuevomedicamento aprobado requeriría una inabordable inversión de tiempo y recursos. En la
mayoríadesistemassehanimplementadoprocesosdeselecciónpararestringirlaaplicacióndela ETS a subconjuntos de medicamentos, generalmente de coste elevado y/o impacto
presupuestario importante, o a aquellos que reivindican un valor terapéutico añadido parajustificarunpreciodiferenciado(premiumprice).Losplazosoficialesgeneralmentetienencomo
163
objetivolos180díasmarcadosporlaDirectiva89/105/CEEdetransparencia[550],peroenlaprácticalosprocesosycalendariossonvariablesdependiendodefactorescomolanecesidadde
codecisiónsobrereembolso,osilaETSesinternaoexterna[545].LatomadedecisionesdeP&Rsuelesersecuencial,deformaqueelpreciofijadoparaunmedicamentopuedeinfluirsobre la
decisiónde financiación.Lamayoríade lossistemashanestablecidomecanismosdeapelaciónpara resolver conflictos, relacionados tanto con el proceso como con la interpretación de la
evidencia,ypuedeninvolucrarunpaneldeexpertosountribunaladministrativo.LosprocesosdeETSyP&RenpaísesUE5sediscutenendetalleenlasección4.6.
4.1.2 Metodologíaycriteriosgenerales
Fuentesdeevidencia
LaevidenciaclínicadisponiblealiniciodelasnegociacionesdeP&Rsuelepresentarlasmismaslimitaciones que el expediente de registro remitido uno o dos años antes a los reguladores,
aunque en algunos casos el seguimiento más prolongado o la finalización de estudioscomplementarios,avecesenelcontextodelsistemasanitarionacionalconcreto,puederesultar
en datos maduros o adicionales de eficacia y seguridad. El módulo clínico del expediente deregistro,quecontienelosinformesdetalladosdetodoslosestudiosclínicosconlosdatosanivel
depacientes individuales,nosueleestardisponiblepara lasAETSy losdecisoresdeP&R,quebasansuevaluaciónenlasolicituddeP&R,elinformepúblicodeevaluacióndelaEMA(EPAR)ylaliteraturamédico‐científica.Lafaltaderigoryrepresentaciónselectivaynosistemáticadelos
resultadosclínicosenelEPARhasidoobjetodecríticasporpartedeEUNetHTAeIQWiG[551],loquehallevadoainiciarunacolaboraciónconlaEMAparamejorarlacalidaddelosinformes
publicados [552]. Algunas AETS como IQWiG basan su evaluación en información obtenidaindependientementedelasolicitud,conobjetodemitigarlossesgosdeselección,mientrasque
otrassebasanúnicamenteeneldossierdelfabricante[545].
La ETS se basa en datos de una variedad de fuentes de información clínica, epidemiológica yeconómica, cuya metodología y amplitud condiciona la incertidumbre en torno a las
estimacionesdeC/E.Enoncologíaestratificadalaevidenciadisponiblesueleserinsuficienteentérminosdelseguimiento,historialnaturaldelsubgrupomolecular,variablesdeeficacia,CVRSalargoplazoyusoderecursos[56].Lasprincipalesfuentesdeevidenciaclínicasobreefectividad
relativa son ECAs y estudios observacionales, con una gran variedad de aproximacionesmetodológicas y diseños posibles. Los estudios de evaluación económica incluyen ECAs
(convencionales o piggybackque recogen información económica), estudios naturalistas y deseguimiento. Aunque es preferible definir el análisis económico a priori, frecuentemente se
recurreaanálisisretrospectivosdeEECCnodiseñadosalefecto,conimportanteslimitacionesdedisponibilidad de datos. Una crítica frecuente relativa a las fuentes de evidencia es la
introducción de sesgos por potenciales conflictos de intereses, que pueden invalidar lasconclusiones [553]. Múltiples estudios han observado una correlación significativa entre el
origende la financiacióndelestudioysusconclusionescualitativas [554],e.g.unapublicaciónseminal observa un 38% de conclusiones desfavorables en estudios independientes, frente asóloun5%enestudiosfinanciadosporlaindustriafarmacéutica[555].
Los estudios clínicos prospectivos, idealmente ECAs de registro, son el contexto ideal para
identificar cualitativa y cuantitativamente la evidencia clínica y económica, recopilando la
164
informaciónrelativaatodaslasvariablesrelevantesparaelanálisisdelosrecursosutilizadosyresultadosensalud(e.g.supervivencia,calidaddevida,utilidades,usoderecursoseconómicos).
Apesardesuconsideracióncomogoldstandardenlageneracióndeevidenciaclínicadeeficacia,losECAsnoson ideales como fuenteúnicade informaciónpara laETS.ElECAdestacapor su
mayor validez internabajo condiciones experimentales ideales, conpoblaciones seleccionadasmenosheterogéneas,protocolosestandarizadosy rigurososcontroles.Sinembargo,almargen
de problemas metodológicos ocasionales como comparadores y variables no relevantes oseguimiento insuficiente, suprincipal limitación intrínseca es la diferencia entre la eficacia en
condicionesidealesdelECAfrentealaefectividadencondicionesrealesdeuso(e.g.conmenorcumplimientoterapéutico,poblacionesnoseleccionadasconmayorcomorbilidad,missingdata),
que compromete su validez externa y la extrapolación de sus resultados a la práctica clínicarutinaria[70][295].
Tabla41FuentesdeevidenciaparalaETSdeMOPs
Fuente Elementos
DossierdeETS/P&RdelfabricanteMOP
Evidenciaeficacia(yefectividad)clínica,seguridadAnálisiseconómico,costesentornolocal
Expertosclínicosconsultados
Patología:gestiónactual,aplicabilidadcontextolocalValorterapéuticopercibidoporprescriptor,relevanciaclínica,
impactoyposicionamientoterapéuticoNecesidadesdeevidencia,factibilidaddeestudios,registros
Guíasclínicas Algoritmosterapéuticos,posicionamiento,gestiónactual;e.g.
NCCN,ESMO,guíasnacionalesdeprácticaclínica
InformesdeotrasAETS Análisiseficacia/efectividadrelativa,análisisfarmacoeconómicos,diferenciasnacionalesestándardetratamiento,prevalenciaestimadapoblacióndiana(clínica)
Literaturabiomédica,económica
Historianatural,prevalenciaestratomolecular,variabilidad,meta‐análisis,análisisfarmacoeconómicos
EvaluaciónregulatoriaEPAR
Evidenciaeficaciayseguridaddossierderegistro(síntesis)EvaluaciónB/R,análisisdesubgruposrelevantes
Datosclínicosnopublicados
Usocompasivo,ATU‐replicaciónindependienteencondicionespragmáticas,efectividad,extrapolaciónlocal
Datosconfidenciales
Clínicosfabricante,subgruposSistemassanitariosdeotrospaíses–acuerdoscomparticiónde
riesgos,managedentryschemes
EvidenciacoDx Programadecribado–factibilidad,implementaciónenpráctica
clínicarutinaria,desglosecostes,impactosobreC/EdelMOP
ATU=autorisationtemporaired'utilisation;EPAR=Europeanpublicassessmentreport;ESMO=EuropeanSocietyforMedicalOncology; NCCN =NationalComprehensiveCancerNetwork. Fuente: elaboración propia a partir de[556][557].
Los ensayos pragmáticos en condiciones reales de utilización permiten caracterizar laefectividad en el entorno de la práctica clínica rutinaria, pero requieren grandes tamaños de
muestra amenudo prohibitivos en laMPE. Los estudios observacionales se basan en diseñosfarmacoepidemiológicoscomoestudiosdecohortesocasos‐control,conimportantesventajasdeeficiencia, pero su interpretación es problemática ya que al carecer de aleatorización no
controlan factores de confusión no cuantificables o registrados. En reconocimiento de las
165
limitaciones para llevar a cabo estudios clínicos según los estándares metodológicosconvencionalesentumoresoestratosdebajaprevalencia,ydelanecesidaddeflexibilidadenlas
expectativas de evidencia, algunas AETS como el IQWiG alemán han publicado directricesmetodológicasquereconocencontextosenlosquesepuedenaceptarseriesdecasos[558].En
relación con fuentes de evidencia alternativas al ECA, destacan los nuevos métodos declasificacióndelacalidaddeevidenciayfuerzadelasrecomendacionescomoelmarcoGRADE
(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), con importantesimplicaciones para las guías de práctica clínica en tumores raros y estratosmoleculares poco
prevalentes[559].
Variablesdeeficacia,comparadores,costesyanálisis
Laestimacióndelosbeneficiosderivadosdeunatecnologíasanitariadebeconsiderardiferentesdimensionesdependiendodelcontextoclínico,quepuedenincluirmejorasdelestadodesalud
(e.g.reducciónde la incidencia,morbilidadomortalidaddeunaenfermedad,CVRS)oventajasen comparación con alternativas terapéuticas (e.g. EAs, posología, contraindicaciones o
interacciones, reducción de dolor y otros intangibles, ahorro de recursos o costes evitados).Estosbeneficiospuedenexpresarseenvariablesestandarizadascomolosañosdevidaganados,los años de vida ganados ajustados por la calidad de vida (AVAC, o quality‐adjusted lifeyear
QALY),ladisponibilidadapagarporlosbeneficiosensaludolosaumentosdeproductividad(e.g.salarios correspondientes a los años de vida ganados). Los principales aspectos clínicos en la
ETS incluyen la carga de la enfermedad, características de la población diana, eficacia (conanálisisdesubgrupospertinentes)yefectividadrelativafrenteacomparadoresseleccionados.
Entérminosdeevidenciaclínica,hayunapreferenciageneralporlasvariablesclínicas‘sólidas’
de eficacia/efectividad relacionadas con la mortalidad (OS) y morbilidad sobre las variablessubrogadas(PFS,ORR)queraramenteseconsideranvalidadas.Losmétodosconvencionalesde
ETSsuelenrequerirestimacionesdelagananciamediadeOS,loquecontrastaconlacrecientetendenciaenECAsderegistrodeantineoplásicosadefinir laPFScomovariableprincipal,queparamuchos presenta importantes deficiencias en la predicción deOS y CVRS [514] (sección
3.3.5).Aunqueexistenmétodosestadísticosparasimularlosdatosnodisponibles,laeleccióndelavariableprincipaldeeficaciaOSvs.PFSesunode losprincipalespuntosdediscusiónenel
asesoramiento científico regulatorio/AETS paralelo durante el desarrollo [560]. Los datos deCVRSobtenidosdecuestionariosapacientesy/ocuidadores(PROs)tienenaceptaciónvariable
dependiendo del sistema en cuestión, del contexto clínico y de aspectos metodológicos delestudio (e.g. ensayosdoble‐ciegooabiertos).Elperfil de seguridadyEAsespecíficosno suele
constituir un elemento central, ya que generalmente se considera cubierto por la evaluaciónregulatoriadelB/R[561][545][562].
Laeleccióndelcomparadoresunaspectocomplejoqueafectaalaaplicabilidaddelanálisisenun contexto dado. En la evaluación farmacoeconómica, la evidencia de efectividad relativa o
relaciónC/Efrentelasalternativasterapéuticasrelevantesidealmentedeberíaprocederdeunacomparación directa (head‐to‐head) en un ECA diseñado al efecto. Se aprecia una gran
variabilidadenlaspreferenciasdecadaAETSenlaeleccióndelcomparadorideal,quepuedesereldeeficaciasuperiorogoldstandardterapéutico,eldemayordifusión,elmáscoste‐efectivo,el
demenor coste, el último en obtener el reembolso en la indicación, elmás susceptible a serreemplazado y en casos excepcionales se acepta por definición el comparador elegido en el
ensayo pivotal [545] [561]. Los sistemas de reembolso centralizados suelen indicar una clara
166
preferencia por las comparaciones directas frente al ‘tratamiento estándar’. La directriz deEUnetHTArecomiendaelegirun comparador reflejadoenguíasdepráctica clínicaeuropeaso
internacionales,preferentementeconautorizaciónexplícitaenlaUEparalaindicaciónylíneadetratamiento,yensuausencialajustificacióndebebasarseensuusorutinariodemostrado,listas
nacionalesdereembolso,datosdemercado,registroetc.[563].ElprogramaCHOICEdelaOMSrecomiendalacomparaciónenelanálisis(raramentefactibleenelmarcodeunECA)contodas
lasopcionesdisponibles,incluyendoterapiasnofarmacológicas(e.g.quirúrgicas),paliativasylaausenciadetratamiento,peroestosueleresultarinviable,inclusoeninferenciasindirectas,por
falta de evidencia adecuada. Si no existen alternativas terapéuticas efectivas en el contextoclínicoconsiderado,elcomparadorpuedesertratamientopaliativoodesoporte(BSC),oincluso
offlabeldependiendodecadasistema[545].Enlascomparacionesindirectas,lamayoríadeAETSaceptanlasinferenciasfrenteaalternativas
terapéuticas relevantes no incluidas en el ECA a partir de meta‐análisis, por lo general sinespecificar una preferencia por el tipo de análisis a pesar de las complejidades asociadas. En
algunos casos se requiere además evidencia de efectividad comparativa en condicionespragmáticasrelevantesparaelsistemasanitarioencuestión(ReinoUnido),aceptandotambién
estudios observacionales y meta‐análisis integrados (Francia, Alemania). La elección delcomparadoresparticularmentecríticaensistemasenque,enausenciadecomparacióndirecta
con la referencia estándar y si los meta‐análisis no permiten inferir una clara superioridadclínica,elpreciofinanciadodelconjuntodereferenciaconmecanismodeacciónfarmacológico
y/ouso terapéutico similar ‐ según la clasificaciónanatómica‐terapéutica‐química (ATC)de laOMS ‐ puede servir de anclaje para las negociaciones de P&R del nuevomedicamento. En elcontexto de la MPE, se plantea el plantea el problema adicional de si la quimioterapia ‘no
específica’esunestándarterapéuticorelevanteparaelestratomoleculardadoqueconstituyelapoblacióndianadelMOP,loquepuededependerinclusodelalíneadetratamientoconsiderada.
Enestesentido,unproblemafrecuenteeslafaltadedatoshistóricosacercadelarespuestadepacientesBM+atratamientosconvencionales(secciones2.2.1y3.3.4).
Mientras que el análisis de la eficacia/efectividad relativa (REA) frente a alternativas
terapéuticas es el elemento central de la ETS para evaluar el valor terapéutico añadido, laconsideracióndeaspectosrelacionadosconlaética,elimpactopresupuestarioyC/Edependede
cadasistema[561][562].Lainclusióndeunanálisiseconómicoformalsueleserobligatoriaenlos sistemas de P&R centralizados, para informar la evaluación de la eficiencia, rentabilidad(value formoney) o C/E. Los análisis de minimización de costes, C/E, coste‐utilidad y coste‐
beneficiosonlosmáscomunesenfarmacoeconomía,condiferenciasenlamedidadecostesdelas intervenciones sanitarias y en la expresión de los beneficios. Dada la clara reticencia de
profesionales sanitarios y pacientes a emplear unidades monetarias en la valoración de losbeneficios clínicos, el parámetro más usado es el AVAC [564], a pesar de sus limitaciones
metodológicasyconceptuales[565],particularmenteenelcontextooncológico[566].LaventajadelanálisisdeC/Eesqueofreceunametodologíaexplícitaytransparenteparacuantificarcostes
y beneficios de tecnologías sanitarias, y se ha impuesto como método de evaluación. En elcontexto europeo se observa una tendencia a la integración del concepto de CVRS en laestimacióndelautilidad,cuyamediciónempíricaintroduceincertidumbreadicional.LosAVACs
se estiman ponderando la supervivencia con un factor de utilidad entre 0 y 1, equivalente amuerteysaludperfecta,respectivamente.
167
LosACE/ACUcomparanloscostesyefectossobrelasaluddeunnuevotratamientoconlosdeun tratamiento existente (dC/dE), expresados por el ICER, que representa la cantidad de
recursos necesarios para obtener una unidad de eficacia o beneficio clínico (e.g. AVAC) si sereemplaza el tratamiento existente por el nuevo. Los ICER se han establecido como punto de
referenciaparalarentabilidadyconstituyenindicadoresútilesparainformarlasdecisionesdecobertura.Teóricamentepuedenserutilizadosparacompararsistemáticamentevalor,eficiencia
y rentabilidadde tecnologías sanitarias aplicadas a diferentes patologías y áreas terapéuticas,relacionarlos con un valor umbral de disposición a pagar (willingnesstopay) e identificar las
opcionesmáseficientesparamaximizar lasaludde lapoblación[567][561].Dependiendodelsistema y del contexto de la toma de decisiones, el análisis puede adoptar la perspectiva del
sistemasanitarioofinanciador(costesdirectosdeltratamientoyatenciónsanitaria,incluyendogastosdeadquisiciónyadministración,estanciahospitalaria,tratamientodeEAsetc.),olamásamplia de la sociedad (costes indirectos asociados al cambio en los resultados de salud,
desplazamientos,pérdidasdeproductividad,cuidadoresetc.)[568].
Los resultados se suelen integrarenmodelosanalíticosquecombinan informaciónexternadeotros ensayos clínicos (e.g. adherencia, interrupciones del tratamiento, utilidades, etc.) y
simulaciones. Lamodelización se basa en premisas y extrapolaciones cuyo impacto sobre losresultados debe ser explorado por análisis de sensibilidad (e.g. probabilístico). En estudios
farmacoeconómicos de medicamentos oncológicos se usan frecuentemente los modelosdeterministasdeMarkovoconsimulacióndeMonteCarlo,aplicablesgeneralmenteapatologías
caracterizadas por transiciones entre un número discreto de estados de salud estables ymutuamente excluyentes (e.g. 3‐4 según estrategias y líneas de tratamiento). Simulan laprogresión de la enfermedad y determinan la supervivencia y costes de tratamiento en una
cohorte hipotética de pacientes que reciben secuencialmente diferentes tratamientos en unhorizontetemporal(idealmentelasupervivenciaesperada)divididoenintervalosdenominados
ciclos de Markov [569]. La extrapolación de datos en el análisis indirecto se suele basar entécnicas cuantitativas (modelado) o comparaciones cualitativas, con uso de métodos
frecuentistasoanálisisbayesiano[570].Lafaltadeinformaciónacercadelahistorianaturaldelosestratosmolecularesyrespuestaalestándardetratamiento,frecuentementecondiferencias
pronósticasfrentealapoblaciónnoseleccionada,generaincertidumbreadicionalenelanálisisfarmacoeconómicodeMOPs.
EstandarizaciónmetodológicaycooperaciónenlaUE
Las críticas a los sistemas actuales se centran a menudo en las diferencias a nivel de
metodologías de ETS, disparidad de criterios y prioridades, que limitan la comparabilidad ytransferibilidaddeconclusiones,ademásdeaspectosdelprocesocomolafaltadetransparencia,
responsabilidad,ydeparticipaciónactivadelaspartesinteresadas.Lafarmacoeconomíaesunadisciplina relativamente reciente, y no se ha establecido una metodología universalmenteaceptadaquegarantice lacalidadde losestudiosy la fiabilidaddesusresultados,perosehan
desarrollado multitud de guías y recomendaciones, en ocasiones por parte de los propiosorganismospúblicosimplicadosenlaevaluacióndelosestudiosfarmacoeconómicos,conobjeto
de permitir la comparación de resultados [571]. Las evaluaciones económicas se considerangeneralizables cuando losresultadossepuedenaplicardirectamentesinajustesalcontextode
otro país o sistema sanitario, y transferibles si requieren adaptación previa. La colaboraciónentre AETS actualmente se centra en los aspectos clínicos (e.g. riesgo basal, efectividad del
tratamiento,usoderecursossanitarios)quegeneralmenteseconsiderantransferibles,mientras
168
quelasconsideracioneseconómicas,organizativas,jurídicasyéticassuelenestarmásadaptadasalcontextonacionaloregionalconcreto,dadoelconsensosobrelabajatransferibilidaddedatos
de costes y otros factores económicos. Por otra parte, la colaboración transfronteriza ytransferibilidadderesultadosrequiereunmarcometodológicocomún,porloquesualcancees
cuestionable entre sistemas que basan las decisiones de cobertura en ACE y umbrales dedisposición de pago (Reino Unido) frente a aquellos que se centran en el valor terapéutico
añadido(Francia,Alemania)sinconsiderarformalmentelarentabilidad[572,573][574].
Conobjetode fomentar la cooperaciónentreAETSyarmonizar los criteriosdeevaluación, secreó en 1993 la asociación no gubernamental INAHTA (InternationalNetworkofAgencies for
HealthTechnologyAssessment),queaprincipiosde2015contabacon55AETSde33países.LaInternationalSocietyforPharmacoeconomicsandOutcomesResearch (ISPOR)esunaimportantefuente de literatura que analiza, compara y debate las iniciativas de estandarización para la
evaluación farmacoeconómica. Aunque en términos generales los parámetros y criterios en laETS (efectividad relativa, C/E, impacto presupuestario, necesidad médica, perspectiva, etc.)
muestranunarelativaarmonizaciónentrediferentesAETSenlaUE,lametodologíaespecíficayelimpactodesusconclusionessobrelasnegociacionesdeP&Rvaríaconsiderablemente.Estoha
impulsadoalaECarespaldarvariasiniciativasparaestimularlacooperaciónenmateriadeETSenelámbitoeuropeo.Destacalacreaciónen2006delaEuropeanNetworkforHealthTechnology
Assessment(EUnetHTA), una redde coordinaciónde las actividades y recursosdeorganismosnacionalesresponsablesdeETSenpaísesdelaUE,algunasorganizacionesregionalesygrupos
de interés [575], consolidadacomoredvoluntariaypermanentepor laDirectiva2011/24/UE[576]. Sus principales objetivos son facilitar el intercambio de información (base de datosEVIDENT), desarrollar abordajes metodológicos comunes en áreas críticas, generar sinergias
evitandoenloposibleladuplicacióndeesfuerzos,yreducirlosretrasosenlatomadedecisionesde P&R basada en ETS. Entre sus contribuciones a la estandarización metodológica de la
evaluación de efectividad relativa destacan varias directrices que abordan la elección delcomparador,variablesdeeficaciaclínica,comparacionesindirectas,diagnósticos,yel‘HTAcore
model’genérico[577][556].
4.1.3 DiferenciasentreETSyregistroregulatorio
AunqueloscriteriosparavalorarelbeneficioterapéuticoyriesgosdeunnuevomedicamentoenelcontextodelaETSsonenmuchoscasossolapantesocomplementariosalosutilizadosenla
evaluaciónregulatoriapreviadelB/R,basadaenlademostracióndecalidad,seguridadyeficacia(Tabla42),enalgunasjurisdiccioneslaETSnoasumelasconclusionesregulatoriasyre‐analiza
la evidencia clínica de eficacia y seguridad, lo que resulta enun cuestionable usode recursos[427] [578]. La ETS plantea una serie de preguntas diferentes con un enfoquemás amplio, ycentrándose en la efectividad relativa frente a otros tratamientos disponibles, en criterios
económicoscomoimpactopresupuestarioyC/E,yenelvalorrealparalospacientes(variablesde eficacia que resulten en un claro beneficio, magnitud del efecto, beneficio diferencial en
subgrupos)[579].LaETSdebeademástraducirlosresultadosalcontextodelsistemasanitarioespecíficoy considerar el compromisoentre losprincipioséticosdebeneficenciayde justicia
distributivaoequidad,nosiemprereconciliables,invirtiendoeneltratamientodecadapaciente,deacuerdoconlanecesidad,losmáximosrecursosquelasociedadpuedapermitirsegastarsin
comprometerlaviabilidaddelsistema[580].
169
En el contexto de la UE, el papel de las administraciones sanitarias en la política demedicamentosesdoble, comoreguladory comoprincipal clientedel sector farmacéutico.Con
objeto de evitar la interferencia de criterios económicos en la decisión de autorización, enmuchospaísesseestableceunaclaraseparaciónfuncionalentreinstitucionesconcompetencias
reguladoras sobre autorización y supervisión de medicamentos frente a organismosresponsables de las decisiones de P&R. En el caso de medicamentos oncológicos, las
competenciasregulatoriasderegistroseencuentranesencialmentecentralizadasdesde1995enlaEMAyEC,pero la autorizaciónyanoesuna condición suficientepara suaccesoefectivoal
mercado(aunquetécnicamenteposiblesiemprequenosefinancieconcargoafondospúblicos),ycrecientementeseobservandecisionesdivergentesdefinanciaciónanivelnacional,motivadas
por la percepción de valor terapéutico añadido insuficiente o C/E desfavorable. La falta dealineación de criterios y requisitos de evidencia entre la evaluación regulatoria y la ETS hageneradointensosdebates[578][427][581].
En los últimos años han surgido diferentes iniciativas para promover unamayor cooperación
entre reguladores, AETS, autoridades nacionales competentes en P&R y los pagadores, conobjeto de fomentar la convergencia de criterios y requisitos de evidencia para apoyar laautorización y financiación. Destacan los programas piloto de diálogo temprano sobre
programasdedesarrolloindividualesydiscusionesparaarmonizarmetodologíaydirectricesdeevaluacióndelvalorterapéutico.Algunosautoresproponenplantearlasdecisionesdeaccesoal
mercado como un ejercicio integrado entre reguladores y AETS, aunque las implicacionespolíticas de una posible función consultiva de las AETS en las decisiones regulatorias de
autorizaciónsoncomplejas[504].Aniveldedesarrollosindividuales,laEMAofrecedesde2010un programa piloto de asesoramiento científico conjunto con diversas AETS, que permite
discutir losaspectosfundamentalesdelprogramadedesarrolloclínicodeunmedicamento,enparticular aspectos críticos como definición de la población diana, elección del comparador,relevancia clínica del efecto terapéutico, etc. El consorcio SEED (Shaping European Early
Dialogues)coordinadoporEUNetHTAbajoelauspiciodelaEChallevadoacabolaevaluaciónde10tecnologíassanitarias,incluyendo4medicamentos,ensufasepiloto.
170
Tabla42Principalesdiferenciasregistrovs.ETSyP&R
REGISTRO P&R
EVIDENCIAYCRITERIOSDEDECISIÓN
Evidencia Ensayopivotal(ECAgral‐)EECCdesoporte
Ensayopivotal(ECAgral‐)EstudiosobservacionalesComparacionesindirectas,meta‐ACostesin/directos,usorecursos
Criterioscientíficos
/clínicos
CalidadSeguridad(cond.experimentales)
Pre‐clínica,toxicología EECCs:limitaciónmuestraEficaciaabsolutaencondicionesexperimentalesidealesdelECAen
poblacionesseleccionadas‐¿puedefuncionar?efectoterapéuticosignificativoestadística‐(yclínicamente)
envariablessubrogadas/OSEficaciarelativafrenteacomparador(es)ECA,EUconsensoregulatorio
Seguridad(condicionesreales)
Farmacovigilancia ObservacionalesEficacia/efectividadabsolutavaloraciónbeneficio(impactosalud)en
condicionesrealesenpoblacionesrepresentativas‐¿funciona?magnituddelefectoterapéuticoclínicamenterelevanteenvariables
beneficiodirecto(OS,CVRS)Efectividadrelativafrenteaalternativasterapéuticas‐extrapolaciónalcontextolocal
Criterioseconómicos
NO Rentabilidad‐ C/Erelativa¿eslamejoralternativaposible?
ImpactopresupuestarioPolíticos:inversiónI+D,innovación
Otroscriterios
Innovaciónnonecesaria,‘metoo’,no‐inferioridadaceptable
Innovación: avanceoalternativaterapéutica(e.g.HAS,G‐BA)
PROCEDIMIENTO
Competencias EMA:CHMPopinióncientíficaEC:autorización
ANCs ETSyP&R(central)Decisoresanivelregional/local
financiacióny/orenegociaciónprecio
Diferenciasnacionales
Evaluacióncentralizadaydecisiónúnicaporconsenso,autorizaciónEU
Evaluaciónmúltiple,duplicaciónyconclusionesdivergentes
Transparencia Limitadaduranteelproceso,consultaexternaaSAGopcionalInformesdeevaluaciónpúblicosEPAR
Variable,algunosconprocesodeconsultaypublicacióndeinformesdeevaluación(NICE,G‐BA)
Plazosmarcolegal
Evaluaciónactiva210díasSAC inicial90extensiónindicación
P&R180díasvariablesegúnpaísymedicamento
Diálogoprevio
ProcedimientosvoluntariosEMA(ScientificAdvice),ANCs;Proyecto
pilotodiálogoconjuntoEMA‐AETS
Creciente(SEED,EUNetHTA);ProyectopilotodiálogoconjuntoEMA‐AETS
Baselegal Dir2001/83a.a.yReg726/2004 Dir89/105
Apelación definido variable
SAG=ScientificAdvisoryGroup;SEED=ShapingEuropeanEarlyDialogues.Elaboraciónpropiaapartirde[427][582][583][584]
171
4.2 Precio
Elprincipal factorque limitaelaccesoa losMOPsinnovadoresen lamayoríade lospaísesdelcontexto de la UE es su elevado precio, sobre el que influyen multitud de factores como la
propiedad intelectual (bajo protección de patente y datos de registro vs. genérico), tipo deindicación (alto volumen y precio bajo‐moderado vs. bajo volumen y alto costo comoMHs o
MOPs),elorigensintéticoyestructuramoleculardelfármaco(químicodesíntesisvs.biológicoobiotecnológico)yelgradode innovacióndelmecanismo farmacológico(e.g. first‐in‐classome‐
too) y valor terapéutico añadido (eficacia relativa frente a alternativas). Las políticas de P&Rdeben encontrar un equilibrio adecuado entre la responsabilidad fiduciaria de garantizar la
sostenibilidad del sistema sanitario y el acceso equitativo y oportuno, y al mismo tiemporecompensarsuficientementelainnovaciónparaincentivarlainversiónendesarrollosfuturos.Sielpreciosebasasóloenconsideracioneseconómicasacortoplazo(eficienciaestática),puede
ignorarelvalorsocialderivadodelosavancesalargoplazodelaI+D(eficienciadinámica)[392].En diversos análisis teóricos y estudios empíricos que han explorado la fijación de precio de
medicamentos [585] no se han alcanzado modelos satisfactorios que permitan explicar laestrategiadelaindustriafarmacéutica,quealgunosautoresdenominanblack‐boxmodel,ni,enel
caso de precios intervenidos, la compleja dinámica de las negociaciones con las autoridadessanitarias,reflejandoadecuadamentelavariedaddefactorescientíficos,sanitarios,económicos,
políticosyagentesinvolucradosqueincidenenladecisiónfinaldelprecio.
En línea con las características generales del mercado sanitario, el mercado farmacéutico deprescripción presenta una serie de particularidades que lo alejan del modelo teórico decompetencia perfecta. Bajo este, el precio deunmedicamento vendría determinado enúltima
instancia por el propiomercado a través de interacciones competitivas entre consumidores yproductores, siguiendo principios generales de igualdad de precios y de costesmarginales de
producción, de forma que los precios tenderían espontáneamente a aproximarse al coste deproducciónmásunmargendebeneficio,razonablementesuperioralamediadeotrossectores
industriales teniendo en cuenta el mayor nivel de inversión y riesgo de la I+D farmacéutica.Factoresquedeterminan las característicasparticularesdelmercado farmacéutico incluyen la
intervencióngubernamental en la fijacióndeP&Renel lanzamientoymecanismosde controlposteriores, y la existencia de barreras de entrada parciales o totales para los potenciales
competidores en una determinada indicación o segmento de mercado. Los mecanismos deprotección, principal incentivo para la innovación, incluyen el tamañomínimo necesario parapoder asumir los riesgos de la innovación, las marcas y los derechos de protección de la
propiedadintelectual(patentesdeproductoydeuso,periododeproteccióndedatosderegistro,exclusividaddemercadoparaMHsetc.).
Otracaracterísticaparticulardelmercadofarmacéuticoeslamagnituddela incertidumbreque
rodealosaspectoseconómicosyresultadosdesaluddeunnuevomedicamento,yqueafectaalatoma de decisiones de P&R. Aunque a nivel del paciente individual se pueden inferir las
probabilidadesdeobtenerbeneficio terapéuticodel tratamientoconrelativaprecisiónapartirde los estudios clínicos de registro (e.g. tasa de respuesta, mediana de supervivencia), otros
factoresysesgossistemáticospuedenincrementarlaincertidumbreacercadelaefectividadencondicionesreales(e.g.validezexternadelestudio,extrapolaciónasubpoblacionesdepacientesno incluidas en los ensayos). Por otra parte, la incertidumbre económica sobre el impacto
presupuestario, aunque no relacionada directamente con la eficiencia económica del
172
medicamento,sedebeconsiderarabarcandounaseriedeescenariosplausiblesenlasdecisionesdeP&R,yaqueunainfraestimacióndelasprevisionesdeventaspuedegenerarposteriormente
unapresiónfiscalimprevistasobreelfinanciador.Lasestrategiasparaabordarlaincertidumbreenlaentradaalmercadodemedicamentosoncológicossediscutenenlasección4.3.3.
Desde la perspectiva económica, los consumidores perciben diferentes valores de cada
combinacióndeproductosyservicios,yunaeconomíade libremercadoofrece laoportunidadpara maximizar la utilidad permitiendo la libre elección según las preferencias individuales
[586].Sinembargo,mientrasqueenlamayoríadeoperacionescomercialesunamismaentidadoagentellevaacaboladecisióndecompradeunproducto,suusoyfinanciación,enelcasodel
mercadofarmacéuticodeprescripciónestastresfuncionescorrespondenaprescriptor,pacientey pagador, respectivamente. Por tanto, el consumidor (e.g. prescriptor, paciente) tomadecisionessobreelusoderecursosajenos(e.g.segurospúblicosoprivados), loqueafectaala
responsabilidadeconómicaensusdecisionesenrelaciónconelconceptoderiesgomoral(moralhazard), con marcada inelasticidad de la demanda frente al precio y consumo de servicios
posiblemente innecesarios,quepuedenresultarenunusoineficientede losrecursos.Porotraparte, la asimetría informacional en cuanto a precios, C/E y efectividad de los diferentes
tratamientos dificulta la participación del paciente en la tomade decisiones terapéuticasmásracionalesyeficientes.
Entérminosgenerales,lasnegociacionesdefijacióndepreciodeMOPsseatienenalosmismos
procesosyprincipioseconómicosqueelrestodemedicamentos.EnlamayorpartedepaísesdelaUE, la fijacióndepreciosdemedicamentosdeprescripción financiados totaloparcialmentepor sistemas públicos está sujeta a fuertes presiones políticas de contención del gasto
farmacéutico,conobjetodemantenerelprecarioequilibrioentreaccesibilidadysostenibilidad.El precio propuesto por el laboratorio farmacéutico para recuperar las inversiones en I+D y
obtener un margen de beneficio se presenta como base para las negociaciones con lasautoridades nacionales competentes, en un proceso que frecuentemente se desarrolla en
paralelo a las discusiones de reembolso, aunque las decisiones suelen ser secuenciales. Lanegociación culmina en la aceptacióndeunpreciomáximo, que generalmente se incorpora al
procesodedecisióndereembolsoparaevaluarelimpactopresupuestario,teniendoencuentaelvalor terapéutico, rentabilidad y las condiciones del mercado, i.e. en comparación con
alternativas terapéuticas disponibles.Un aspecto estratégico esencial para la industria es, portanto,negociarunpreciodelanzamientoeconómicamenteviablequegaranticeelretornodelainversión en I+D y maximice beneficios pero que a su vez ofrezca opciones realistas de
reembolso. Las políticas de control de precios casi nunca permiten incrementos significativosposteriores, incluso en casos en que la evidencia clínica emergente pudiese justificar una re‐
evaluacióndelvalorterapéutico(e.g.nuevaindicación,beneficioclínicomayorqueelanticipadoinicialmente).
4.2.1 Marconormativoyconsideracionesgenerales
La fijación de precios y las decisiones de financiación (P&R) son competencia de los Estados
miembrosdelaUE,dentrodelmarconormativogeneraldelaDirectiva89/105/CEErelativaalatransparencia de lasmedidas que regulan la fijación de precios de los medicamentos de uso
humanoysuinclusiónenelámbitodeunsistemanacionaldeseguridadsocial[550].Lallamada‘DirectivadeTransparencia’estableceunaseriederequisitosrelativosalprocedimiento,ysus
173
principales objetivos songarantizar que las decisionesnacionales deP&R se lleven a cabodeforma transparente, en un plazo adecuado, sin interferir con el funcionamiento del mercado
interior ymanteniendo un equilibrio entre los objetivos de contención de costes, fomentar lainnovaciónfarmacéuticayfacilitarelaccesoalospacientes.Estasobligacionesincluyenplazos
límite para las decisiones de P&R (90 días para decisiones individuales o 180 días paracombinadas), y exigencias a las autoridades nacionales competentes (ANCs) de proporcionar
unamotivaciónbasadaencriteriosobjetivosyverificablesparacadaunadesusdecisiones,asícomorecursoslegalesadecuadosdeapelaciónparaelsolicitante.
Elsectorfarmacéuticohasufridocambiosimportantesdesdesuadopciónhacemásde25años,
con un fuerte aumento en el gasto público farmacéutico que ha dado lugar a sistemas máscomplejos de P&R y a la introducción de una gama más amplia y compleja de medidas decontencióndegastos,destacandolacreciente importanciade laETScomocriteriodedecisión.
Sehanproducidocambiosenlalegislacióndepatentesyproteccióndedatosderegistro,conlaaparición de genéricos y biosimilares, y al mismo tiempo se han desarrolladomedicamentos
innovadoresqueconstituyenimportantesavancesterapéuticos,peroconpreciossuperioresenórdenesdemagnitudalestándardetratamiento,yconpreocupanteimpactopresupuestarioque
amenaza la sostenibilidad de los sistemas sanitarios públicos. Estos cambios se han vistoacompañadosporunprogresivoaumentode lacomplejidaddeprocesosypolíticasnacionales
de P&R, con plazos de negociación cada vezmás dilatados, excediendo casi siempre el límitefijadoenlaDirectivayresultandoenimportantesdiferenciastemporalesdeaccesoaunmismo
medicamentoentreEstadosmiembros.Asimismoseaprecianimportantesdiferenciasdepreciopara un mismo producto, de origen multifactorial, y reflejo de las amplias disparidadesinternacionales en términosdePIB, estructura, funcionamientoypresupuestode los sistemas
nacionales de salud, y de los diferentes criterios y procedimientos de fijación de P&R a nivelnacional.Lasaccionesde laECestán limitadaspor laprerrogativade losEstadosmiembrosa
definirsuspropiasprioridadesenlagestióndepresupuestosfarmacéuticos,yvariasiniciativasrecientescomolaDirectiva2011/24/UErelativaalaasistenciasanitariatransfronteriza(quea
suvezsientalabaselegalparalacooperacióneuropeaenmateriadeETS)hangeneradograndescontroversias en relación con el principio de subsidiariedad [576]. La reciente propuesta de
revisióndelaDirectivadeTransparencia[COM(2013)168/2]tienecomoprincipalesobjetivosacortar losplazosmáximosdenegociacióndeP&Ra120días(incluyendo la fasedeETS,si la
hubiere),conimportantessancionesencasodeincumplimiento,yampliarelalcancejurídicodelrequisito de transparencia a la ETS y a los mecanismos para controlar la prescripción,consultandoalaspartesinteresadasypublicandolasmotivacionesdedecisionesdeexclusión.
El marco normativo de P&R en algunos países es diferente para los entornos hospitalario y
ambulatorio, con diferentes mecanismos de financiación incluso entre pacientes internos yexternos dentro del contexto hospitalario (sección 4.6). La mayoría de MOPs son de
dispensación o uso exclusivo hospitalarios, por lo que en muchos países de la UE suelenfinanciarseatravésdelospresupuestoshospitalarios,ysuadquisiciónylistadoenelformulario
delhospitalnoes responsabilidadde lasautoridadescompetentescentraleso regionales, sinodel comité decisor local de la farmacia hospitalaria. Antes de la introducción de nuevostratamientosdeusohospitalariodecostemuyelevadoen laúltimadécada,destacandoMHsy
MOPs, la factura farmacéutica hospitalaria no se había reconocido como una prioridad en lagestiónypolíticasanitaria,yaquesemanteníarelativamenteconstanteybaja,conunvolumen
inferior al 10% del gasto farmacéutico global. El proyecto PharmaceuticalHealth Information
174
System (PHIS) sobre el sector hospitalario europeo señala la falta de información sobre lasprácticas de P&R, modelos de financiación, sistemas de gestión, negociación de acuerdos de
adquisiciónporlicitaciónaniveldehospitalesindividualesoasociados,ocentralizadoatravésde comités municipales o regionales, o bien por medio de negociaciones directas con
proveedores, fabricantes o distribuidoresmayoristas. Una complicación añadida es la falta detransparenciaacercade lospreciosefectivosnegociadosenelámbitohospitalario,quesuelen
estar sujetos a cláusulas de confidencialidad [587] [588]. Las negociaciones posteriores a ladecisión oficial de P&R son asimismo relevantes, especialmente en el caso de Italia donde la
clasificación comomedicamentos de clase H (hospitalarios) permite a los hospitales públicosacordar descuentos confidenciales con los laboratorios farmacéuticos que superan el 50%del
preciodelista,loquelimitalautilidadprácticaderealizarunanálisisC/Esobreelpreciooficial.Los mecanismos de intervención gubernamental en el control de precios se diferencian
dependiendo delmomento de la evaluación respecto al lanzamiento (exante o expost), de laconsideración de criterios como impacto presupuestario, valor terapéutico y referencias
internasoexternas,ydesilanegociaciónincluyeaspectosrelativosalreembolsocomoacuerdosdelistaspositivasynegativas.Unapolíticamuycomúneslaevaluacióncomparativadeprecios,
biendeunmismoproductoendiferentespaíses(referenciaexterna, laprácticapredominanteenlaUE)obienfrenteaalternativasterapéuticassimilaresdentrodeunmismopaís(referencia
interna).Cuandoelpreciosedeterminaatravésdelaintervenciónnormativaenlugardeporladinámicadelmercado,elusopreferencialdeundeterminadomecanismo(e.g.referenciaexterna,
interna,preciobasadoenvalor)defineelequilibrioacorto,medioylargoplazoentérminosdebeneficiosparalosconsumidores,financiadoresylaindustria,afectandoalaeficienciaestáticaydinámica [589]. Es importante recalcar la distinción entre la fijación de precios oficiales o de
lista frente a los precios efectivos que paga el sistema sanitario o el paciente individual, quepuedenincorporarfactoresadicionales,incluyendodescuentos,copagos,paquetesdeproductos.
Tabla43Metodologíasbásicasderegulacióndeprecios
Preciolibre‐aceptadoporelmercadoe.g.EEUUoconlímitedebeneficiose.g.UKPPRSPreciocostedeproducción(I+Dretornodeinversión,fabricación,marketingydistribución)
Preciosdereferenciae.g.mayoríadelospaísesdelaUE interna:alternativasimilarenmecanismo/indicación
externa:mismoproductoenpaísesseleccionados(socioeconómico)Preciobasadoenelvalor(VBP)–sobrebeneficiospercibidose.g.Suecia
PPRS=PharmaceuticalPriceRegulationScheme.Fuente:adaptadode[571]Preciobasadoenelcoste:Laestrategiadominanteenlosenfoques‘clásicos’defijacióndeprecio
en el sector farmacéutico se basa en el concepto de coste más márgenes de beneficio, muysuperiores a otros sectores industriales para compensar elmayor riesgo percibido de la I+D.
Bajo la partida de costes se suelen englobar tanto los de producción como el retorno de lainversión en I+D, frecuentemente agregando gastos de proyectos fallidos, para mantener el
incentivoparalainnovaciónfutura.Traslaexpiracióndelosperiodosdeproteccióndepatenteydatos de registro del medicamento innovador y la consiguiente entrada de genéricos en el
mercado, se produce una dramática reducción del precio, en el caso de oncológicos inclusosuperioral90%,queilustra lamagnituddeladiferenciaentreelcostedeproducciónrealyelprecio de venta. Aunque para algunos autores es la estrategia más favorable desde una
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176
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oncología),determinarlasensibilidadalprecio,queenelcasodelosprescriptoresdependedelaresponsabilidad presupuestaria, variable en cada contexto, y capturar el valor potencial de
beneficiosyelementosdiferenciadoresdesde las fases inicialesparaorientar lasdecisionesdedesarrollo. Dependiendo del tipo de producto, contexto terapéutico y particularidades del
sistemasanitario,cadaunodelostresagentesimplicadosenladecisióndecompra(prescriptor,pacienteypagador;condiferentespreferencias,percepcionesdevalorycriterios)puedetener
un papel diferente. Por tanto, la estimación del valor percibido debe englobar tanto laperspectivaclínicadeloncólogoprescriptorcomolavoluntadycapacidaddepagodelsistema
sanitariopúblico,queenlamayoríadelospaísesenelcontextodelaUEtieneunmonopsoniodefacto,ydesusrepresentantesenlasnegociacionesnacionalesdeacceso,lasAETSydecisoresdeP&R. Aunque en la situación común de lanzamiento de medicamentos con B/R similar al de
alternativasexistentes ‐para lasque sedisponedemuchamás informaciónpor la experienciaclínica acumulada‐ se plantearían como alternativas intuitivas fijar unprecio similar o aplicar
descuentos para compensar la mayor incertidumbre, en la práctica se observa una escaladaconstantedepreciosinclusoenausenciadedemostracióndevalorterapéuticoañadido[71].
4.2.2 Referenciasexternaseinternas
Referencia externa: Un criterio utilizado frecuentemente para regular el precio de los
medicamentos, en particular en los sistemas sanitarios públicos de países de la UE, es tomarcomoreferenciaelprecioquehanestablecidopreviamenteunoovariospaísesparaunproducto
dado.Aprincipiosde2013seutilizabaen24delos27estadosmiembrosdelaUE(excluyendonotablemente Alemania y Reino Unido) a nivel del lanzamiento (Figura 32). Hay múltiples
variacionesenlaimplementaciónenlospaíseseuropeos,tantoenelámbitodeaplicación,enloscriteriosde selecciónde lospaísesy/obandasde referencia, en lametodologíade cálculodelbenchmarkprice, o en la elección del precio de referencia dentro de un grupo (e.g. media o
inferior)(Tabla44).PaísesalosquesesuelehacerreferenciasonAlemania,España,FranciayReinoUnido,yelcálculode lamediaeselmétodomáscomún[590][591][592].Aunqueesta
estrategiapuedebajarlospreciosdemedicamentosinnovadores[593],suaplicaciónprácticasecomplicapor ladificultaddeobtener informaciónactualizadadepreciosefectivos (enmuchos
paíseseuropeosconsiderablementeinferioresalospreciosoficialesdelista,enparticularenelcontexto hospitalario) y el seguimiento de su evolución dinámica, así como por la necesaria
dependenciatemporaldefijacionesdeprecioprevias[594][595].Lareferenciaexternahasidoobjetodecríticasporquecarecedefundamentoracional,noreflejaladisposiciónapagardela
sociedad y puede desincentivar la innovación [596]. Aunque se ha postulado que la adopcióngeneralizadadeestrategiasdereferenciaexternaenpaíseseuropeosconllevaunproblemadecircularidadintrínsecaqueresultaríaenúltimainstanciaenunaconvergenciadeprecios,enla
práctica se observa una notable variabilidad, atribuible a diferencias metodológicas en laeleccióndelacestadepaíses,criterios,preciosoficialesetc.[597][598].Encuantoasuimpacto
sobre la estrategia de lanzamiento, la industria podría priorizar el acceso en países conmecanismosdeP&Rmás favorables (e.g.UK,DE)yretrasarobloquear lacomercializaciónen
paísesconpreciostradicionalmentebajos[599][600],particularmenteenmercadosdelimitadovolumen,paramitigarsuinfluenciaenlasreferenciasexternas,manteniendolahomogeneidad
depreciosentrepaísesvinculadosporreferenciasylimitandoelcomercioparalelo[392][601].
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iabilidadEUsdedatossegú
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R IT
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a 5.950
66 1.38072 n/a
59 n/a
09 2.300
61 3.038
98 2.03676 3.257
a 3.333
siónsegúntipdosde:BritishKrankenversichia, y listadoidad(España)
U5úntabla34.
enpaísesEU
ES me
2.044 2.
5.498 5.
n/a 9
n/a 6.
1.179 1.n/a
n/a
2.461 2.
3.206 3.
2.175 2.3.445 3.
3.490 3.4
podecambiodNationalFormherung (DKV)de precios o.
U5
edia SD
267 422.7
614 624.4
05 207.4
317 371.9
206 115.2
089 339.7
043 130.8
019 136.7217 208.2
466 336.9
delBancodeInmulary(BNF)p) para Alemaoficiales del
CV% r
18.6
11.1
22.9
5.9
9.6
16.3
4.3
6.86.5
9.7
nglaterraafinparaelReinoUania, decisioneColegio Ofici
178
rango
1.092
1.655
457
743
313
852
344
376568
795
naldelUnido,es deal de
179
4.2.3 Preciobasadoenelvalor
Lafijacióndepreciosbasadaenelvalorgeneradoporelmedicamento(value‐basedpricing,VBP)
vinculaelpreciodeunatecnologíasanitaria,quegeneralmentesedeterminapormetodologíasdeETS,conelvalorqueofrecealsistemasanitario,enúltimainstanciareflejandolosbeneficiosagregados para la sociedad [602]. El término se suele aplicar amecanismos de regulación de
preciosbasadosprincipalmenteenelvalordeterminadoporETS,apesardelafaltadeconsensoenladefinicióndeesteconceptomultidimensionalqueintegraademásdelbeneficioterapéutico
(e.g. curativo,paliativo, retrasar laprogresión)otrasconsideracionescomoefectividad, costes,CVRS, beneficios emocionales, psicológicos y monetarios, mejoras en la productividad,
innovación tecnológica,etc. [603].Enúltima instancia,elvalordeunanueva tecnologíapuederepresentar o cuantificar indirectamente por lo que los agentes implicados en la compra
(financiador,prescriptor,paciente)estándispuestosarenunciarparaadquirirla, reconociendolalimitaciónderecursosparafinanciarlaensistemasconpresupuestoscerrados,i.e.elcostede
oportunidad expresado en términos de salud o monetarios. Mientras que para paciente yprescriptorelvalorseasociaa losresultadossanitarios independientementede loscostes, losfinanciadoresevalúanelvalordesde laperspectivaderentabilidadyeficienciadedistribución
de recursos limitados. Desde la perspectiva social, difícil de reconciliar con la del pacienteindividual, el valor es un concepto poblacional que integra beneficios globales y costes. En el
enfoque VBP destacan como principales consideraciones metodológicas la definición de lasunidades de valor relacionadas con la salud (e.g. gravedad, necesidad médica insatisfecha,
carácter innovador) yno sanitarias, la complejidaddemedir, valorar e integrar losdiferenteselementosenunaúnicamedidacomúnqueresulteenunprecioconcreto,considerandoelcoste
de oportunidad [604] [605] [606] [603] [607] [589]. Es complejo definir operativamente unaforma válida de estimar el impacto de una nueva tecnología sanitaria [506], en particular de
MOPs (Tabla 46), y el valor percibido se diferencia dependiendo de la perspectiva adoptada(socialvs.serviciosdesalud),ycontexto(sanitario,social, industrial,económico,etc.),ademásdefactorescomolaincertidumbreylimitacionesdelaevidenciaclínicayeconómica[607][608].
Asimismo,dadoqueelprecioserelacionaconelvolumendeventaseimpactopresupuestario,esimportante considerar el abanico de combinaciones de precios y volúmenes para diferentes
indicacionesyestratificacionespotenciales[609].
Aunque el VBP no constituye un mecanismo de contención de costes, reducción de preciosinasequibles ni de estimular la I+D del sector farmacéutico local, este enfoque está ganando
impulsocomoalternativaalareferenciaexterna,yaqueproporcionaincentivosalainnovaciónpara la industria global y la oportunidad a los pagadores y consumidores de señalizar
explícitamente a través de la disposición a pagar su preferencia por ciertos desarrollos,indicaciones, tipos de producto, magnitud de efecto clínico etc. La Organización para laCooperaciónyelDesarrolloEconómicos(OCDE)evaluórecientementeelpapeldeelementosde
VBPenvariospaísesdelaUE,incluyendoFrancia,Italia,yReinoUnido,concluyendoqueapesardequetodosintegranlaevaluacióndelvalorañadido(REA,gradodeinnovación),nosiemprelo
incluyenexplícitamenteen laspolíticasdeP&R[605].ElReinoUnidopreveía implementaren2014unsistemadefijacióndepreciosbasadoenVBPparareemplazarelPharmaceuticalPrice
RegulationScheme (PPRS) vigente desde hace 50 años, aunque finalmente la decisión se hapospuesto[610].Dadalalimitadaadopcióninternacionalhastalafechadeenfoquesdefijación
de precios basados en el valor como criterio principal (e.g. Suecia, Canadá y Australia), suspotencialesventajassederivandelateoríaeconómicaydeinferenciaspormodelización.
180
Tabla46ElementosparadefinirelvaloryposibleaplicaciónaMOPs
Criterios PosibleaplicaciónaMOPs
Resultadossalud(individual/poblacional) eficacia
indicación,subgrupoclínicoycontexto seguridad
Subgrupoestratomolecular PFS,OS,CVRS(ORR&DoR) incidenciaygravedadEAsmenorque
quimioterapia;¿impactotoxicidadcrónicadelMOP?monoterapia
Otrosbeneficiosensaludparapaciente,cuidadores,población menorincertidumbre(e.g.diagnóstico)
abordanecesidadesmédicasinsatisfechas,
amplíaarsenalterapéutico
menorcargadelcuidador mejoraccesoaserviciossanitarios,mayor
equidad
valueofknowing:mejoradherenciapor
percepcióndepersonalización ORR,DoRenúltimaslíneasdetratamiento,
diferentesmecanismosdeacciónparacontrarrestarresistencias
cuestionable‐MOPoralvs.quimio? cuestionable
Beneficiosparaelsistemasanitario costenetoporpacienteinferior impactopresupuestarioinferior costoshundidosoperacionales economíasdeescalaodealcance facilidaddeincorporarlatecnologíaenel
sistema(ydesinversiónfutura) mejorascadenaadmin/distribución
¿necesidaddereconsiderarETS? no incierto(agregado,usoofflabel) costescribado infraestructura,cribadomultiplex creciente,progresotecnológicocribado
no
Impactoenotrasáreas inversiónglobalylocalenI+D costesotrasáreasdegobierno aceptaciónpolítica impactosocial
investigaciónbásicadianas,patentes,IVD formación impulsopolíticoMP percepcióndepersonalización
Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[571][607]Entre las potenciales ventajas teóricas destacan la incentivaciónde la innovación socialmentedeseada en las áreas terapéuticas de necesidades médicas no insatisfechas, la reducción de
demorasenelaccesoasociadasalusodeestrategiasdereferenciaexterna,y la integracióndeobjetivos políticos en el complejo y delicado equilibrio entre la necesidad de incentivar el
desarrollo de terapias y diagnósticos innovadores (eficiencia dinámica) frente a lasresponsabilidadessocialesfiduciariasdesostenibilidaddelsistemasanitario(eficienciaestática
acortoplazo)[611][603].UnadelasprincipalescríticasalenfoqueVBPenmarcosdedecisiónbasadosprincipalmenteenelC/Eesqueelusodeunumbralexplícitoincentivaalosfabricantes
afijarelprecioparaelqueelICERcoincideconelumbralmáximo.BarrerasalaimplementacióndelVBPsonelusogeneralizadodepreciosdereferenciaexternayelcomercioparalelo,queen
elmarconormativode laUEde libre circulacióndemercancías permite ladistribucióndeunproductoadquiridoenunEstadomiembrodebajoprecioenotrodondetieneunpreciosuperior[612].OtrosretosrelevantesparalosMOPssonladefinicióndecriteriosválidosparaestablecer
elvalorfrentealadiferenciaciónartificial(e.g.silainnovaciónperseconstituyeunamétricadelvalor) (Tabla 46), la necesidad de llevar a cabo evaluaciones expost con precios dinámicos,
introduciendo una compleja dinámica de precios, en particular con indicaciones en diferentestipostumoralespara losqueelvalorpercibidodeunmismoMOPpuedeserheterogéneo(e.g.
trastuzumabencáncerdemamaygástricoHER2+)[540].
181
Preciosdinámicos
La mayor parte de antineoplásicos se desarrollan secuencialmente para varias indicacionesterapéuticas dentro del mismo tipo tumoral anatómico‐histológico, en diferentes líneas de
tratamiento,oenvariostipostumorales.Inclusoparauntipotumoraldado,elB/Rpuedevariarsegún los subgruposo estratosdefinidosporunbiomarcadorpredictivo. La estrategiade I+Dmás frecuente es orientar el desarrollo inicial a ensayos clínicos más cortos y eficientes en
pacientesmetastásicospre‐tratados,yposteriormenteextendereldesarrolloalíneasinicialesdetratamiento o a su uso adyuvante post‐quirúrgico. Enmuchos casos la aprobación inicial y el
P&Rsebasanenlaeficaciamodestaenestadiosavanzados,mientrasqueelverdaderobeneficioterapéuticodelMOP seobserva en ensayos clínicos subsiguientes en estadiosmás tempranos
donde puede llegar a aumentar las tasas de curación. En estos casos, el precio inicial norepresentaelvalorterapéuticoqueelmedicamentopuedeaportarposteriormenteendiferentes
estadios o indicaciones terapéuticas, y puede resultar en un uso ineficiente en ausencia deflexibilidad en la fijación de precios para incorporar la evidencia emergente [56] [613]. NICE
anunció en el contexto del futuro VBP la posibilidad de evaluación dinámica y flexible quepermitiría a los fabricantes ajustar el precio en respuesta a evidencia emergente (datosconfirmatorios,nuevasindicacionesterapéuticas,etc.)queafectealvalorterapéuticopercibido
del producto a lo largo de su ciclo de vida [604] [614]. Como alternativas a la complejidadoperacionaldelospreciosdinámicos,sehansugeridootrotipodeincentivos,comolaextensión
delperiododeexclusividaddedatosderegistro(análogamentealarecompensaenlalegislacióneuropea de +1 año por una indicación adicional), aunque considerando competidores
emergentes y el rendimiento económico decreciente a lo largo del ciclo de vida del productoalgunosautorescuestionansuefectividad[29].
4.2.4
Enelma
oncologaportadtendenc
combinaporpaci
escaladadiferenc
terapéuta terapi
tratamieconprec
progresiTabla47
Costemesimplificagubernam
Estrategia
arcodelam
ía,conunfeo (en ORR,ciasrecurren
acionespuedienteparad
adepreciosciación en t
tico.Lospreias dirigidas
entoshormociossuperior
ióntumoral
7Costedetr
nsualdeantinadabasadaenmentalreflejan
asindustri
muydiscutida
enómenogenPFS, OS) y
ntes(Tabla4
denresultardabrafenib+
parame‐tootérminos de
ciosexorbitas no estratif
onalesdenueresa60.000
acumulaun
ratamientoy
neoplásicossellamedianadenlaestrategiai
iales
aestrategiad
neralaunafel coste de47),conobs
renuncostetrametinib
osenlamisme evidencia
antesnosóloficadas en ti
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leccionados,siPFSenelensaindustrial,den
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eextremadaenmelanom
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iónabiraterociente.Ladu
teagregado
ínicoincrem
inconsiderarayopivotal.Prenuevosantineo
epreciosde
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rapéuticapara (OS) o m
MOPsenindiales de muy
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IVDparaMOPeciosenEEUU,oplásicosautor
laindustria
reelvalor/ente, destacestudiosreci
ado, e.g. aprosinresultado
receser indeagnitud sup
cacionesnicy alta preval
tamidaencáongadadeltr
esespertuzum
ineoplásicos
Ps,administrac,quedadalafarizadosenlosú
afarmacéutic
beneficioclcan una seriientes [615]
ox.200.000oscurativos
ependienteperior de e
cho,sinotamlencia, como
áncerdepróratamientoh
mab).
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ciónetc.estimaltadeinterveúltimos5años
182
caen
ínicoie de.Las
USDs).La
de lafecto
mbiéno los
stata,hasta
maciónencións.
183
4.3 Financiación
Apesardelaampliadiversidaddemarcosnormativos,procesos,transparencia,plazosefectivosy criterios de los diferentes sistemas nacionales de negociación del reembolso, hay algunas
característicascomunesalamayorpartedepaísesdelaUE,comoelusodelaETScomocriteriodedecisión y la inclusión en listas positivas demedicamentos financiados con cargo a fondos
públicos.ElimpactodelaETSenlatomadedecisionesdeP&Rnoestáfaltodecontroversia,yaquepuede retrasar significativamente o incluso impedir la entrada en elmercadodeunMOP
tras su aprobación por las agencias regulatorias. Las consecuencias de esta ‘cuarta barrera’(fourthhurdle)paraelaccesoefectivo,quegeneraimportantesdesigualdadesenlavelocidadde
acceso o disponibilidad efectiva de MOPs entre diferentes Estados miembros de la UE, handesencadenado fuertes críticas por parte de profesionales sanitarios y organizaciones depacientes, dirigidas asimismo a la falta de transparencia de las negociaciones de P&R. En el
marco de la MPE, la aplicación preponderante de criterios de C/E con evidente enfoqueutilitaristapoblacionalpodríaconstituirunabarrerasistemáticaalaccesoaMOPs[616][56].
4.3.1 Procedimientoydemorasenelacceso
El mecanismo de iniciación de las negociaciones de P&R y/o ETS para MOPs de nueva
aprobación regulatoria (y coDx en caso de que sólo se disponga de IVDs comerciales) puedeafectarconsiderablementealtiempodeaccesoefectivo.Elprocedimientopuedeseriniciadopor
solicitud motivada de diferentes partes interesadas como pagadores (e.g. organismogubernamental, aseguradoras), proveedores sanitarios (e.g. hospitales, sociedades médicas),
industriafarmacéutica,obiendeformaautomáticatraslaautorizaciónregulatoria(e.g.EscociayNoruega).Ensistemasqueaceptanreferenciasmúltiples,laseleccióny/opriorizaciónparala
ETS sigue criterios establecidos (e.g. relevancia clínica, riesgos y costespara elG‐BAalemán).Generalmenteexisteunaestructuraestándardepresentacióndeinformesenelexpedientealaque debe adherirse el solicitante, así como directrices, algunas aceptadas internacionalmente,
sobrerequisitosdeevidenciaymétodosparasusíntesisyanálisis.Losinformessonexaminadospor un organismo independiente o un comité de evaluación científico‐técnicomultidisciplinar
especializado,cuyacomposiciónvaríadependiendodecadasistema,perosuelesercontarconrepresentación de pagadores, administraciones sanitarias, aseguradoras, profesionales
sanitarios,académicos, industria farmacéuticayocasionalmentepacientes.Generalmente tienecarácter consultivo, y emite recomendaciones no vinculantes como apoyo a la decisión de
cobertura.Aunque el objetivo comúnes formular undictamenacercade la rentabilidadde latecnología, suvalor terapéuticoañadidoy/o si representaunusoeficientede los recursos, su
enfoque metodológico y criterios de evaluación pueden variar considerablemente. Lasdecisiones de P&R generalmente dependen del Ministerio de Sanidad a nivel central, y lamayoríadesistemasintegrantambiénlasnegociacionesdeprecio,dadasurepercusióndirecta
sobreelC/Eeimpactopresupuestario.
Aunque laDirectiva de Transparencia estipula que los plazos de fijación de P&R no deberíanexceder180días[550],enlaprácticaeltiempoentrelaautorizacióncentralizadaporlaECyla
decisión nacional de reembolso que permite la entrada efectiva en el mercado varíaampliamente en cada país. En Alemania, los MOPs son automáticamente elegibles para el
reembolso tras su aprobación regulatoria, mientras que en Francia el promedio del retrasosuperaunaño, aunqueexistenvías rápidasdeaccesoparaMHsyoncológicos sinalternativas
terapéutcomunic
el accesadiciona
finalizacestrateg
referencUnidoy
FDAy4otorgad
autorizadiferenc
Figura3
Tiempoepara16m
4.3.2
Enlama
presupuganado
sistemasMHs. Co
financiasistemát
denuevpartede
explícitoreembolque sea
ticas satisfacaciónalain
so efectivoalesa losaso
cióndelosengia de lanzam
cias externasyEEUU,apa
6enlaUE,ro una reco
aciónporlaEciassignifica
34Plazosde
entreladecisiómedicamentos
Metodolog
ayoríadesis
uestarioaúnimportancia
s, salvo en con la notab
ción públicaticodeumbr
vosmedicamejurisdiccion
os, pero la dlso,siemprean consisten
actorias (secntegraciónde
a nuevasociadosa la
nsayosclínicmiento de la
s de precioartirdeuna
revelóquemomendación
ECyladecistivasentret
autorización
óndeautorizaoncológicosde
gíaycriter
temas,laeva
noconstituyaenlosúltim
circunstancile excepción
a de tecnoloralesdeC/E
mentosnoesnesqueutiliz
disposiciónqueexistau
ntes con el v
cción 4.6). UelaETSenla
terapias onevaluación
cospivotalesa industria f
[600]. Un amuestrade
mientrasquepositiva al
ióndefinancerapiasdirig
ncentralydi
cióncentralizaerecienteapro
rios
aluaciónexp
yeuncriterimosañosyco
as excepcionn del NICE
ogías sanitarEcomocriter
frecuenteezancriterios
a pagar pueunciertograverdadero c
Una de lasasdecisione
ncológicas pregulatoria
s[579],aunqfarmacéutica
nálisis comp59antineop
enEEUUtodl 39%, con
ciacióndecagidasyquim
ictamendeE
adaylarecomobación2011‐
plícitadecrit
odedecisióonstituyeun
nales comobritánico, q
rias cuyo ICErioprincipal
enelmarcoseconómico
ede estar imadodecohercoste de op
principalessdeP&Res
prometedoraqueyasupe
quelasdemoa orientada
parativo delplásicosapro
dosestaban una media
asi26mesesioterapéutic
ETSy/oP&R
mendacióndeE2013(meses).
terioseconóm
nformalparnrequisitod
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ER no superlenlatoma
normativodsdedecisión
mplícita enrencia,loquortunidad [
críticas dequepueded
as, resultanranunoad
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financiados,ana del int
s(783días,Rcos[496].
nacional
ETSy/odecisióFuente:elabo
micoscomo
ralafijacióndeevidencia
e alternativaenda como
re 30.000GBdedecision
depaísesdennohandec
las decisionenoimplica617] [618]
e los mediodemoraraún
ndo en retrdosañosdes
dentambiénl impacto d
ctivo en el R2004‐2008p
,NICEsólohtervalo entr
RIC170días
ónnacionaldeoraciónpropia.
elC/Eoimp
deP&R,perencasitodo
as terapéuticregla gener
BP/AVAC, elnesdereemb
laUE.Lamclaradoumb
nes históricaanecesariam[619] [620]
184
s denmás
rasosde la
delae las
Reinoor la
habíare la
),sin
eP&R.
pacto
rohaoslos
cas oral la
l usobolso
mayorrales
as demente]. En
185
sistemas cuyas decisiones no hacen referencia explícita al ICER ni a otro criterio sistemáticoestandarizado, los enfoques operativos de los conceptos de valor o rentabilidad son menos
transparentes, con conclusiones vagas acerca del coste razonable en relación con el valorterapéutico[621].
La definición de umbrales explícitos que reflejen la disposición a pagar máxima por el valor
terapéuticoañadido,i.e.elcostemáximoparaalcanzarunaunidaddeefectividadestandarizadacomoelAVAC,esunaspectopolíticamentesensibleenelcontextodelasrestriccionesdeacceso
a medicamentos oncológicos. Sus defensores argumentan en favor de su simplicidad deaplicación, aparente objetividad, transparencia, consistencia y previsibilidadde las decisiones,
apoyadasen laexpresiónnuméricade losresultadosdelanálisisdeC/Eyen laposibilidaddeestandarización metodológica de su cálculo. Sostienen que no están concebidos comoinstrumentos de contención de costes, sino de optimización de distribución de recursos para
maximizarlosresultadosdesaludanivelpoblacionalconunpresupuestocerradoenelsistemasanitario público (eficiencia estática), y que indirectamente tienen un efecto positivo
incentivando inversiones e innovación futuras, al señalizar a la industria farmacéutica elpotencialVANdeunproyectode I+D, loque lepermitealinear suestrategiacon losobjetivos
sanitarios públicos (eficiencia dinámica) [622] [623] [624] [564]. El análisis sistemático detablasdeC/Ehademostradosuutilidadenlatomadedecisionesdefinanciación,yaquepermite
la comparación entre tecnologías y áreas terapéuticas diversas para el establecimiento deprioridades en la asignación de recursos [625]. Por otra parte, se ha postulado que el uso de
umbrales de rentabilidad explícitos podría incluso resultar en un incremento generalizado depreciosdemedicamentosinnovadores,yaquelaindustriatiendeaproponerelpreciomáximopara el que el C/E aún se ajusta al umbral [626]. Las críticas conceptuales se refieren a
limitaciones metodológicas inherentes y sesgos metodológicos, tales como su aplicabilidadrestringida a aquellas indicaciones para las que existan opciones terapéuticas o la
discontinuidaddelICERcuandoladiferenciaenefectividadesmínima,alaadecuacióndelAVACcomomedidaderesultadosdesaludenelcontextooncológico[565][627],aqueaumentanaún
máslaincertidumbreenlosresultadosdelanálisisdeC/E,oalacomplejidaddelaestimacióndela utilidad investigada empíricamentepormétodos como el trade‐off [628] [629] [630] [631].
Incluso dentro delmismo contexto delNHS británico, asumiendo homogeneidad de precios yusoderecursos,sehaobservadounamarcadavariabilidadenlasestimacionesdelICERusando
directricesmetodológicassimilares[632],e.g.entreNICEySMC(Tabla49).Ladefinicióndelumbralpuedevariar segúnel entorno,prioridades sanitariasy capacidadde
pago [566], y la OMS ha recomendado integrar el contexto socioeconómico, considerandorentablesintervencionescuyoICERnosupere3veceselproductointeriorbruto(PIB)percápita
del país ajustado por la paridad del poder adquisitivo [633], lo que se ha combinadorecientemente con modelado farmacoeconómico en propuestas teóricas de VBP de
medicamentosoncológicos[634].Asumiendounpresupuestofijoglobaldelsistemasanitario,elusodeunumbralestáticoimplicaquefinanciarunanuevatecnologíaconllevanecesariamenteal
desplazamiento de otras intervenciones (i.e. a un coste de oportunidad). Sin embargo, losumbrales de C/E carecen de base empírica fiable y no necesariamente constituyen un reflejoadecuado de los costes de oportunidad reales en el sistema sanitario [635] [636]. Se han
efectuado estudios empíricos sistemáticos para estimar umbrales de rentabilidad adecuados,cuantificandoloscostesdeoportunidaddelasdecisionesrealesdeasignaciónderecursos[637]
oestimandolaspreferenciasdevoluntaddepago[638].
186
Otrodelosproblemasqueplantealaadopcióndelaeficienciacomocriterioúnicodedecisión,
enparticularasociadaaumbralesestáticosdevoluntaddepago,esquelimitalaflexibilidadparaindividualizar las decisiones incorporando consideraciones adicionales dependiendo del
contexto, y para responder a cambios en la coyuntura económica y en las prioridades de lasociedad. La arbitrariedad del juicio colectivo que determina los umbrales explícitos ha sido
fuertemente criticada en debates públicos sobre la voluntad de pago de la sociedad,particularmenteenelcontextodeenfermedadesoncológicasoraras[639].Lamedidaenquelos
diferentesfactorescomolaeficaciarelativa,elvalorterapéutico, lararezadelaenfermedad,laequidad, las necesidades de colectivos específicos de pacientes o los objetivos políticos de
apoyarlainnovaciónyeldesarrolloindustrialdeberíaninfluirenlatomadedecisioneshasidoobjetodedebatescontrovertidosenelmarcodelastensionesentreeficienciayequidad[640].Enelmarcodelasdiscusionesdeequidad,sehaplanteadolapertinenciadeponderarelumbral
deC/EolosAVACsegúnlaspreferenciassociales,característicasdelospacientes(e.g.gravedad,prevalencia, edad, estadio terminal) y valores más amplios de la sociedad, para justificar la
adopcióndetecnologíascuyoICERsuperaelumbralconvencional[641].Algunossistemashanadoptado formalmente criterios que cualifican casos excepcionales (e.g. oncológicos deúltima
línea, MHs, terapias que prolongan la supervivencia en pacientes terminales) en los que,atendiendoapreferenciassocialesdesolidaridadoprincipioséticoscomolaregladelrescate,se
considera apropiado desviarse de las expectativas generales de rentabilidad y eficiencia. LaadaptacióndecriteriosalaMPEenoncologíasediscuteenlasección4.4.1.
4.3.3 Incertidumbreyacuerdosdeentradagestionada
EnlaETSydecisionesdeP&RdeunMOPycoDx,laestimacióndesuvalorterapéuticoeimpacto
sanitario es compleja, debido al mayor nivel de incertidumbre asociada a la evidencia pre‐autorizaciónenlosensayosderegistrodelMOP,particularmentelimitadaporlasrestriccionesprácticaseneldesarrolloclínicoenestratosmolecularesdebajaprevalenciaylapresiónsocial
para acelerar el acceso de antineoplásicos prometedores al mercado. La metodologíaconvencionaldeETSrequierecomplejasextrapolacionesapartirderesultadosprovisionalesen
variables de eficacia subrogadas (e.g. de mediana PFS a media de OS) y enfoques demodelizaciónparaestablecerproyeccionesalargoplazodesuefectividadencondicionesdeuso
pragmáticoenlaprácticaclínica.Lavalidezexternaenlaextrapolaciónpuedesercuestionable,especialmentecuandolamagnituddelefectoterapéuticoencondicionesidealestienemarginal
relevanciaclínica,porloqueesnecesarioverificarlosresultadosenestudiospost‐autorizaciónconseguimientoprolongado,yaportarestudioscomplementariosparaexploraroconfirmarel
B/R en subgrupos importantes (e.g. pacientes ancianos, con comorbilidades, etc.) excluidossistemáticamenteoapenasrepresentadosenlosensayosderegistro[56].
Los medicamentos con autorización condicional (sección 3.1.2) constituyen un grupo departicularinterésenrelaciónconlaincertidumbre.EnlaUEsólo13antineoplásicos,incluyendo
5MOPs,hanrecibidounaCMAentre2006y2014(Tabla48),loquecorrespondeamenosdel25%de las autorizaciones iniciales de oncológicos en el mismo periodo. Se aprecia una amplia
heterogeneidadensuvalorterapéuticoañadido,ysehallegadoaespecularqueelusodelaCMAsehaenfocadoencasosconcontrovertidoB/Rcomoformadeimponerobligacionesespecíficas,
enlugardesuobjetivopolíticoinicialdeacelerarelaccesoamedicamentosmuyprometedores(Escher2014)[443].EnelcasodeNICEdestacanlasimportantesdemoras(rango6–49m),el
187
altoporcentajederecomendacionesnegativas(50%)porC/Edesfavorable,yelhechodeque5tecnologíasnoseseleccionaroninicialmenteparaelprogramadeETS,loquesugiereunafaltade
sinergiaentre los instrumentos regulatoriosdeacceso temprano (asumiendoquehayasidoelobjetivorealdelusoefectivodelaCMA)ylosmecanismosdeETS.LosresultadosdelaETSpor
HASsugierenasimismounapercepcióngeneraldevalorterapéuticoañadidomodesto,consolo2medicamentos(sunitinib/GISTyeverolimus/SEGA)alcanzandounbeneficioimportante(nivel
ASMRII).EnAlemania,G‐BAsóloreconocecomoconsiderable(beträchtlich,nivel2)elbeneficioterapéutico del MOP crizotinib en cáncer de pulmón ALK+, al igual que AIFA en Italia, que
autorizósureembolsoprovisionalbajolaLey648/96casidosañosantesdeladecisiónformalde P&R, demorada 29 meses desde la autorización debido principalmente al alto precio
solicitado.EstocontrastaconlarecomendaciónnegativadelNICEbasadaenelC/Edesfavorableestimadoen100.000GBP/AVAC,apesardequecumplíaformalmenteconloscriteriosde‘end‐of‐lifetreatments’einnovaciónterapéutica.
188
Tabla48Autorizacionescondicionales:evidenciayresultadodeETS/P&RenUE4
ResultadoETS/P&R TiempodesdeCMA (m)
Medicamento
Indicaciónlínea
Ensayopivotal– diseño (N)Resultadosprincipaleseficacia(IC95%;p)
ACEU 1NICE 2GBA 3HAS 4AIFA NICE GBA HAS AIFA
sunitinib(Sutent)
GIST2Lmono
fase3ECADbCvsBSC(312)PFS6.25vs1.46m‐ HR0.33(0.23‐0.47;<0.01)
Jul06S R R II R 32 n/a 2 4
RCC2Lmono
2xfase2brazoúnico (106,63)ORR25.5%(17.5‐34.9)
Jul06S R R III R 37 n/a 2 4
panitumumab*(Vectibix)
CRCKRASwt2L+mono
fase3ECAO‐LvsBSC(463)PFS8vs7.3m‐HR0.54(0.44‐0.66;<0.01)
Dec07S NO R V R 49 n/a 5 12
lapatinib*(Tyverb)
mama HER2+2Lconquimio
fase3ECAO‐Ladd‐on acapecitabina(399)PFS6.23vs4.26m‐ HR0.57(0.43‐0.77;≤0.01)
Jun08S S R III R n/a n/a 1 11
ofatumumab(Arzerra)
CLL3Lmono
fase2brazoúnico (154)ORR58%(IC99% 40‐74)
Apr10S NO R V R 6 n/a 6 13
pazopanib(Votrient)
RCC1Lmono
fase3ECADbCvsBSC(435)PFS9.2vs4.2m‐HR0.46(0.34‐0.62;≤0.001)
Jun10S R R NO R 8 n/a 8 11
everolimus(Votubia)
SEGAped1Lmono
fase2brazoúnico (28)Vol0.93vs1.74cm3(0.4‐1.2;<0.001) Sep11 n/a R II n/a n/a n/a 4 n/a
vandetanib(Caprelsa)
tiroides,MTC1Lmono
fase3ECADbCvsBSC2:1(331)PFS30.5vs19.3mHR0.46(0.31‐0.69;<0.01) Feb12 n/a 3 IV R n/a 7 4 16
pixantrona(Pixuvri)
DLBCL2Lmono
fase3ECAO‐LvsBSC(140)CR20vs5.7%(3.5‐25.1;0.021)
May12 R 5 n/a NO 22 12 n/a [14]
crizotinib*(Xalkori)
pulmónALK+2Lmono
fase1+fase3ECAvsquimio(125,318)PFS7.7vs3m–HR0.49(0.37‐0.64;≤0.01) Oct12 NO 2/5b III R 10 6 17 29/5*
brentuximabvedotin*(Adcetris)
ALCLCD30+2Lmono
fase2brazoúnico (58)ORR75%,CR33%,DoR6.7m Oct12 n/a 4 III R n/a 7 4 20/0*
HodgkinCD30+3Lmono
fase2brazoúnico (102)ORR86%,CR59%,DoR13.2m Oct12 n/a 4 III R exp44 7 4 20/0*
bosutinib*(Bosulif)
CMLPh+2L+mono
fase2brazoúnico (4cohortes,502)MCyRCP2L53.4%(47.2‐59.5),3L27%(19‐36)
Mar13 NO 4 V R 7 7 11 18
vismodegib(Erivedge)
basocelularmet.1Lmono
fase2brazoúnico(2cohortes,104)ORR30.3%(15.6‐48.2),42.9%(30.5‐56.0)
Jul13 n/a 3/5b IV R n/a 7 5 20
cabozantinib(Cometriq)
tiroides1Lmono
fase3ECADbC vsBSC2:1(330)PFS11.2vs4m‐ HR0.28(0.19‐0.4;≤0.01)
Mar14 n/a 3 IV ? n/a 10 8 n/a
*negrita=MOPs.AC=autorizacióndecomercialización;BSC=bestsupportivecare;DbC=dobleciego;HR=hazardratio;O‐L=open‐label;SEGA=subependymalgiantcellastrocytoma; S‘switch’aautorizaciónconvencional.1NICE(NationalInstituteforCareExcellence):NR=norecomendado;R=recomendadoenlíneaconautorización;S=suspensióndelprocedimiento.2G‐BA(GemeinsamerBundesausschuss)categoríadebeneficioadicional(desde2011):2=considerable;3=menor;4=nocuantificable;5=nodemostrado;inferioraterapiadisponible[6],bdiferentessubpoblaciones/líneas.3HAS(HauteAutoritédeSanté)ASMR(AméliorationduServiceMédicalRendu)categoría:I=mayor,II=importante,III=moderado,IV=mínimo,V=ausencia.4AIFA(AgenziaItalianadelFarmaco):SI=reembolsadoparausohospitalario[categoríaH],NO=noreembolsado[categoríaC]*reembolsobajoLey648/96antesdeladecisiónformaldeP&R.Fuente:elaboraciónpropia[439],datosconsultados15Sept2015.
189
Aunque el impacto presupuestario no es un criterio explícito en muchos sistemas, losfinanciadores son cada vez más sensibles a la incertidumbre asociada al volumen de ventas
(independientedelarentabilidadoC/Edelaintervenciónaniveldelpacienteindividual),quepuedegenerarpresionesfiscalesimprevistasconunimportantecostedeoportunidadasociado
enelcasodepresupuestossanitarioscerrados.Almargendelprecio,factoresdeterminantesdelgastoagregadoincluyenladosis/posologíayduracióndeltratamiento,sielnuevotratamiento
se añade (add‐on) o sustituye al estándar, y el tamaño real de la población elegible paraindicaciones autorizadas, que muchas veces contrasta con las previsiones en los modelos
(sección 4.4.1). En el caso de MOPs el impacto puede aumentar considerablemente si seinfravalora la prevalencia del estratomolecular a partir de los datos limitados del ensayo de
registroonosetieneencuentaelusopotencialenotrasindicacionesdeaprobaciónposterior,yelriesgodeusoofflabel[545],queconstituyeunproblemadedimensionespreocupantesenlaeradelamedicinadeprecisión.
EnelcálculodelC/E, losmodelosgeneralmente incluyenprediccionessobre losresultadosde
lasdiferentesestrategiasdiagnostico‐terapéuticasdelusosecuencialdeIVD/coDxyMOP,yloscostes estimados a partir de los datos de utilización de recursos en los ensayos clínicos,
traducidosencosteslocalesparaqueseanrelevantesparalatomadedecisiones.Losdatosdeeficacia/efectividad en el ensayo de registro, la estimación de la utilidad, las premisas del
modeloeconómico,losdiferentesescenariosmodelados,elhorizontetemporalyextrapolaciónalargo plazo, el efecto de líneas sucesivas de tratamiento sobre OS, etc. se asocian a un cierto
grado de incertidumbre, y los análisis de sensibilidad pueden cambiar radicalmente losresultadosyladecisiónfinal[56].Comoejemploilustrativo,NICEestimaparaeltratamientoenprimeralíneadelcáncerderiñónconsunitinibuncostede71.500GBP/AVAC,quesetradujoen
un ICERde4.800 ‐110.000GBP/AVAC frenteal interferónalfa.Otroejemplo ilustrativode lavariabilidad de resultados en función de la metodología farmacoeconómica concreta es la
comparaciónderangosdeICERestimadosporNICEysuhomólogoescocés(SMC),queoperanenelmismomarcoconceptualdeC/E(Tabla49).Estavariabilidadcuestionasilamodelización
económica,enelcontextodelaslimitacioneseincertidumbreinherentesalosdatosclínicosenel contextode laMPE, realmenteofreceuna respuesta inequívoca sobre la rentabilidaddeun
MOP,aplicablecomocriterioprincipaloúnicodedecisiónparasufinanciaciónpública.
Tabla49VariabilidaddelasestimacionesdeC/EdeMOPs‐SMCvs.NICE
MOP/indicación ICERNICE1 ICERSMC1
gefitinib–pulmónEGFRm1L 59.000–72.900 90.700
cetuximab–colorrectalKRASwt 90.000–150.000 27.550–36.650
bosutinib–CMLPh+aceleradaycrónica2L 48.000–89.000 39.100–61.300
lapatinib–mamaHER2+ 59.900–74.000 78.500–93.800
crizotinib‐pulmónALK+ 100.000 50.000–230.000
imatinib‐GISTKITmadyuvante 21.500–87.200 21.000–¿?
1ICER en GBP/AVAC. CML = chronicmyeloid leukaemia; GIST = gastrointestinalstromal tumour; L = línea detratamiento; SMC = ScottishMedicinesConsortium. Elaboración propia a partir de informes de ETS del SMC yNICE.
190
Si las AETS, decisores de P&R y pagadores consideran la modelización inadecuada y/o laevidencia insuficiente, la empresa farmacéutica se plantea la disyuntiva de proceder al
lanzamiento a un precio inferior o retrasarlo y reunir la evidencia necesaria para negociarmejores condicionesdeP&R [585]. En los últimos añoshan surgido fórmulas innovadoras de
distribución de riesgos para hacer frente a la incertidumbre en la introducción en la prácticaclínica de nuevas tecnologías sanitarias de alto coste como los MOPs y evitar demoras en el
acceso,porlasquelosdecisoresdeP&Rpuedentransferirparcialmentealfabricantelosriesgosasociadosalaincertidumbresobreelimpactopresupuestarioysanitario[642].Losmecanismos
de entrada organizada (managed entry schemes) limitan la exposición del pagador, bien confórmulas dirigidas a la cartera de productos como los acuerdos generales para la devolución
parcial de ingresos sobre labasede límites acordadosde ventas, beneficioso crecimientodelgasto, o bien por mecanismos enfocados a productos específicos, que incluyen variasmodalidades(Figura35).Porunaparte,destacan losacuerdosbasadosenresultados,comola
financiaciónasociadaaldesarrollodeevidencia(coveragewithevidencedevelopment,CED), losesquemasdeaccesoalpaciente(patientaccessschemes,PAS), losacuerdosdecomparticiónde
riesgos (risk‐sharingagreements/schemes, RSA/RSS), las fórmulas de financiación condicional(conditionalreimbursement), y lasdegarantíasde resultados (paymentbyresults/performance,
PbR)(ItaliayReinoUnido).Porotraparte,losacuerdosnobasadosenresultadossonesquemaspuramente económicos en los que el fabricante debe reintegrar parte de los beneficios si las
ventassuperanlasprevisionesacordadas,mitigandoasíel impactopresupuestarioe.g.delusofuera de indicación, con tipologías que incluyen acuerdos de precio–volumen (Francia,
Alemania), y los ‘caps’ de gastos, volumen o dosis (e.g. Italia, Reino Unido) [643]. Un análisisrecientemuestraunaumentodelautilizacióndeacuerdosdeentradaorganizadaenlaUEligadoa las crecientes restricciones presupuestarias en la última década, con cerca del 40% en el
acceso a nuevosmedicamentos oncológicos. Las tipologíasmás comunes son los acuerdos deprecio‐volumen(40%), fórmulascongeneracióndeevidencia (29.4%),yprogramasdeacceso
restringido(12.6%)[644].En las estrategias de financiación con desarrollo de evidencia (CED), la cobertura suele estarrestringida almarcode registros y ensayos clínicos prospectivos, incentivando al fabricante acontinuarlainvestigacióndeefectividadyC/Eencondicionespragmáticasdeusoalolargodelafase de comercialización, y fomentando la participación de pacientes en los ensayos. Losacuerdos suelen especificar una re‐evaluación de la evidencia generada para modificar lacoberturaensubgruposespecíficosy/oelniveldereembolso.Destacacomopionerodesde2005el Centre forMedicareyMedicaidServices(CMS)en EEUU [645] [506] [646]. Los acuerdos decompartición de riesgo (RSA/RSS) son contratos confidenciales que desde una perspectivagenérica engloban cualquier tipo de acuerdo que distribuya los riesgos asociados a losresultadossanitarios(e.g.biomarcadorsubrogado,ORR,PFS,CVRS)entrelaspartesimplicadas,de forma que si no se alcanzan unos objetivos pre‐establecidos, el coste total o parcial deltratamiento recae sobre el proveedor [647] [648]. Permiten enfocar la utilización inicial ensubpoblaciones conmejor beneficio o C/E potencial, vinculando la financiación a condicionesclínicasespecíficas,yalmismotiempominimizanelusoofflabelygeneranevidenciaadicionalencondicionesreales[649][650][651][652].Enlosacuerdospayforperformance,elprecioy/onivelde ingresosestá relacionadoconel rendimiento futuroesperadodelproducto,quedebeajustarsealrangopredefinidodeC/E,yencasodenocumplirlosobjetivos,elfabricantepagaelcoste total o parcial del tratamiento. Hasta ahora, estos acuerdos se han aplicadopreferentemente a fármacos oncológicos prometedores pero un importante grado deincertidumbre sobre la eficacia (e.g. autorización condicional) y asociados a un alto coste y
poteeuro
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4.3.
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[654].Paralauevos antin
n marco pnformacióno sobre las
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contexto
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[653].Su
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s costese puedentivo a la
deberían
dimientos
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ndicional,pecialista
sionesdeprobadas
ndicacióno, vía de,etc.).En
192
oncología el caso más frecuente es el reembolso excepcional de un medicamento para unaindicación relacionada con la aprobada (e.g. diferente línea de tratamiento, en fase de
investigación clínica) o bien para otro tipo tumoral anatómico‐histológico, en particular si sedisponedeevidenciapreclínicasóliday/oclínicapreliminar,avecesanecdótica,paraapoyarla
plausibilidaddelusoenotrostumoresquecompartanalteracionesmolecularespotencialmentepredictivasderespuestaalfármaco[656][657][658].
Aunqueenprincipioelusofueradeindicacióndeberíarestringirsealmarcodeunensayoclínico,
ensituacionesenquesehanagotadolasalternativasterapéuticasdisponiblesesrelativamentefrecuente.EnEEUUsuponemásdel50%delasprescripcionesoncológicas,alestarreconocido
formalmente(aunquesupromociónporpartedelfabricanteesilegal),ypuedeserreembolsadode acuerdo con el Omnibus Budget Reconciliation Act de 1993, siempre que el tándemmedicamento – indicación haya sido incluido en uno de los compendios aprobados por los
CentersforMedicare&MedicaidServices(CMS)basándoseenlaevaluacióndelaevidenciaenlaliteratura por comités de expertos en colaboración con laAgencyforHealthcareResearchand
Quality(AHRQ) [659] [660]. En EEUU la concesión de una licencia regulatoria específica parauna extensiónde indicacióndeunproducto autorizado, particularmente en indicacionespoco
prevalentes, aporta limitadas ventajas al reembolso efectivo [661], aunque con el exorbitantecoste de nuevos antineoplásicos se ha incrementado el escrutinio de los usos off‐label no
contemplados en guías clínicas establecidas [41] [662]. En la sanidad pública en el contextoeuropeo,losusosofflabeldeMOPsdeprecioaltogeneralmenteselimitanapautasposológicasy
vías de administración no reflejadas en la ficha técnica, y se estima que menos del 10%correspondeaindicacionesalternativas[663][664],paraloquegeneralmenteserequiereunasolicitudpreviasimilaralusocompasivoparagarantizarsureembolso[504].
Elusocompasivoserefieregeneralmentealautilizacióndeunmedicamentoquetodavíanoha
obtenido la autorizaciónde comercialización,peroestá en fasedeevaluación regulatoriao enfasesavanzadasdeinvestigaciónclínica,conresultadosprometedoreseneltratamientodeuna
patología gravemente incapacitante o potencialmente mortal sin alternativas terapéuticasautorizadas [665], aunque la interpretación y mecanismos pueden diferir según el sistema
sanitario [666].Unpaciente individualbajo su responsabilidadpersonalpuede solicitarlo a laautoridadnacionalcompetenteresponsabledelprogramadeusocompasivoestablecidopor la
normativanacionalencadaEstadomiembro,quegeneralmentecoordinaasimismolosregistrosdepacientespararecolectarlaevidencia.EnFranciaexistenprogramasinstitucionalizadosquepermitenelacceso tempranoreembolsadocomolaAutorisationTemporaired'Utilisation(ATU)
durante el periodo de evaluación regulatoria hasta la decisión formal de P&R, y las recientesRecommandations Temporaires d'Utilisation (RTU) por un periodo máximo de 3años para
medicamentos oncológicos no autorizados en indicaciones sin alternativas terapéuticassatisfactorias.Estasfórmulassebasanenuncontratoformalentrelaempresafarmacéuticaylas
autoridades sanitarias que estipula las condiciones de P&R, generalmente precio libre yfinanciacióncompleta,ydefine lasresponsabilidadesdemonitorizacióndeluso,seguimientoy
recolección de evidencia [667]. La FDA contempla programas de expanded access a unmedicamento en fase de investigación para pacientes individuales o de mayor alcance ensituaciones de emergencia de salud pública, así como la solicitud directa al laboratorio
farmacéuticoparapacientes individuales (named‐patientbasis)porelmédicoespecialistabajosuresponsabilidad[662].
193
194
En varios países europeos existenmecanismos de financiación específicos paraMOPsde altocoste en el entorno hospitalario, cuyo objetivo principal es mitigar su impacto sobre el
presupuesto local o regional. En Inglaterra el Cancer Drug Fund se creó en 2011 comomecanismo de financiación adicional al NHS destinada a reembolsar nuevos medicamentos
oncológicosquenohubieransido(aún)recomendadosporelNICE[668](sección4.6.1),yunainiciativa similar del gobierno escoces prevé asignar 21millones de GBP anuales desde 2014
paraMHs(incluyendotumoresraros)norecomendadosformalmenteporelSMC.EnFranciaseha desarrollado una "listeensus" o "no T2A” complementaria a la cobertura de la seguridad
social,quegarantizaunniveldereembolsoentre70‐100%paraMHsyoncológicosdealtocosteexcluidos del sistema DRG, y otra lista de "medicamentos reasignados" para dispensación
hospitalariaapacientesambulatorios(sección4.6.3)[669].EnAlemania, losmedicamentosdealto coste tienen acceso a fondos adicionales, particularmente en el entorno hospitalario(sección4.6.2).
4.4 FactoresdeterminantesdelP&RenMOPs
Losmúltiplesfactoresqueinfluyensobreelpreciodeunmedicamentooncológicoincluyenlos
costes deproducción, la inversión en I+Dpre‐ y post‐comercialización, los precios de agentescomparables,elgradodenovedadoinnovaciónterapéutica,eltamañodelmercado,asícomola
estrategia empresarial del fabricante y las expectativas del mercado financiero [586]. Sinembargo,variosautoresdefiendenquelospreciosdelosmedicamentosnoestándirectamente
relacionados con los recursos invertidos en su I+D, ni con el resto de factores tipificados enanálisisconvencionales,sinoqueenúltimotérminoeslanecesidadmédicacurativaopaliativa,en el contextode las alternativas terapéuticasdisponibles, la quedetermina lapredisposición
por parte del pagador a aceptar el precio propuesto por el laboratorio farmacéutico [71]. Enmercados sin mecanismos de control gubernamental de precio como el estadounidense, se
traduce en el precio de venta efectivo, aunque proveedores de gran volumen y aseguradoraspuedenacordardescuentosconsiderables[670].
En el contexto de MHs, parcialmente extrapolable a MOPs, la industria tiene gran poder de
negociacióndada la faltadealternativas terapéuticas.Unanálisisempíricode los factoresquecondicionanlaestrategiadefijacióndepreciosdeMHsporpartedelaindustriafarmacéuticaen
laUE,basadoenun cuestionarioavarios fabricantes [671], concluyequeelmarconormativonacionalycriteriosusualesdefinanciación(e.g.ETS,umbralesdeC/E)tienenmenorinfluencia.Losfactoresqueinfluyenmássignificativamentesonlaeficaciademostradaenensayosclínicos
y el B/R en comparación con posibles alternativas terapéuticas (así como la disponibilidad ypreciodeéstas),loscostesdeI+Dparacumplirelobjetivobásicodeamortizarlainversión,yla
prevalenciadelaenfermedadoindicaciónconcreta.Factoresconunainfluenciamásmoderadaincluyenlagravedaddelaenfermedad,elpotencialimpactosobreelgastofarmacéuticoregional
onacional, lasdisposiciones legalesaplicablesa la fijacióndeP&Rencadapaís, los incentivoseuropeosrecibidosdurantelafasedeI+D,laspresionespolíticas,lasconsideracioneséticasyde
equidad,elnúmerodeindicacionespotenciales,loscostesdeproducción‐incluyendolamateriaprima‐,yporúltimoaspectosrelativosalacompañíacomosutamaño,carteradeproductosen
desarrollo,gastosgenerales(overheads),lastasasderegistroyloscostesdemarketing.
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ndo en varcación dada,
e prolongacite el ciclo d
[58][72][6cio terapéutiustriafarma
lanzamient
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nicialdeP&Rar para meduperiores al
eactualizacióen el caso d
hospitales silanegociaci
elacionar el puertessesgos
eo es notablsMOPs,yaqálisissistem
nteasociadosepresentan
hanaumenta
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ión de la sude vida del p
72].EnunmicooB/Rrecéuticaeno
tos reciente
Ps
ecios reales,
Rnonecesaridicamentosl 50% según
ón,recortesde medicame
n previo ación,pero tam
precio o cossylimitacion
e (Tabla 51)quelaprácticáticosparai
sasuvalortnunaseried
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es de magnnte correlaci
upervivenciaproducto, lo
mercadolibreelativodeunoncologíapar
es de medi
actualizados
iamentecoinde uso hosn acuerdos
legalespostentos oncoló
cuerdo centmbiénmeno
ste del tratanes.Lavariab
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terapéutico,deejemplosi
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nitud el cosón con el b
(Tabla 50), que ha des
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ncidenconlospitalario, sconfidencial
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amiento conbilidadgeog
en cuentaqsondediagnscorrelacion
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195
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novación,
écada,en
tamientorapéutico
aladas deo fuertes
perarunauprecio,isisdela
smo y/o
196
indicaciónsimilares,conobjetodefijarelpreciodelnuevoagenteenunrangosuperior[71].ElcostemensualdecasitodoslosantineoplásicosaprobadosporlaFDAen2012superaba10.000
USD,apesardequelamayoríanohabíandemostradoformalmenteunamejoraestadísticamentesignificativaenlasupervivencia.Lasarduascríticasdelosprofesionalessanitarioshantenidoun
impacto limitado sobre las estrategias de precio de la industria farmacéutica, pero algunasiniciativas institucionales recientes con importante repercusiónmediática han resultado en la
reducciónefectivadelpreciooficial,comoladecisióndeunodelosprincipalescentrosdecáncerdeEEUUdeexcluirdesuformularioelanti‐angiogénicoziv‐aflibercept,cuyoprecioduplicabael
delaalternativabevacizumabapesardenoofrecerventajassignificativasdeeficacia[75].
Tabla50Costesybeneficioencáncerdepulmón
Medicamento Línea DiferenciamOS Coste/AVAC(USD)
pemetrexed 1L NSQ +1.7m 91.000
M NSQ +1.8m 120.000
erlotinib* 1L EGFRm +5m 83.000
2L no‐BM +2m 43.000
M no‐BM +1m 180.000
gefitinib(*) 2L no‐BM +0.5m 47.000
bevacizumab 1L NSQ +1m 300.000
*MOPs. L= líneade tratamiento;M= terapiademantenimiento;mOS=medianade supervivencia;NSQ=noescamo‐celular,histología.C/EestimadoencontextoEEUU.Fuente:adaptadode[56]
UnMOPejemplarparailustrarladinámicadepreciosenlaúltimadécadaesimatinib,elprimerinhibidor de quinasas aprobado contra la proteína fusión oncogénica BCR‐ABL. Su
incuestionable impacto terapéutico establece un nuevo paradigma en el tratamiento de laleucemiamieloidecrónica(CML),conunacronificacióndelaenfermedadincrementandolatasa
desupervivenciaa10añosdel20%hastael85%[71].Supreciodelanzamientoen2001enelmercadoestadounidense erade30.000USDpara el tratamiento anual, basadoen el costedel
estándardetratamiento(interferón)yenunaproyecciónderetornodelainversiónen2añosapartirdeunpotencialdeventasanualesde900millonesdeUSD,considerandolaprevalenciade30.000pacientesdeCMLenEEUU.Dadalaincertidumbresobresusresultadosalargoplazo,el
dramáticoaumentodeprevalencialigadoalacronificacióndelaCMLeradifícildeestimar.Diezañosmástarde,elcosteanualdelimatinibsuperabalos92.000USD,apesardequesumercado
se había expandido al acumular nueve indicaciones terapéuticas nuevas (incluyendo otrasneoplasias hematológicas como ALL Ph+, y tumores sólidos como GIST, etc.), alcanzando un
volumendeventasanualessuperiora5.000millonesdeUSD[672].Imatinibyotrosinhibidoresde BCR‐ABL de segunda (dasatinib, nilotinib) y tercera generación como el recientemente
aprobadoponatinib,conuncosteanualde138.000USD,seconvirtieronenlaclasedeterapiasdirigidas de mayor éxito, con escaladas imparables de precios, aunque con gran variabilidad
internacional (Tabla51) [71]. La recomendaciónpositivadelNICEen2005,apesardequeelICER en las fases crónica, acelerada y blástica (37.000, 38.400 y 49.000 GBP/AVAC,respectivamente)superabaelumbraldeC/Econvencional,sebasóensucapacidadde inducir
respuestas parciales o completas prolongadas en la práctica totalidad de pacientes, en unapatologíaquecarecíapreviamentedealternativasterapéuticaseficaces.
197
Tabla51VariabilidadinternacionalenpreciosdeMOPsparaCML
imatinib nilotinib dasatinib
EEUU 92.000 115.500 123.500
Alemania 54.000 60.000 90.000
ReinoUnido 33.500 33.500 48.500
Francia 40.000 51.500 71.000
Italia 31.000 43.000 54.000
CostedeltratamientoanualenUSD(2013),leucemiamieloideenfasecrónica.Adaptadode[672]
4.4.1 AdaptacionesmetodológicasenlaETSyP&R
ConsiderandolaparticularidiosincrasiadelaMPEenoncología,sehaplanteadoeldebateentreeconomistas de la salud de si tanto los métodos y criterios convencionales de análisis
farmacoeconómicoyETScomolosprocedimientosdeP&RenlamayorpartedepaíseseuropeossonadecuadosparagarantizarelaccesoefectivoalmercadodeMOPsycoDx,osideberíanseradaptados a las particularidades y limitaciones de la MPE y al contexto oncológico, con
importanteslagunasterapéuticasycargadodeconsideracionessociales,éticasyemotivas[673][632]. Algunos expertos en principio no favorecen el desarrollo demetodología específica de
ETS para MOPs y coDx, aunque reconocen que en la práctica se realizan una serie deadaptaciones debido a la baja prevalencia y al contexto oncológico [56]. Los defensores del
excepcionalismode lamedicina personalizada sostienen que representa un cambio radical deparadigma, y que requiere un replanteamiento de la ETS para distanciarse de la perspectiva
poblacional del análisis de C/E, que no capta adecuadamente respuestas diferenciales deindividuos o subgrupos que podrían beneficiarse significativamente de tratamientos con unaparente valor añadido limitado a nivel poblacional. Argumentan que la metodología
convencional de ETS, a pesar de su pretendida objetividad, no contempla dimensionesrelevantes como aspectos innovadores y beneficios más amplios de MOPs y coDx (que
idealmente deberían ser evaluadas conjuntamente como tecnologías co‐dependientes), juiciossociales y consideraciones éticas, limitaciones para el retorno de la inversión derivadas de la
segmentación del mercado, así como la rentabilidad general de la estrategia de MPE, cuyosahorrosa largoplazodebenser capturadosy recompensadosadecuadamenteenelpreciodel
IVD/coDx(sección4.3.2)[17][367].
La evaluación del valor terapéutico y económico añadido de los enfoques estratificados enoncología, para demostrar sus postuladas ventajas frente a abordajes empíricos clásicos entérminosdeC/E,potencial reduccióndelgastosanitarioymejoraen lacalidadde laatención,
plantea importantes retosmetodológicos.Almargendeque losprecios tanelevadosdeMOPsrestringen las posibilidades de ahorro derivadas de la estratificación, los análisis
farmacoeconómicosgeneralmentenocontemplanlageneracióndenuevoscostescuyamagnitudpuede incluso superar los del tratamiento farmacológico, entre los que destacan la
implementacióndeinfraestructuraygastosoperacionalesasociadosalosprogramasdecribadomolecular,particularmenteparaobteneryanalizarperfiles ‘‐ómicos’ integrales,el tratamiento
deefectosadversosespecíficos,oelseguimientodinámicointensivopormarcadoresbiológicos,biopsiaslíquidasydatosdeimagen.ElgradodeincertidumbreacercadelB/RyC/Epuedeser
considerablementemayor si labaja prevalencia del estratomolecular limita la factibilidad deECAs. Se plantean escenarios complejos cuando el ICER varía significativamente dependiendo
198
delcontexto(población,subgrupos,tipodetumor,líneadetratamiento,etc.)(Tabla50)[548].Otro problema importante es el desconocimiento de la historia natural del estratomolecular
definidoporelbiomarcadorpredictivo,esencialparallevaracabocomparacionesindirectasdeefectividadconotrasterapiasdirigidasocitotóxicas,desarrolladasporlogeneralenpoblaciones
noseleccionadasporcriteriosmoleculares,yproyectarestimacionesdelbeneficioclínicoalargoplazo en la población de interés. La falta de datos epidemiológicos y clínicos en la literatura
médica acerca del estrato de interés limita las inferencias de comparaciones indirectas yreferenciashistóricas,yportantolosanálisisdeeficaciayC/Erelativas,teniendoencuentaque
laaberraciónmolecularconcretapuede tenerun fuertecomponentepronóstico favorable(e.g.mutacionesactivadorasdeEGFRencáncerdepulmón)odesfavorable(e.g.HER2encáncerde
mama) que determinan una evolución e incluso respuesta diferencial a terapias dirigidas oquimioterapias (e.g. ORR~50% con quimioterapia 1L en cáncer de pulmón ALK+) encomparaciónconlapoblaciónnoseleccionada[674].Enestesentido,esimportantedestacarla
importancia fundamental de desarrollar registros de pacientes que incorporen perfiladomolecular multiplex amplio del tumor con metodología rigurosamente estandarizada, para
obtener informaciónmuy valiosa acerca de la historia natural y prevalencia real de subtiposmoleculares muy raros definidos por oncogenes driver potencialmente accionables
terapéuticamente(e.g.translocacionesdeNKTRconprevalencia0.1‐1%encáncerdepulmón),paralosquelarealizacióndeECAsderegistroplanteaverdaderosretoslogísticos.
La ETS coordinada de tecnologías co‐dependientes MOP y coDx debe tener en cuenta
consideracionesadicionalesrelativasalavalidezyutilidadclínicadelIVD/coDx,porlogeneralsobre evidencia limitada procedente de estudios metodológicamente inadecuados. Factoresimportantes son la compleja asociación probabilística entre biomarcador predictivo o perfil
molecular y respuesta terapéutica, la prevalencia del biomarcador en el tipo tumoral, elrendimientodelcoDx(e.g.valorespredictivos,sensibilidadyespecificidad, facilidad, rapidezy
costede laprueba) condiferentespuntosde corte, losmétodosanalíticos alternativos, costesadicionalesysecuenciaidóneadelaspruebas(sección4.5.1).
EnloquerespectaalaconsideracióndelasparticularidadesdelcontextooncológicoenlaETSy
P&R, reconociendo las circunstancias diferenciales de los tratamientos paliativos paraenfermedades oncológicas terminales, se han introducido mecanismos de financiación
especiales(e.g.CancerDrugFundenelReinoUnido,sección4.6.1)yadaptacionesmetodológicas.Algunas AETS tienen en cuenta explícitamente el valor social de medicamentos dirigidos acolectivos de pacientes desfavorecidos por falta de alternativas terapéuticas efectivas y/o
desinteréscomercialdelaindustriaensupatología,aplicandocriteriosmenosrestrictivosenlaevaluaciónfarmacoeconómicayconsiderandoumbralesdeC/Esuperiores.Ejemplosincluyenla
reciente directriz del NICE para tratamientos end‐of‐life que prolonguen la supervivencia depacientesenfaseterminal,olapropuestadeseiscriteriosadicionalesalbeneficioclínicoyC/E
quesepretendenintegrarenelmarcodelfuturosistemaVBPenelReinoUnidocomoreflejodelassupuestaspreferenciassociales[675].Inclusoenalgunossistemascuyomarconormativono
contempla disposiciones explícitas para antineoplásicos, se consideran otros criteriosadicionales en la ETS como la rareza, el grado de innovación, la disponibilidad o ausencia detratamientosalternativossatisfactorios,elimpactoglobalenlasaludpública,consideracionesde
equidadysolidaridad,gravedadeimpactodelasintomatologíasobrelaCVRSyautonomíadelpaciente, que motivan una desviación clara de los criterios convencionales de decisión, o la
aceptacióndeunmayorgradodeincertidumbreenlaevidencia[56].
199
LaincorporacióndecriteriosadicionalescomoelvalorsocialenelmarcodelaETSescomplejay
plantea importantes controversias desde el punto de vista teórico, dadas sus implicacioneséticasenlaasignaciónderecursosfinitosenlossistemassanitariosylosdesafíosprácticosensu
implementación [676] [677]. La priorización según la perspectiva social requiere evidenciaempírica robusta para determinar las preferencias, e.g. por métodos deliberativos o
experimentos de elección discreta [678] [679]. Un ejemplo del primero es elCitizen’sCouncilintegradopor30miembrosnoexpertosreunidosporelNICEparasometerlafinanciacióndelos
MHs por el NHS a debate público y aportar mayor transparencia a la toma de decisiones,explorandoelvalorsocialasignadoaparámetroscomogravedad,contextoterminalyrareza.Las
conclusiones revelaron una preferencia a otorgar un estatus privilegiado de financiación(aceptacióndeunpremiumprice)sóloatratamientoscurativosocontextosdegravedadyvalorterapéutico significativo, y no a los que resultan en una prolongación modesta de la
supervivencia[680][473].Laevidenciaempíricadeexperimentosdeeleccióndiscretasobrelaspreferencias sociales en el contexto canadiense [681], noruego [682], y británico en más de
4.000 individuos [683], sugiereque lapoblación encuestadanodefendía el contexto terminal,oncológico y/o rareza o poblaciones desfavorecidasper se (a igualdad de condiciones) como
posiblesjustificacionesdeunaprimadeprecioocondicionesprivilegiadasdefinanciación,peroen cambio se valoraban factores como la gravedad, la ausencia de alternativas terapéuticas y
beneficios sociales más amplios como la reducción de la dependencia de cuidadores. Susconclusionescontrastan,portanto,conlapolíticadelNICEdediscriminaciónpositivadeMHsy
tratamientospaliativos(end‐of‐life),laspremisasdelmodelopropuestodeVBPyaniveldelNHScon el trato preferencial de losmedicamentos oncológicos tras la implementación delCancerDrugFund.ParaintegrarlaspreferenciassocialesmanteniendounmarcogeneraldeETSbasada
enelACE,seplanteanlasalternativasdeponderarlasunidadesderesultadosdesalud(AVAC)por métodos como el ‘person trade‐off’ [684] o la presentación estructurada y discusión
integrada de las diferentes dimensiones, considerar criterios adicionales que reflejenparámetros adicionales de su valor percibido (e.g. análisismulti‐criterio) o bien el ajuste del
umbral de disposición de pago según el contexto clínico específico. La influencia de lascaracterísticasespecíficasde la indicaciónterapéuticasobreelP&R, incluyendo laprevalencia,
sediscuteenlasección4.4.2.
Elusodeumbralesdedisposiciónapagarconvencionalesenelcasode losMOPs,al igualqueparaotrosmedicamentosestratificadosnooncológicosyMHs,resultacontrovertido,dadoqueelICER de la mayoría de los MOPs que se han sometido formalmente a una evaluación
farmacoeconómica por análisis de C/E supera con creces el umbral aceptado explícita oimplícitamenteenlamayoríapaísesqueconsideranelcriterioderentabilidadoeficienciaensus
decisiones de financiación pública de medicamentos. Como ejemplo, en una muestra de 13tándemsMOP/indicación evaluados por el NICE, sólo en 3 (23%) casos el límite inferior del
rango de C/E estimado por el AppraisalCommittee se encontraba por debajo del umbral de30.000GBP/AVACaceptadousualmente(Tabla52).Portanto,sureembolsodifícilmentepuede
justificarsesinreferenciaaconsideracionesadicionales,particularmenteenelcontextopaliativode lamayorpartede tumores sólidosmetastásicos,donde las ganancias en supervivencia songeneralmente muy limitadas. Algunos autores han reconocido la necesidad de políticas de
ETS/reembolsoespecíficasparamedicamentosdebajovolumenenunidadesyaltocostecomoMHsymedicamentosestratificados,queidealmentedeberíanalmismotiemporecompensarla
innovación (alineando objetivos con las políticas de incentivación de I+D de MHs y de
200
investigación básica en cáncer), asegurar unamayor rentabilidad para el sistema de salud, ygarantizar el acceso equitativo y ágil a nuevas terapias eficaces para aquellos subgrupos de
pacientes con mayor probabilidad de obtener beneficio terapéutico. En el caso de MOPs, lacombinación de la diferente percepción científico‐biomédica (personalización), valor social
(oncología) y la baja prevalencia de las patologías diana (estratificación) podría justificar unadesviación de los criterios rutinarios de evaluación, considerando factores adicionales
específicos [322]. Análogamente al estatus de financiación privilegiado de los MHs, lasindicacionesdeMOPssuelenserpatologíasgravessinalternativasterapéuticassatisfactorias,y
aunqueelcosteanualporpacientepuedesermuyalto,el impactodecadaMOPsobreelgastofarmacéuticoglobaleslimitadodebidoalbajonúmerodeafectadosyaladuracióngeneralmente
limitadadeltratamiento[322].Sinembargo,estaargumentaciónescuestionable,ylamagnituddelproblemasehaamplificadoen laúltimadécadadebidoalnúmerocrecientedeMOPs, contratamientoscrónicosalargoplazoenalgunoscasos,yalasprevisionesfuturasconelaugedela
farmacogenómica y lamedicina individualizada, conun potencial impacto presupuestario quepodríallegaraamenazarlasostenibilidaddelaatenciónoncológica.
Tabla52UmbralesdeC/EestimadosporelNICEparaMOPs
MOP Indicación,BM,línea ICER(rango)GBP/AVAC Recom.
imatinib CMLPh+AP,CP 26.000 – 87.000 R
dasatinib CMLPh+AP,CP 43.800– 88.000 R
nilotinib CMLPh+2L 44.000– 104.500 R
bosutinib CMLPh+2L+ 48.000– 89.000 N
lapatinib mamaHER2+2L+ 59.895– 74.000 N
fulvestrant mamaHR+1L+ 35.000 N
gefitinib pulmónEGFRm1L 59.000– 72.900 R
crizotinib pulmónELM‐ALK+2L 100.000 N
vemurafenib melanomaBRAFV600E1L 44.000– 51.800 R
cetuximab colorrectalKRASwt2L+ 90.000– 150.000 N
panitumumab colorrectalKRASwt2L+ 110.000‐ 150.000 N
imatinib GISTKITm2L+ 14.000 – 59.000 R
imatinib GISTKITmadyuvante 21.500 – 87.200 N
Fuente:elaboraciónpropia,basadoenloscorrespondientesinformesdeETSdelNICE.Los críticosde lamedicinapersonalizada cuestionanhastaquépunto la sociedadpuede estar
dispuesta a comprometer la eficienciadel sistema sanitario en términos globales a cambiodegarantizar el acceso a MOPs que no ofrezcan un beneficio terapéutico muy significativo, en
particularbajo la coyunturaeconómicaactualqueha llevadoa la implementacióndemedidasdrásticas de control del creciente gasto farmacéutico en otras áreas terapéuticas. La mayor
disposición de pago por MOPs basándose únicamente en consideraciones de equidad, sin unincremento compensatorio del presupuesto sanitario global, necesariamente implicaría un
ingentecostedeoportunidadenunsistemaconrecursos limitados,yportantorequeriríaunare‐asignaciónderecursosdesdeotrasáreasterapéuticas,paralasquehabríaquereajustar losumbrales [685]. En el contexto de MHs, se ha argumentado en favor de aplicar los
procedimientosycriteriosconvencionales,yaquelabajaprevalenciadelasenfermedadesrarasnojustificanecesariamenteuntratamientoprivilegiadodeMHs(premiumprice)frentealresto
demedicamentos[686].
201
Análisismulti‐criterio
Losenfoquesholísticosdeevaluaciónmultidimensionaldelvalortienenencuentaunconjunto
másampliodeparámetrosqueelbeneficioclínicoycostemonetarioenelACE.Enlosmétodosdeanálisisbasadosenmúltiplescriteriosdedecisión(MultipleCriteriaDecisionAnalysis,MCDA)la inclusión,puntuaciónyponderacióndeparámetros relevantes sebasa en la experienciade
agentes decisores y partes interesadas, para integrar o equilibrar puntos de vistacomplementariosodivergentessobreelvalor,e.g.pormétodosdeliberativos[687][688][689].
ElMCDApermitemedir loselementosdevalorenunidadesnaturalesoescalasconstruidas,ysegúnsuimportanciarelativadecidirsobresuinclusióncualitativa,ycuantitativamentesobreel
peso relativo. El valor agregado puede señalizar la necesidad de reconsiderar el umbral yproporcionar una referencia de valor para considerar lamagnitud de la desviación aceptable.
Para cada tándemdemedicamento‐indicación se diferencian varios grupos de características:carga de la enfermedad (tamaño de la población, gravedad, necesidad clínica insatisfecha,
alternativas terapéuticas), impacto terapéutico (eficacia/efectividad, seguridad/tolerabilidad),nivel de innovación (avance o continuación, clase ATC, spill‐off) y el impacto socioeconómico(beneficiosampliosparasaludpúblicaysociedad,costesdirectoseindirectos)[687].Seasignan
puntuaciones de preferencia o ‘utilidad’ para generar funciones de valor comparables entrediferentes tecnologías y contextos, sepondera cadaunode los criterios según su importancia
relativaenladecisiónfinal,yporúltimosecalculaelvalorglobaldecadaopciónapartirdesuspuntuacionesylosfactoresdeponderacióndelosdominios,sometiendolosresultadosaanálisis
de sensibilidad [688]. En el contexto de MHs, el grupo de trabajo MoCa (Mechanism ofCoordinatedAccess) que incluye representantes de la EC, pacientes, industria farmacéutica y
autoridades competentesnacionales,hapropuesto recientementeun sistemamatricialpara lafijacióndepreciosconposibleaplicaciónaMOPs.Parámetrosincluyenlaprevalenciaagregada
en la UE (número de pacientes 250.000<>25.000<>2.500<), disponibilidad de alternativasterapéuticas, efectividad relativa (incremental, mayor, curativa), tasa de respuesta(>60%<>30%<) y grado de incertidumbre (prometedor pero no documentado; plausible,
inequívoco)[690].
Impactopresupuestario
En la UE, el efecto de la introducción de nuevos fármacos oncológicos sobre el gastofarmacéutico es significativo,muy superior al de otras áreas terapéuticas. Cabe prever que la
tendencia actual continuará a medio‐largo plazo, considerando que la oncología es el áreadominanteenlaI+Dfarmacéutica,conmásde1.000candidatoseninvestigaciónclínica,precios
muysuperioresaotrasáreas terapéuticas,yelconstanteaumentoen la incidenciademuchostipos de cáncer. Esta problemática es particularmente controvertida en relación con la
sustitución progresiva de paradigmas terapéuticos con la creciente adopción de estrategiasestratificadasopersonalizadasbasadaseneluso‘racional’denuevasterapiasdirigidasdemuy
altocoste,frecuentementeofflabelatendiendoahipótesisbiológicasnovalidadas,ensustitucióndeocombinaciónconquimioterapiasclásicasdebajocoste.Enunasituaciónhipotéticaenque
una entidad anatómico‐histológica dada (e.g. cáncer de pulmón no microcítico, NSCLC) sesubdividiese en múltiples subconjuntos/estratos definidos por biomarcadores molecularespredictivos para los que existiesen terapias dirigidas específicas, es plausible asumir que –
independientemente de los resultados clínicos ‐ el coste global del abordaje aumentaría enórdenes de magnitud comparado con la quimioterapia, que constituye el estándar de
202
tratamientoparalamayoríadepacientes,exceptuandotumoresEGFRm(~15%)yALK+(~5%).
LaincertidumbrerelativaalimpactopresupuestariodelosMOPsenelmomentodeladecisióndeP&Resparticularmentepatente,yaqueademásdefactoresclínicosusualesquedeterminan
el tamañode lapoblacióndepacientes teóricamenteelegibles, como laprevalencia/incidenciadelaentidadydelsubgrupodefinidoporlascondicionesestipuladasenlaindicaciónautorizada
y/o reembolsada (e.g. línea de tratamiento, combinación, estado funcional, contraindicacionesetc.), se plantean otros factores adicionales específicos de la MPE que aumentan la
incertidumbre sobre el potencial de ventas. Destacan la estimación de la prevalencia real delbiomarcadorquedefinelaestratificaciónydelgradodeadopciónclínica,queasuvezdepende
tantodelaimplementaciónefectivadelaestrategiadecribadomolecularconelIVD(queactúacomogatekeeperpara laprescripción)comode lapercepcióndeprescriptoresypacientesdelgrado de innovación e incertidumbre (particularmente para MOPs first inclass de costemuy
elevado). Otros factores con impacto incierto sobre el volumen son la duración variable deltratamiento hasta progresión (frente a la certidumbre del número máximo de ciclos con
quimioterapias) y con ajustes dinámicos de dosis, y la previsión de la utilización fuera deindicación (off label), particularmente en otros tipos tumores que compartan la misma
aberraciónmolecularpredictiva.
4.4.2 Indicación
Prevalenciaypotencialdeventas
La estimación del potencial de ventas en volumen/unidades y cuota demercado depende del
tamaño efectivo de la población diana (prevalencia/incidencia de la entidad clínico‐histopatológica y del biomarcador predictivo que define el estrato molecular, criterios de
elegibilidad como línea de tratamiento, estado funcional etc.), la tasa de adopción por losprescriptores(cuotademercado),laposologíayduracióndeltratamiento,etc.Lainfluenciade
lararezadelaentidadclínicaydelsubgrupomolecularsobreelP&Rescompleja,yafectaentreotros parámetros al cálculo de los costes incrementales, a los juicios de valor sociales que
apoyanunestatusdefinanciaciónespecialparaMHs,a la incertidumbresobreefectividadyalretornodelainversión[691].EnelcontextodeMHsnoespecíficamenteoncológicos,evidenciaempírica sugiere una correlación inversa entre prevalencia de la indicación y coste anual del
tratamiento [692] [693], pero la variabilidad de contextos clínicos y efectividad demostradalimita lavalidezde las conclusionesysuextrapolacióna laoncologíaestratificada.Unode los
principalesargumentosdelaindustriafarmacéuticaenlajustificacióndeprecioselevadosparalosMOPsdirigidosasubgruposmolecularespocofrecuenteseslanecesidadderecuperaciónde
la inversión en I+D a partir de un mercado potencial mucho más limitado en número deunidadesqueenelcasodetumorescomunes,loquesetraduceenunmayorcosteporpaciente.
Sinembargo,estaargumentaciónsebasaenvariaspremisasdiscutibles.RespectoalainversiónenI+D,unaspectocontrovertidoessisepuedeasumirigualdaddecostestotalesdeldesarrollo
clínico en comparación con indicaciones no seleccionadas, aunque es cierto que laimplementación de programas de cribado para la identificación de pacientes puede plantearimportantes desafíos logísticos, que actualmente se abordan por estrategias novedosas como
ensayosumbrella(sección2.2.5).Encuantoaltamañoefectivodemercado,enlasnegociacionesdeP&R,laindustriaempleacomojustificacióndelospreciosextremoselpotencialdeventasen
laregióndeinterés,sinconsiderarelmercadoyvariabilidaddepreciosanivelglobal.
203
Laincertidumbreacercadelaprevalenciarealdelbiomarcadorpredictivoenlaentidadtumoraltieneimportantesimplicacionessobreelimpactopresupuestario,yaqueenlaliteraturaporlo
general seapreciaunaconsiderablevariabilidad,dependiendode factorescomoelnúmerodecasosconsiderados,latécnicautilizadaoladefiniciónarbitrariadelpuntodecorteenelcasode
variablescontinuascomoexpresiónenIHC.Laextrapolaciónapartirdedatosdelensayopivotales problemática, debido al número reducido de pacientes reclutados, y al posible sesgo de
selección de pacientes en el contexto de centros oncológicos académicos, no necesariamenterepresentativosde lapoblacióngeneral.Asimismo,cambiosen laprevalenciaderivadosdeunefecto terapéutico significativo sobre la esperanza de vida (e.g. cronificación de la CML por
imatinib)puedenresultarenunaumentogradualconsiderabledelaprevalenciayportantodelapoblaciónelegible.Encuantoa laadopción,dependiendode laprevalenciayutilidadclínica
delbiomarcador,ydelaeficacianetayrelativadelMOP,sepuedendarescenariosdiferenciadosen cuanto a la potencial cuota demercado. Si la estratificación es necesaria para alcanzar la
paridadclínicaeneficaciacontratamientosdisponiblesyobtener laaprobaciónregulatoria,elMOP puede obtener una cuota de mercado en el rango 20‐30% similar a antineoplásicos
convencionales ‘empíricos’ de gamamedia, pero en un mercado más pequeño, por lo que lasegmentación puede comprometer la viabilidad económica con las estructuras de incentivos
actuales. Sin embargo, si la estratificación permite identificar un subgrupo con respuestaexcepcionalmente alta, la percepción de una importante mejora en eficacia y/o seguridadcomparada con tratamientos alternativos en la población no seleccionada pueden determinar
unacuotademercadomuysuperior(hasta80%)alospromediosdela industriay justificarlaimplementaciónrutinariadelaestrategiadecribadomolecular,consuscomplejidadeslogísticas
ycostesasociados[29].
El debate acerca de la justificación de estatus excepcional de reembolso y premiumprice deMOPs por las características particulares del contexto oncológico, el elevado precio y la baja
prevalenciadelasindicaciones,sehaabordadoparcialmenteenlasección4.4.1.EnelcontextodeMHs, se ha defendido la preponderancia del valor social sobre la eficiencia económica, de
formaquelararezadelaenfermedadpersejustifiquelafinanciacióndeuntratamientoaunquesuC/Enoseafavorable,ponderandolosAVACs,estableciendocriteriosdedecisiónadicionalesoumbrales de rentabilidad alternativos [691] [694] [639]. El NICE, que favorece una
discriminaciónpositivadelosmedicamentosultra‐huérfanos,llegandoaaceptarICERs10vecessuperiores al umbral convencional, hapublicado adaptacionesde lametodología deETS a las
limitaciones en la evidencia clínica, con requisitos de evidencia más laxos. Sin embargo, laincorporaciónexplícitadelararezacomofactordeterminanteenlaETSseoponeradicalmente
alpuntodevistautilitariosubyacentealusoconvencionaldelanálisisC/E,sehaargumentadoquedeberíaserobjetodeunconsensosocialpreviobasadoenevidenciaempíricasólida[695].
204
Pronóstico,gravedadyalternativasterapéuticas
Aspectos relativos a la indicación con importantes implicaciones para la ETS y P&R son elpronóstico (morbilidadymortalidad), gravedady la estimaciónde la cargade la enfermedad,
paraloqueenoncologíaexistenvariosindicadorescomolaesperanzadevida(e.g.mOS,tasademortalidada1,3y5añospost‐diagnóstico),laevoluciónentérminosdeprogresión(PFS,TTP)orecaída (RFS, DFS/EFS), la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS/HRQoL, PROs
genéricosoespecíficosdepatología)oindicadoresmixtosdesupervivenciayutilidadcomolosAVAC.Lasenfermedadesoncológicasconstituyenensuconjuntounacategoríamuyheterogénea
entérminosdepronóstico,inclusoaniveldediferentessubgruposclínicosomolecularesdentrode unamisma entidad anatómico‐histológica (e.g. estadios inicial vs. avanzado ometastásico;
estratosdefinidosporbiomarcadorespredictivos/pronósticos).Mientrasque en algunos tiposdetumoresdemuymalpronósticocomoelglioblastomayelcáncerdepáncreaslamedianade
supervivencia desde el diagnóstico inicial es inferior a un año, con respuestas a terapiasfarmacológicasmuyrarasytransitorias,otrostiposdetumorespresentanunaevoluciónmucho
másfavorable,conunaimportantefracciónderespuestasparcialesocompletasaquimioterapiaoterapiasdirigidas,queresultaninclusoencuras(e.g.ALL,seminoma)ocronificación(e.g.CML)de la enfermedad. Se ha postulado que las terapias dirigidas y MOPs podrían tener mayor
potencial terapéutico en estadios tempranos de la enfermedad, sobre hipótesis biológicas yevidenciapreclínica (e.g.menorgradode inestabilidadgenómicayheterogeneidad tumoral)y
limitadosejemplosclínicosnosiempreconcordantesentrediferentesagentesytipostumorales(e.g.mejorrespuestaterapéuticaenprimeralíneaotratamientoneo/adyuvante).Sinembargo,
en oncología estratificada, al igual que con citotóxicos y terapias dirigidas, la industriafarmacéuticasuelepriorizarestratégicamentelasindicacionesdeúltimalíneaconsupervivencia
limitadacomoleadindications,quepuedenconduciraunrápidodesarrolloclínico,aprobaciónycondiciones favorablesdeP&Rpor laaltanecesidadpercibida, yenextensionesde indicación
posteriores avanzan a líneas de tratamiento más tempranas o incluso al contexto adyuvante(Figura37).
El NICE introduce en 2009 los criterios ‘end‐of‐life treatment’ para justificar formalmente lafinanciación de medicamentos destinados al tratamiento de pacientes terminales de
enfermedadesrarascuyoICERsupereelumbralconvencionalde30.000GBP/AVAC[696].Losrequisitos concretos son indicación enpacientes con esperanzade vida corta (medianadeOS
con tratamiento estándar < 24 meses), evidencia sólida de extensión significativa de lasupervivenciasuperiora3mesesencomparaciónconotrostratamientosutilizadosenelNHS,y
un límite de pacientes potenciales < 7.000 en Inglaterra, considerando todas las indicacionesautorizadas.Aunquenoseha fijadoexplícitamenteunumbral revisado, sehaestimadoqueel
NICEestádispuestoaaceptarunaprimade12.000GBP/AVACencomparaciónconlamediade38.000GBP/AVAC para medicamentos oncológicos que no cumplen los criterios [697]. Se hacriticado este tratamiento privilegiado del contexto terminal por no corresponder
necesariamente a las preferencias sociales evaluadas por métodos empíricos [679] [683].Evaluaciones de MOPs como ‘end‐of‐life treatments’ incluyen crizotinib en cáncer de pulmón
ALK+ybosutinibenCMLPh+,queresultaronenrecomendacionesnegativasde financiaciónapesardequeambascumplíanformalmenteloscriterios.
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206
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207
4.4.3 Medicamento/desarrollo
CostedeI+D
LaindustriafarmacéuticahamantenidoquelamagnituddesuinversiónenI+Dyelaltoriesgode fracaso en comparación con otros sectores industriales, y en particular de medicamentos
oncológicos frente a otras áreas terapéuticas, justifican la necesidad de fijar precios altos quegaranticen el retorno de la inversión en I+D e incentiven el desarrollo de medicamentos
innovadores. La restricción demercado deMOPs inherente a la estratificación, generalmenteresultandoen indicacionespocoprevalenteso ‘nicho’, esun argumento adicionalpara apoyarsus precios elevados. La estimación de los costes de I+D agregados de un medicamento es
compleja, tanto de las fases preclínicas (descubrimiento, formulación, toxicología) como deinvestigación clínica. Las controvertidas estimaciones publicadas están basadas en premisas
cuestionables,queagreganlasinversionesendesarrollosfallidosyloscostesdeoportunidaddelcapital,sobredatosdecostesde la industria farmacéuticanoauditadosyconmetodologíasde
cálculo poco transparentes (sección 2.5.2). Se ha cuestionado repetidamente la validez yprecisióndelaestimacióndelcostedeI+Dpormedicamentoen1.300millonesdeUSDactuales,
frecuentemente citada y aceptada como consenso en la literatura e incluso por AETS yautoridadessanitariasenlasnegociacionesdeP&R,ypagadores[383].Sebasaenunestudiocon
importanteslimitacionesmetodológicasqueconsiderasólodatosnoauditadosde24compañíasbigpharma,yaunqueelgastodirectocalculadoesde400millonesdeUSDpormedicamento,setriplicaalagregarloscostesdeotrosproyectosfallidos,ajustarporlainflaciónyconsideraruna
tasadel11%anual (dediscutibleaplicaciónenelcontextoeconómicoactual)paraelcostedeoportunidaddelcapital[375].Cálculosmásrecientesqueelevanlacifraa2.600millonesdeUSD
son aún más controvertidos [386]. Aunque la estimación de costes de I+D no es un aspectocuestionadoporlogeneralenlaETS,cabedestacarelprecedenteestablecidorecientementepor
el NICE solicitando información precisa sobre los costes de I+D y fabricación para elmedicamentoultra‐huérfanoeculizumab[698].
Lasestimacionessonpromediosparamúltiplescandidatosdeeficaciaheterogéneaendiferentes
indicaciones y áreas terapéuticas. Sin embargo, es plausible asumir una considerablevariabilidadentiempoycostededesarrollodependiendodelascaracterísticasconcretasdelaindicación,fármacoydiseñodelosensayosderegistro,e.g.númerodepacientesreclutados(que
depende en gran medida de la eficacia esperada), duración del tratamiento y coste delcomparador.Enestesentido,noestáclarosisepuedeextrapolaroasumirlaigualdaddecostes
totales del desarrollo clínico estratificado de MOPs en comparación con los desarrollosempíricos en indicaciones no seleccionadas por biomarcadores. Aunque estudios recientes
sugieren que para una misma entidad clínica los enfoques estratificados podrían ser menoscostosos,enparticulardebidoalamayorprobabilidaddeéxitotécnicoyconsiguientereducción
en las tasas de deserción a lo largo de las diferentes fases de investigación clínica hasta suaprobación[322][390],enlaliteraturaseobservaunaciertacontroversia.Debenagregarselos
costesdelco‐desarrollodel IVDasociadoyenalgunosescenarios lascomplicaciones logísticasdel programa de cribado, que puede ralentizar el reclutamiento si la prevalencia delbiomarcadorpredictivo(ylaincidenciadelaentidadclínica)esprohibitivamentebaja.Losdatos
económicossobrelainversiónenI+DaportadosporloslaboratoriosfarmacéuticoscomoapoyoalasnegociacionesdeP&Rsonconfidenciales,noauditados,ysometidosafuertessesgos,porlo
queunanálisissistemáticodesuinfluenciaenelprecionoesnecesariamentefiable.
208
Biotecnológicosvs.químicos
Los productos biotecnológicos, en particular los anticuerpos monoclonales dirigidos contradianasmolecularessobre‐expresadasentumores,destacancomounodelosprincipalesmotores
de la oncología estratificada. Los monoclonales difieren notablemente de las moléculas desíntesis química en su especificidad absolutapor ladiana, losprocesosdeproducción enbio‐reactores,controly liberaciónde lotes, larutadeadministraciónnecesariamenteparenteral,y
en general presentan un grado de complejidad mayor, con impacto sobre las tasas de éxitotécnicoenlaI+Dydeaprobaciónregulatoria,adopciónclínicayprecios.Enlaúltimadécadase
observa un progresivo cambio en la estrategia de la I+D de grandes empresas farmacéuticashaciauna focalizaciónenproductosbiotecnológicos,motivadopor suéxitodeventasglobales
[699], pero también por las condiciones particularmente favorables de comercialización.EjemplosdeMOPsbiotecnológicosconmúltiplesindicacionesquegeneranvolúmenesdeventas
anuales por producto superiores a los 5.000 millones de USD incluyen los monoclonalestrastuzumabypertuzumabparacáncerdemamaHER2+,rituximabenlinfomasyleucemiasde
célulasBCD20+,ycetuximabypanitumumabencáncercolorrectalKRASwt.Un aspecto a resaltar es el retraso de la entrada en elmercado de potenciales competidores
genéricos conocidos como ‘biosimilares’ (follow‐on biologics), debido a una convergencia defactoresqueincluyenlacomplejidadyambigüedaddelalegislacióndepatentes,laausenciade
directricesregulatoriasparasudesarrolloyregistrohasta2005enlaUEy2012enEEUU,ylagran complejidad técnica de la demostración de ‘biosimilitud’ frente al innovador. Además de
estudiosdecomparabilidadfarmacéuticamuchomásexhaustivosqueparagenéricosquímicos,se requieren ECAs de fase 3 para demostrar la equivalencia terapéutica. Esto ha limitado la
viabilidaddeldesarrollodebiosimilares,particularmenteparaindicacionesoncológicasdebajaprevalencia que plantean serias dificultades de reclutamiento en ensayos clínicos de
biosimilitud,pocoatractivosyaquepordefiniciónnoaportanbeneficioterapéuticoalpacienteindividual. Debido a estas barreras de acceso, y al limitado interés comercial en indicacionesraras en las que el mercado potencial podría no ser suficiente para compensar la ingente
inversión del desarrollo clínico para demostrar la biosimilitud, en la práctica los biosimilaresconstituyen una amenaza menos relevante al volumen de ventas del MOP innovador
biotecnológico una vez que ha expirado la patente y el periodo de protección de datos deregistro,yenalgunoscasoshallevadoamonopoliosdemercadovirtualmenteindefinidos[700].
Clásicamente, lospreciosdelanzamientosuperioresseatribuíanalosaltoscostesdecontroly
fabricaciónenbio‐incubadoresdeescala comercial, conuncoste superiora1.000millonesdeUSD [701]. Un análisis de los principales mercados mundiales observa la influencia de otros
factores, como el marco normativo de P&R (e.g. el uso hospitalario puede excluirlos demecanismos generales de control), la limitada aplicaciónde referencias internasdeprecios alapenasexistir‘me‐toos’,lafocalizaciónenindicacionesconunmetneed(ERs,oncológicas),elalto
gradodeinnovaciónpercibidaconmecanismosdeacciónnovedososdemayorespecificidadporladianamolecular(virtualmenteabsolutaenelcasodemuchosanticuerposmonoclonales),oel
establecimiento de políticas industriales para incentivar la biotecnología [702]. En ellanzamiento se observa una tendencia general a precios superiores para biológicos en
comparaciónconmoléculasdesíntesisquímica,peroenlaevoluciónalolargodelciclodevida,con una media de 11 años, se aprecian importantes diferencias. Ambos tipos requieren una
medianade5.5añoshastaalcanzarventasde100millonesdeUSDenelmercadoenEEUU,y
209
aunquelacaptacióninicialdequímicosesmásrápida,losbiológicosalcanzanunacuotamayor.Unhallazgo sorprendente es ladinámicade aumentodepreciomuchomáspronunciadapara
químicos, particularmente entre la fase de madurez comercial (3‐8 años), con cuestionableextrapolaciónalentornodelaUEdondelosincrementosdramáticosdepreciopost‐lanzamiento
sonmuyraros[703].
Innovaciónyvalor
El conceptodegradode innovacióndeunmedicamentoes controvertido, incorporamúltiplesdimensiones,enocasionessolapantes,requierejuiciosdevalorquedependendelaperspectiva
y objetivos de la evaluación, y en la literatura y guías de ETS se encuentran definiciones ycriteriosmuydiversos. En general se consideranproductos innovadores aquellos pioneros en
términos de mecanismo de acción (first in class) y que aporten un beneficio terapéuticosignificativofrentealasalternativasterapéuticasdisponiblesollenandounalagunaterapéutica
sinolashubiere.Comodefiniciónoperativasehapropuestoqueunainnovaciónrecompensabledebeconstituiruncambioimportante(step‐change),aunquenonecesariamenterevolucionario
o disruptivo, asociado a un beneficio incremental clínicamente significativo para el paciente(supervivencia,CVRS)y/osociedadauncostoaceptable[704].Ladecisióndesiunmedicamentoconstituye una completa novedad o un ‘me too’ con propiedades relevantes y parcialmente
innovadoras es compleja. Las condiciones de P&R y adopción en el mercado suelen sermuyfavorablesparaunmedicamentopionero,aunquenoseasiemprelamejoralternativadentrode
ungrupofármaco‐terapéutico.
EjemplosdeMOPsqueconstituyenavancesimportantesenoncologíaentérminosdesuimpactosobreelpronóstico,opcionesdetratamientoycalidaddevida incluirían la transformacióndel
pronósticodelaCMLytumoresdelestromagastrointestinal(GIST)conimatinib,lasremisionescompletas duraderas en la leucemia promielocítica aguda PML‐RARα+ con el trióxido de
arsénico y ácido trans‐retinoico (ATRA), pero también beneficios incrementales menosdramáticosyduraderoscomolaestabilizacióndellinfomafolicularCD20+conrituximab,y laselevadas tasas de respuesta transitoria con los inhibidores de quinasas vemurafenib y
dabrafenibenmelanomametastásicoconmutacionesBRAFV600ocrizotinibyceritinibencáncerdepulmónALK+[46].Comoejemplodeinnovacióndentrodeunamismaclasedeinhibidoresde
quinasas de ALK, ceritinib tiene mayor potencia que el pionero ‘reposicionado’ crizotinib yactividadfrenteamutacionesderesistenciaaéste, loquepuederesultarenbeneficiosclínicos
muyrelevantes.
EnelmarcodelaETS,lasdefinicionesdeinnovaciónsepuedenagruparencuatrodominios:lainvención o novedad científica (mecanismo, selectividad, etc.), el valor terapéutico asociado a
beneficios incrementales en eficacia, seguridad y CVRS en comparación con las alternativasexistentes, la estrategia de adopción en el mercado, y los cambios de salud pública y socio‐económicos (a nivel poblacional, de cuestionable aplicación a MOPs y MHs) [571]. Posibles
indicadores del grado de innovación incluyen el carácter pionero de una clase farmacológica(claseATC),laevaluaciónprioritariay/oaprobaciónaceleradaporlaFDA,oalgoritmosbasados
en evaluación subjetiva [705]. Se ha propuesto una categorización en alta (nueva diana omecanismo, biomarcador predictivo), moderada (nueva clase con ventajas terapéuticas,
reduccióndeEAs o interacciones) ymarginal (ventaja farmacocinética, vía de administración,formulación) [704]. Los criterios acerca de lo que constituye un medicamento innovador
(principalmenteefectividadrelativa),losjuiciosdevalorysuimportanciarelativaenelP&Ryel
210
grado de recompensa difieren según cada AETS. LaHauteAutoritédeSanté(HAS) en Franciaestablece tres requisitos básicos: nueva modalidad terapéutica (clase ATC y mecanismo de
acción),avanceterapéuticosobrealternativasocubrirununmetneed(sección4.6.3).EnEspañanosehandefinidooficialmente loscriteriosdeevaluacióndelgradode innovación,apesarde
queesunpuntoabordadoexplícitamenteenlaLey29/2006(sección4.6.5).
Larecompensaalainnovación,críticaparaincentivarlaI+Dypromoverlaeficienciadinámica,debeponderarlavoluntaddepagoporlainnovaciónenelcontextoespecíficofrentealcostede
oportunidadensistemasconpresupuestossanitarioslimitados.Elmecanismomásfrecuenteesfijarunpreciosuperior(premiumprice),perosehanpropuestoalternativascomolaspatentes
basadas en el valor [706]. Aunque se ha sugerido que la innovación terapéutica deberíaevaluarse independientemente de la eficiencia económica [707], la rentabilidad es un aspectocon creciente importancia. Fuchs argumenta que, frente a la actitud de progreso a cualquier
precio que ha dominado la innovación biomédica en las últimas décadas, el contextodemográficoysocio‐económicoactualcrearánuevasprioridadesparafuturasinnovaciones,con
unmayorénfasisenmejorarlacalidaddevidaynolameraprolongacióndelasupervivencia,yuna toma de conciencia del valor de las intervenciones sanitarias como el coste relativo a su
beneficio [708]. En este sentido diferencia tres efectos de la innovación sobre la atenciónsanitaria: el impacto en salud (mortalidad, morbilidad, CVRS), el coste/uso diferencial de
recursosfrentealaprácticaactual,yelvalor,queintegralosanteriores.Enelentornoactuallamayoríadeinnovacionesaumentanlacalidadyloscostes,conunefectonetosobreelvalorque
dependedelosrespectivosaumentosrelativos,mientrasqueenunentornoconscientedelvalor,un objetivo razonable sería fomentar innovaciones cuyo principal efecto sea la reducción decostesmanteniendoconstantelacalidaddelaatenciónoreduciéndolaenunmargenaceptable
(e.g.medicamentosbiosimilares).
4.4.4 Evidenciaclínicaydesarrollo/metodología
Comparador
Enlosanálisisdeefectividadrelativay/oC/Eseaplicandiferentescriteriosparaseleccionarlasalternativasrelevantesdependiendodelmarconormativodecadasistema,e.g.enAlemaniaG‐BAconsiderasólocomparadoresformalmenteautorizadosparalaindicaciónconcretamientras
queenInglaterraNICEtomaencuentalosdeusoclínicomásdifundidoenelNHS.EnlaMPE,losmedicamentosempíricospuedenquedarseobsoletosunavezsehayavalidadolautilidadclínica
de la estratificación y establecido un nuevo paradigma terapéutico basado en MOPs en elsubgrupo. En estos pacientes, la comparación frente a regímenes convencionales de
quimioterapia es menos relevante, aunque puede depender de la línea de tratamientoconsiderada.Enestesentido,HASrestringeexplícitamenteenvariosinformesdeevaluaciónlas
opciones relevantes para la ETS de MOPs a terapias dirigidas específicamente al subgrupomolecular. Ejemplos son los subgrupos de cáncer de pulmón con mutaciones activadoras en
EGFR o con translocaciones ALK, para los que se han consolidado como paradigmas detratamiento los MOPs inhibidores de las quinasas EGFR (erlotinib, gefitinib, afatinib) y ALK(crizotinib,ceritinib),respectivamente.Frecuenteslimitacionesdeevidenciaincluyenlafaltade
ECAs pivotales que comparen diferentesMOPs dentro de lamisma clase farmacológica o quepermitanestimarsuB/Renmonoterapia,ynoencombinaciónconlaterapiaestándar(add‐on).
211
Duracióndeltratamiento
La evidencia que apoya la elección de la dosis ‐generalmente máxima tolerada‐ y posología,interrupciones y ajustes, y duración total del tratamiento con antineoplásicos suele ser muy
limitada en el momento de la ETS y P&R. Esto contrasta con sus importantes implicacioneseconómicas, dado el impacto decisivo de posología y duración del tratamiento sobre su costetotal. Los regímenes ‘clásicos’ de quimioterapia intensiva en tumores sólidos se administran
generalmente en un número discreto (4‐6) de ciclos, limitado por la potencial toxicidadcumulativa, y ocasionalmente se prolongan como fases de mantenimiento para consolidar la
respuesta. Por el contrario, el tratamiento con terapias dirigidas, incluyendo los MOPs, suelecontinuarhastalaprogresióntumoralporcriteriosradiológicos,yenalgunoscasosseprolonga
si el paciente sigue obteniendo beneficio clínico. Este cambio de paradigma es un aspectoimportanteenelimpactopresupuestarioglobaldelamedicinapersonalizada.Lajustificaciónde
la duración del tratamiento hasta progresión o pre‐determinada de forma arbitraria enregímenesdemantenimientooadyuvantessebasageneralmenteenpremisasnodemostradas,
basadasenelmecanismodeacción,extrapolacionesdeotrosagentesytipostumorales,yensuperfildeseguridadrelativamentefavorable,másqueenevidenciaclínicasólidasobreelimpactosobre eficacia y seguridad de tratamientos de duración diferencial, o continuos frente a
interrumpidos.Evidenciaemergentecuestionaelparadigmaactual,enparticularenlorelativoala selección clonal y generación de resistencias bajo la presión selectiva continuada de una
terapiadirigida[709][710].Considerandoelimpactocrónicodelatolerabilidadsobrelacalidadde vida y las implicaciones económicas de la duraciónprolongada, se plantea la necesidadde
investigarregímenesalternativosconmenortoxicidadclínicayfinanciera.
Variablesdeeficacia
Laeleccióndelasmedidasderesultadosmásadecuadasenensayospivotalesdeantineoplásicosescontrovertida,conunaciertadiscordanciaentrelaspreferenciasdereguladores,queaceptan
rutinariamente subrogados como la PFS, y las AETS, que priorizan los resultados de OS yvariables secundarias o incluso exploratorias consideradas clínicamente relevantes como la
CVRS, que avalen un beneficio directo al paciente y limiten la necesidad de extrapolación ymodelizaciónestadística,queaumentanlaincertidumbre[581][711].LadirectrizdeEUnetHTA
sobrevariablesclínicasenlaevaluacióndelaeficaciarelativademedicamentosdiferenciatresdominiosfundamentalesparalaETS:mortalidad,morbilidadyCVRS.AunquedefinelaOScomovariable clínica preferida en el contexto oncológico, reconoce la pertinencia de recurrir a
criteriosdevaloraciónintermediososubrogadosvalidadosensituacionesenquenoseafactiblemedirOSenunplazorazonableoenqueseaplausibleasumirunadiluciónrelevantedelefecto
terapéutico por la actividad de líneas subsiguientes de tratamiento, incluyendo el crossover[562].ElcrecienteusodelaPFScomovariableprincipaldeeficaciaenestudiosderegistroen
oncología es controvertido, dada su cuestionable relevancia clínica si la magnitud del efectodemostradonoespersuasiva,oenausenciadecorrelaciónclaramentedemostradaconOS,como
sediscuteenlasección3.3.5.
Otra diferencia notable es la limitada consideración de la evidencia de CVRS en la evaluaciónregulatoria,inclusoreconociendolaimportanciaesencialdelaperspectivadelpacientesobrelossíntomas asociados a la progresión de la enfermedad y la tolerabilidad del tratamiento, y la
relación ampliamentedemostrada entre resultadosdePROsyOS [712] [713]. El limitadousoregulatoriohastalafechadeevidenciadeCVRSsedebeadificultadespercibidasenlamedición
212
dePROsyensuanálisiseinterpretación(e.g.sesgosenensayosabiertos,definicióndecambiosclínicamentesignificativos,missingdata),inclusoencondicionesmetodológicasidealesconuso
de instrumentos validados en ECAs doble‐ciego, poco frecuentes en oncología [207]. Por elcontrario, en la ETS los datos de CVRS constituyen uno de los pilares de la estimación de
efectividad, y se utilizan para calcular la utilidad, que se integra con la ganancia observada oextrapoladaenOSparaelcálculodelosAVACs[714][711].Elajustepuedetenervariosefectos,
e.g.incorporandomejorasenlaCVRSenlaPFS,oreduciendoelvalorpercibidodelagananciaenOSconsiderando la calidaddevida subóptima.Lametodologíaparaderivarutilidadesnoestá
estandarizadaentérminosdefuentesdeevidencia(ensayoclínicopivotaloliteratura),deltipodeperfildesalud(genéricooespecíficodeltipotumoraladaptadoasusintomatologíacardinal),
de los sujetos consultados (pacientes, estadio concreto, o población general) y delmétodo deobtención de preferencias (standard gamble, time trade‐off, visual analogue scale), lo que dalugaraunaconsiderablevariabilidadenlasestimacionesyaunamarcadacontroversiadadosu
impactodeterminantesobreelcálculodelICER[561].
Los instrumentos demedida generalmente son cuestionarios estandarizados y validados quepuedensercumplimentadosdirectamenteporelpropiopacienteopormediodeunaentrevista.
DadoquelaCVRSesunconceptomultidimensional(e.g.síntomas,estadofísico,funcional,socialyemocional),loscambiosregistradosporlosPROsgenéricos(SF‐36,EQ‐5D,HealthUtilityIndex)
no siempre se deben a factores relacionados con el tratamiento, por lo que algunas AETSprefiereninstrumentosdiseñadosyvalidadosespecíficamenteparasuaplicaciónenelcontexto
oncológico (EORTC QLQ‐C30) o en patologías concretas (e.g. FACT‐P en cáncer de próstata)[715].Losinstrumentosespecíficospermitencapturardeformamásselectivalapercepcióndelpaciente del impacto de la eficacia sobre la sintomatología de la enfermedad y/o
seguridad/tolerabilidad del medicamento, pero las importantes diferencias en perfiles deeficacia y seguridad entre quimioterapias clásicas y MOPs complican las comparaciones
in/directasderesultadosdePROs.
Relevanciaclínicadelosresultados
Enelcontextodelosnuevosparadigmasterapéuticosenlaeradelaoncologíadeprecisión,conuna prometedora cartera de candidatos en I+D que incluye cientos de fármacos dirigidos,
inmunoterapiasyconjugadosanticuerpo‐fármaco,lospacientes, investigadoresyprofesionalessanitariosdeberíanesperarmayoresbeneficiosterapéuticosqueenelpasado,particularmente
deestrategiasestratificadasasociadasamayorescomplejidadesdiagnósticasyelevadocoste.Sinembargo, en la actualidad se aprecia una tendencia a diseñar ECAs de registro
sobredimensionados, basados en expectativas de diferencias modestas en PFS, quefrecuentementedanlugararesultadosformalmentepositivos,i.e.estadísticamentesignificativos,
perodecuestionablerelevanciaclínica.Conobjetodeelevarcolectivamenteelniveldeexpectativas,ASCOhapublicadorecientemente
un documento de consenso sobre la magnitud del beneficio terapéutico que puede serconsiderada clínicamente significativa en varios contextos oncológicos (Tabla 53). Como regla
generalsugierenqueincrementosrelativosenlamedianadelaOSsuperioresal20%(HR≤0.8)– que se traduce en una diferencia neta entre 2.5 a 6 meses en los contextos clínicos
considerados‐constituyenunamejoríaclínicamentesignificativa,aunquedependeencadacasode factores como la toxicidad relativa frente a las alternativas disponibles y del diseño del
ensayo (add‐on o comparaciónhead‐to‐head). Aunque no restringen la discusión a subgrupos
213
seleccionados por biomarcadores predictivos, señalan que alcanzar los objetivos terapéuticospropuestosprobablementerequeriráMOPsyestrategiasdeenriquecimiento.Cabedestacarque
entodosloscontextosconsiderados,lavariableprincipalelegidaporlosexpertosclínicosfuelaOS, aún reconociendo sus problemas prácticos como la necesidad de seguimiento más
prolongadoyelpotencial efectode confusiónde tratamientosposterioresycrossover [59].Esimportanteasimismoestablecerunaclaradistinciónentrelaimportanciaclínicadeestrategias
potencialmente curativas, con menor subjetividad y necesidad de individualización de lasdecisiones,frentealcontextopaliativo,situaciónmáscomúnentumoressólidosmetastásicosy
últimas líneas de tratamiento de leucemias y linfomas refractarios, donde hay mayor debateacercadesubeneficio,rentabilidadeimplicacionessocioeconómicas[41].
Tabla53BeneficioterapéuticoclínicamenterelevanterecomendadoporASCO
Indicación Pronóstico Diferenciasrelevantes
Cáncer histología/combo/L mOS(m) mOS(m) HR PFS(m)
Páncreas FOLFIRINOX 10 ‐ 11 4 ‐ 5 0.67‐0.69 4 ‐ 5
gemcitabina+nab‐paclitaxel 8 ‐ 9 3 ‐ 4 0.6‐0.75 3 ‐ 4
Pulmón NSCLCnoescamoso 13 3.25 ‐ 4 0.76‐0.8 4
NSCLCescamoso 10 2.5 ‐ 3 0.77‐0.8 3
Mama tripleneg.ER/PR/HER2‐1L 18 4.5 ‐ 6 0.75‐0.8 4
Colon últimaLonoelegible2/3L 4 ‐ 6 3 ‐ 5 0.67‐0.67 3 ‐ 5
ASCO=AmericanSocietyforClinicalOncology;FOLFIRINOX=fluorouracilo,leucovorina,irinotecan,oxaliplatino;HR = hazardratio;mOS =medianoverallsurvival; NSCLC =non‐smallcell lungcancer; PFS = progression‐freesurvival;L=líneadetratamiento.Adaptadode[59]
Se ha propuesto una clasificación clínica ‘intuitiva’ de terapias dirigidas antineoplásicas enfunción de lamagnitud de su impacto sobre la OS, en tres grupos identificados por ejemplos
supuestamente representativos, de eficacia muy alta (tipo imatinib) en tumores sólidos y/ohematológicos,deimpactoconsiderable(tiporituximabytrastuzumab)ydeeficaciamedia‐baja
(e.g. erlotinib, gefitinib, cetuximab, bevacizumab) de pocos meses o semanas, y los autoresrecomiendan limitar la aprobación regulatoria a aquellos que demuestren una mejora de almenos6mesesenlamedianadeOS[716].ESMOhapropuestorecientementeunametodología
estandarizada de clasificación del beneficio terapéutico añadido (EuropeanSocietyforMedicalOncology‐Magnitudeofclinicalbenefitscale,ESMO‐MCBS),basadaengananciasrelativasynetas
en OS o PFS y en el perfil de seguridad, con enfoques diferenciales para tratamientos conintencióncurativaopalitativa,ysintenerencuentaelcoste[60].Enelcontextoestadounidense,
ASCOhadesarrolladounametodologíasistemáticadeestimacióndelvalorquetomaencuentalasconsideracioneseconómicas[61].Porotraparte,lasAETScomoHASenFranciayIQWiG/G‐
BA en Alemania cuentan con su propia metodología y criterios de clasificación del valorterapéutico(sección4.6).
214
Tabla54Criteriosdeclasificacióndelbeneficioterapéuticoañadido
G‐BA–beneficio+ HAS‐ ASMR ESMO‐MCBS
alto 1‐sustancial/mayor(erheblich)
I‐ mayor(majeur)
5‐ óptimoOS+toxicidadreducidaomejoraenCVRS
importante 2‐considerable(beträchtlich)
II‐ importante(important)
4– importanteenOS;PFS+puntosextra
moderado III‐ moderado(modéré)
3‐ moderadoOS/PFS
menor 3‐menor(gering)
IV‐ menor(faible)
2– bajo
insuficiente NO‐beneficio<alternativas(Nutzengeringer…)
V‐ insuficiente(insuffisant)
1– muybajo
incierto B+n/c‐ nocuantificable
n/d‐nodemostrado(keinZusatznutzen)
LametodologíaycriteriosdeevaluaciónsonparcialmentesolapantesentrelasAETSalemanayfrancesa, que basan sus decisiones de precio en el valor terapéutico frente a las alternativas
disponibles. Sinembargo, seobservan casosdemarcadadiscordancia en los resultadosde lasevaluacionesrecientesdeantineoplásicos(Tabla56).Aunqueelensayopivotalesporlogeneral
la base de evidencia clínica común, las referencias elegidas en las comparaciones indirectaspueden variar dependiendo del marco normativo, y otros criterios como la segmentación de
subpoblaciones de relevancia clínica por análisis de subgrupos en el caso de IQWiG/GBA sondiferencias imporantes.Enel casode la escaladevalordesarrolladaporESMO, cabedestacarque la alternativa terapéutica que sirve de referencia para la comparación directa es el
tratamientocontroldelensayopivotal,ynoserealizananálisisindirectosparacontextualizarelefectodentrodelarsenalterapéuticodisponible.
Tabl
Elabo
la55Beneficioclí
oraciónpropiaapart
ínicoyresultados
tirdeEPARs,inform
delaETSenDE,
mesdeETSdeG‐BA/I
FRyESMO
IQWiG(DE)yHAS(FFR),ypuntuaciónESSMO‐MCBSobtenidaade[60].
215
216
Al analizar la evidencia empírica para inferir si el mercado acepta precios diferencialesmotivados por los resultados de ensayos clínicos, es conveniente restringir el análisis a
productossimilaresdentrodeunamismaindicación.Enelcasodeantineoplásicosresultamáscomplejo,dadalaescasezdealternativasterapéuticasespecíficasparamuchasindicaciones(al
margen de la variedad de regímenes de poli‐quimioterapia). Un estudio reciente analiza lacorrelaciónentreelbeneficioclínicode18medicamentosoncológicosysucostedeltratamiento
mensual,clasificadoscomoterapiasdirigidasenpoblacionesseleccionadasporunbiomarcador(MOPs), terapias dirigidas no estratificadas y agentes quimioterapéuticos [717] (Tabla 56). A
pesardesugraninterés,laslimitacionesdelestudioincluyenelpequeñotamañodemuestrayselección de pacientes, la heterogeneidad de contextos clínicos (diferentes tipos tumorales y
líneas de tratamiento) y de diseños de ensayos (add‐on que implican coste aditivo ycomparativoshead‐to‐head), la consideración de diferencias relativas enOS o PFS expresadascomo HRs (que no necesariamente implican diferencias clínicamente relevantes en términos
absolutos) y que los costes mensuales no son indicativos del coste total del tratamiento,particularmenteenlacomparacióndequimioterapéuticosadministradosenunnúmerodiscreto
deciclos(porlogeneral4a6)frentealtratamientoprolongadoconterapiasdirigidasyMOPsadministradashastalaprogresióntumoral.Porúltimo,eldiferencialdepreciosentreEEUUyla
UE limita las extrapolaciones de sus conclusiones. Una limitación importante en lascomparacionesdecosteyvalorterapéuticoenanálisisagregadoseslagranheterogeneidadde
contextosclínicosoncológicosencuantoapronóstico,alternativasdisponibles,etc.LaTabla57muestra como ejemplo la relación entre coste de tratamiento por paciente y los resultados
clienicos para diferentes antineoplásicos (terapias dirigidas incluyendo MOPs, así comoquimioterapias)deaprobaciónrecienteeneltratamientodelcáncerdepulmón.
Tabla56Beneficioterapéuticoycostesdetratamientosegúntipodeproducto
MOPs citotóxicos dirigidos
fármacos/ECAs 6/6 8/12 7/14
OSHR(IC95%) 0.69(0.59‐0.81) 0.84(0.79‐0.90) 0.78(0.74‐0.83)
PFSHR(IC95%) 0.42(0.36‐0.49) 0.75(0.66‐0.85) 0.57(0.51‐0.64)
coste mensual (mediana
USD)
5.375 6.584 5.644
Adaptadode[717]
217
Tabla57CosteyresultadosclínicosdeMOPsyquimioterapiasencáncerdepulmón
PFS OS Coste1
Experimental Control PoblaciónPronóstico2(OS,m)
HR E‐C(m) HR E‐C(m) E(€) C(€)
crizotinib*pemetrexedordocetaxel
2LALK+ 22.8 0.49 4.7m 1.04 ‐2.5 82.35015.400p6.000d
afatinib*cisplatino
+pemetrexed1LEGFRm 28.2 0.58 4.2 0.91 ‐0.1 39.750 16.800
erlotinib* cis/carboplatino+docetaxel(gem)
1LEGFRm 19.5 0.34 5.2 0.93 3.4 32.400 5.450
gefitinib* docetaxel 2L+ 7.5 1.01 ‐0.5 1.02(NI) 0.9 n/a n/a
carboplatino+paclitaxel
1LEGFRmsubgrupo
21.9 0.48 3.2 1.00 ‐0.3 39.700 4.850
pemetrexed+cisplatino
gemcitabina+cisplatino
1L 10.3 1.06 ‐0.3 0.93(NI) 0 16.800 1.530
pemetrexed docetaxel 2L 7.9 0.97 0 0.99(NI) 0 15.400 4.850
MOPs*.C=control;E=tratamientoexperimental;HR=hazardratio;L= líneade tratamiento;m=meses;NI=no‐inferioridad;NSq=no‐escamocelular;OR=oddsratio;ORR=overallresponserate;OS=overallsurvival;PFS=progression‐freesurvival.Subrayadoindica lavariableprincipaldeeficaciaenlosensayosderegistro, todosbasadosencomparacionesdirectas(head‐to‐head).1asumiendo4ciclosdetratamientoparaquimioterapia(recomendadosporguíasdetratamiento,sinconsiderarmantenimientopost‐1Lconpemetrexed)ytratamientoanualcontinuoconMOPscercanoa lamedianadePFS10‐12menensayospivotales2elpronósticosebasaen lamedianadesupervivenciaenelensayopivotal.Elaboraciónpropia,costesdetratamientoanualesenelmercadoalemán(17ciclos,paraquimioterapiasajustadosa4ciclos)obtenidosdeinformesdeETSdeafatinib(2013)ycrizotinib(2012)porG‐BA.
218
Horizontetemporal,seguimientoymodelización
EnlaETSdeterapiasoncológicas,losanálisisdeefectividadrelativaoC/EqueempleanelAVACcomo medida de beneficio clínico definen como horizonte temporal la expectativa de vida
expresadacomolamediadeOS.LaestimacióndelaOSmediarequierelaobservacióndedatosmaduros,incluyendonosólolapartesuperiordelacurvaKaplan‐Meiercomoenlaestimaciónde lamediana,sinotambién la ‘cola’desupervivientesa largoplazo.Sinembargo, losensayos
clínicosderegistrosuelenaportarevidenciaconcluyentesólosobrelaPFSacorto‐medioplazo,y análisis interinos de OS sobre un número limitado de eventos. En ausencia de resultados
suficientementemaduros de OS, se recurre a extrapolaciones y simulaciones (e.g. método deWeibull)paratraducirlagananciaenlamedianadePFSalaOSmedia,queincrementanelgrado
de incertidumbre en las estimaciones del ICER. El crossover de pacientes del brazo control altratamiento experimental tras la progresión tumoral, bien protocolizado para facilitar el
reclutamientoyconciliardilemaséticosobien incontroladofueradelestudioamedicamentosde la misma clase farmacológica (e.g. MOPs con el mismo biomarcador predictivo), es otro
problemaqueafectaalavalidezdelosresultadosdeOSenECAsderegistro,pordilucióndelaeficacia y pérdida de información (censoring). Para ajustar el análisis se han propuestodesdemétodosbasadosen lasimplecensuradepacientesquecruzanenelanálisispor intenciónde
tratar(intentiontotreat, ITT)acomplejasmodelizacionesestadísticascomoelrank‐preservingstructural failure timemodel (RPSFT) y el inverse‐probability‐of‐censoring weighting (IPCW)
[544].ElusodeinstrumentosregulatoriosdeaccesotempranoalmercadocomolaaprobacióncondicionalenbaseadatospreliminaresdeORRoPFSpuedecontrastarconlasnecesidadesde
evidenciaalargoplazoenOSdeAETSypagadores,quepuedenoptarporaplazarlasdecisionesdeP&R, rechazarunpremiumprice,o recurriraacuerdosdecomparticiónderiesgos (sección
4.3.3).
Seguridad
LaconsideraciónenlaETSdelperfildeseguridadydelacargafinancieraasociadaalosefectosadversos (EAs) varía según países y AETS, pero por lo general la seguridad se considera un
aspectocubiertoporlaevaluaciónregulatoriadelB/Rynosere‐evalúaenelcontextodelaETS,ni se plantean análisis de seguridad relativa más allá de la comparación cualitativa entre
diferentestratamientos.EnrelaciónconelcosteeconómicodelosEAsdeMOPs,uninteresanteanálisis comparativo de perfiles de seguridad de 19 antineoplásicos aprobados por la FDA (3MOPs,9terapiasdirigidasy7nuevosquimioterapéuticos)observaunamenorincidenciadeEAs
agudos de grado 3‐4 con los MOPs. Aunque algunas de sus toxicidades específicas (e.g.insuficienciacardíacacongestiva, tumores secundarios,rash)generanmayores costesqueEAs
típicos de la quimioterapia como neutropenia febril e infecciones, su baja incidencia limita elimpactosobreloscostestotalesdeltratamiento[292].Porotraparte,larelevanciaeconómicay
sanitariadelastoxicidadestardíasdependedelcontextoclínico,e.g.lasneoplasiassecundariascon un largo periodo de latencia puede ser menos relevantes para pacientes con cáncer
metastásico demal pronóstico que para contextos curativos o adyuvantes [531]. Una posiblelimitaciónrelacionadaconlaperspectivadelanálisisesqueconsideraúnicamenteEAsagudos,
más relevantes en términos de costes para el sistema sanitario, pero que no necesariamentereflejan la carga de toxicidad acumulada que experimenta el paciente con la administracióncrónicadeMOPsniloscostesdesdelaperspectivasocialmásamplia.
219
4.4.5 Estructuralesynormativos
Sistemassanitarios
El sistema de financiación puede influir sobre el comportamiento de los diferentes agentesimplicados en el acceso efectivo almercado de unMOP, la velocidad de adopción clínica y el
grado de penetración de su uso. En contraste con el procedimiento centralizado único deautorizaciónregulatoriaporlaEMAyEC,laheterogeneidaddeenfoquesmetodológicosdeETSy
procedimientos y criterios de P&R en los 28 Estadosmiembros de la UE es extraordinaria. Adiferenciadelmodeloclásicodecompra‐ventavigenteenmuchosmercados,enelqueunmismoagente decide sobre la adquisición de un producto, lo financia y utiliza, en el mercado
farmacéutico de prescripción estas tres funciones corresponden a agentes diferenciados, i.e.médicoprescriptor,pagadorypaciente,respectivamente,condiferentespercepcionesdelvalor
de un tratamiento que en conjunto determinan la reacción del sistema a una estrategia deprecios. La importancia relativa de cada agente decisor varía según las características del
sistema sanitario, e.g. intervención gubernamental deP&R, responsabilidadpresupuestaria deprescriptores,co‐pagosdepacientes,marcosnormativosdelusohospitalariooambulatorioetc.
EnEuropa,dondeelmodelodominantedeasistenciasanitariaeslacoberturauniversalpública
y/oporsegurosprivadosobligatorios,lossistemasnacionalesdesalud,comoprincipaloúnicocomprador del mercado farmacéutico, crean un monopsonio que les otorga un considerablepoderdenegociaciónfrentealaindustriafarmacéutica.Aunquecasitodoslospaíseseuropeos
compartenobjetivos implícitoso explícitosde sostenibilidad, equidady calidadde la atenciónsanitaria, pueden diferir notablemente en la implementación práctica de políticas sanitarias,
haciendo uso de diversas estrategias para limitar el crecimiento del gasto farmacéutico y almismotiemporecompensarlainnovación.LosprincipalesinstrumentosenlaspolíticasdeP&R
incluyenlaETS,listaspositivasynegativasqueespecificantecnologíassanitariasfinanciadasoexcluidas de la cobertura pública, respectivamente, las referencias de precio externas
(benchmarkinginternacional)ointernas(conjuntosdereferencia),lafijacióndepreciosbasadosenelvalor,loscapsycopagos,losacuerdosdeprecio‐volumen,lafijacióndemárgenesparalos
canalesdedistribución,olalicitación.Entérminosgenerales,seagrupanenpolíticasdecontrolde precios (referencias internas y externas, recortes globales o dirigidos, aumentos del IVA),reembolso(ETS,copagos)yvolumen(incentivosaprescripciónydispensación).Históricamente,
las políticas de P&R de medicamentos oncológicos se han centrado tradicionalmente en lanegociación de precios coherentes con sus ventajas terapéuticas y su potencial impacto
presupuestario,yenlafinanciaciónselectiva.Elcrecientereconocimientodelaimportanciadeactuarsobreelvolumenhallevadoalaimplementacióngradualdeprogramasparainfluirsobre
laprescripción(visados,pre‐autorización,límitespresupuestarios)yutilización(copagos)enlaúltimadécada.
Aunquela fijacióndepreciosesunacompetenciaexclusivamentenacionalyse llevaacabode
forma independiente en cada país, en la UE se observa un marcado fenómeno deinterdependencia, debido a referencias externas y al comercio paralelo, lo que sirve comomecanismoadicionaldecontrol.Lospaísessinintervencióndirectadepreciosenellanzamiento
(e.g. Alemania, Reino Unido) suelen tener preciosmás altos que aquellos conmecanismos deregulación,perogeneralmenteinferioresalosestadounidenses.Paramedicamentosoncológicos
de uso o distribución hospitalaria, en muchos sistemas los precios efectivos se negocian
220
directamenteentreelfabricanteyelhospital.Elmecanismodefinanciaciónsuelevariarsegúnelentornodeuso, hospitalario o ambulatorio, o incluso según elpuntode administración. En el
contextohospitalario,elmodelomáscomúndereembolsoeselsistemaDRG,quedeterminaunatarifa fija que se paga al hospital para el caso clínico, incluyendo medicamentos y pruebas
diagnósticas, independientemente de los costes reales agregados para el paciente concreto.Algunos sistemas incluyen el gasto farmacéutico oncológico en el presupuesto hospitalario,
mientrasqueotrosdisponendemecanismosparamitigarelriesgoeconómicoparaelhospital,transfiriéndolo al financiador público, con fondos centrales específicos para antineoplásicos o
partidaspresupuestariasseparadasdelrestodelaactividadasistencial[57].
Políticaseconómico‐industriales
LaconsideracióndelaagendapolíticaindustrialymacroeconómicaenlasnegociacionesdeP&Rpretende garantizar el retorno de las inversiones de I+D, incentivar las inversiones locales,
fomentar la innovación y desarrollo tecnológico, competitividad y eficiencia del sectorfarmacéutico, considerado uno de los principales sectores industriales en cuanto a
productividadeimportanciaeconómica.Enlapráctica,resultacomplejoalinearestosobjetivoseconómico‐industrialesconlasprioridadesdelossistemassanitarios,queasumendirectamentela carga presupuestaria de la financiación, por lo que las decisiones centrales de P&R
corresponden en muchos países a comisiones interministeriales con representación de lascarteras de sanidad, economía e industria. Se ha alertado repetidamente acerca del potencial
impacto negativo de los estrictos controles de P&R sobre las decisiones estratégicas deinnovación de la industria farmacéutica y la actividad de I+D local [718] [719] [601] [720], y
aunqueanivelglobalseobservaunacorrelaciónsignificativaentrevolumendeventasygastoen I+D, no hay evidencia de que se mantenga a nivel local en países de la UE y otras
jurisdicciones [549].Destaca en este sentido el ReinoUnido, que a pesar de ejercer controlesestrictos de reembolso (NICE, SMC) atrae una inversión en I+D desproporcionadamente alta
frentealdiscretovolumendeventas inferioral3%delmercadofarmacéuticoglobal [721].Encuantoalmercadoestadounidensedeprecios libres, sehaobservadounacorrelaciónpositivaentre precios/ventas y gasto en I+D [722], y se traduce en la preferencia de empresas
farmacéuticasglobalesaenfocarsusestrategiasdedesarrolloenlosrequisitosdeaprobacióndelaFDA.
LaMPEesunenfoqueaparentementeatractivodesdeelpuntodevistacomercialypolíticopara
grandeslaboratoriosfarmacéuticosmultinacionales(bigpharma),titularesdelaautorizacióndecomercializacióndecasiel90%deMOPs,destacandoRoche,NovartisyGlaxoSmithKline(cuyo
portfolio oncológico ha sido transferido recientemente a Novartis), que en conjunto abarcanaprox. lamitaddeautorizaciones inicialesyextensionesdeMOPs(Figura39).Sinembargo,es
importantedestacarqueelorigendelainnovaciónrarasvecessecorrespondeconelpromotorbig pharma que lleva a cabo las fases avanzadas del desarrollo clínico tardío y el registroregulatorio. Muchos de los MOPs autorizados surgen de spin‐offs académicas o pequeñas y
medianasempresas(PYMEs)quellevanacaboeldescubrimientoyfasesinicialesdeldesarrollopre‐clínicoyclínico,yposteriormentesonadquiridasporlaboratoriosfarmacéuticosglobaleso
lescedenlalicencia.
Figu
Autolabor
4.4.
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221
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mercadoumorales.
lógica ye‐clínicosnes debe
minan lapartede
cluyenlatamiento,
vedad ybinación,
la dosis,votal y ladooECA,
ado) etc.rapéutica
como latoclínico,
n I+D seado[585].
222
Enel casodeMOPs, la estimacióndelVANypreciode formaprospectiva se complicaporquegeneralmente existe un abanico de escenarios de precio‐volumen en indicaciones potenciales
condiferenteprevalenciadel biomarcador (e.g.BRAFV60050%melanomavs. 2%enNSCLC) ymagnitud del efecto terapéutico potencial del MOP. En este sentido, se diferencian varias
estrategiasquepriorizaneldesarrolloinicialenindicaciones: enriquecimiento absoluto BM+ (prevalencia variable): con alta necesidad terapéutica
insatisfechae.g.vemurafenibenmelanomaBRAFm(~50%)ocrizotinibenNSCLCALKm(5‐10%), y posterior extensión a segmentos más raros en otras entidades histológicas, e.g.
vemurafenibenNSCLCBRAFm(~2%)ocrizotinibenNSCLCROS1m(~1%). no seleccionadas inicialmenteporBMpredictivo (all‐comers): definiendo prospectivamente
un subgrupo BM+ (e.g. variable co‐primaria), que genera hipótesis para restringir laindicación a pacientes con tumores BM+ en futuras extensiones en otras líneas detratamientoenlamismaentidadoenotrostipostumorales,e.g.anticuerposmonoclonales
anti‐PD‐1 nivolumab y pembrolizumab enmelanoma y cáncer de pulmón, con subgrupospre‐definidosporexpresióndelligandoPD‐L1encélulastumorales,consideradocomoBM
predictivoputativopendientedevalidación.ExcluirlospacientesBM‐enlaautorizacióny/ofinanciacióndependedeladiferenciadeeficaciaoC/EentresubgruposBM+/BM‐.
nichoconmuybajaprevalenciayaltanecesidadmédica: facilitaunpremiumpriceinicialquepueda servir de anclaje para indicaciones futuras de mayor prevalencia, en líneas de
tratamientoanterioresoinclusoenotrostipostumorales. estrategiasbasadasenensayosbasket: aunque la experiencia regulatoria y de ETS esmuy
limitada hasta la fecha, la discusión de enfoques agnósticos de histología agrupandodiferentestipostumoralesquecompartenunbiomarcadorpredictivocomúnseperfilacomounaopciónemergentedegraninteréscientíficoylogístico(sección2.2.5).
Aunquenosehayaencontradounbiomarcadorfarmacogenómicopredictivoadecuadodurante
el desarrollo clínico de la terapia dirigida, la evidencia emergente durante su etapa decomercializaciónpuedesersuficientementesólidaparajustificarlarestricciónpost‐autorización
de su indicación aprobada y/o reembolsada al subgrupo definido por un biomarcador convalidezclínicademostrada.Ademásdelasimplicacionesregulatorias,científicas,clínicasyéticas,
larestricciónformaldelaindicaciónterapéuticapuederesultarenunaconsiderablereducciónde ventas, cuya magnitud depende de la prevalencia del biomarcador predictivo en el tipo
tumoral, en particular si no hay un aumento compensatorio del precio para reflejar lamayoreficacia en la población seleccionada [6]. Sin embargo, un factor importante frecuentementeignoradoes lapercepcióndemejorassignificativasen laeficaciaen lapoblaciónseleccionada,
quepuede tener un efecto compensatorio sobre la cuota demercado al fomentar la adopciónclínica aumentando el grado de penetración del nuevo tándem IVD‐MOP. Ejemplos de
biomarcadorespredictivosidentificadosposthocsonelgenotipadodeloncogénKRAS,extendidoen la práctica clínica a otros miembros de la familia RAS, en el tratamiento de tumores
colorrectales con anticuerpos monoclonales anti‐EGFR cetuximab y panitumumab, y demutacionesactivadorasenEGFReneltratamientodelcáncerdepulmónconlosinhibidoresde
tirosinaquinasaanti‐EGFRgefitinibyerlotinib. La inflexibilidadde los sistemasnacionalesdeP&RenlaUE,queraramentepermitenaumentarelprecioenrespuestaaevidenciaemergenteque modifique el valor terapéutico del producto a lo largo de su ciclo de vida y redefina la
indicación terapéutica, desincentiva la búsqueda de biomarcadores por el la industriafarmacéuticadespuésdelaautorización.Conmuestrastumoralesyresultadosclínicosanivelde
paciente de ensayos pivotales a su disposición, el fabricante tendría mayores facilidades
223
logísticasycientíficasparavalidarlautilidadclínica.
Medicamentoshuérfanos
LaorientacióndeldesarrollodeMOPsapoblacionesreducidaspuederesultarensuelegibilidad
para ladesignacióncomoMHs, cuyascondicionesdemercadosonmarcadamentediferentesalosmedicamentosnohuérfanos (sección3.1.3). La frecuente faltadealternativas terapéuticasmermaelpoderdenegociacióndelasautoridadescompetentesennegociacionesdeP&R,yala
escasacompetenciapor lacuotademercadocontribuyea laescaladadesmesuradadepreciosduranteelciclodevida.Aestosesumaelefectodeincentivosregulatorioscomoelperíodode
10 años de exclusividad comercial, que aunque en teoría no otorga unmonopolio al imponerbarrerasdeentradasóloacompetidoressimilaresenmecanismoyestructura,creacondiciones
particulares demercado que desalientan el desarrollo de competidores ‘me‐too’ y retrasan laentradade genéricos y biosimilares (protección adicional de 2 años comparado al periodode
proteccióndedatos8+2añosparanohuérfanos).Enconjunto,estosfactorespuedendeterminarla aceptación del precio máximo que el mercado es capaz de soportar y la creación de
monopoliosdefacto[724][477][476].EnalgunospaísesdelaUE,elmarconormativodeP&Ry/o las directrices de ETS contienen disposiciones explícitas relativas a MHs, que puedenjustificarlaaplicacióndeconsideracionesadicionalessocialesyéticasenlatomadedecisiones
deP&R,olaadaptacióndelametodologíaconvencionaldeanálisisfármaco‐económicosyETS.EnAlemania,lalegislaciónfarmacéuticacontemplaunaseriedeventajasparaMHs,alosqueno
se exige un análisis formal de efectividad relativa frente a las alternativas terapéuticasdisponibles,siemprequesusventasenelmercadoalemánenelprimerañodecomercialización
no superen 50millones de EUR [725]. En España, la Ley 29/2006 establece la posibilidad deaplicarmedidaseconómicasy fiscales específicasparaMHs,peronodetalla sus implicaciones
prácticas.EscomplejoestablecersiladesignaciónformalcomoMHporlaEMA/ECejerceensíuna influencia directa sobre el precio, dada la heterogeneidad de contextos clínicos y valor
terapéutico de los MHs autorizados, pero algunos países consideran simplemente la bajaprevalenciadelaindicación.
4.5 FactoresdeterminantesdelP&Rdediagnósticos
La importancia crítica de los diagnósticos para la viabilidad económica de la MPE pone demanifiestolanecesidadderevisarlosprocesosycriteriosdeP&Rparacaptaradecuadamenteel
valordel coDxen laestrategia terapéutica, ydeofrecer incentivosparaestimular la inversiónprivada, reforzar laprotección intelectual (e.g. exclusividaddedatosdeutilidad clínica)opor
mediodefórmulasflexiblesdefinanciaciónligadaalageneracióndeevidencia[373][5][6].EnelcontextodelaUE,sehanformuladorecomendacionespolíticascentradasenlaarmonización
de procesos de reembolso, con extraordinaria variabilidad debido a que enmuchos sistemascorresponden a los responsables del presupuesto sanitario regional o del hospital individual[673].Ademásdefomentarla inversiónenlaoptimizacióndeIVDs,unaspectodeimportancia
críticaesincentivarlabúsquedayvalidacióndenuevosbiomarcadorespredictivos,enparticulardeterapiasdirigidasnoestratificadascomercializadas,yaqueenlafasedepost‐autorizaciónla
motivación del fabricante farmacéutico es escasa. Por otra parte, el consenso general en lacomunidad científica y clínica acercade la evidencia insuficienteparademostrar la validación
analítico‐clínica y utilidad terapéutica de la mayor parte de biomarcadores en oncología sereflejaensulimitadaadopciónenlaprácticarutinaria[303][2][726].Laliteraturabiomédicay
224
directrices de ETS no han alcanzado un consenso sobre los requisitos de evidencia parademostrar la utilidad clínica de IVDs farmacogenómicos, aún más compleja para pruebas
multiplex(e.g.OncotypeDXyMammaPrint,WES/WGS).Enlapráctica,laevidenciaclínica‘ideal’deunECAconestratificaciónporbiomarcadoryaleatorizacióndobleraramenteesfactible,yse
deben considerar fuentes alternativas de evidenciametodológicamente sólidas como estudiosobservacionalespragmáticosdediseñoadecuado.
4.5.1 Evaluaciónconjuntadetecnologíasco‐dependientes
Elco‐desarrolloconelMOPmejoralascondicionesdeaccesoalmercadodelIVDaniveldeP&R
yadopciónclínica,particularmentesiselanzanalmercadosimultáneamentecomotecnologíasco‐dependientes.ElestudiopivotalderegistrodelMOPporlogeneralpermitegenerarevidencia
paraapoyarlavalidezyutilidadclínicadelbiomarcador,ylareferenciaexplícitaalbiomarcadorenlaindicaciónterapéuticaaprobadadelMOPimplicalanecesidaddesudeterminaciónparala
prescripciónycobertura.Porotraparte,dadoquelacombinaciónIVD‐MOPgeneratantoelvalorcomoloscostes,seplantealanecesidaddesuETSconjuntaointegrada.Sinembargo,lamayoríade los países de la UE tienen procesos de ETS y sistemas de reembolso independientes y no
coordinadosparamedicamentosydiagnósticos[545][727].DeloscincoprincipalesmercadosfarmacéuticosenlaUE(UE5)sóloelReinoUnidocuentaconunprogramapilotodeco‐ETSpara
coDxyMOP,mientrasqueFranciayAlemaniatienenprocesoscentralesdeevaluacióndeIVDs,yEspañaeItaliaregionalesoinclusolocales.Estadescoordinaciónplantearetoscomolafaltade
coherencia, con decisiones inconsistentes o desfasadas en el tiempo que pueden generarretrasos en el acceso efectivo al MOP, a lo que se suma la falta de claridad en cuanto a
expectativasparaabordaráreascríticasdeincertidumbrecomolautilidadclínicadelBM/coDx,yunmarconormativodeP&Rdediagnósticosquedesincentivalainnovaciónporlainsuficiente
compensacióndesuvalor[727].El reconocimiento de que más de la mitad de los proyectos actuales de I+D farmacéutica
oncológicaintegranobjetivosfarmacogenómicosydelcrecientenúmerodeMOPsaprobadoenlos últimos años ha llevado a algunas AETS al desarrollo de metodología y procedimientos
específicosdeevaluaciónconjuntaquetenganencuentalatotalidaddel‘paquetedetratamiento’delastecnologíasco‐dependientesenelmarcodelaMPE,oalmenosgaranticenlacoordinación
ysincronizacióndeloscomitésresponsablesdelasrespectivasevaluaciones[728].Australiahasidopioneraenestablecerunmarcogeneraldeco‐ETSyreembolsoenlaMPE,basadoencinco
elementos principales (contexto, beneficios clínicos, evidencia translacional, rentabilidad,impactopresupuestario)yuna listadecasi80 ítems individuales,quehaaplicadoconéxitoa
tándems de IVD/coDx‐MOPs como EGFR/gefitinib en cáncer de pulmón y KRAS/cetuximab ypanitumumab en cáncer colorrectal [729]. En los escasos ejemplos publicados de ETS depruebas diagnósticas en el contexto UE5 (e.g. evaluación del NICE de IVDs para determinar
HER2, EGFR,KRAS), a pesar de incluir la evaluación explícitade suutilidad clínica, enúltimotérminoladecisióndefinanciaciónsebasaporlogeneralenelcostedelaprueba[398][730].
La variabilidad en la metodología y conclusiones de análisis farmacoeconómicos de MOPs
publicados pone demanifiesto la necesidad de estandarizar la integración de la estrategia decribadoenlaestimacióndelC/EdeltándemIVD‐MOP.Eltándemtrastuzumab/HER2‐coDxenel
tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2+ sirve como ejemplo ilustrativo de lacomplejidaddeladefinicióndelalgoritmodiagnósticoaefectosdelaETSyfinanciación[731],
225
basado en análisis de C/E de varias estrategias diagnóstico‐terapéuticas integradas, i.e.determinación del HER2 por diferentes métodos de cribado seguida de tratamientos
trastuzumab+quimioterapiaparatumoresHER2+yquimioterapiaenHER2‐.LoscoDxsebasaneninmunohistoquímica(IHC)oenmétodosalternativoscomolahibridacióninsitufluorescente
(FISH)yvariantes. La comparaciónde siete estrategiasde cribado identifica comoprincipalesretos la definición del punto de corte y la elección del método de IVD. Aunque la IHC se
consideraba la técnica de referencia debido a su uso en el ECA de registro del MOP y clarasventajas en coste, facilidad técnica y difusión, presenta mayor variabilidad en la evaluación
cuantitativa.LatécnicaFISH,apesardelmayorcoste(asopesarfrentealosahorrosporevitareltratamiento de falsos positivos por IHC) y complejidad técnica, predice mejor la respuesta a
trastuzumab, y se ha establecido como método de confirmación de resultados positivos delcribadoinicialporIHC.Caberesaltarquetrasmásde15añosdeusoclínicodetrastuzumab,lasguías de las principales sociedades de patología y oncología médica aún no recomiendan un
algoritmoométodoespecíficoparaHER2eneldiagnósticoinicialdecáncerdemama[732].
226
Tabla58FactoresdeterminantesdelC/EdeCoDxparalaETSyreembolso
Dominio Factores
Clínico
objetivoycontextodeuso, indicación utilidadclínica‐implicacionesclínicasdelresultadosobremanejo
delpaciente:accionableporintervencionesterapéuticasespecíficas
quemejoranresultados,C/E,utilizaciónderecursos gravedaddelaenfermedad costedeltratamiento(evitado) objetivo:diagnóstico,pronosticación,prescripción informativosobreBMúnicoomultiplex/WES/WGS
Biomarcador asociaciónconresultadosclínicos (criteriosBradford‐Hill) prevalenciaenlapoblación,penetrancia
evidenciatranslacionalemergente
RendimientoIVD
Discriminaciónno‐/respondedores,ErelativaBM+vs.BM‐ sensibilidad:probabilidad(+)siBM+ especificidad:probabilidad(‐)siBM‐ valorespredictivospositivosynegativos
riesgodedecisionesinapropiadas/resultados tiempoderesultados
Económico
impactopresupuestario,coste costeunitariodepruebaanalítica costeagregado/volumendepruebas–costemarginal?
costedeanálisiseinterpretacióncuantitativa infraestructuraimplementación,equipamiento,formación,IT disponibilidaddemétodosalternativos tiempoparaobtenerresultados procesamientoporlaboratoriocentral?
costedeasesoramientogenético(siprocede) evolucióndinámicacostes(e.g.genotipadovs.multiplex)‐re‐
evaluacióndeC/Esegúnavancestecnológicosenensayosanalíticosodeinterpretacióncuantitativa
Estrategiaglobal rendimiento diagnósticoIVDycosteMOP
ahorroencostesporpaciente:perspectivasocial? costeMOPfalsospositivos,costedeoportunidad falsosnegativos‐oportunidadperdida seguimientoalargoplazodelusodeIVD,MOPyrecursos
Elaboraciónpropiaapartirde[733‐735]
EnelcontextodelaMPE,entérminosgeneraleslosIVDsseconsideraneconómicamenteviablessilosahorrosgeneradosalevitartratamientosineficacesyEAssonsuperioresaloscostesdesu
implementación.UnescenarioespecialmentefavorablealarentabilidaddelIVDesqueeviteelusodeMOPsdealtocosteidentificandounacaracterísticapredictivapocofrecuente(BM+)que
permita excluir a la mayoría de pacientes (BM‐) cuya probabilidad de obtener beneficioterapéuticoseamuybaja.Anivellogístico,laimplementacióndeprogramasdecribadomasivos
paraidentificarbiomarcadoresdebajaprevalenciasefacilitasielMOPhademostradoeficacia
227
significativamente superior a la obtenida con estrategias no estratificadas en el subgrupoconcreto.Enelcontextoactual,unIVDcomercialparaunbiomarcadortumoralpredictivoúnico
típicamentetieneuncostede200‐600EURporpaciente.Desdelaperspectivadelfinanciador,amenudo se considera una inversión razonable para determinar la prescripción de un
medicamentoconcostesanualescercanosa100.000USDenelcontextoestadounidense[303].Sinembargo,laintroduccióndeplataformascomopanelesmultiplexoWES/WGSpuedereducir
dramáticamente el coste de determinación de cada biomarcador individual, pero al mismotiempo aumenta la complejidad de los resultados y el coste de su interpretación. La rápida
evolución de costes de genotipado limita la extrapolación de análisis de C/E históricos alcontextoactual.Sediferencianvariosescenariosposiblesdesdeelpuntodevistadereembolso,
según la efectividadoC/EdelMOP relativa en lapoblaciónno seleccionaday en el subgrupoBM+,obiensegúnelmomentodeintroducciónenelmercadodelMOPycoDx,lavalidacióndelbiomarcadoryelestatusdereembolsodelcoDx[729](Tabla59).
Tabla59EscenariosbásicosenlaETSdeMOPycoDxco‐dependientes
Efectividad(C/E)relativadelMOP decisióndereembolso
IntroducciónrelativacoDxyevidencia ámbitodeevaluación
MOP(C‐)efectivoenpoblaciónglobal(no
testada),selecciónporBMnoexplicavariabilidadenefectoocoDxnoesfiable. MOPreembolsadoperonocoDx
e.g.PD‐L1+/nivolumab/melanoma
solicitudP&RsimultáneadeMOPycoDx;
utilidadclínicaBMnovalidada,peroespecificadoenindicaciónaprobada financiacióncoDxesencialparaaccesoal
MOPe.g.ALK+FISH/crizotinib/NSCLC
MOP(C‐)efectivoenBM+>global MOPreembolsado,coDxdependede
incertidumbrecorrelaciónBMyefectoe.g.PD‐L1+/nivolumab/NSCLC
BMvalidado,coDxdisponibleyfinanciado,validación/utilidadclínicaconocida sóloáreasdeincertidumbreefecto
terapéuticosuperiordelMOPe.g.CD20+/rituximab/DLBCL
MOPno(C‐)efectivoenglobal,sóloenBM+ reembolsoMOPycoDxdependede
incertidumbrecorrelaciónBMyefecto
e.g.KRASwt/cetuximab/CRC
BMyaevaluado,perocoDxyMOPnuevos evidenciaMOPycoDx(exceptovalor
pronósticoopredictivoBM)
e.g.EGFRmctDNA/afatinib/NSCLC
MOPno(C‐)efectivoenglobalniBM+ noreembolsoMOPnicoDx
BMyMOPyafinanciados,nuevocoDxparamismoBMycontextoclínico confirmacióndecomparabilidadde
parámetrosanalíticos
e.g.EGFRmctDNA/gefitinib/NSCLC
BMnuevomejora(C/)EMOPyafinanciado
dependedecomplejidaddecambiose.g.KRASwt/cetuximab/CRCe.g.EGFRm/erlotinib/NSCLC
Elaboraciónpropiaapartirde[729]
228
Lavalidezclínicadelbiomarcadorpredictivonosiempreseconfirmaantesdelaautorizacióny
P&R,yenalgunoscasoselsubgrupodepacientesrespondedoressehaidentificadoenanálisisposthoc de subgrupos no predefinidos en el plan estadístico del ensayo pivotal. Un ejemplo
ilustrativo de cómo la adopción tardía de un enfoque estratificado puede reducirsustancialmente el valor económico de un MOP son los anticuerpos monoclonales anti‐EGFR
panitumumabycetuximabeneltratamientodelcáncercolorrectal.Elcetuximabfueautorizadoinicialmente en laUE comomonoterapia enunapoblaciónno seleccionadaporBMmolecular
sobreunbeneficiomuymodestoperoestadísticamentesignificativoenPFS,perodurantelafasedecomercialización,variosestudiosacadémicosidentificaronporanálisisfarmacogenómicosun
nuevobiomarcadorpredictivoderespuesta,elestadomutacionaldeloncogénKRASeneltumor,implicado en las vías de señalización intracelular de la diana EGFR. Dada su plausibilidadbiológicaylareplicaciónindependientedelosre‐análisisqueapoyabansuutilidadclínica,varias
guíasdeprácticaclínicaincorporaronlarecomendacióndelgenotipado,conobjetodeexcluirdeltratamiento con cetuximab aquellos pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones
activadorasenKRAS(ampliadomástardeaotrosgenesdelafamiliarRAS),paralosquenoseesperaba beneficio clínico del tratamiento. Sólo años más tarde se incorporó a la indicación
terapéuticaautorizadaenlaUE(2007),sinaumentosdeprecioparareflejarlamayoreficaciaenel subgrupo y compensar la pérdida de hasta un 40% del volumen de ventas (prevalencia
estimada demutaciones en KRAS en cáncer de colon), aunque posiblementemitigada por unaumentoenlacuotademercadoporlamayoreficaciapercibida.LasimplicacionesparaelC/E
se han estimado en diferencias del ICER aprox. 300.000 frente a 187.000 CAD/AVAC entre lapoblaciónnoseleccionadaypacientescontumoresKRASnomutado,respectivamente[736].
4.5.2 P&RdeIVDs
Unaspecto controvertido en la aplicacióndelVBPes cómoasignar el valor a cadaunode loscomponentesdelpaquetedetecnologíasco‐dependientesi.e.ladivisiónarbitrariadelvalortotal
creado por el MOP y coDx. Aunque los diagnósticos no tienen un efecto terapéutico directo,potencialmentegeneranbeneficiosindirectossignificativosalcondicionardecisionescríticasen
la estrategia de tratamiento, evitando EAs asociados a costes y pérdidas de salud/CVRS,restringiendoelusodeterapiasmuycostosasalsubgrupodepacientesconmayorprobabilidad
de obtener beneficio terapéutico o en forma de intangibles como la reducción de laincertidumbreo“valueofknowing”[737][738][739].ElIVDtienedoscomponentesprincipales
de valor, financiero basado en el retorno de la inversión en I+D necesaria para su validaciónanalítico‐clínicayparalageneracióndeevidenciasobresuutilidadenelcontextodeusoyenel
ahorro que puede aportar en costes frente a la estrategia de prescripción empírica, y clínicocomomejorasenlaatenciónalpaciente.Sucuantificaciónesmuycompleja,yelmodeloactualdeP&Rvigenteen lamayoríadepaísesen laUEyotras jurisdiccionescomoEEUUatribuyela
prácticatotalidaddelvalormonetariodeltándemMOP‐coDxalmedicamento[373],apesardelafunciónesencialdel IVD/coDxen laestrategia integradadiagnostico‐terapéuticade laMPE.Se
estimaque losdiagnósticos representanmenosdel2%delgastosanitario total, apesarde suinfluenciadirectasobremásdel60%dedecisionesclínicas[303].
Por tanto, desde una perspectiva económica, el producto de combinación es sinérgico en
términosdevalor,cuyadivisiónentreloscomponentesindividualesesesencialmentearbitraria.LateoríaeconómicadeladoblemarginalizaciónpredicequesiMOPycoDxsoncomercializados
229
porentidadesindependientesynocoordinadas,cadaunadeellasfijaráelpreciodesuproductomás alto para que su suma sea mayor que el precio combinado. Por el contrario, la
comercializaciónconjuntaevitaineficienciasdegestióndelosdistintoscanalesdedistribuciónyoperaciones, reduciendo costes y maximizando los beneficios totales [6]. Conceptualmente el
pagadorpuedellegaraunacuerdoconelfabricantedelmedicamentoparareembolsarelvalortotal, y delegar lanegociación acercade ladistribución relativadel valor a los fabricantesdel
MOPycoDx.Problemasdeestaestrategiapragmática,viablesiunMOPseasociaconunúnicocoDx, son su compleja aplicación cuando el medicamento ya está comercializado, o en
situacionesmáscomunesenquecoexistenvariosIVDs,cuandounmismodiagnósticoseutilizapara varios MOPs relacionados con el biomarcador, o bien un único test multiplex genera
información relevante para la prescripción de variosmedicamentos. Aunque los proveedoresproponganunprecioparacadacomponenteindividualquepretendacapturarsuvalor,laETSsedebecentrarenúltimotérminoenlaaceptabilidaddelconjunto.
Lossectores farmacéuticoydiagnósticosonmarcadamentediferentesencuantoamodelosde
negocio, plazos de desarrollo y autorización, recursos disponibles para generar evidencia,tamañodelmercadoypotencialretornodelainversión,marcosnormativosdeP&R,protección
delapropiedadintelectualyestructurasdeincentivos,loquecomplicalacolaboraciónenelco‐desarrolloyenladivisióndelvalorparaelP&R[740].EnlaUEexistendosmodelosbásicosde
comercializaciónde IVDs,biencomokitsconmarcadoCEquecertificael cumplimientode losrequisitos esenciales de la IVDD, o como LDTs [18]. Entre los modelos de negocio para las
empresas de IVDs, tradicionalmente conbajosmárgenes de ganancia, destacan tres enfoques:desarrollarycomercializarsólolosreactivosdelIVD,delegandolaejecucióneinterpretaciónalos laboratorios de patología molecular (e.g. kit de RT–PCR); ofrecer tanto reactivos como
serviciodeinterpretaciónyanálisisbioinformático,obienofrecerelserviciocompletoaniveldeun laboratorio centralizado [81]. El impacto de LDTs en la erosión del mercado de los IVD
comercialesescomplejodedocumentar[308].
A diferencia de los medicamentos oncológicos, cuyo precio oficial y cobertura se basangeneralmenteendecisionesnacionalescentralizadas, losprocedimientosdefijacióndeP&Rde
IVDs y coDx no están tan claramente definidos, con gran variabilidad entre países o inclusoregiones,ylasdecisionesdeaccesoefectivosuelendependerdepagadoresanivelregionaly/o
dehospitales[57].Enelcontextoeuropeo,lospreciosdeIVDssesuelenbasarenloscostesdereactivosyotrosrecursosdelaboratorio,yningúnpaístieneunsistemabasadoexplícitamenteen el concepto de valor que considere su utilidad clínica ni el retorno de la inversión en I+D
necesariaparademostrarla.EnsistemasDRG,lospreciosefectivosdeIVDs,reflejadosentablasdetarifassegúncódigosespecíficos,nosonfácilmenteaccesibles,yalincluircostesadicionales
depersonal, análisis e interpretaciónydematerial fungible y equipamiento, almargende losreactivos específicos contenidos en el kit comercial del IVD, pueden variar significativamente
entrepaísesoinclusoentrehospitalesdentrodeunamismaregión.Lossistemasdecodificacióninespecíficosbasadosenlametodología(e.g.PCR,FISH)dificultanelregistrodelosresultadosy
la investigación de su utilidad clínica. Un estudio reciente estima el coste por paciente de lapruebaFISHparaladeterminacióndelestatusHER2enelcáncerdemamaygástricopreviaalaadministración de trastuzumab en un rango comprendido entre 220 EUR en el Reino Unido
hasta495EURenHolandaen2006[730].[303]señalanlosnivelesdereembolsotanbajosdelaspruebasdiagnósticasdebiomarcadorestumorales,inclusoparaaquellasconutilidadclínica
demostrada,comounaimportantebarreraaldesarrollodelamedicinaestratificada.
230
En términos generales se diferencian dos modelos de reembolso de IVDs en el entornohospitalariodesistemassanitariospúblicosenlaUE(UE5):
SistemasbasadosenDRGcontarifasasociadasaloscódigosdeprocedimiento,queseutilizan
para reembolsar los servicios diagnósticos.No siempre reflejan adecuadamente los costesreales ni se actualizan periódicamente, lo que puede influir en la calidad del servicio y
requerir fuentes de financiación temporal. Existen códigos específicos para el tándemmétodo‐analito,cuyageneraciónpuededurarañosparticularmenteparaETSmásamplias
multi‐tecnología, y códigos genéricos que especifican sólo el método analítico y quepresentan la ventaja de la cobertura inmediata sin retrasar el acceso efectivo al MOP. El
reembolsodeuncoDxsuele implicarunacombinaciónoapilamientodecódigosgenéricos(codestacking)[741][540].EjemplosdeaplicaciónsonAlemania(variosprogramasdeETS),Francia(evaluacióncentralizada)eItalia(evaluaciónregional).
Sistemas basados en presupuestos anuales globales asignados a los gestores a nivel
local/regional o de laboratorio, que se administran según las necesidades de salud de lapoblaciónlocal.LasdecisionesdeP&Ranivelregionalolocalpuedenretrasarobloquearel
acceso efectivo alMOP. Ejemplos de aplicación son Reino Unido (ETS central por NICE oregional)yEspaña(evaluaciónregionalolocal).
DadoquelaprescripciónyreembolsodeunMOPdependedelresultadodeladeterminacióndel
biomarcadorpredictivoque actúa como ‘gatekeeper’, losmecanismosde acceso coordinadoalcoDxyMOPsoncríticosparagarantizarelaccesoaltratamiento.UnaencuestarecienteacercademodelosdeP&Rde trastuzumabysuscoDxenelentornoeuropeomostró laexistenciade
diferentessistemas,enfuncióndelaadministraciónenelentornohospitalariooambulatoriodelmedicamento,conunaclaradivisiónentreelreembolsodelMOP,frecuentementeporterceros,y
el IVD casi siempre financiado con cargo al presupuestohospitalario [730].En algunospaísescomo Reino Unido y España, los financiadores centrales o regionales han negociado con la
industria farmacéutica programas de subsidios temporales o a largo plazo de los IVD (e.g.análisismutacional de KRAS, EGFR, BRAF) como requisito de acceso al mercado del MOP. El
fabricante farmacéutico asume el coste parcial o total del cribado subcontratado conlaboratorios acreditados, que puede ser sustancial en pruebas de alto coste como el FISH en
tumoresdealtaincidenciacomoeladenocarcinomadepulmón,paraidentificar<5%casoscontranslocaciones ALK candidatos a crizotinib. El modelo es viable si sólo una empresafarmacéutica sebeneficiadeunapruebadeterminada,pero suaplicaciónpráctica se complica
para biomarcadores que afectan a la prescripción de varios competidores, o para pruebasmultiplex [57]. Otras fuentes de financiación incluyen programas nacionales de fomento de la
medicina personalizada, como la StratifiedMedicine Innovation Platform (SMIP) en el ReinoUnido y el programa de patologíamolecular coordinado por el INCa francés para determinar
biomarcadoresgenómicospredictivosparaMOPsencáncerdepulmón,CRCymelanoma[81].
231
4.6 ComparacióninternacionaldeETSyP&R(UE5)
Estudios recientes han observado la variabilidad internacional en el acceso efectivo a nuevosmedicamentosoncológicossobredatosdeventasoestatusdereembolso[742][56].Cheemaet
al.evalúanlavariabilidaden13países(incluyendoFrancia,Alemania,ItaliayReinoUnidoenelmarco de la UE) en términos de aprobación regulatoria por 6 las autoridades reguladoras
correspondientes y en suestatusde reembolso, apartir deunamuestrade10medicamentosoncológicos, incluyendo 9 agentes dirigidos (5MOPs) aprobados en la última década para un
total de 48 indicaciones terapéuticas distintas [661]. Factores que influyen en el número deindicaciones reembolsadas incluyen las autorizaciones regulatorias, la solicituddeP&Rpor la
industria, la consideración del uso off label en el marco normativo de reembolso, el uso eimpacto efectivo de la ETS (ACE), así como la implementación de fórmulas de entradaorganizada.EnFrancia,Alemaniae Italiase financiabanmásdel85%de indicaciones, frentea
sóloun40%enelReinoUnidoporrazonesdeC/E,de lasquecasiuntercioestabanligadasaacuerdosdecomparticiónderiesgos[661].Ocasionalmenteelreembolsorestringelapoblación
respectoalaindicaciónautorizada[742].
Un análisis internacional de las condiciones de acceso al mercado para tecnologías de MPEpropone una puntuación basada en ítems como la captación de valor en el precio de nuevos
diagnósticos,oportunidadesdecodificaciónparaIVDycoDx,coordinacióndeprocesosdeETSparamedicamento y coDx, rapidez de decisionesnacionales de reembolso y acceso efectivo y
nivelde inversiónen laMPE [727].Destacan comomercadosmás favorablesAlemania,ReinoUnidoyFrancia(Tabla60).Ensusconclusionesdestacaqueparamaximizarelvalorpotencialdelamedicinapersonalizadaserequiereuna"visióndeunsistemaunificado"paraelregistro,
reembolso, fijacióndeprecios en el contextode laUE, explotando las sinergias.Otros autoresconsideran sin embargoqueun enfoqueunificadono tendría en consideración lasdiferencias
específicasdecadapaísydefiendenelsistemaactualdedecisionesautónomasdeacceso(P&R).Encontrasteconlaspropuestasdearmonizacióny/ounificacióndelaETS,elpanoramaactual
enmuchos paísesmuestra un considerable grado de fragmentación de las responsabilidadesentremúltiplesorganismoscompetentesnosiemprecoordinados(Tabla61),resultandoenun
usoineficientederecursos,enparticularconsiderandoladuplicaciónanivelinternacional.
232
Tabla60ComparacióndesistemasdeETSyP&RdeMOPsycoDxenEU5
Francia Alemania Italia España UK
AETSyP&RDECISORESMOPs
MOPs
AETS(Tabla61)
CentralMS,HAS
HAS
CentralG‐BA
IQWiG
CentralAIFA
AIFAAETSvarias
CentralMSSSI
AETSvarias
CentralDH
NICESMCAWMSG
PRECIOMOPs
Mecanismo intervenido libre1año intervenido intervenido ‘libre’PPRS
Ref.externa variable NO SI SI NO
Ref.interna genéricos NO SI CC.AA. NO
ETSeconómica creciente creciente SI (¿?) SIC/E
impacto
rangoprecio
tiporeemb.rangoprecio
acceso
precio(¿?)
acceso
(CDF)
Descuentos nacional
acuerdosconf.ex‐2TA
24%MSPfijos,pub.
40%MSP‐obligatoriosacuerdosconf.
PbR
29%listaacuerdosconf.
31%lista/15%PPRSPASub/conf.
Descuentos
regional
NO
NO
conf.
conf.
NO
Descuentos local
contratosconf.
contratosconf.
contratosconf.
contratosconf.
contratosconf.
Controlbeneficios
SI NO ajustesprecio SIprofitcontrolscheme
Compartición
deriesgosocasional NO
sistemáticooncología
NOProFARMA
PAS
DIAGNÓSTICOS
ETScoDx
HAS G‐BA
(regional)AGENAS
¿?
NICEDAP/MTEP
P&Rdecisores
regional regional regional
Puntuación
MPE*[727]27 32 21 20 30
MercadoIVD
2009billonesEUR
1.7 2.17 1.68 1.09 0.7
conf. = confidencial / no publicado; pub = público / transparente; DH =DepartmentofHealth; PAS =patientaccessscheme;PbR=paymentbyresults.Elaboraciónpropiaapartirde[727]*[545][743][580][18]
233
Tabla61AETSyorganismosimplicadosenETSyP&RdeMOPsycoDx(UE5)
País AETSyorganismosdecisoresdeP&R
Francia
MinistèredesAffairessocialesetdelaSantéHauteAutoritédeSanté(HAS)
Comitéd´evaluationetdediffusiondesinnovationstechnologiques(CEDIT)
Alemania
GemeinsamerBundesausschuss(G‐BA)InstitutfürQualitätundWirtschaftlichkeitimGesundheitswesen(IQWiG)
Deutsche Agentur für Health Technology Assessment / Deutsches Institut fürMedizinischeDokumentationundInformation(DAHTA@DIMDI)
InstitutfürdasEntgeltsystemimKrankenhaus(INEK)
Italia
AgenziaItalianadelFarmaco(AIFA)Agenzianazionaleperiservizisanitariregionali(Age.Na.S.)
SocietàItalianadiHealthTechnologyAssessment(SIHTA) Agenziasanitariaesocialeregionale,RegioneEmilia‐Romagna(ASSRE‐R)
UnitàdiValutazionedelleTecnologie(UVT) CentroVenetoRicercaeInnovazioneperlaSanitàDigitale(Arsenàl.IT)
España
AgenciaEspañoladeMedicamentosyProductosSanitarios(AEMPS)
MinisteriodeSanidad,ServiciosSocialeseIgualdad(MSSSI)‐DirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios(DGFPS)
AgenciadeETS,InstitutodeSaludCarlosIII(AETS‐ISCIII)
AgenciadeevaluacióndetecnologíasSanitariasdeAndalucía(AETSA) AgènciadeQualitatiAvaluacióSanitàriesdeCatalunya(AQuAS)
AxenciadeAvaliacióndeTecnoloxíasSanitariasdeGalicia(AVALIA‐T) ServiciodeEvaluacióndeTecnologíasSanitariasPaísVasco(OSTEBA)
ServiciodeEvaluacióndelServicioCanariodesalud(SESCS) InstitutoAragonésdeCienciasdelaSalud(I+CS)
UnidaddeETSdelaAgenciaparalaFormación,InvestigaciónyEstudiosSanitariosdelaComunidaddeMadrid(UETS‐ALE)
Reino
Unido
DepartmentofHealth(DH),NationalHealthSystem(NHS)
NationalInstituteofHealthandCareExcellence(NICE) ScottishMedicinesConsortium(SMC) AllWalesMedicinesStrategyGroup(AWMSG)
CentreforReviewsandDissemination(CRD)PeninsulaTechnologyAssessmentGroup(PenTAG)
NationalCoordinatingCentreforHealthTechnologyAssessment(NCCHTA)NationalHorizonScanningCentre(NHSC)
Elaboraciónpropiaapartirde[http://vortal.htai.org]
234
4.6.1 ReinoUnido
En el Reino Unido, el NHS ofrece acceso universal y por lo general gratuito basado en la
necesidadclínica.EstructuralmenteladivisiónbásicadelNHSsecreóenladécadadelos1990,conproveedoreshospitalesyorganizacionesdeatenciónprimariaqueconstituían losprimarycare trusts (PCTs), convertidos desde 2012 en clinical commissioning groups (CCGs). La
descripcióndelosaspectosgeneralesdelaETSynegociacióndeP&RdeMOPsycoDx/IVDsenelsistemabritánicoestábasadaprincipalmenteen[696][744][745][746][747][496][748].
LafijacióndepreciosserigeporPharmaceuticalPriceRegulationScheme(PPRS),unsistemade
control de precios y ganancias concebido como acuerdo voluntario entre el Ministerio deSanidad (Department of Health, DH) y la patronal de la industria farmacéutica británica
(AssociationofBritishPharmaceuticalIndustry,ABPI).Elmodelollevaoperandomásde50años,conrenegociacióncada5años,paragarantizarquelosmárgenesdebeneficioglobalyretorno
de la inversión para losmedicamentos adquiridos por el NHS sean razonables. Permite a lascompañías farmacéuticas que lo suscriben fijar libremente el llamado ‘precio de lista’ en unformulario nacional (BritishNationalFormulary, BNF), evitando un descuento automático del
15% en el precio oficial. El PPRS se considera uno de los sistemas de fijación de precios demedicamentosmenos restrictivos de la UE, ya que permite el lanzamiento almercado tras la
concesióndelaautorizacióndecomercializaciónaunprecioformalmentenointervenido,queesutilizadoampliamentecomoreferenciaexternaenotrospaíses.Aunqueunasoluciónintuitivaa
lascriticadasrestriccionesdelaccesoa losmedicamentosoncológicosenelReinoUnidocomoresultadodelaETSseríareducirsuprecio,loqueautomáticamentellevaríaaestimacionesmás
favorablesdelICER,esimportanteresaltarqueelmarconormativodelPPRSnopermitealNICEparticipar en las negociaciones de precio con las compañías farmacéuticas. Esta limitación
implica que el NHS no explota su poder de monopsonio y resulta en una considerableineficiencia,dadoquelarigurosaETSdelNICEsebasaenelpreciopropuestoinicialmenteporelfabricante,ydebere‐evaluarselaestimacióndelICERsiésteharenegociadoelprecioconelDH
en paralelo. Hay varias fórmulas de patient access schemes (PAS) para fijar descuentosconfidencialesalpreciode listae incorporarloenel cálculo revisadodel ICERparaevitaruna
recomendación negativa del NICE. Por otra parte, las organizaciones locales del NHS puedennegociardirectamenteconelfabricantedescuentossobreelpreciodelista.
Laprincipalnovedaddelnuevosistemadefijacióndepreciosbasadoenelvalor(VBP),quese
pretendía introducir a partir de 2014, es vincular explícitamente el precio de una tecnologíasanitariaasusbeneficiosparapacientesysociedad,aunqueelsistemaactualdeETSbasadoen
efectividad incremental o valor terapéutico añadidomedido enAVACs (duración y calidad devida) se considera ya una forma de VBP (sección 4.2.3) [608] [604]. De hecho, las líneasgeneralesdelsistemaactualdeETSsemantienenenelnuevomodelo,peroconumbralesmás
altospara losmedicamentosquepuedandemostrar losbeneficiossocialesmásamplios,yconunavisiónmás ‘holística’delconceptodevalor,que tieneencuenta tresnuevoscomponentes
cardinales:beneficioeconómicosignificativo(e.g.impactosobrecostesdirectosdelNHS,efectosexternos como costes indirectos y beneficios en el resto de la economía como ganancias de
productividad),necesidadmédicainsatisfecha,ygradodeinnovaciónterapéutica.EnparaleloalaETS convencionaldelMOPbasada en el análisisC/Eal preciopropuesto, elNICE llevaría a
cabo independientemente la evaluación de los factores individuales que determinan su valorintrínseco,aunquesuintegración,e.g.poranálisisdedecisiónmulti‐criterio,planteadificultades
235
metodológicasprácticas[596].LaaplicacióndelVBPescomplejaparafármacosoncológicosconindicaciones múltiples y resultados variables dependiendo de la indicación. Para evitar la
excesiva complejidad operacional de precios dinámicos y/o diferenciales, se ha defendidomantenerunsistemadeprecioúnicoenelqueelNHSdecidiríaquégruposdepacientespueden
recibirlo[611].
ETS&reembolsoEnelReinoUnidoco‐existentresorganismosregionalesdeETSqueorientanalNHSacercadela
adopción de nuevas tecnologías sanitarias sobre la base de su C/E. El National Institute forHealthandCareExcellence(NICE)evalúadesde1999tecnologíasreferidasporelDHyelabora
guías de práctica clínica para aplicación en Inglaterra, el ScottishMedicinesConsortium(SMC)operaunprogramadeETSmenosrigurosoperorevisasistemáticamentecasitodoslosnuevosmedicamentosautorizados,yelAllWalesMedicinesStrategyGroup(AWMSG)evalúasólociertas
tecnologíasdealtocoste.AunqueelNICEhadisminuidolavariabilidadgeográficaenelaccesoaantineoplásicos, se mantiene un cierto grado de inconsistencia derivada de decisiones
divergentes de prescriptores y CCGs, y mecanismos alternativos de acceso como fondosespecíficos (Cancer Drug Fund, CDF) y solicitudes a nivel de paciente (Individual Funding
Requests,IFRs).
La ETS delNICE considera la efectividad (revisión sistemática de la evidencia clínica) y coste(modeloeconómico)detecnologíassanitariasreferidasporelcomitéconsultivodetecnologías
médicasdelDH,yformularecomendacionesparasufinanciaciónpúblicaporelNHS.ElcriteriodedecisióncentraldelNICEeslarentabilidadoC/E,expresadoporelICER,querepresentaelcoste adicional para el NHS por cada unidad de efectividad estandarizada (AVAC o QALY). El
NICEadoptacomoreferenciaunumbralexplícitodedisposiciónapagarenunrangodeICERde20.000a30.000GBP/AVACganado,aunqueharecomendado la financiacióndemedicamentos
oncológicos cuya estimación más plausible del ICER superaba ampliamente este umbral.Consideraciones específicas que pueden justificar divergencias incluyen el mayor grado de
incertidumbre en el cálculo del ICERs, el carácter innovador de la tecnología [749], lascaracterísticas particulares de patología y población e.g. en contextos clínicos sin alternativas
terapéuticas satisfactorias y con acuciante necesidad médica, y juicios de valor social [750][675].Desde2009,unnuevoenfoquepermiteintegrarlaspreferenciassocialessobrelos‘end‐of‐
lifetreatments’parajustificarlafinanciacióndetecnologíasquesuperenelumbralconvencional,siemprequecumplanunaseriedecriterioscomopoblaciónlimitada,esperanzadevidamenorde 2 años, efecto terapéutico que resulte en la prolongación de la OS en 3 meses o más, y
ausenciade tratamientosalternativosenelNHS(sección4.4.2) [696] [751].Otroscriteriosdeevaluaciónincluyenlacargadelaenfermedad,elpotencialimpactoclínico(avanceterapéutico)
y económico sobre los recursos del NHS, y la alineación con los objetivos más amplios desectoresprioritariosdelgobierno.
Desde el punto de vista de procedimiento, inicialmente se agrupaban nuevas tecnologías
similaresparasuevaluaciónconjunta(multipletechnologyappraisal,MTA),peroenun intentodeacelerarelprocesose introdujoelprocedimientodeevaluaciónde tecnologías individuales(single technology appraisal, STA). Un grupo independiente (evidence review group, ERG),
generalmente académico, lleva a cabo una primera evaluación de la evidencia clínica yeconómicapresentadaporel fabricante,quesediscuteenelcomitédeevaluación(technology
appraisals committee, TAC) compuesto por profesionales sanitarios, académicos, gestores y
236
proveedores del NHS, organizaciones de pacientes y fabricantes. El borrador del informe deevaluación(appraisaldocument)sesometeaconsultapúblicaantesdelarecomendaciónalDH,
queemiteladecisiónfinaldereembolso,apelablesóloenbasearazonesdeprocedimiento.Enparalelo, para evitar una recomendación negativa, el fabricante puede negociar un acuerdo
específico con el DH, e.g. uso exclusivo en investigación, acuerdos precio‐volumen, PAS condescuentoconfidencialoacuerdosdecomparticiónderiesgos.
AdiferenciadelmodelomásprevalenteenlaUEdereembolsobasadoenlistaspositivas,enel
ReinoUnidolosmedicamentosteóricamenteestánfinanciadospordefectoenelNHStanprontoobtienen la autorización regulatoria, si no están reflejados en categorías excluidas o listas
negativas. Sin embargo, en la práctica los proveedores del NHS tienden a esperar a larecomendaciónoficialdelNICEantesdeadoptarnuevastecnologíasdealtocostecomoMOPs.CuandoelNICEemiteunarecomendaciónpositivasobreunanuevatecnología,lospacientesen
Inglaterra y Gales tienen el derecho legal a recibirla. Por el contrario, las recomendacionesindividualesyguíasdeprácticaclínicanosonvinculantespara losmédicos,quepuedenbasar
sus decisiones de prescripción en la evaluación de cada caso individual. Para medicamentospendientes de evaluación o con recomendación negativa del NICE, los proveedores del NHS
todavía tienen la libertad de decidir sobre la prescripción, y para oncológicos existenmecanismosespecíficosdecoberturacomoelCancerDrugFund.
EnelNHSexistenmecanismosdeentradaorganizadaparafinanciarproductosqueelNICEno
consideracoste‐efectivosbajocondicionesnormalesdeuso,talescomoprotocolosdeselecciónde pacientes,medida de resultados a corto ymedio plazo, e incluso nuevos estudios clínicospost‐autorización. Las dos tipologías principales incluyen esquemas basados en resultados
económicos y sanitarios [752], y estos acuerdos confidenciales permiten modular lascondicionesdeP&Rsinafectaralpreciodelistaoficial(sección4.3.3).ComoejemplosenMOPs
destacan:TarcevaAccessProgrammeconerlotinibencáncerdepulmónEGFRm,querelacionaelprecio con el valor terapéutico añadido según los resultados comparativos frente a
quimioterapiaestándar;lavinculacióndelafinanciacióndelcetuximabencáncercolorrectalalaconsecucióndel resultadoacordado tras6semanasde tratamiento;ounesquema terapéutico
gratuitoparalosprimeros300pacientesconlinfomafoliculartratadosconrituximab.Acuerdospara otros antineoplásicos incluyen el VELCADE Response Scheme con bortezomib en el
tratamiento delmielomamúltiple, en el que el paciente seleccionado se somete a 4 ciclos detratamiento y sólo se financia íntegramente en caso de respuesta sobre un biomarcadorsubrogado [753]; contratosde tipoprecio‐volumenparamitigarel impactopresupuestariode
pemetrexed tras su extensión de indicación de mesotelioma al adenocarcinoma de pulmón;límitedecoberturaparatrabectedinaencáncerdeovarioqueaplicauncapalnúmeromediode
ciclosenelensayopivotal;lalimitaciónalosdosprimerosañosdetratamientoconlenalidomidaenelmielomamúltipleyreduccionesdeprecioenfuncióndelnúmerodeciclosnecesariosenel
acuerdoparaelsunitinibencáncerdecélulasrenalesyGIST.
El Cancer Drug Fund (CDF) se estableció originalmente en 2011 en respuesta a presionespolíticasporlamenoradopcióndenuevosmedicamentosoncológicosenelReinoUnido[661][754], comounamedidaprovisional hasta la introducción del sistemaVBP. Con una dotación
anual de 200 millones de GBP (adicionales al gasto farmacéutico oncológico anual de 1.300millonesdeGBPenelentornorutinariodelNHS),sehaprorrogadohasta2016ysupresupuesto
anual se ha incrementado. Su objetivo principal es facilitar el acceso a medicamentos
237
oncológicosquehayanrecibidoundictamennegativodelNICE,queaúnnohayansidoevaluados,oparacubrirusosoff‐labelycompasivos.Lalistapositivadesarrolladaporunpaneldeexpertos
clínicos,conrepresentaciónde losgestoressanitariosregionalesdelNHSen2015contiene35antineoplásicos, incluyendo 9 MOPs (crizotinib en cáncer de pulmón; dasatinib, bosutinib y
ponatinibenCML,brentuximabvedotinen linfomadeHogdkin, cetuximabypanitumumabencáncer colorrectal;pertuzumaby trastuzumabemtansinaencáncerdemama). Sehacriticado
repetidamenteeloportunismopolíticoyque losobjetivossanitariosdelCDFnosonclaros.Eneste sentido, un estudio reciente concluye que el CDF no agiliza la adopción de nuevos
medicamentos que posteriormente obtienen una recomendación positiva de NICE, sino queprincipalmente fomenta el uso de antineoplásicos de C/E desfavorable con recomendaciones
mixtasonegativas[755].Almismotiempo,aniveldesaludpúblicaelCDFplanteauncostedeoportunidadimportante,aldesviarfondosquesepodríanutilizarenintervencionesmáscoste‐efectivas,inclusoenpacientesoncológicos.Además,suexistenciafacilitalaaceptaciónsocialde
lasrecomendacionesnegativasdeNICE,eindirectamentealientaalosfabricantesafijarpreciosmáselevados[756].
ETSconjuntadeMOPycoDx
En los últimos años el NICE ha introducidomejoras en la evaluación de IVD comerciales conmarcado CE a través de los programas de evaluación de diagnósticos (DiagnosticsAssessment
Programme, DAP) y tecnologíasmédicas (MedicalTechnologiesEvaluationProgramme,MTEP),que abordan aspectos como la validez clínica y el impacto presupuestario, pero no incluyen
necesariamenteunanálisisdeC/Eomodelizacióneconómica[757].Enelcasodetecnologíasco‐dependientesMOP‐coDx,elNICEhistóricamenteevaluabaformalmenteamboscomponentesporseparado,orecomendabaelreembolsodecualquierpruebagenéricaenelmarcodeladecisión
sobreelMOP.LadirectrizactualdeevaluaciónabordaexplícitamenteloscoDxco‐desarrolladosy requiere su incorporación en la ETS conjunta del MOP, con especificación de costos y
parámetrosderendimientoanalítico [337],aunquesehacriticadoque lametodologíanoestáaúnoptimizada[367].Almismotiemposereconocenotrosescenariosquerequierenunavíade
evaluación diferenciada, englobados dentro del DAP y MTEP, e.g. para IVDs con marcado CEcomercializados independientementedelmedicamento y conotros usos adicionales, o para la
evaluación comparativa de varias tecnologías para unmismo biomarcador, e.g. de análisis demutacionesactivadorasenEGFRparalaseleccióndepacientesconadenocarcinomadepulmón
candidatosaltratamientoconerlotinib,gefitinibyafatinib.PrecioyreembolsodelcoDx
Los fabricantes de IVDs pueden fijar libremente el precio, pero tienen que negociar lafinanciaciónconlosproveedores,directamenteconlosCCGsoaniveldehospitalesindividuales.
Los laboratorios de diagnóstico y patologíamolecular en el NHS funcionan generalmente conpresupuestosanualesglobales,y losprincipalesmecanismosdereembolsodeIVDsincluyenel
sistema DRG, paymentbyresults (PbR) para procedimientos hospitalarios, y los contratos debloque.Elpagoporserviciofacilitalaadopcióndelcribadomolecular,sobretodocuandoelMOP
ha recibido una recomendación positiva del NICE. En el NHS, la mayoría de las pruebas dediagnósticomolecular en oncología se realizanmediante LDTs y no por kits conmarcaje CE.Dada la incertidumbre acerca de la financiación del coDx, en particular con cargo al CDF que
actualmentesólohacereferenciaaKRASmparalaprescripcióndecetuximab/panitumumab,lascompañías farmacéuticas amenudo optan por asumir parcial o enteramente los costes de los
programasdecribado.
238
ExpeElN
que(sing
finanmay
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RecoevalrecoFuen
erienciaconNICEhapubli
correspondgle‐technolog
nciaciónparyoríadecaso
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erior,engragura40).
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antineoplásiicadomásde
de aprox. a ugyappraisals
ramásde laosenelgrup
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es para indicNICE entre 2pt =optimizciónpropiaa
icose150recom
un tercio des).Elresulta
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ngida a subgMOPs, la fr
ebidoasupr
ntineoplásic
caciones de001‐2014, yado;OIR=upartirdelos
endacioness
e su actividaadodelaeva
as tecnologíantescoincidi
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cosporelNIC
antineoplásicy B. según áruso recomeninformesde
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as (tándemsendoconla
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CE
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cosantineop
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medicamenindicacióna
al uso en innegativas es
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agregado yuticas. R = ren investigaciópublicados.
plásicos(Tab
nciones indndaciónfavo
nto‐indicacióautorizada,y
nvestigacións considerab
esucoste‐efe
y subgrupo decomendadoón (only in r
239
bla62),lo
ividualesorablede
ón),en laysóloen
(only inblemente
ectividad
de MOPs); N = noresearch).
240
Tabla62RecomendacionesdelNICEsobreantineoplásicosSÓLIDOS HEMATOLÓGICOS
INN Mama CRC GI Pulmó Ovario Próstat Renal SNC Otros CLL FL MM CML Otros
Inh.quinasas
gefitinib* 1R erlotinib*1 2R+2N afatinib* 1R crizotinib* 1N vemurafenib* 1Ndabrafenib* 1Rlapatinib* 1N everolimus 1N 1N temsirolimus 1N pazopanib 1R sunitinib 1R 1R+1N sorafenib 1N 2N bosutinib* 1Nnilotinib* 2Rdasatinib* 2Nimatinib* 1R+2N 3R+1Nruxolitinib 1N
mAbs
bevacizumab 2N 3N 2N 1N aflibercept 1N panitumumab* 1N cetuximab* 2R+2N 1N+1odenosumab 1N 1Ripilimumab 2Rofatumumab 1Nrituximab* 2o+2i 5R1N2itrastuzumab* 3R+1N 1o
Horm
abiraterona 1R enzalutamida 1R anastrozol* 1R letrozol* 1R fulvestrant* 1N
241
exemestano* 1R
DNAcitotóxicos
bendamustina 1Rcapecitabina 2R 2R 1R carmustina 1Rdoxorubicinapld 2R fludarabina 2R+1Ngemcitabina 1R 1R+1N 1R irinotecán 3R+1N oxaliplatino 2R+1o pemetrexed 3R+1N pixantrona 1oraltitrexed 2i tegafur 1R temozolomida 2Rtopotecán 1R+1N 2R 1R
Inh.
microtúbulos cabazitaxel 1N
docetaxel 3R+1N 1R 1o eribulina 1N paclitaxel 2R+1N 1R 5R vinflunina 1Nvinorelbina 1R+1N 1R
Otros
azacitidina 1Rbortezomib 2R+1olenalidomida 1Rmifamurtida 1Rtalidomida 1Rtrabectedina 1N 1R
*MOPs.Númeroderecomendacionesparaindicacionesindividuales.R=recomendado;N=norecomendado;o=optimizado;i=usorecomendadosóloeninvestigación;mAbs=anticuerposmonoclonales;1erlotinibaprobadoinicialmenteenpoblaciónnoestratificada.Fuente:Elaboraciónpropiaapartirde los informesdeETSdeNICEpublicadosentre2001‐2014.
242
4.6.2 Alemania
El sistema de salud alemán se organiza y financia de forma descentraliza en gran medida a
travésdemásde300segurossanitariosobligatorios(gesetzlicheKrankenkassen,GKK)quedancoberturaa lamayoríadelapoblación.Latomadedecisionesescompartidaentreelgobiernocentral,los16estadosfederadosindividuales(Länder)ylossegurossanitariosyproveedores.El
órganodecisoriocentraleslacomisiónfederalconjunta(GemeinsamerBundesausschuss,G‐BA),conrepresentantesdesegurossanitariospúblicosyprivados,profesionalessanitarios,gestores
y asociaciones de pacientes. G‐BA tiene competencias sobre ETS, clasificación y reembolso demedicamentos y diagnósticos en elmercado alemán financiados con cargo a las aseguradoras
sanitarias,paralasquelasdecisionesdelG‐BAsonvinculantes,yparticipaenlapublicacióndeguías y algoritmos de tratamiento. El sistema alemán es único en su estructura debido a la
estrictaseparacióndelossectoresambulanteyhospitalario,yhaevolucionadonotablementeenlosúltimos años. Ladescripciónde los aspectos generalesde laETSynegociacióndeP&Rde
MOPsycoDx/IVDsenelsistemaalemánestábasadaprincipalmenteen[758][759][760][761][571][545][580][762][57][763].
ETS,P&RMOPsEn el ámbito ambulatorio, un medicamento de prescripción aprobado por una agencia
regulatoria (EMA en el caso de antineoplásicos) se reembolsa automáticamente desde sulanzamiento.Hasta2008noexistíancontrolesdepreciosparamedicamentos innovadoresque
aportasenunaventajaeneficaciay/oseguridad,perolapreocupaciónpolíticaporelcrecimientoinsostenible del gasto farmacéutico llevó a la adopción sistemática de ETS de nuevos
medicamentos, con creciente consideración de criterios económicos, para garantizar que suprecioseaconmensuradoalaefectividadrelativademostradafrenteacomparadoresadecuados.
Actualmenteelprecioinicialfijadoporelfabricantesólosemantieneduranteelprimeraño,yelresultadodelaETSsirvecomopuntodepartidapararenegociarelprecioyaplicardescuentos.ElmarconormativodeP&RdeproductosfarmacéuticosenelsistemaalemánserecogeenlaLey
dereformadelmercadodelosmedicamentos(GesetzzurNeuordnungdesArzneimittelmarktesindergesetzlichenKrankenversicherung,AMNOG),queentróenvigoren2011.AMNOGintroduceel
concepto de evaluación rápida del beneficio relativo de nuevosmedicamentos, con objeto decontrolarsuscostesvinculandoelprecioconelvalorterapéuticoañadidofrenteaalternativas
disponiblesparalamismaindicación(enfoqueVBP),einstrumentosparalimitarlaprescripción,establecer el nivelmáximode reembolsoo inclusoaplicar el sistemadepreciosde referencia
internaparamedicamentosnoinnovadores.
En el momento del lanzamiento, G‐BA suele referir la evaluación del beneficio terapéuticoañadidoalInstitutoparalacalidadyeficienciaenlaatenciónsanitaria(InstitutfürQualitätundWirtschaftlichkeitimGesundheitswesen–IQWiG).IQWiGbasasuevaluación,conunaduraciónde
6‐8mesesincluyendolaconsultapública,enunarevisiónsistemáticadelaevidenciapublicada,nosóloenlosdatospresentadosporelfabricante.CriteriosdecisivosdelaETSincluyenelgrado
de innovación y beneficio clínico relativo frente a alternativas formalmente autorizadas en laindicación (i.e. con aprobación regulatoria explícita) y clínicamente relevantes (utilizadas
comúnmenteenelcontextoalemánycontempladasenguíasdeprácticaclínica),ylasolidezdelaevidenciaeincertidumbreasociada(Tabla63).Losanálisisfarmacoeconómicosseconsideran
informativoscomoevidenciadeapoyoparaestablecerelpreciomáximoreembolsable,peronoseutilizaformalmenteunumbraldeC/Eparamedicamentosinnovadores.Entratamientospara
243
enfermedades letales sinalternativas terapéuticasnoseaplican restriccionesdecoste, y en laevaluación de MHs con ventas inferiores a 50 millones de EUR en el primer año de
comercialización en el mercado alemán no se requiere comparación frente a las alternativasestablecidas,i.e.seconsiderancomosihubierandemostradoelbeneficioadicional.Elresultado
delaETStieneunimpactocríticosobrelasdecisionesdeprecio(Tabla64).SiG‐BAconcluyequesehademostradounbeneficioadicionaloinnovación,senegociaundescuentosobreelprecio
inicialcuyamagnituddependedelvalorterapéuticoañadidoylaincertidumbreasociada.Sinose considera demostrado, se incluye en el sistema de precios de referencia interna, o si esta
asignaciónnoesfactibleseacuerdaunprecioqueasegurequeelcostedeltratamientoanualnosuperealdel comparadorapropiado.Para tecnologíasconefectividadsimilar, sedebe llevara
cabo un análisis frontera de la eficiencia. Los precios negociados, reflejados en un registropúblico que incluye descuentos aplicables, son vinculantes para todos los seguros públicos yprivados, y se ha estimado que influyen directa o indirectamente en más de 30 países por
referenciasexternas.
Tabla63CriteriosdeevaluacióndelbeneficiorelativoporG‐BA/IQWiG
Solidez Beneficiorelativovs.alternativas MOPsejemplos
demostración(Beleg)
a)sustancial/mayor(erheblich) curación,>>supervivencia,ausencia
síntomasgraveslargoplazo,<<EAs
NO
indicación(Hinweis)
b)considerable(beträchtlich) >supervivencia,<<EAGs,<EAs,
aliviodesíntomasgraves,alivioconsiderabledelaenfermedad,ausenciasíntomasgraveslargoplazo
pertuzumab‐mBCHER2+crizotinib–NSCLCALK+2Lafatinib‐NSCLCEGFRex19del
indicio(Anhaltspunkt)
c)menor(gering) <EAGs,<EAs,ausenciadesíntomas
gravesalargoplazo
afatinib‐NSCLCEGFRL858R
nodemostrado(nichtbelegt)
d)beneficioadicional,nocuantificable(liegtvor,istabernichtquantifizierbar)
ponatinib–CMLPh+,ALLPh+bosutinib‐CMLPh+
e)beneficioadicionalnodemostrado(keinZusatznutzenbelegt)
dabrafenib‐MELBRAFV600
f)beneficio<alternativasadecuadas(NutzengeringeralsderNutzenderzweckmäßigenVergleichstherapie)
EA=efectosadversos;EAG=efectosadversosgraves.Fuente:elaboraciónpropia,apartirde[524],informesdeevaluacióndeG‐BA.
Tabla64
Preciosedie NutzefarmacéuKrankenvEn el á
relacionde codif
anualmeDokume
InstitutoKrankenperocon
hospitalaunque
ETS,P&R
Latomao econó
descentrdispone
necesidaEn elentécnico
nuevateINEK la
BehandlLos nue
procedimde G‐BA
negativa
4Resultados
n€;n/d=noenbewertung vutica representversicherung(D
ámbito hosp
nadosporeldficación de e
ente por elentationund
o para el sinhaus,INEK)nunatenden
lario se reemexistenfond
RCoDX
adedecisionómico, y de
ralización, y aún de pro
addedesarrntornohospsegún la lis
ecnologíanoa financiaci
lungsmethodevos diagnós
mientosdelA. La experi
a,posibleme
sdeETSdeM
determinablevon Arzneimitttativa obtenidDKV)actualiza
pitalario, la
diagnósticoentidad clíni
Instituto dInformation,
stema de re), que tambinciaactuala
mbolsan dendosespecífico
nesdereembesde el pun
ya que sólo pocedimiento
rollarunpropitalario, lota de tarifas
opuedeserinión tempor
den,NUB),ensticos se som
laboratorio(encia recien
nteporsub
MOPsenAlem
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s intervenc
(Germandiaica, tipo de
de documen,DIMDI)con
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ntro delmarosparamed
bolsodeIVDsnto de vista
puede ser aos de ETS p
ogramaespes IVDs se fis G‐DRGma
ncluidaenelral como n
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(AGLabor),qnte con solic
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propiaapartinWirkstoffenmes de ETS (in5.
ciones se fi
agnosis‐relateintervención
ntación médnnegociación
nes en hospla tarificaciónciaanivelf
rco del costeicamentosd
scareceaúna logístico
aprobada a npara diagnós
ecíficoparatnancian deantenida por
lsistemaG‐Dnuevo proc
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nancian sob
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parte,
245
sehacriticadoque loscostes realesde laspruebasde laboratorionosecorrespondencon lastarifas oficiales asociadas con los códigosG‐DRG. En elentornoambulatorio sólo se pueden
financiar con cargo a los seguros de salud (GKKs), según un programa de tarifas basadas encódigos,losprocedimientosdiagnósticosreflejadosenelcatálogodelaescaladevaloruniforme
(Einheitlicher Bewertungsmaßstab, EBM) mantenida por G‐BA. Si la indicación terapéuticaaprobadadeunMOPespecificaunbiomarcador,elreembolsodelIVD/coDxesautomático,pero
serequierebienuncódigoespecíficoparaelIVDconcretoobienunogenéricoparaelmétododediagnóstico molecular (e.g. PCR, hibridación in situ, amplificación, secuenciación). Si no se
disponedecódigosEBMadecuados,paraevitarretrasosenelaccesoefectivoalMOP(nosehafijadounplazode tiempomáximopara lageneracióndecódigosyen laprácticapuededurar
años) se recurre a soluciones transitorias de financiación temporal de pruebas similares o acontratosentrefabricantesdeMOP,coDxyaseguradoras.
4.6.3 Francia
Además del seguro médico obligatorio gestionado por 25 agencias regionales (Agencesrégionales de santé), la mayor parte de la población está cubierta por seguros de salud
complementarios gestionados por una red de proveedores sin ánimo de lucro (mutuelles) yaseguradoras privadas, las tres principales agrupadas (Unionnationaledescaissesd'assurance
maladie,UNCAM).Ladescripciónde losaspectosgeneralesde laETSynegociacióndeP&RdeMOPsycoDx/IVDsenelsistemafrancésestábasadaprincipalmenteen[764][765][571][545]
[766][580][767][768][57][769].
ETS,P&RMOPLas competencias de ETS de medicamentos corresponden a la Commission d'Evaluation des
Médicaments (CEM) de la Haute Autorité de Santé (HAS), que incluye representantes deinstituciones públicas, aseguradoras, expertos clínicos e industria farmacéutica. Criteriosesenciales en laETS sonelperfil clínicodel fármaco, suefectividadyEAs, elposicionamiento
terapéutico, la gravedad de la enfermedad y el potencial impacto en la salud pública. Lainnovación se puede basar en una nueva clase ATC o mecanismo, en un avance sobre
alternativasparalamismaindicaciónoenunnuevotratamientoencontextossinalternativas.Elconcepto de amélioration du service médical rendu (ASMR) se introduce para clasificar
medicamentosinnovadoressegúnlarelevanciaclínicadelvalorterapéuticoañadido(Tabla65).Su cuantificación se basa en la magnitud de eficacia neta (e.g. RRR en morbi‐mortalidad,
variables subrogadas), la efectividad relativa frente a comparadores pertinentes y otrasdimensionesdebeneficiocomolaCVRS,elnivel/calidaddelaevidencia(validezinterna,diseño
ymetodologíadeensayoclínicopivotal)ylavalidezexternadelosresultados(extrapolaciónalapráctica clínica en el contexto del sistema sanitario francés). Una prioridad de HAS es laidentificación temprana de innovaciones terapéuticas para agilizar su acceso efectivo a los
pacientes, incluso antes de la aprobación regulatoria, con programas como la autorizacióntemporaldeuso(ATU)(sección4.3.4).
Los plazos oficiales de negociaciones de P&R son 90 y 180 días para medicamentos de uso
hospitalario y ambulatorio, respectivamente. El proceso de ETS actualmente consta de dosetapas, pero sehapropuesto agilizarlo combinando la evaluaciónde SMRyASMRen el index
thérapeutiquerelatif (ITR) similar al sistema alemán. La CEM evalúa inicialmente el beneficioabsoluto (servicemédical rendu, SMR) en términos de eficacia/efectividad neta demostrada
246
dentrodelensayoclínicopivotalyasignaunodelos5niveles:I(importante)aV(insuficientepara reembolso). A continuación evalúa la eficacia relativa frente a alternativas relevantes
disponibles y emite un dictamen asignando uno de los 6 niveles de beneficio relativo o‘innovación incremental’ (ASMR), (I – mayor, II – importante, III – moderado, IV – menor, V
inexistente). La CEM también hace una estimación de la población diana, asesora a losprescriptores sobre el posicionamiento terapéutico del nuevo medicamento y determina las
limitaciones de los datos disponibles, solicitando evidencia adicional para reducir laincertidumbre.SobreelniveldeSMRyASMR,laCEMemiteundictamensobre laclasificación
que representa el valor terapéutico añadido en cinco niveles (Tabla 65). El precio se fija ennegociaciones entre fabricante y el Comité Economique des Produits de Santé (CEPS)
interministerial, conrepresentaciónde lascarterasde industria,economíaysanidad.CriteriosdedecisióndeP&R incluyenel valor terapéutico añadido, preciosde alternativas, previsionesdelvolumendeventas, condicionesrealesdeuso,yreferenciasexternasapreciosoficialesen
otrospaísesdelaUE(Irlanda,Italia,Portugal,España).ElMinisteriodeSanidadtomaladecisiónfinalsobreP&RsobrelaopinióndelaCommissionnationaled'évaluationdesdispositifsmédicaux
et des technologies de santé (CNEMiDTS). La decisión tiene validez limitada, con objeto desometerlospreciosaunare‐evaluaciónexpostobligatoria,despuésde2a5añosdependiendo
delgradodeincertidumbre,conunimportanteénfasisenlafarmacovigilancia.
Tabla65ETSenFrancia:beneficiorelativoymecanismosdeP&R
NivelASMR Precio MOPs ejemplosImayor(majeur) innovador,beneficiomayor I‐III
Ppremiumopcionalelegiblesparaaccesorápido,notificación,noreferenciaexterna
IIimportante(important) mejoraimportanteeneficaciay/o
perfildeEAs
trastuzumabemtansinamBCHER2+
IIImoderado(modéré) mejoramoderadaeneficaciay/operfil
EAs,existenequivalentes
pertuzumabmBCHER2+
IVmenor(faible) mejora<eneficaciay/outilidad clínicamente:aceptabilidad,
adherencia/cumplimiento extensióndearsenalterapéutico potencialventajaPKomenorriesgode
interacciones
IVP>comparadoresnegociaciónCEPSyfabricante,opcionalacuerdosdeP‐Vyriesgocompartido
ponatinibALLno‐T315I
Vinsuficiente(insuffisant) nomejora,perolistados
VP<comparadores,oreferenciainterna
afatinibNSCLCEGFRmdabrafenibMELBRAFmbosutinibCMLPh+
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247
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248
impactopresupuestario.Enel ámbitoambulatorio, el reembolsoseefectúadirectamentea loslaboratorios de diagnóstico molecular, frecuentemente privados, en modalidad de pago por
serviciosegúnunalistadetarifasdeprocedimientosdelaboratorio.ParaelloelIVDdebeestarincluido en la classification commune des actes médicaux (CCAM) o en el nomenclátor de
procedimientos de bioquímica clínica (nomenclature des actes de biologiemédicale, NABM).AdemásdeldictamenpositivopreviodelCNEDiMTS,requierelacreacióndeuncódigoyfijación
de precio por UNCAM, sin negociación con el fabricante. Algunos IVDs comerciales tienencódigos CCAM específicos (e.g. FISH e IHC para HER2 y ALK). En el ámbito hospitalario, el
reembolsode IVDsdebiomarcadorespredictivosenoncologíasesustenta temporalmenteporunprogramadelInstituteNationalduCancer(INCa)quefinanciaycoordina28laboratoriosde
patologíamoleculardehospitales académicos, aunquegradualmente se está transfiriendoa laseguridad social. Para evitar retrasos en el acceso afectivo al MOP debido a demoras engeneracióndecódigos,P&Ryadopciónclínica,losIVDcomercialesoLDTssefinancianantesdel
lanzamientodelMOP en elmarcode investigación. Los fondosdestinados por INCa en 2009‐2010pararealizarmásde16.000diagnósticosmolecularesdemutacionesenEGFRyKRAS,para
laseleccióndepacientesparaeltratamientocongefitinibyerlotinibencáncerdepulmónoconlos anticuerpos cetuximab y panitumumab en cáncer colorrectal, ascendieron a 1.7 y 2.5
millonesdeEUR,respectivamente[81].
4.6.4 Italia
El ServizioSanitarioNazionale ofrece cobertura sanitaria universal financiada por impuestosgenerales y está organizado en tres niveles, planificación general central, gestión regional de
presupuestosycontratosatravésde21entidades(agenziesanitarieregionale),yanivellocallasautoridades(aziendasanitarialocale)yunidadeshospitalariasresponsablesdelaprestaciónde
atenciónsanitaria.LadescripcióndelosaspectosgeneralesdelaETSynegociacióndeP&RdeMOPsycoDx/IVDsenelsistemaitalianoestábasadaprincipalmenteen[770][771][545][580][57][772][773][774][775][776][777].
ETS,P&RMOPs
LaAgenziaItalianadelFarmaco(AIFA)eslaautoridadcompetenteenautorización,supervisiónyP&Rdemedicamentos.ElprocesodenegociacióndeP&Rtieneunaduraciónde180díasyse
basaprincipalmenteenlaETSdelaCommissioneTecnicoScientifica(CTS)deAIFA.Loscriteriosde evaluación incluyen la gravedad de la patología, la disponibilidad y efectividad de
tratamientos alternativos y el beneficio terapéutico añadido, que se integran en el grado deinnovación (importante vs.moderada vs.modesta). La CTS clasifica elmedicamento según su
valor clínicoen gruposde reembolso:A ‐ reembolsable (esenciales ypatologías crónicas),H ‐reembolsable en entorno hospitalario, y C ‐ no reembolsable. Las modalidades concretas dereembolsosenegocianentreel fabricanteyelComitatoPrezzieRimborso(CPR)deAIFAsegún
criteriosderentabilidad,B/R,eimpactopresupuestario.UnadecisiónfavorabledefinanciacióndelCTSeinclusiónenelformulariofarmacéuticonacional(ProntuarioFarmaceuticoNazionale,
PFN) no garantiza necesariamente la cobertura efectiva a nivel regional. En el caso deinnovaciones importantes según el criterio de AIFA, es vinculante para los formularios
hospitalarios y carteras de servicios regionales, aunque las regiones pueden influir sobre elacceso efectivo por aplicación de copagos en el entorno ambulatorio. Para innovaciones no
importantes, pueden retrasar o vetar la inclusión en sus formularios regionales, lo que setraduceenunavariabilidadsignificativa inter‐regional.El reembolsosebasaenunsistemade
249
pago por servicios según listas o nomenclátor de tarifas para los entornos hospitalario yambulatorio (nomenclatore tariffario delle prestazioni ospedaliere / ambulatorio), ambos con
gran complejidadderivadade la regionalizacióndel sistemaDRG,que resulta enuna extremavariabilidadenloscódigosytarifas.Enelentornohospitalario,elgastofarmacéuticosueleestar
cubiertoporelsistemaDRG,conalgunasexcepcionescomoMOPsyMHsdealtocosteparalosque se han iniciado programas para compartir costes con autoridades sanitarias locales y
presupuestosadicionalesdentrodelmarcodeinvestigación.
Las fórmulasde ‘contratación innovadora’ introducidasporAIFAen2006seaplicande formacasi sistemáticaamedicamentosoncológicosdealto coste, con tres tipologíasbásicasdepago
por resultados, costo compartido, y riesgo compartido. Las diferentes tipologías de coberturacon desarrollo de evidencia incorporan elementos de distribución de riesgos y sistemas demonitorización de datos post‐autorización como registros públicos (Registri dei farmaci
sottopostiamonitoraggio)[752].Laeleccióndelamodalidadencadacasoconcretodependedelaincertidumbredominanteacercadelvalor,losresultadosclínicosy/oimpactopresupuestario,
yelpotencialusooff‐label/inadecuado.LamayorparteprogramasdeaccesoaMOPsyterapiasdirigidas son fórmulas de pago por resultados (e.g. sunitinib y sorafenib en cáncer de células
renales, dasatinib y nilotinib en CML), con acuerdos que sólo financian el coste íntegro deltratamiento en pacientes respondedores. En el tratamiento del cáncer de pulmónEGFRm con
erlotinib se reembolsa la mitad del coste de los primeros 2 meses de tratamiento, paracompensar la proporcióndepacientes (50%)que se espera queprogresen en eseperiodode
acuerdoconlosresultadosdelestudiopivotal.LosacuerdosdecomparticiónderiesgosparecenacelerarsignificativamenteelaccesoamedicamentosoncológicosenItalia(83.7vs342.7días)[778],aunquelavariabilidadregionalesgrande[777]
P&RcoDx
Losproductossanitarios,incluyendolosIVD,reguladosporelDirettoratoGeneraledeiFarmacieDispositivimedici(DGFDM) y laCommissioneUnicaDispositiviMedici(CUD), no están sujetos a
negociación de P&R a nivel central, sino que dependen de agencias regionales de salud y lascomisiones de farmacia y productos sanitarios en hospitales. No existe un procedimiento
unificadodeETSformalyespecíficoparaIVDs,quesesuelenevaluarinformalmenteporcomitésterapéuticos hospitalarios atendiendo a su impacto presupuestario, aunque existen algunos
programasespecializadosenETSdeIVDsanivelregional,coordinadosporlaAgenciaNazionaleperiServiziSanitariRegionali(AGENAS).Portanto,laETSytomadedecisionessobreP&RdeuncoDxestácompletamentedesvinculadadelMOPcorrespondiente.Aunqueesmásprobableque
las decisiones de acceso local sean favorables cuando el biomarcador está especificado en laindicacióndelmedicamento,elriesgoinherentededesigualdadesgeográficasenelaccesoporla
tomadedecisiones local/regional se extiende tambiénalMOP.Enel entornoambulatorio, laconsideración de financiación del coDx (i.e. inclusión en el NTPA/NTPO regional) se inicia
típicamenteporlapeticiónespecíficadeloncólogo/hematólogoalpatólogo,yaqueserequiereun código para proporcionar el servicio de laboratorio de patología molecular. Problemas
observadosademásde lamarcadavariabilidad regional son la actualizaciónesporádicade loscódigos, y la falta de correspondencia entre las tarifas y los costes reales. En el contextohospitalario,losIVDssuelenestarfinanciadoscomopartedelaintervenciónterapéuticaenlas
tarifasDRG,aunqueelaltocosteagregadodealgunosdiagnósticos,enparticularlosprogramasdecribadomolecularparaidentificaralteracionesconmuybajaprevalenciacontécnicascarasy
laboriosascomoFISHpuedeplantearmayoresdificultadesde implementación.Sinoexisteun
250
códigoNTPAgenéricoadecuado(ambulatorio)olatarifaseconsiderainsuficiente(ambulatorioyhospitalario), existenmecanismosadicionalesde financiaciónporpresupuestos regionaleso
poracuerdosconlasempresasfarmacéuticasparaevitarunimpactodeletéreosobreelaccesoalMOP,aunqueestassolucionesacortoplazocomoloscontratosentrelaindustriafarmacéuticay
laboratorios específicos son difícilmente sostenibles cuando hay varios MOPs con el mismoIVD/coDxobiomarcadorpredictivo.
4.6.5 España
ElSistemaNacionaldeSalud(SNS)estáfinanciadoconcargoaimpuestosgeneralesperotiene
una estructura descentralizada tras el traspaso de competencias a las 17 ComunidadesAutónomas (CCAA). Aunque el Consejo Interterritorial del SNS aprueba la cartera o catálogo
nacionaldeserviciosbásicos,elaccesoefectivoaMOPsycoDxestádeterminadoengranmedidaporlasdecisionesanivelregionaly local.LadescripcióndelosaspectosgeneralesdelaETSy
negociacióndeP&RdeMOPsycoDx/IVDsenelsistemaespañolestábasadaprincipalmenteen[779][780][781][782][707][545][57][783][784][785].
ETSyP&RdeMOPsEncuantoa laETScoexistenunaAETSnacionalyvariasorganizacionesregionales(Tabla61)
quecolaboranenloscriteriosmarco,perogeneralmentellevanacaborevisionesindependientesdetecnologíasindividualesyemitenrecomendacionesnovinculantessobresuusoyadopción,
con impacto variable en las decisiones de compra por las autoridades sanitarias regionales.Hasta2013losmedicamentosseevaluabanporelComitéAsesordelaPrestaciónFarmacéutica
delSNS,yanivelregionaly/o localpor lasautoridadessanitariasregionalesy losserviciosdefarmaciadecadahospital,coniniciativasdecoordinaciónyestandarizacióncomoelprograma
GENESIS auspiciadopor la Sociedad española de farmacia hospitalaria. Criterios consideradossonanálisisdeC/Eyvalorterapéuticoañadidofrenteaalternativasrelevantes,apartirdeunarevisión de la literatura. El nuevo proceso de evaluación de medicamentos a nivel nacional
iniciadoen2013secentraenelInformedeposicionamientoterapéutico(IPT)elaboradoporelGrupodecoordinacióndeposicionamientoterapéutico(GCPT)quegestionalaAEMPSeintegra
representantesdelasautoridadessanitariasregionales.ElIPTevalúaelbeneficioclíniconetoyencomparaciónconalternativasterapéuticasdisponibles,elgradodeinnovaciónylapotencial
relevanciaenelarsenaldetratamientos,sintenerencuentaconsideracioneseconómicasnideC/E, y sus conclusiones deben tenerse en cuenta para las decisiones de financiación a nivel
central.Sehanadoptadountotalde17IPTsdeantineoplásicoshastaJuliode2015,incluyendo6MOPs,quenohacenreferencianirecomendacionesrelativasalIVD.
Las negociaciones centrales de P&R tienen una duración nominal de 180 días, variable en la
práctica.LascompetenciasdefijacióndeprecioscorrespondenalaComisiónInterministerialdePreciosdelosMedicamentos(CIMP),mientrasquelafinanciaciónycondicionesdeprescripción
ydispensacióndependende laDirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios (DGFPS)delMinisteriodeSanidad,ServiciosSocialeseIgualdad(MSSSI).ElCIMPnegocialosprecioscon
los fabricantes, sujetos a un tope de beneficio, i.e. si las ventas reales exceden el volumenprevisto,lospreciossereducenparaajustarlosbeneficios.LaDGFPSconsideracriterioscomolaefectividaddelnuevomedicamentoysuvalorterapéuticoañadidoenelcontextodelagravedad
ycronicidadde la indicaciónclínica,asignándoloaunade lascuatroclasescondiferentenivel(%)dereembolso:H‐100%,usohospitalario(incluyelamayorpartedeoncológicos);R‐90%,
251
tratamientos para enfermedades crónicas y algunos anticancerígenos; N – 60%; NF ‐ noreembolsables con cargo a fondos públicos (lista negativa, por su bajo valor terapéutico o
indicacionesmenores). La decisión de financiación negativa, al contrario que en el caso de laautorización,noimplicaqueelpacientenopuedarecibirelmedicamento,yaquepuedeacudira
lasanidadprivada.
En el entorno hospitalario, los medicamentos generalmente se financian con cargo alpresupuestoglobaldehospital,ylospreciosoficialesdelistageneralmenteserenegocianconla
industriaporacuerdosconfidenciales,enocasionesaniveldelosserviciosdesaluddelasCCAA.En el entorno ambulatorio la mayoría están sujetos a los copagos entre el 10% y el 60%
dependiendo de la patología y nivel de ingresos del paciente. Losmedicamentos oncológicos,cuyo uso debe ser autorizado y supervisado por un especialista en oncología o hemato‐oncología, tienen generalmente un estatus especial de dispensación, uso hospitalario (UH) o
especial control médico (ECM). Aunque las decisiones centrales de financiación deantineoplásicos tradicionalmente han sido poco restrictivas, las CCAAs tienen cierta libertad
para imponer límites de precios u objetivos de contención de costes, lo que ha resultado enrestricciones de acceso a nivel regional. Los hospitales son financiadores independientes con
capacidad de establecer su propia cartera de prestaciones a través de las Comisiones deFarmacia y Terapéutica y de negociar los precios directamente con la industria farmacéutica.
RecientementesehanintroducidoacuerdosdecomparticiónderiesgosenCataluñaparaMOPsycoDx.
P&RcoDXPara los IVD, cuya aprobación ymarcaje CE están supervisadospor laAEMPS, no se requiere
fijacióndeP&Ranivelcentral,ynosedisponedeunalistadereferencianacionaldepreciosnidecodificación.ElpreciosenegociaenacuerdosdecompradirectosentreelfabricantedelIVD
(y/oel fabricantedelMOPquepuedeasumirparcialototalmente loscostesdelcribado)yloshospitalespúblicos.Aunquealgunascomisionesdefarmaciaogestióndepresupuestospueden
realizar una ETS de alcance limitado para intentar estimar la utilidad clínica del IVD en elcontextoespecíficodelhospital,elprincipalcriteriodedecisiónsobrelacoberturapareceserel
impactopresupuestario.Enelentornohospitalario,losIVDssefinancianenbaseasistemasdetipoDRG,engranparteconsubsidiosporfabricantesdelmedicamento,aunqueestosmodelos
pueden no ser sostenibles a largo plazo cuando varios fármacos se asocian al mismobiomarcadoroparadeterminaciónmáseficienteporpanelesmultiplex.
252
Tabla66ComparacióndeETSyP&RdeMOPsenEU5:resultadosyplazos
resultadoETSoP&R* demoraautorizaciónaETSoP&R* (m)
MOPindicación
ENNICE
EscSMC
DEG‐BA
FRHAS
IT*AIFA
ES*MSSSI
ENNICE
DEG‐BA
FRHAS
IT*AIFA
ES*P&R
media(m)
SD(m)
CV(%)
rango(m)
afatinibNSCLCEGFRm
R R 2&3 V R R 6.9 5.6 3.6 10.6 6.9 6.7 2.5 37.7% 6.9
crizotinibCMANSCLCALK+
NR R22&n/d
III R R 10.3 4.7 13.0 21.9 10.0 12.0 6.3 52.6% 17.2
vemurafenib
melanomaBRAFmR Rr 2 III R R 9.5 5.0 5.7 11.7 16.2 9.6 4.6 47.8% 11.2
dabrafenib
melanomaBRAFmR Rr 5 V R R 13.9 5.4 6.3 10.1 6.9 8.5 3.5 40.7% 8.4
pertuzumabmamaHER2+
n/a NR22&n/d
III R R n/a 6.9 3.5 11.5 12.0 8.5 4.0 47.5% 8.5
T‐DM1mamaHER2+
n/a NR 2 II R n/a n/a 5.3 3.1 7.5 n/a 5.3 2.2 41.8% 4.4
bosutinibCMLPh+
NR R2 4 V R n/a 7.2 5.0 8.1 13.0 n/a 8.4 3.4 40.3% 8.0
ponatinibCML/ALLPh+
n/a R 4III/IV/V
R n/a n/a 5.1 14.1 12.7 n/a 10.6 4.8 45.5% 9.0
brentuximabCMA
HL&sALCLCD30+n/a n/a 4 III R R n/a 5.0 3.3 14.7 16.0 9.7 6.5 67.0% 12.7
ETS/P&Revaluados(%) media(m)
33 66 100 100 100 66 9.5 5.4 6.7 12.6 11.3
NICE:NR=norecomendado,R=recomendado;SMC(Escocia)R=recomendado,R2=recomendadoenlarevisión,Rr=conrestricciones;NR=norecomendado;NR2=norecomendadotraslarevisión.CategoríasdebeneficiorelativoparaG‐BAyHASconsultarseccionesanteriores.Fuente:elaboraciónpropiaapartirdeinformesdeETSynotificacionesdedecisionesdeP&Rporlasautoridadescompetentesnacionales.
Figur
ra42ComparacióóndeETSyP&RddeMOPsenEU5:rresultadosyplazoos,elaboraciónprropia.
253
254
255
5. CONCLUSIONESYRECOMENDACIONES
Sincewhen,"heasked,"Arethefirstlineandlastlineofanypoem
Wherethepoembeginsandends?SeamusHeaney
Lallamada‘medicinadeprecisión’avanzaenlaerapost‐genómicahaciaunapersonalizacióndel
tratamiento oncológico según el perfil molecular del tumor individual, y en algunos tipos decáncer ha alcanzado importantes mejoras de los resultados terapéuticos, aunque aún dista
mucho de satisfacer las previsiones de la era post‐genómica, que auguraba una plétora deterapias curativas. Las expectativas de pacientes, profesionales sanitarios, políticos y de la
sociedad en su conjunto sonmuy altas, y han impulsado ambiciosos proyectos de alto perfilpolítico como la reciente PrecisionMedicine Initiative en EEUU [786]. En este contexto, es
imperativo ofrecer una visión integral y realista de sus avances y limitaciones en la últimadécada, y de los desafíos científicos, clínicos y economico‐sanitarios que plantea.Conceptualmentelaestrategiasebasaeneldiseñoracionaldefármacosantineoplásicoscontra
dianasmolecularesseleccionadasporsusupuestaimplicacióncausalenlaetiologíadetumoresespecíficos,dirigiendosudesarrolloclínicoporestratificación/enriquecimientopredictivodela
población diana a subgrupos de pacientes definidos por la presencia de un biomarcadormolecular asociado a una mayor probabilidad de respuesta y determinado por el
correspondienteIVD/coDx.
Elreduccionismobiológico,alentadoporunacalculadapolíticadecomunicacióndelaindustriafarmacéutica que se centra en el indudable atractivo intuitivo del paradigma racional de
selectividad tumoral de nuevos agentes más que en las incertidumbres científicas o en larealidaddelosresultadosclínicos,yenuncomprensibleoportunismopolíticoporlacomunidadcientíficaentiemposdefuertesrecortespresupuestariosalainvestigaciónbásica,hallevadoala
adopción de dogmas y prácticas como el ‘matching’ sin que se haya demostrado de formaconcluyente suutilidad clínica.Tras el confusomantradel enfoque conceptual de lamedicina
personalizada, se aprecia una granheterogeneidaden cuanto a fármacos, hipótesis biológicas,contextosclínicosy,lomásimportante,enresultadosterapéuticos,porlogeneralmodestosenla
mayoríadetumoressólidosmetastásicos.LosdefensoresdelaMPEserefierenconstantementealéxitodeloscontadosejemplosdetándemsIVD‐MOPsquehancambiadosignificativamenteel
pronósticodealgunostiposdetumores,enparticularimatinibenlaleucemiamieloidecrónicaBCR‐ABL/Ph+,quesinembargoconstituyeuncasoexcepcionaltantoaniveldebiologíatumoral
comodeefectividadclínica,dedifícilextrapolaciónaotrasneoplasias.
256
Unavisiónhistóricade la I+Doncológicasinel ‘sesgodelsuperviviente’decentrarseenMOPs
autorizados revela una larga serie de fracasos de estrategias racionales apriori, incluso paraindicacionesadicionalesdefármacosaprobados,loquejuntoconevidenciaemergentesobrela
magnitud de heterogeneidad intratumoral cuestiona el ‘dogma genómico’ base de MOPs yterapiasdirigidas.LaslimitacionesenlaextrapolacióndeeficaciadeMOPsentrediferentestipos
tumoralesquecompartenunamismaalteraciónmoleculardriverseñalanlaimportanciacrucialdelcontextoanatómico‐histológico,conimplicacionesparalasestrategiasdematching.Porotra
parte,lainmunoterapiaemergecomounaimportantealternativaocomplementoalamedicinade precisión genómica, con menores limitaciones en la selección de pacientes (aunque en
algunostumoresseperfilanenfoquesdeestratificación)yposiblementeencuantoaresistenciasyheterogeneidadintratumoral.
El trabajo de investigación se enfoca en el instrumento clave de la oncología de precisión, laestrategiadiagnostico‐terapéuticarepresentadaporeltándemIVD‐MOP,apartirdeunarevisión
exhaustiva y multidisciplinar de su desarrollo y acceso al mercado en la UE. Se plantea porprimera vez un análisis retrospectivo de las estrategias de I+D clínica de medicamentos
oncológicosautorizadosenlaUEenlosprimeros20añosdelprocedimientocentralizadodelaEMA, comparando MOPs frente a abordajes empíricos clásicos con terapias dirigidas no
estratificadasyquimioterapéuticoscitotóxicosdeamplioespectro.Adiferenciadeotrosanálisispublicados, no sólo considera aprobaciones iniciales (n=87), sino también extensiones de
indicaciónaotraslíneasdetratamientootipostumorales(n=124).Elanálisissistemáticodelosensayos de registro de MOPs aprobados revela una serie de particularidades científicas ymetodológicas,yvariasdiferenciasrelevantesfrentealasterapiasdirigidasnoestratificadasya
los quimioterapéuticos. Se observa una tendencia general a mayores limitaciones en lametodología y/o evidencia clínica de MOPs, posiblemente influida por los retos logísticos de
reclutamiento inherentesa laestratificación(bajaprevalencia,programasdecribado),e.g. conmenor uso de OS como variable principal de eficacia, de diseños doble‐ciego y de ECAs para
avalar extensiones de indicación, e incluyendo menos pacientes en los estudios. Estasdeficiencias metodológicas afecta a la solidez de la evidencia, con implicaciones para la
incertidumbrepercibidaporreguladoresyAETS.
Aniveldeusosterapéuticos,entumoressólidosseapreciaunanotablefocalizacióndeMOPsenmama, gastrointestinales y pulmón (>80% indicaciones), que contrasta con la mayordiversificacióndecitotóxicosyterapiasdirigidasnoestratificadas.Losresultadosdeeficaciade
MOPssonmuyheterogéneos,basadosfrecuentementeensubrogadoscomolaPFSoinclusoORR,yporlogeneralsindemostracióndebeneficioenOS,frecuentementedebidoalcrossover.Salvo
excepciones, los resultados clínicos no suelen ser muy superiores a terapias dirigidas noestratificadas en la misma indicación, y en términos generales posiblemente inferiores a las
nuevas inmunoterapias con checkpoint inhibitors anti‐PD‐1/PD‐L1 que han demostradorespuestasduraderasocurativasenelentornometastásicoenmúltiplestipostumoralesyhan
iniciado una nueva era de “inmuno‐oncología”. En cuanto al perfil de seguridad, la creenciageneralizadadequelasterapiasdirigidasmolecularmentetienenunmargenterapéuticomuchomás favorableque lasquimioterapiasclásicasescuestionableenciertamedida,ydependedel
agenteconcreto,contextoclínicoyperspectivadelpacienteacercade las toxicidadescrónicas.Desafíos como la heterogeneidad intratumoral y resistencias han llevado al desarrollo de
estrategiasbasadasenelusodecombinacionesdeMOPs/terapiasdirigidas,queseenfrentana
257
importantesretosclínicos(toxicidad,estudiosfactoriales),regulatoriosydefinanciación.
Anivelregulatorio,elmarconormativoenlaUEnocontempladisposicioneslegalesespecíficaspara laMPE/MOPs,ydestaca la incertidumbreacercade la futura regulaciónde IVDs.Nose
observaunusopreferencialdeinstrumentosregulatoriosparaincentivarsudesarrolloniparaacelerar el registro por la EMA haciendo uso de autorizaciones condicionales o evaluación
acelerada. Una observación interesante es la mayor tasa de éxito regulatorio de MOPs en laautorización inicial, aunque no en extensiones de indicación. La restrictiva política de
designacióndemedicamentoshuérfanosenlaUE,queporlogeneralnoaceptalasegmentacióndetumorescomunesbasadaenlaestratificaciónmolecular,contrastaconloscriteriosliberales
delaFDA,queotorgaelestatusdeMHalamayorpartedeMOPs.En el contexto de la ETS, a pesar del debate actual acerca de la necesidad de adaptar la
metodologíaa lasparticularidadesdelaMPE,elanálisissistemáticodelosinformesdeETSdeNICE,HASyG‐BAparaMOPsautorizadosnoreveladiferenciasmetodológicassignificativas,al
margende lasasociadasa lamayor incertidumbre,destacandoelhechodequeelcomponentediagnóstico (IVD/coDx) por regla general apenas está reflejado en la discusión. Aunque se ha
insistido en la integración de la ETS de MOP y coDx/IVD como tecnologías co‐dependientes,frente al modelo actual de evaluación y financiación por mecanismos independientes no
coordinados, la necesidad real de co‐evaluación depende del contexto concreto, con impactodiferencial sobre el C/E de la intervención e.g. estrategias de cribado ya integradas en el
diagnósticorutinario(e.g.Ph+/CML,HR/mama)frentea la implementacióndenuevosIVDsdealtocosteparaseleccionarsubgruposminoritarios(FISHALK/pulmón).Porotraparte,losMOPsplantean escenarios complejos desde el punto de vista fármaco‐económico y retos específicos
paralascomparacionesindirectasconotrastecnologíasenelsubgrupomolecularconcreto,quecon frecuencia tiene implicaciones pronósticas. Los resultados de la ETS por HAS y G‐BA
sugierenunapercepcióngeneraldevalorterapéuticoañadidomodestoparalamayorpartedeMOPs evaluados, y en el caso de NICE destacan las notables demoras y el alto porcentaje de
recomendacionesnegativas debido a suC/Edesfavorable. Es importante destacar la aparentefalta de sinergia entre los instrumentos regulatorios de acceso temprano y los mecanismos
nacionalesdeETS/P&R,queimponendemorassignificativasyrestriccionesenlafinanciacióndeantineoplásicos con autorización condicional. El impacto presupuestario, paradójicamente no
incluidocomoconsideraciónexplícitaen lasdecisionesdelNICE,esotroaspectocrítico, tantoporlamagnituddelaincertidumbreadicionalenlaMPE(e.g.prevalenciadelbiomarcador,usooff‐label)comoporlasposiblesconsecuenciasparalasostenibilidaddelaatenciónoncológicaen
sistemas sanitarios públicos de la sustitución progresiva de paradigmas actuales basados enquimioterapia por terapias dirigidas/MOPs, con costes superiores en órdenes de magnitud y
resultadosclínicosporlogeneralmodestos.
Lasobservacionesde este estudio contrastan, por tanto, conuna seriede ventajaspostuladasrepetidamente por los defensores del paradigma de la MPE, como la mayor eficiencia en el
desarrollo clínico, el supuesto trato preferencial por reguladores (incentivos para MHs,autorización temprana, evaluación acelerada) y por AETS, decisores de P&R y pagadores(premiumprice, facilidadesdereembolso)e inclusounaadopciónpreferencialporoncólogosy
pacientes.Almismotiempoidentificanunaseriededesafíosrecurrentes,porloqueseplanteanlassiguientesrecomendaciones:
258
5.1 Desarrollo
Investigaciónbásicaytranslacional:frentealatendenciaactualaladuplicacióndeobjetivosdiana/indicaciónparaMOPsautorizadosyendesarrolloclínico,sedebefomentarlainnovación
disruptivaconmayordiversificaciónde targets,mecanismose indicaciones,apoyadasporunavalidaciónpreclínicamásrigurosa,yconestructurasmáseficientesdefinanciaciónymodelosde
colaboración precompetitiva público‐privada, basados en la compartición de datos, recursos,biobancos e infraestructura. Otro aspecto fundamental es el desarrollo de criterios de
priorizacióncientíficayclínicaparalaI+Ddecombinaciones.
InvestigaciónclínicadeMOPs Metodología: explorar diseños innovadores (basket, umbrella), enfoques estadísticos
adaptativos, nuevos paradigmas fuera del contexto experimental de ECAs convencionales(e.g. ensayos pragmáticos, registros de pacientes,masterprotocols de uso off‐label) para
optimizar la generación de evidencia en la MPE, con diálogo temprano con reguladores,AETSypagadores.
Logística:paraafrontarlasdificultadesdereclutamientoenestratosmolecularesmuyraros,
se requiere mayor educación de oncólogos y pacientes, y programas eficientes deidentificación de candidatos con el perfilmolecular, con plataformas de cribadomultiplex
estandarizadas, en laboratorios acreditados y coordinados en redes internacionales consuficientefinanciación.
Registrosdepacientes:combinandodatosaccesibleseinteroperablesdelahistoriamédicaelectrónica (EHR) con información genómica asociada e incluso muestras tumorales en
biobancos, a pesar de los grandes desafíos de estandarización pre/analítica, tienen granpotencialdefacilitarlainvestigaciónclínica,tantoelreclutamientoenensayosclínicoscomo
servirdecontrolesexternosaportandounareferenciade lahistorianaturalyrespuestaalestándardetratamientodeestratosmolecularesparacomparacionesindirectas.
UtilidadclínicadelBM/IVD:definir claramente, y en lo posible armonizar, los requisitos de
evidencia para la demostración de la utilidad clínica, idealmente llevada a cabo en el co‐desarrollo clínico con el MOP, y dotación de financiación pública o incentivos (económicos,mejora de condiciones de P&R, protección de la propiedad intelectual) a fabricantes de
diagnósticos;sedeberíanaclararlosrequisitosregulatoriosdeevidenciaenlapoblaciónBM‐yloscriteriosparalainclusióndelBM/IVDenlaindicacióndelMOP,evitandoinconsistencias.
Financiación/incentivos: en la financiación pública de I+D, aumentar los incentivos al
desarrolloclínicodecandidatosprometedoresyparagenerarevidenciadecalidadqueapoyelavalidación de biomarcadores/IVDs. Se debería intentar por medio de estrategias pully push
aumentarlainfluenciadelossistemassanitariossobrelapriorizaciónestratégicadelaindustria,señalizandolavoluntaddepagoporindicaciones/valorterapéutico,yreconsiderarlapolíticade
designación de MHs para enfoques basados en la segmentación de entidades tumoralesanatómico‐histológicasporestratificaciónfarmacogenómica,quizáexcesivamenterestrictivaenlaUE.
259
Paradigmasde taxonomíamoleculary ‘matching’:en la adopciónde cambios conceptuales
en la nosología de entidades oncológicas, es necesario considerar cuidadosamente lasimplicaciones clínicas, de I+D (estudios basket/umbrella), regulatorias y para ETS/P&R (e.g.
autorizar/reembolsar indicaciones agnósticas de histología) de la redefinición de entidades anivel molecular, en particular dadas las limitaciones a la extrapolación entre diferentes
contextoshistológicos.Afaltadeevidenciasuficientequedemuestresuclarasuperioridadsobrelosabordajesconvencionales,lasestrategiaspersonalizadasbasadasenalgoritmosde‘matching’
que asignan sobre criterios ‘biológicamente racionales’ terapias específicas según el perfilmolecular del tumor a cada paciente se deberían restringir al contexto experimental, con el
agente financiado por la industria y rigurosa recolección de evidencia estandarizada en elcontexto demasterprotocols de uso off‐label, que pueden aportar evidencia valiosa para lageneracióndehipótesis yposterior confirmación en estudios clínicos.Aspectos críticos son la
metodología de ensayos clínicos para demostrar la utilidad clínica de los algoritmos y suestandarización.
5.2 Acceso
Regulatorio&ETS–diálogo,requisitosdeevidencia:esnecesariopromoverlacooperaciónentrereguladores,AETS,decisoresdeP&Rypagadores,paraexplotarsinergiasyoptimizar la
generacióndeevidencia,explorandoestrategiasalternativasocomplementariasalECAcomoeluso de real‐worldevidence (EHR, bigdata). Aunque las propuestas de ‘sistemas unificados deacceso’ para evitar divergencias y demoras entre las decisiones de registro y reembolso son
difícilmenteviablesbajoelmarconormativoenlaUE,conclaradiferenciacióndecompetenciasy criterios, las AETS podrían desarrollar una función consultiva en la I+D/autorización, y
exponer las consideraciones de efectividad relativa y económicas (precio‐valor, C/E, impactopresupuestario). Las implicaciones políticas son complejas, al igual que ocurre con las
propuestas de centralización de ETS/reembolso en un ‘Euro‐NICE’, que no consideraría lavoluntadycapacidaddepagoyprioridadessanitariasdecadapaís.
Regulatorio&ETS/P&R–accesotemprano:lacooperacióndedecisoresdeaccesoescrítica
paraminimizar divergencias y demoras, lo que requiere criterios armonizados sobre el valorterapéuticoenlaselecciónrigurosadecandidatosylaoptimizacióndelprogramadegeneraciónde evidencia, explorando nuevos paradigmas como adaptivepathways. A nivel regulatorio, es
imperativoreconsiderarlascondicionesdeusodelaautorizacióncondicionalparaquecumplacon su objetivopolítico original de acelerar la aprobacióndemedicamentosprometedores en
indicacionesconnecesidadinsatisfechareal.
ETS–armonizaciónmetodológicaycooperación: fomentar la convergencia en la evidenciaclínicaesperadadelospromotores,loquepuederequerirlarevisióndemarcosnormativos(e.g.
comparador),desarrollarmetodologíasestandarizadasydirectricescomunesdeevaluacióndelvalorterapéuticoyposiblementedelaevaluacioneseconómicas,paracrearuninformecomúna
nivel de la UE (HTA coremodel). Para reducir demoras en el acceso asociadas a la ETS, esesencial incrementar lacolaboraciónentreAETSyevitaractuales ineficienciasporduplicaciónde evaluaciones en sistemas con limitados recursos, con trasferencia de resultados de
260
evaluaciones,enparticularparatecnologíascomplejasMOP‐IVD,yanivelregional/localsedebereducirlavariabilidadenprocesosdereembolsoefectivoyladuplicacióndeevaluaciones.
ETS/P&R – coordinación MOP y coDx/IVD: considerar la necesidad de adaptaciones
metodológicasde laETSpara losenfoquesestratificadosencadacasoconcreto,diferenciandoestrategias de cribado ya integradas en el diagnóstico rutinario frente a nuevos IVDs de alto
coste.ParaIVDsconimpactosignificativoenelC/EdelMOP,laETSconjuntaesrecomendable.Anivel de P&R de IVDs, se requieren procesos específicos, conjuntos o coordinados con los del
MOP,paraagilizarlasnegociaciones,dadoqueelIVDactúacomogatekeeper.
ETS/P&R–rentabilidadgeneralestrategia:enunentornodeausteridadeconómicaunaclaraprioridadeslademostración,basadaenevidenciasólida,delasventajaseconomico‐sanitarias,yen particular en C/E, postuladas para la estrategia general de lamedicina personalizada y su
potencialparareducirelgastooncológicoatravésdelusoracionaldeterapiasdirigidasdealtocoste.
ETS/P&R–estrategiasdeprecios:frentealaestrategiaactualdefijacióndel ‘preciomáximo
tolerado’ por el mercado, las propuestas de la industria deben ser conmensuradas al valorterapéutico(magnituddelefectonetoyrelativo,solidezdeevidenciaclínica)yalcostedeI+D
real. Frente a la inflexibilidad de sistemas de P&R actuales, se deberían explorarmodelos deprecios condicionales o dinámicos, revisados periódicamente según se acumula experiencia
clínica que modifica el valor terapéutico a lo largo del ciclo de vida del medicamento. Paraterapiasdirigidasnoestratificadas,podríaincentivaralaindustriaavalidarlautilidadclínicadenuevos biomarcadores predictivos (i.e. conversión a MOP por restricción de la población al
subgrupoBM+conmáximobeneficioesperado)despuésdelaautorización.
ETS/P&R – acceso y equidad: el coste tan elevado de nuevos antineoplásicos generadisparidadesdeaccesoentrepaíseso regiones, ‘toxicidad financiera’ sobre lospacientes, yno
sonsosteniblesenmuchossistemassanitariospúblicos.Losacuerdosdeentradaorganizadaensusdiferentesmodalidades,apesardelasdificultadesprácticasdesuimplementación,pueden
mejorar el equilibrio entre acceso y sostenibilidad. Para justificar un estatus excepcional definanciación para la medicina de precisión, se deben determinar por métodos empíricos las
preferenciassociales,informadasconexpectativasrealistas.
261
6. REFERENCIAS
Thegreatestpartofawriter’stimeisspentinreading,inordertowrite:
amanwillturnoverhalfalibrarytomakeonebook.SamuelJohnson
1. HanahanD,WeinbergRA.Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell2011;144:646‐674.2. GodmanB,FinlaysonAE,CheemaPKetal.Personalizinghealthcare:feasibilityandfutureimplications.BMCMed2013;11:179.3. SchilskyRL.Personalizedmedicineinoncology:thefutureisnow.NatRevDrugDiscov2010;9:363‐366.4. BrennerMK.PersonalizedMedicine:WordsThatMeanJustWhatYouChoose?MolecularTherapy2012;20:241‐242.5. TowseA,GarrisonLP.Economicincentivesforevidencegeneration:Promotinganefficientpathtopersonalizedmedicine.Value
Health2013;16:39‐43.
6. TrusheimMR,BerndtER,DouglasFL.Stratifiedmedicine:strategicandeconomicimplicationsofcombiningdrugsandclinicalbiomarkers.NatRevDrugDiscov2007;6:287‐293.
7. WangL,McLeodHL,WeinshilboumRM.Genomicsanddrugresponse.NEnglJMed2011;364:1144‐1153.8. Baselga J. Bringing precision medicine to the clinic: from genomic profiling to the power of clinical observation. Annals of
Oncology2013;24:1956‐1957.
9. SalariK,WatkinsH,AshleyEa.Personalizedmedicine:Hopeorhype?Europeanheartjournal2012;33:1564‐1570.10. Luengo‐FernandezR,LealJ,GrayA,SullivanR.EconomicburdenofcanceracrosstheEuropeanUnion:apopulation‐basedcost
analysis.LancetOncol2013;14:1165‐1174.11. JohnsonK,BlansettL,MawrieR.Innovationincancercareandimplicationsforhealthsystems:globaloncologytrendreport.In
IMSInstituteforHealthcareInformatics.2014.12. AitkenM,BlansettL,MawrieR.Developmentsincancertreatments,marketdynamics,patientaccessandvalue:globaloncology
trendreport2015.InIMSInstituteforHealthcareInformatics.2015.13. LiT,KungH‐J,MackPC,GandaraDR.Genotypingandgenomicprofilingofnon–small‐celllungcancer:Implicationsforcurrent
andfuturetherapies.JClinOncol2013;31:1039‐1049.14. MunozJ,KurzrockR.Targetedtherapyinrarecancers—adoptingtheorphans.NatRevClinOncol2012;9:631‐642.15. RedekopWK,MladsiD.Thefacesofpersonalizedmedicine:aframeworkforunderstandingitsmeaningandscope.ValueHealth
2013;16:S4‐S9.16. USFoodandDrugAdministration(FDA),2013.PavingtheWayforPersonalizedMedicine.17. European Science Foundation. ESF Forward Look: Personalised Medicine for the European Citizen. Towards more precise
medicineforthediagnosis,treatmentandpreventionofdiseases(iPM).In.EuropeanScienceFoundation2012.18. EuropeanCommissionstaffworkingdocument:Useof‘‐omics'technologiesinthedevelopmentofpersonalisedmedicine.2013.
19. AbrahamsE,GinsburgGS,SilverM.ThePersonalizedMedicineCoalition:goalsandstrategies.AmJPharmacogenomics2005;5:345‐355.
20. GolubnitschajaO,CostigliolaV.GeneralReport&RecommendationsinPredictive,PreventiveandPersonalisedMedicine2012:WhitePaperoftheEuropeanAssociationofPredictive,PreventiveandPersonalisedMedicine.TheEPMAjournal2012;3:1‐53.
21. CiardielloF,ArnoldD,CasaliPetal.Deliveringprecisionmedicineinoncologytodayandinfuture—thepromiseandchallengesofpersonalisedcancermedicine:apositionpaperby theEuropeanSociety forMedicalOncology (ESMO).AnnalsofOncology
2014;25:1673‐1678.22. MirnezamiR,NicholsonJ,DarziA.PreparingforPrecisionMedicine.NEnglJMed2012;366:489‐491.23. WHOBackgroundpaperStratifiedmedicine.WorldHealthOrganisation,Geneva2013.24. WeinshilboumR,WangL.Pharmacogenomics:benchtobedside.NatRevDrugDiscov2004;3:739‐748.25. NationalAcademyofSciences‐InstituteofMedicine.CommitteeonaFrameworkforDevelopingaNewTaxonomyofDisease.
Towardsprecisionmedicine:buildingaknowledgenetworkforbiomedicalresearchandanewtaxonomyofdisease.NationalAcademiesPress,WashingtonDC,2011.
26. PirmohamedM.Pharmacogenetics:Past,presentandfuture.JPharmacogen.2011;852‐861.27. ArteagaCL,BaselgaJ.Impactofgenomicsonpersonalizedcancermedicine.ClinCancerRes2012;18:612‐618.28. HaberDa,GrayNS,BaselgaJ.Theevolvingwaroncancer.Cell2011;145:19‐24.29. TrusheimMR,BerndtER.Economicchallengesandpossiblepolicyactionstoadvancestratifiedmedicine.PersonalizedMedicine
2012;9:413‐427.30. KandothC,McLellanMD,VandinFetal.Mutationallandscapeandsignificanceacross12majorcancertypes.Nature2013;502:
333‐339.31. ChangDK,GrimmondSM,EvansTRJ,BiankinAV.Miningthegenomesofexceptionalresponders.NatRevCancer2014;14:291‐
292.
32. Ingelman‐SundbergM.Pharmacogenomicbiomarkersforpredictionofsevereadversedrugreactions.NEnglJMed2008;358:
262
637‐639.33. Le Tourneau C, Delord JP, Goncalves A et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus
conventionaltherapyforadvancedcancer(SHIVA):amulticentre,open‐label,proof‐of‐concept,randomised,controlledphase2
trial.LancetOncol2015;16:1324‐1334.34. ChenR,MiasGI,Li‐Pook‐ThanJetal.Personalomicsprofilingrevealsdynamicmolecularandmedicalphenotypes.Cell2012;
148:1293‐1307.35. KatsanisS,JavittG,HudsonK.Publichealth.Acasestudyofpersonalizedmedicine.Science2008;53‐54.36. BlayJY,LacombeD,MeunierF,StuppR.Personalisedmedicineinoncology:Questionsforthenext20years.LancetOncol2012;
13:448‐449.
37. SwantonC.Intratumorheterogeneity:evolutionthroughspaceandtime.CancerRes2012;72:4875‐4882.38. McGranahanN,SwantonC.BiologicalandTherapeuticImpactofIntratumorHeterogeneityinCancerEvolution.CancerCell2015;
27:15‐26.39. KummarS,ChenHX,Wright Jetal.Utilizing targetedcancer therapeuticagents incombination:novelapproachesandurgent
requirements.NatRevDrugDiscov2010;9:843‐856.
40. SobinLH,GospodarowiczMK,WittekindC.TNMclassificationofmalignanttumours.JohnWiley&Sons2011.41. MeropolNJ,SchragD,SmithTJetal.AmericanSocietyofClinicalOncologyguidancestatement:Thecostofcancercare. JClin
Oncol2009;27:3868‐3874.42. AcademyofScienciesUK.Realisingthepotentialofstratifiedmedicine.AcademyofMedicalSciences.London,UK:2013.43. ShamesDS,Wistuba,II.Theevolvinggenomicclassificationoflungcancer.JPathol2014;232:121‐133.44. SargentDJ,KornEL.Decadeinreview‐clinicaltrials:Shiftingparadigmsincancerclinicaltrialdesign.NatRevClinOncol2014;
11:625‐626.45. LacombeD,TejparS,SalgadoRetal.Europeanperspectiveforeffectivecancerdrugdevelopment.NatRevClinOncol2014;11:
492‐498.46. SharmaMR,SchilskyRL.RoleofrandomizedphaseIIItrialsinaneraofeffectivetargetedtherapies.NatRevClinOncol2011;9:
208‐214.
47. McClellanM,BennerJ,SchilskyRetal.Anacceleratedpathwayfortargetedcancertherapies.NatRevDrugDiscov2011;10:79‐80.
48. FugelHJ,NuijtenM,PostmaM.Stratifiedmedicineandreimbursementissues.FrontiersinPharmacology2012;3OCT:1‐5.49. MasonAR,DrummondMF.Publicfundingofnewcancerdrugs:IsNICEgettingnastier?EurJCancer2009;45:1188‐1192.50. ChabnerB.Earlyacceleratedapprovalforhighlytargetedcancerdrugs.NEnglJMed2011;364:1087‐1089.51. WilsonWH,SchenkeinDP,JerniganCLetal.Reevaluatingtheacceleratedapprovalprocessforoncologydrugs.ClinCancerRes
2013;19:2804‐2809.52. WoodcockJ.DevelopmentofNovelCombinationTherapies.NEnglJMed2011;985‐987.53. SchilskyRL,AllenJ,BennerJetal.Commentary:tacklingthechallengesofdevelopingtargetedtherapiesforcancer.Oncologist
2010;15:484‐487.54. Abadi‐KorekI,GlazerJ,GranadosAetal.Personalizedmedicineandhealtheconomics:Issmallthenewbig?awhitepaper.Israel
MedicalAssociationJournal2013;15:602‐607.55. Alexander GC, Lambert BL. Is treatment heterogeneity an achilles' heel for comparative effectiveness research?
Pharmacotherapy2012;32:583‐585.56. JönssonB.Technologyassessmentfornewoncologydrugs.ClinCancerRes2013;19:6‐11.57. BüchelerM,BrüggenjürgenB,WillichS.Personalizedmedicine inEurope–Enhancingpatientaccess topharmaceuticaldrug‐
diagnostic companionproducts. InEPEMED (ed).Berlin: Institute for SocialMedicine, Epidemiology, andHealthEconomics ‐
Charité2013.58. HillnerBE,SmithTJ.Efficacydoesnotnecessarilytranslatetocosteffectiveness:Acasestudyinthechallengesassociatedwith
21st‐centurycancerdrugpricing.JClinOncol2009;27:2111‐2113.59. Ellis LM, BernsteinDS, Voest EE et al. American society of clinical oncology perspective: Raising the bar for clinical trials by
definingclinicallymeaningfuloutcomes.JClinOncol2014;32:1277‐1280.
60. ChernyNI,SullivanR,DafniUetal.Astandardised,generic,validatedapproachtostratifythemagnitudeofclinicalbenefitthatcanbeanticipated fromanti‐cancertherapies:TheEuropeanSociety forMedicalOncologyMagnitudeofClinicalBenefitScale(ESMO‐MCBS).AnnalsofOncology2015.
61. SchnipperLE,DavidsonNE,WollinsDSetal.AmericanSocietyofClinicalOncologystatement:aconceptualframeworktoassessthevalueofcancertreatmentoptions.JClinOncol2015;JCO.2015.2061.6706.
62. RamseySD.Howshouldwepaythepiperwhenhe'scallingthetune?Onthelong‐termaffordabilityofcancercareintheUnitedStates.JClinOncol2007;25:175‐179.
63. SchnipperLE,MeropolNJ,BrockDW.Valueandcancercare:Towardanequitablefuture.ClinCancerRes2010;16:6004‐6008.64. Aggarwal A, Ginsburg O, Fojo T. Cancer economics, policy and politics:What informs the debate? Perspectives from the EU,
CanadaandUS.JCancerPolicy2014;2:1‐11.65. GrubbsS,GrusenmeyerP,PetrelliN,GrallaR.Isitcost‐effectivetoadderlotinibtogemcitabineinadvancedpancreaticcancer?
InASCOAnnualMeetingProceedings.2006;6048.66. MiksadRA,SchnipperL,GoldsteinM.Doesastatisticallysignificantsurvivalbenefitoferlotinibplusgemcitabineforadvanced
pancreaticcancertranslateintoclinicalsignificanceandvalue?JClinOncol2007;25:4506‐4507.67. SmithTJ,HillnerBE.Explainingmarginalbenefitstopatients,when"marginal"meansadditionalbutnotnecessarilysmall.Clin
CancerRes2010;16:5981‐5986.
68. WeinsteinMC,SkinnerJA.Comparativeeffectivenessandhealthcarespending—implicationsforreform.NEnglJMed2010;362:460‐465.
263
69. DurkeeBY,QianY,PollomELetal.Cost‐EffectivenessofPertuzumabinHumanEpidermalGrowthFactorReceptor2–PositiveMetastaticBreastCancer.JClinOncol2015.
70. Gutiérrez‐Ibarluzea I. Personalised health care, the need for reassessment. A HTA perspective far beyond cost‐effectiveness.
ItalianJPublicHealth2012;9:e8653.8651‐e8653.8659.71. KantarjianHM,FojoT,MathisenM,ZwellingLa.Cancerdrugs in theunitedstates: Justumpretium‐the justprice. JClinOncol
2013;31:3600‐3604.72. FojoT,GradyC.Howmuchislifeworth:cetuximab,non‐smallcelllungcancer,andthe$440billionquestion.JNatlCancerInst
2009;101:1044‐1048.73. PollackA.Cancerspecialistsattackhighdrugcosts.NewYorkTimes2013;1:4.
74. PfisterDG.Thejustpriceofcancerdrugsandthegrowingcostofcancercare:Oncologistsneedtobepartofthesolution.JClinOncol2013;31:3487‐3489.
75. BachPB,SaltzLB,WittesRE.Incancercare,costmatters.NewYorkTimes2012;14.76. O’SullivanBP,OrensteinDM,MillaCE.Pricing forOrphanDrugsWill theMarketBearWhatSocietyCannot? JAMA2013;310:
1343‐1344.
77. DavisJC,FurstenthalL,DesaiAaetal.Themicroeconomicsofpersonalizedmedicine:today'schallengeandtomorrow'spromise.NatRevDrugDiscov2009;8:279‐286.
78. SleijferS."It'stheeconomy,stupid":strategiesforimprovedcostcontainmentincancertreatment.ClinPharmacolTher2014;95:365‐367.
79. HuangRS,RatainMJ.Pharmacogeneticsandpharmacogenomicsofanticanceragents.CACancerJClin2009;59:42‐55.80. GarattiniL,CurtoA,FreemantleN.Personalizedmedicineandeconomicevaluationinoncology:alltheoryandnopractice?Exp
RevPharmacoeconOutcomesRes2015;1‐6.81. AndreF,NowakF,ArnedosMetal.Biomarkerdiscovery,development,andimplementationinFrance:AreportfromtheFrench
NationalCancerInstituteandCooperativeGroups.ClinCancerRes2012;18:1555‐1560.82. Draghia‐AkliR.EnablingpersonalizedmedicineinEurope:alookattheEuropeanCommission’sfundingactivitiesinthefieldof
personalizedmedicineresearch.PersonalizedMedicine2012;9:151‐155.
83. MoeJL.CommercializationConsiderationsforIndividualizedDiagnosticandDrugTherapiesResultingfromPharmacogenomics.2005;66.
84. MaitlandML,SchilskyRL.Clinicaltrialsintheeraofpersonalizedoncology.CACancerJClin2011;61:365‐381.85. NgPC,MurraySS,LevyS,VenterJC.Anagendaforpersonalizedmedicine.Nature2009;461:724‐726.86. TembuyserL,DequekerEM.Endorsinggoodqualityassurancepracticesinmolecularpathology:risksandrecommendationsfor
diagnosticlaboratoriesandexternalqualityassessmentproviders.VirchowsArchiv2015;1‐11.
87. EngstromPF,BloomMG,DemetriGDetal.NCCNmoleculartestingwhitepaper:effectiveness,efficiency,andreimbursement.JNatlComprCancNetw2011;9Suppl6:S1‐16.
88. DeverkaPA,KaufmanD,McGuireAL.Overcomingthereimbursementbarriersforclinicalsequencing. JAMA2014;312:1857‐1858.
89. BradburyAR, Patrick‐Miller L,Domchek S.Multiplex genetic testing: reconsideringutility and informed consent in the era of
next‐generationsequencing.GeneticsinMedicine2014;17:97‐98.90. Kristensen VN, Lingjærde OC, Russnes HG et al. Principles andmethods of integrative genomic analyses in cancer. Nat Rev
Cancer2014;14:299‐313.91. ScheunerMT,deVriesH,KimBetal.Areelectronichealthrecordsreadyforgenomicmedicine?GeneticsinMedicine2009;11:
510‐517.92. FruehFW,GurwitzD.Frompharmacogeneticstopersonalizedmedicine:avitalneedforeducatinghealthprofessionalsandthe
community.Pharmacogenomics2004;5:571‐579.93. Gurwitz D,Weizman A, Rehavi M. Education: teaching pharmacogenomics to prepare future physicians and researchers for
personalizedmedicine.Trendsinpharmacologicalsciences2003;24:122‐125.94. StanekEJ,SandersCL,TaberKAJetal.AdoptionofpharmacogenomictestingbyUSphysicians:resultsofanationwidesurvey.
ClinPharmacolTher2012;91:450‐458.
95. GraySW,Hicks‐CourantK,CroninAetal.Physicians'attitudesaboutmultiplex tumorgenomic testing. JClinOncol2014;32:1317‐1323.
96. HallMJ.Conflictedconfidence:Academiconcologists'viewsonmultiplexpharmacogenomictesting.JClinOncol2014;32:1290‐1292.
97. SmithTJ,HillnerBE.Bendingthecostcurveincancercare.NEnglJMed2011;364:2060‐2065.
98. NadlerE,EckertB,NeumannPJ.Dooncologistsbelievenewcancerdrugsoffergoodvalue?Oncologist2006;11:90‐95.99. JacobsonM, O'Malley aJ, Earle CC et al. Does reimbursement influence chemotherapy treatment for cancer patients? Health
Affairs2006;25:437‐443.100. NeumannPJ,PalmerJa,NadlerEetal.Cancertherapycostsinfluencetreatment:Anationalsurveyofoncologists.HealthAffairs
2010;29:196‐202.101. GuttmacherAE,CollinsFS,ClaytonEW.Ethical,legal,andsocialimplicationsofgenomicmedicine.NEnglJMed2003;349:562‐
569.102. ZafarSY,PeppercornJM,SchragDetal.Thefinancialtoxicityofcancertreatment:Apilotstudyassessingout‐of‐pocketexpenses
andtheinsuredcancerpatient'sexperience.Oncologist2013;18:381‐390.103. SulmasyDP.Cancercare,money,andthevalueoflife:Whosejustice?Whichrationality?JClinOncol2007;25:217‐222.104. BlumenthalD,TavennerM.The“meaningfuluse”regulationforelectronichealthrecords.NEnglJMed2010;363:501‐504.
105. Directive95/46/ECof theEuropeanParliament andof theCouncil of 24October1995on theprotectionof individualswithregardtotheprocessingofpersonaldataandonthefreemovementofsuchdata.
264
106. HudsonJ,OrviskaM.Europeanattitudestogenetherapyandpharmacogenetics.Drugdiscovtoday2011;16:843‐847.107. SchwaederleM,ZhaoM,LeeJJetal.ImpactofPrecisionMedicineinDiverseCancers:AMeta‐AnalysisofPhaseIIClinicalTrials.J
ClinOncol2015;JCO.2015.2061.5997.
108. MansfieldEA.FDAperspectiveoncompaniondiagnostics:anevolvingparadigm.ClinCancerRes2014;20:1453‐1457.109. TsimberidouAM,EggermontAM,SchilskyRL.Precisioncancermedicine:thefutureisnow,onlybetter.AmSocClinOncolEduc
Book2014;34:61‐69.110. Tsimberidou AM, Ringborg U, Schilsky RL. Strategies to overcome clinical, regulatory, and financial challenges in the
implementationofpersonalizedmedicine.AmSocClinOncolEducBook2013;118‐125.111. GinsburgG.Gatherandusegeneticdatainhealthcare.Nature2014;4‐6.
112. GeneticsUHSC.RealizingthePromiseofPharmacogenomics:OpportunitiesandChallenges.InBiotechnologyLawReport.2007;261‐291.
113. AndreF,MardisE,SalmMetal.Prioritizingtargetsforprecisioncancermedicine.AnnalsofOncology2014;25:2295‐2303.114. MunosB.Lessonsfrom60yearsofpharmaceuticalinnovation.NatRevDrugDiscov2009;8:959‐968.115. DiMasi JA, Feldman L, Seckler A, Wilson A. Trends in risks associated with new drug development: success rates for
investigationaldrugs.ClinPharmacolTher2010;87:272‐277.116. ScannellJW,BlanckleyA,BoldonH,WarringtonB.DiagnosingthedeclineinpharmaceuticalR&Defficiency.NatRevDrugDiscov
2012;11:191‐200.117. PammolliF,MagazziniL,RiccaboniM.TheproductivitycrisisinpharmaceuticalR&D.NatRevDrugDiscov2011;10:428‐438.118. SchulzeU,BaedekerM,ChenYT,GreberD.R&Dproductivity:onthecomebacktrail.NatRevDrugDiscov2014;13:331‐332.119. BurkiTK.Oncologydrugmarketworthpredictedtoincrease.LancetOncol2015;16:e10.
120. ArrowsmithJ,MillerP.Trialwatch:phaseIIandphaseIIIattritionrates2011‐2012.NatRevDrugDiscov2013;12:569.121. PaulSM,MytelkaDS,DunwiddieCTetal.HowtoimproveR&Dproductivity:thepharmaceuticalindustry'sgrandchallenge.Nat
RevDrugDiscov2010;9:203‐214.122. Sams‐DoddF.Ispoorresearchthecauseofthedecliningproductivityofthepharmaceuticalindustry?Anindustryinneedofa
paradigmshift.Drugdiscovtoday2013;18:211‐217.
123. RubinEH,GillilandDG.Drugdevelopmentandclinicaltrials—thepathtoanapprovedcancerdrug.NatRevClinOncol2012;9:215‐222.
124. SodaM,ChoiYL,EnomotoMetal.IdentificationofthetransformingEML4–ALKfusiongeneinnon‐small‐celllungcancer.Nature2007;448:561‐566.
125. RosesAD.Pharmacogeneticsindrugdiscoveryanddevelopment:atranslationalperspective.NatRevDrugDiscov2008;7:807‐817.
126. DiMasiJa,ReichertJM,FeldmanL,Malinsa.Clinicalapprovalsuccessratesforinvestigationalcancerdrugs.ClinPharmacolTher2013;94:329‐335.
127. GerberDE,MinnaJD.ALKinhibitionfornon‐smallcelllungcancer:fromdiscoverytotherapyinrecordtime.CancerCell2010;18:548‐551.
128. ChinL,AndersenJN,FutrealPA.Cancergenomics:fromdiscoverysciencetopersonalizedmedicine.NatMed2011;17:297‐303.
129. DoroshowJH,KummarS.Translationalresearchinoncology‐‐10yearsofprogressandfutureprospects.NatRevClinOncol2014;11:649‐662.
130. JonesPS,JonesD.Newregulatoryframeworkforcancerdrugdevelopment.Drugdiscovtoday2012;17:227‐231.131. Internationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse.General
considerationsforclinicaltrialsICHGuidelineE8.1997.132. ConsortiumTCGA.Targetingmoleculartumortypes.NatGenet2013;45:1103‐1103.
133. KandothC,McLellanMD,VandinFetal.Mutationallandscapeandsignificanceacross12majorcancertypes.Nature2013;502:333‐339.
134. VogelsteinB,PapadopoulosN,VelculescuVEetal.Cancergenomelandscapes.Science2013;339:1546‐1558.135. PatelMN,Halling‐BrownMD,TymJEetal.Objectiveassessmentofcancergenesfordrugdiscovery.NatRevDrugDiscov2013;
12:35‐50.
136. IntlekoferAM,YounesA.Precisiontherapyforlymphoma‐currentstateandfuturedirections.NatRevClinOncol2014;11:585‐596.
137. LipinskiC,HopkinsA.Navigatingchemicalspaceforbiologyandmedicine.Nature2004;432:855‐861.138. OveringtonJP,Al‐LazikaniB,HopkinsAL.Howmanydrugtargetsarethere?NatRevDrugDiscov2006;5:993‐996.139. HolohanC,VanSchaeybroeckS,LongleyDB,JohnstonPG.Cancerdrugresistance:anevolvingparadigm.NatRevCancer2013;
13:714‐726.140. Barretina J,CaponigroG,StranskyNetal.TheCancerCellLineEncyclopediaenablespredictivemodellingofanticancerdrug
sensitivity.Nature2012;483:603‐607.141. SwinneyDC,AnthonyJ.Howwerenewmedicinesdiscovered?NatRevDrugDiscov2011;10:507‐519.142. DobbelsteinM,MollU.Targetingtumour‐supportivecellularmachineriesinanticancerdrugdevelopment.NatRevDrugDiscov
2014;13:179‐196.
143. SwinneyDC.Phenotypicvs.Target‐BasedDrugDiscoveryforFirst‐in‐ClassMedicines.ClinPharmacolTher2013;93:299‐301.144. Moffat JG,Rudolph J,BaileyD.Phenotypicscreening incancerdrugdiscovery‐past,presentand future.NatRevDrugDiscov
2014;13:588‐602.145. PrinzF,SchlangeT,AsadullahK.Believeitornot:howmuchcanwerelyonpublisheddataonpotentialdrugtargets?NatRev
DrugDiscov2011;10:712.
146. BegleyCG,EllisLM.Drugdevelopment:Raisestandardsforpreclinicalcancerresearch.Nature2012;483:531‐533.147. SiddersB,BrockelC,GutteridgeAetal.Precompetitiveactivitytoaddressthebiologicaldataneedsofdrugdiscovery.NatRev
265
DrugDiscov2014;13:83‐84.148. Lieu CH, Tan A‐C, Leong S et al. From bench to bedside: lessons learned in translating preclinical studies in cancer drug
development.JNatlCancerInst2013;105:1441‐1456.
149. LunardiA,PandolfiPP.Aco‐clinicalplatformtoacceleratecancertreatmentoptimization.Trendsinmolecularmedicine2015;21:1‐5.
150. HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.Cell2000;100:57‐70.151. BenesCH.Functionalizinggenomicdataforpersonalizationofmedicine.ClinPharmacolTher2013;93:309‐311.152. MunosB.Aforensicanalysisofdrugtargetsfrom2000through2012.ClinPharmacolTher2013;94:407‐411.153. ShuptrineCW,SuranaR,WeinerLM.Monoclonalantibodiesforthetreatmentofcancer.InSeminarsincancerbiology.Elsevier
2012;3‐13.154. SmagloBG,AldeghaitherD,WeinerLM.Thedevelopmentofimmunoconjugatesfortargetedcancertherapy.NatRevClinOncol
2014;11:637‐648.155. LorenteD,MateoJ,ZafeiriouZetal.Switchingandwithdrawinghormonalagentsforcastration‐resistantprostatecancer.Nat
RevUrol2015;12:37‐47.
156. DawsonMA,KouzaridesT.Cancerepigenetics:frommechanismtotherapy.Cell2012;150:12‐27.157. AdamsJ.Thedevelopmentofproteasomeinhibitorsasanticancerdrugs.CancerCell2004;5:417‐421.158. RosenbergSa.Decadeinreview‐cancerimmunotherapy:Enteringthemainstreamofcancertreatment.NatRevClinOncol2014;
11:630‐632.159. VamvakasS,Martinalbo J,PitaR, IsaacM.Ontheedgeofnewtechnologies(advancedtherapies,nanomedicines).Drugdiscov
today:Technologies2011;8:e21‐e28.
160. HarveyRD.ImmunologicandClinicalEffectsofTargetingPD‐1inLungCancer.ClinPharmacolTher2014;96:214‐223.161. YadavM,JhunjhunwalaS,PhungQTetal.CombiningMassSpectrometryandExomeSequencing.Nature2014;515:572‐576.162. TopalianSL,DrakeCG,PardollDM.ImmuneCheckpointBlockade:ACommonDenominatorApproachtoCancerTherapy.Cancer
Cell2015;27:450‐461.163. VillanuevaMT.Immunotherapy:Killercombo.NatRevCancer2015;15:320‐320.
164. SharmaP,AllisonJP.Thefutureofimmunecheckpointtherapy.Science2015;348:56‐61.165. Wolchok JD,HoosA,O'DayS et al.Guidelines for theevaluationof immune therapyactivity in solid tumors: immune‐related
responsecriteria.ClinCancerRes2009;15:7412‐7420.166. RosenbergSA.Celltransferimmunotherapyformetastaticsolidcancer‐‐whatcliniciansneedtoknow.NatRevClinOncol2011;
8:577‐585.167. SettlemanJ.Oncogeneaddiction.CurrentBiology2012;22:R43‐R44.
168. VivancoI.Targetingmolecularaddictionsincancer.BrJCancer2014;111:2033‐2038.169. WeinsteinIB,JoeAK.Mechanismsofdisease:Oncogeneaddiction‐‐arationaleformoleculartargetingincancertherapy.NatClin
PractOncol2006;3:448‐457.170. DanceyJE,BedardPL,OnettoN,HudsonTJ.Thegeneticbasisforcancertreatmentdecisions.Cell2012;148:409‐420.171. KimJJ,TannockIF.Repopulationofcancercellsduringtherapy:animportantcauseoftreatmentfailure.NatRevCancer2005;5:
516‐525.172. RamosP,Bentires‐AljM.Mechanism‐basedcancertherapy:resistancetotherapy,therapyforresistance.Oncogene2014.173. WorkmanP,Al‐LazikaniB,ClarkePA.Genome‐basedcancertherapeutics:targets,kinasedrugresistanceandfuturestrategies
forprecisiononcology.CurrOpinPharmacol2013;13:486‐496.174. LovlyCM,PaoW.EscapingALKinhibition:mechanismsofandstrategiestoovercomeresistance.SciTranslMed2012;4:120‐
120.
175. BockC,LengauerT.Managingdrugresistanceincancer:lessonsfromHIVtherapy.NatRevCancer2012;12:494‐501.176. HörigH,MarincolaE,MarincolaFM.Obstaclesandopportunitiesintranslationalresearch.NatMed2005;11:705‐708.177. IgnatiadisM,DawsonS‐J.CirculatingtumorcellsandcirculatingtumorDNAforprecisionmedicine:dreamorreality?Annalsof
Oncology2014;25:2304‐2313.178. GreenED,GuyerMS,NationalHumanGenomeResearchI.Chartingacourseforgenomicmedicinefrombasepairstobedside.
Nature2011;470:204‐213.179. MeyersonM, Gabriel S, Getz G. Advances in understanding cancer genomes through second‐generation sequencing. Nat Rev
Genet2010;11:685‐696.180. IvanovM, KacevskaM, Ingelman‐SundbergM. Epigenomics and interindividual differences in drug response. Clin Pharmacol
Ther2012;92:727‐736.
181. CelisJE,GromovP.Proteomicsintranslationalcancerresearch:towardanintegratedapproach.CancerCell2003;3:9‐15.182. NicholsonJK,WilsonID,LindonJC.Pharmacometabonomicsasaneffectorforpersonalizedmedicine.Pharmacogenomics2011;
12:103‐111.183. GarraldaE,PazK,López‐CasasPPetal.Integratednext‐generationsequencingandavatarmousemodelsforpersonalizedcancer
treatment.ClinCancerRes2014;20:2476‐2484.184. FebboPG,LadanyiM,AldapeKDetal.NCCNTaskForcereport:Evaluatingtheclinicalutilityoftumormarkersinoncology.JNatl
ComprCancNetw2011;9Suppl5:S1‐32;quizS33.185. TsaiSQ,IafrateAJ,JoungJK.GenomeEditing:AToolForResearchandTherapy:Towardsafunctionalunderstandingofvariants
formoleculardiagnosticsusinggenomeediting.NatMed2014;20:1103‐1104.186. BedardPL,HansenAR,RatainMJ,SiuLL.Tumourheterogeneityintheclinic.Nature2013;501:355‐364.187. GreavesM,MaleyCC.Clonalevolutionincancer.Nature2012;481:306‐313.
188. GerlingerM,RowanAJ,HorswellSetal.Intratumorheterogeneityandbranchedevolutionrevealedbymultiregionsequencing.NEnglJMed2012;366:883‐892.
266
189. Zhang J, Fujimoto J, Zhang J et al. Intratumor heterogeneity in localized lung adenocarcinomas delineated by multiregionsequencing.Science2014;346:256‐259.
190. LongoDL.Tumorheterogeneityandpersonalizedmedicine.NEnglJMed2012;366:956‐957.
191. GownAM.CurrentissuesinERandHER2testingbyIHCinbreastcancer.ModernPathology2008;21:S8‐S15.192. ChenZ‐Y,ZhongW‐Z,ZhangX‐Cetal.EGFRmutationheterogeneityandthemixedresponsetoEGFRtyrosinekinaseinhibitors
oflungadenocarcinomas.Oncologist2012;17:978‐985.193. JonssonB,BerghJ.Hurdlesinanticancerdrugdevelopmentfromaregulatoryperspective.NatRevClinOncol2012;9:236‐243.194. KelloffGJ,SigmanCC.Cancerbiomarkers:selectingtherightdrugfortherightpatient.NatRevDrugDiscov2012;11:201‐214.195. Gomez‐Roca CA, Lacroix L,Massard C et al. Sequential research‐related biopsies in phase I trials: acceptance, feasibility and
safety.AnnalsofOncology2012;23:1301‐1306.196. YuM,StottS,TonerMetal.Circulatingtumorcells:Approachestoisolationandcharacterization.JCellBiology2011;192:373‐
382.197. AldertonGK.Therapy:UsingCTCstotestdrugsensitivity.NatRevCancer2014;14:3799.198. YuM,BardiaA,AcetoNetal.Exvivocultureofcirculatingbreast tumorcells for individualizedtestingofdrugsusceptibility.
Science2014;345:216‐220.199. SpellmanPT,GrayJW.DetectingcancerbymonitoringcirculatingtumorDNA.NatMed2014;20:474‐475.200. OcanaA,TannockIF.Whenarepositiveclinicaltrialsinoncologytrulypositive?JNatlCancerInst2011;103:16‐20.201. WaldmanSa,Terzica.Managingtheinnovationsupplychaintomaximizepersonalizedmedicine.ClinPharmacolTher2014;95:
113‐118.202. BerryDA,HerbstRS,RubinEH.Reportsfromthe2010ClinicalandTranslationalCancerResearchThinkTankmeeting:design
strategiesforpersonalizedtherapytrials.ClinCancerRes2012;18:638‐644.203. NationalAcademyofSciences‐InstituteofMedicine.ImprovingtheEfficiencyandEffectivenessofGenomicScienceTranslation:
WorkshopSummary.WashingtonDC:2014.204. RubinsteinL,CrowleyJ,IvyPetal.RandomizedphaseIIdesigns.ClinCancerRes2009;15:1883‐1890.205. AdjeiAA,ChristianM,IvyP.NoveldesignsandendpointsforphaseIIclinicaltrials.ClinCancerRes2009;15:1866‐1872.
206. ArrowsmithJ.Adecadeofchange.NatRevDrugDiscov2012;11:17‐18.207. European Medicines Agency, 2012. Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man
(EMA/CHMP/205/95/Rev.4.).208. OcanaA,AmirE,SerugaB,PandiellaA.Dowehavetochangethewaytargeteddrugsaredeveloped?JClinOncol2010;28:e420‐
e421.209. OrloffJ,DouglasF,PinheiroJetal.Thefutureofdrugdevelopment:advancingclinicaltrialdesign.NatRevDrugDiscov2009;8:
949‐957.210. LoRussoPM,AndersonAB,BoernerSa,AverbuchSD.Makingtheinvestigationaloncologypipelinemoreefficientandeffective:
Areweheadedintherightdirection?ClinCancerRes2010;16:5956‐5962.211. HunsbergerS,RubinsteinLV,DanceyJ,KornEL.Doseescalationtrialdesignsbasedonamolecularlytargetedendpoint.Statistics
inMedicine2005;24:2171‐2181.
212. RatainMJ.Targetedtherapies:redefiningtheprimaryobjectiveofphaseIoncologytrials.NatRevDrugDiscov2014;11:0‐1.213. OcanaA,AmirE,Vera‐BadilloFetal.PhaseIIItrialsoftargetedanticancertherapies:redesigningtheconcept.ClinCancerRes
2013;19:4931‐4940.214. StegmeierF,WarmuthM,SellersWR,DorschM.Targetedcancer therapies in the twenty‐firstcentury: lessons fromimatinib.
ClinPharmacolTher2010;87:543‐552.215. TempleR.Enrichmentofclinicalstudypopulations.ClinPharmacolTher2010;88:774‐778.
216. TempleRJ.Enrichmentdesigns:efficiencyindevelopmentofcancertreatments.JClinOncol2005;23:4838‐4839.217. HughesB.Developingtoolsforstratifiedmedicine.NatRevDrugDiscov2009;8:919‐920.218. ReidGGJ,BinYameenTA,ParkerJL.Impactofbiomarkersonclinicaltrialrisk.Pharmacogenomics2013;14:1645‐1658.219. FalconiA,LopesG,Parker JL.BiomarkersandReceptorTargetedTherapiesReduceClinicalTrialRiskinNon–Small‐CellLung
Cancer.JThoracicOncology2014;9:163‐169.
220. HoeringA,LeblancM,CrowleyJJ.RandomizedphaseIIIclinicaltrialdesignsfortargetedagents.ClinCancerRes2008;14:4358‐4367.
221. Fridlyand J, Simon RM,Walrath JC et al. Considerations for the successful co‐development of targeted cancer therapies andcompaniondiagnostics.NatRevDrugDiscov2013;12:743‐755.
222. SleijferS,BogaertsJ,SiuLL.Designingtransformativeclinicaltrialsinthecancergenomeera.JClinOncol2013;31:1834‐1841.
223. OlsenD,JørgensenJT.Companiondiagnosticsfortargetedcancerdrugs‐clinicalandregulatoryaspects.Frontiersinoncology2014;4:105.
224. SimonR,RoychowdhuryS.Implementingpersonalizedcancergenomicsinclinicaltrials.NatRevDrugDiscov2013;12:358‐369.225. MandrekarSJ,SargentDJ.Designofclinicaltrialsforbiomarkerresearchinoncology.Clinicalinvestigation2011;1:1627‐1636.226. TajikP,ZwindermanAH,MolBW,BossuytPM.Trialdesignsforpersonalizingcancercare:asystematicreviewandclassification.
ClinCancerRes2013;19:4578‐4588.
227. NassSJ,PatlakM.ImplementingaNationalCancerClinicalTrialsSystemforthe21stCentury:SecondWorkshopSummaryIn.AmericanSocietyofClinicalOncology&InstituteofMedicine2013.
228. Jiang W, Freidlin B, Simon R. Biomarker‐adaptive threshold design: A procedure for evaluating treatment with possiblebiomarker‐definedsubseteffect.JNatlCancerInst2007;99:1036‐1043.
229. Mandrekar SJ, Sargent DJ. Clinical trial designs for predictive biomarker validation: theoretical considerations and practical
challenges.JClinOncol2009;27:4027‐4034.230. LaiTL, LavoriPW,ShihM‐CI, SikicBI. Clinical trialdesigns for testingbiomarker‐basedpersonalized therapies.Clinical trials
267
2012;9:141‐154.231. BeckmanRA,ClarkJ,ChenC.Integratingpredictivebiomarkersandclassifiersintooncologyclinicaldevelopmentprogrammes.
NatRevDrugDiscov2011;10:735‐748.
232. EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJetal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:revisedRECISTguideline(version1.1).EurJCancer2009;45:228‐247.
233. VandenBentM,Wefel JS,SchiffDetal.Responseassessmentinneuro‐oncology(areportoftheRANOgroup):assessmentofoutcomeintrialsofdiffuselow‐gradegliomas.LancetOncol2011;12:583‐593.
234. VonHoffDD,StephensonJJ,RosenPetal.Pilotstudyusingmolecularprofilingofpatients'tumorstofindpotentialtargetsandselecttreatmentsfortheirrefractorycancers.JClinOncol2010;28:4877‐4883.
235. European Medicines Agency, 2014. Draft Guideline on the the role of pathological complete response as an endpoint inneoadjuvantbreastcancerstudies(EMA/CHMP/151853/2014).
236. EuropeanMedicinesAgency,2014.DraftGuidelineontheuseofminimalresidualdiseaseasanendpointinchroniclymphocyticleukaemiastudies(EMA/629967/2014).
237. BuyseM,MichielsS,SargentDJetal.Integratingbiomarkersinclinicaltrials.ExpertRevMolDiagn2011;11:171‐182.
238. LagakosS.ClinicalTrialsinRareDiseases.NEnglJMed2003;348:2455‐2456.239. ParmarMKB,BarthelFMS,SydesMetal.Speedinguptheevaluationofnewagentsincancer.JNatlCancerInst2008;100:1204‐
1214.240. WasonJ,JakiT.Optimaldesignofmulti‐armmulti‐stagetrials.Statisticsinmedicine2012;31:4269‐4279.241. BartroffJ,LaiTL,ShihM‐C.GroupSequentialDesignofPhaseIIandIIITrials.InSequentialExperimentationinClinicalTrials.
Springer2013;77‐100.
242. Scher HI, Nasso SF, Rubin EH, Simon R. Adaptive clinical trial designs for simultaneous testing of matched diagnostics andtherapeutics.ClinCancerRes2011;17:6634‐6640.
243. BerryDA.Adaptiveclinicaltrialsinoncology.NatRevClinOncol2012;9:199‐207.244. FreidlinB,SimonR.Adaptivesignaturedesign:anadaptiveclinicaltrialdesignforgeneratingandprospectivelytestingagene
expressionsignatureforsensitivepatients.ClinCancerRes2005;11:7872‐7878.
245. FreidlinB,JiangW,SimonR.Thecross‐validatedadaptivesignaturedesign.ClinCancerRes2010;16:691‐698.246. BerryDA.Bayesianclinicaltrials.NatRevDrugDiscov2006;5:27‐36.247. SchorkNJ.Personalizedmedicine:Timeforone‐persontrials.Nature2015;520:609‐611.248. SrinivasanS,MoserRP,WillisGetal.Small IsEssential: ImportanceofSubpopulationResearch inCancerControl.AmericanJ
publichealth2015;e1‐e3.249. JiaJ,ZhuF,MaXetal.Mechanismsofdrugcombinations:interactionandnetworkperspectives.NatRevDrugDiscov2009;8:
111‐128.250. KaelinWG.Theconceptofsyntheticlethalityinthecontextofanticancertherapy.NatRevCancer2005;5:689‐698.251. VannemanM,DranoffG.Combiningimmunotherapyandtargetedtherapiesincancertreatment.NatRevCancer2012;12:237‐
251.252. MorrisZS,HarariPM.InteractionofRadiationTherapyWithMolecularTargetedAgents.JClinOncol2014;32:2886‐2893.
253. AinsworthC.Networkingfornewdrugs.NatMed2011;17:1166‐1168.254. NealJW,SledgeGW.Decadeinreview‐targetedtherapy:Successes,toxicitiesandchallengesinsolidtumours.NatRevClinOncol
2014;11:627‐628.255. ParkSR,DavisM,DoroshowJH,KummarS.Safetyandfeasibilityoftargetedagentcombinationsinsolidtumours.NatRevClin
Oncol2013;10:154‐168.256. OcanaA,AmirE,YeungCet al.Howvalid are claims for synergy inpublished clinical studies?AnnalsofOncology2012;23:
2161‐2166.257. WagesN,ConawayM,SlingluffCetal.Recentdevelopmentsintheimplementationofnoveldesignsforearly‐phasecombination
studies.AnnalsofOncology2015;26:1036‐1037.258. SpiraA,EdmistonKH.Clinicaltrialdesignintheageofmolecularprofiling.MethodsMolBiol2012;823:19‐34.259. BiankinAV,PiantadosiS,HollingsworthSJ.Patient‐centrictrialsfortherapeuticdevelopmentinprecisiononcology.Nature2015;
526:361‐370.260. HodgsonDR,WellingsR,HarbronC.Practicalperspectivesofpersonalizedhealthcareinoncology.NatBiotech2012;29:656‐
664.261. WoodcockJ.“ComingofAge”ofPersonalizedMedicine.FDAPresentation2013.262. TourneauCL,KamalM,AltMetal.Thespectrumofclinical trialsaimingatpersonalizingmedicine.Chineseclinicaloncology
2014;3.263. RedigAJ,JännePA.Baskettrialsandtheevolutionofclinicaltrialdesigninaneraofgenomicmedicine.JClinOncol2015;33:
975‐977.264. HymanDM,PuzanovI,SubbiahVetal.VemurafenibinMultipleNonmelanomaCancerswithBRAFV600Mutations.NEnglJMed
2015;373:726‐736.265. HunterDJ,D'AgostinoSrRB.Let'sNotPutAllOurEggsinOneBasket.NEnglJMed2015;373:691.
266. WillyardC.'Basketstudies'willholdintricatedataforcancerdrugapprovals.NatMed2013;19:655‐655.267. Heinrich MC, Joensuu H, Demetri GD et al. Phase II, open‐label study evaluating the activity of imatinib in treating life‐
threateningmalignanciesknowntobeassociatedwithimatinib‐sensitivetyrosinekinases.ClinCancerRes2008;14:2717‐2725.268. ZardavasD,MaetensM,Irrthumaetal.TheAURORAinitiativeformetastaticbreastcancer.BrJCancer2014;111:1881‐1887.269. Le Tourneau C, Paoletti X, ServantN et al. Randomised proof‐of‐concept phase II trial comparing targeted therapy based on
tumourmolecularprofilingvsconventionaltherapyinpatientswithrefractorycancer:resultsofthefeasibilitypartoftheSHIVAtrial.BrJCancer2014;111:17‐24.
268
270. KimES,HerbstRS,WistubaIIetal.TheBATTLEtrial:PersonalizingTherapyforLungCancer.Cancerdiscovery2011;1:44‐53.271. BarkerAD,SigmanCC,KelloffGJetal.I‐SPY2:anadaptivebreastcancertrialdesigninthesettingofneoadjuvantchemotherapy.
ClinPharmacolTher2009;86:97‐9100.
272. AllisonM.Biomarker‐ledadaptivetrialblazesatrailinbreastcancer.NatBiotech2010;28:383‐384.273. TranB,BrownAM,BedardPLetal.Feasibilityofrealtimenextgenerationsequencingofcancergeneslinkedtodrugresponse:
resultsfromaclinicaltrial.IntJCancer2013;132:1547‐1555.274. Marrone M, Filipski KK, Gillanders EM et al. Multi‐marker solid tumor panels using next‐generation sequencing to direct
molecularlytargetedtherapies.PLoScurrents2014;6.275. DienstmannR,RodonJ,TaberneroJ.Optimaldesignoftrialstodemonstratetheutilityofgenomically‐guidedtherapy:Putting
PrecisionCancerMedicinetothetest.Molecularoncology2015;9:940‐950.276. SimonR,PolleyE.Clinicaltrialsforprecisiononcologyusingnext‐generationsequencing.PersonalizedMedicine2013;10:485‐
495.277. LewinJ,SiuLL.Cancergenomics:thechallengeofdrugaccessibility.CurrOpinOncol2015;27:250‐257.278. DoroshowJH.Selectingsystemiccancertherapyonepatientatatime:istherearoleformolecularprofilingofindividualpatients
withadvancedsolidtumors?JClinOncol2010;28:4869‐4871.279. RoychowdhuryS, IyerMK,RobinsonDRet al. Personalizedoncology through integrativehigh‐throughput sequencing: apilot
study.SciTranslMed2011;3:111ra121‐111ra121.280. LeTourneauC,KamalM,TredanOet al.Designsandchallenges forpersonalizedmedicine studies inoncology: focuson the
SHIVAtrial.TargetOncol2012;7:253‐265.281. TsimberidouAM,IskanderNG,HongDSetal.PersonalizedmedicineinaphaseIclinicaltrialsprogram:theMDAndersonCancer
Centerinitiative.ClinCancerRes2012;18:6373‐6383.282. TourneauCL.Cancergenomics:Achallengeforthedesignandpracticeofclinicaltrials.Presentation2014.283. LacroixL,BoichardA,AndreF,SoriaJC.Genomesintheclinic:theGustaveRoussyCancerCenterexperience.CurrOpinGenet
Dev2014;24:99‐106.284. ArnedosM,AndréF,FaraceFetal.Thechallengetobringpersonalizedcancermedicinefromclinicaltrialsintoroutineclinical
practice:thecaseoftheInstitutGustaveRoussy.Molecularoncology2012;6:204‐210.285. RoperN,StenslandKD,HendricksR,GalskyMD.ThelandscapeofprecisioncancermedicineclinicaltrialsintheUnitedStates.
Cancertreatmentreviews2015;41:385‐390.286. SeoaneJ,Mattos‐ArrudaD.Thechallengeofintratumourheterogeneityinprecisionmedicine.Jinternalmedicine2014;276:41‐
51.287. Evans JP, Burke W, Khoury M. The rules remain the same for genomic medicine: the case against “reverse genetic
exceptionalism”.GeneticsinMedicine2010;12:342‐343.288. JanssensA,DeverkaP.Uselessuntilproveneffective:theclinicalutilityofpreemptivepharmacogenetictesting.ClinPharmacol
Ther2014;96:652‐654.289. KayA,HigginsJ,DayAGetal.Randomizedcontrolledtrialsintheeraofmolecularoncology:methodology,biomarkers,andend
points.AnnalsofOncology2012;23:1646‐1651.
290. OhorodnykP,EisenhauerEA,BoothCM.Clinicalbenefitinoncologytrials:isthisapatient‐centredortumour‐centredend‐point?EurJCancer2009;45:2249‐2252.
291. BoothCM,OhorodnykP,EisenhauerEA.Call forclarity in thereportingofbenefitassociatedwithanticancertherapies. JClinOncol2009;27:e213‐e214.
292. Niraula S, Amir E, Vera‐Badillo F et al. Risk of incremental toxicities and associated costs of new anticancer drugs: a meta‐analysis.JClinOncol2014;32:3634‐3642.
293. SelkerHP,OyeKA,EichlerHGetal.Aproposalforintegratedefficacy‐to‐effectiveness(E2E)clinicaltrials.ClinPharmacolTher2014;95:147‐153.
294. QuackenbuschJ.Learningtoshare.Nature2010;463:401‐401.295. BoothCM,TannockIF.Randomisedcontrolledtrialsandpopulation‐basedobservationalresearch:partnersintheevolutionof
medicalevidence.BrJCancer2014;110:551‐555.
296. SchilskyRL,MichelsDL,KearbeyAHetal.Buildingarapidlearninghealthcaresystemforoncology:TheregulatoryframeworkofCancerLinQ.JClinOncol2014;32:2373‐2379.
297. LevitL,BaloghE,NassS,GanzPA.DeliveringHigh‐QualityCancerCare::ChartingaNewCourseforaSysteminCrisis.NationalAcademiesPress2013.
298. McClellanMB,DanielGW,DicksonDetal.Improvingevidencedevelopedfrompopulation‐levelexperiencewithtargetedagents.
ClinPharmacolTher2015;97:478‐487.299. CummingsJ,WardTH,GreystokeAetal.Biomarkermethodvalidationinanticancerdrugdevelopment.BrJPharmacol2008;
153:646‐656.300. DanceyJE,DobbinKK,GroshenSetal.Guidelinesforthedevelopmentandincorporationofbiomarkerstudiesinearlyclinical
trialsofnovelagents.ClinCancerRes2010;16:1745‐1755.301. SorichMJ,CooryM. Interpreting theclinicalutilityofapharmacogenomicmarkerbasedonobservationalassociationstudies.
PharmacogenomicsJournal2014;14:1‐5.302. Khleif SN, Doroshow JH, Hait WN. AACR‐FDA‐NCI cancer biomarkers collaborative consensus report: Advancing the use of
biomarkersincancerdrugdevelopment.ClinCancerRes2010;16:3299‐3318.303. HayesDF,AllenJ,ComptonCetal.Breakingaviciouscycle.SciTranslMed2013;5:196cm196‐196cm196.304. NationalAcademyof Sciences ‐ InstituteofMedicine.Evolutionof translationalomics: lessons learnedand thepath forward.
NationalAcademiesPress,WashingtonDC,2012.305. IoannidisJP,PanagiotouOA.Comparisonofeffectsizesassociatedwithbiomarkersreportedinhighlycitedindividualarticles
269
andinsubsequentmeta‐analyses.JAMA2011;305:2200‐2210.306. CoyleVM, JohnstonPG.Genomicmarkers fordecisionmaking:what ispreventingus fromusingmarkers?NatRevClinOncol
2010;7:90‐97.
307. McShaneLM,CavenaghMM,LivelyTGetal.Criteria for theuseofomics‐basedpredictors inclinical trials.Nature2013;502:317‐320.
308. NationalAcademyofSciences‐InstituteofMedicine.Refiningprocessesfortheco‐developmentofgenome‐basedtherapeuticsandcompaniondiagnostictests:Workshopsummary.NationalAcademyPress,WashingtonDC,2014.
309. Crews KR, Hicks JK, Pui CH et al. Pharmacogenomics and individualized medicine: translating science into practice. ClinPharmacolTher2012;92:467‐475.
310. HodgkinsonCL,MorrowCJ,LiYetal.Tumorigenicityandgeneticprofilingofcirculatingtumorcellsinsmall‐celllungcancer.NatMed2014;20:897‐903.
311. ChangDK,GrimmondSM,EvansTJ,BiankinAV.Miningthegenomesofexceptionalresponders.NatRevCancer2014,14(5):291‐2.
312. KaiserJ.Rarecancersuccessesspawn‘exceptional’researchefforts.Science2013;340:263‐263.
313. HillAB.Principlesofmedicalstatistics.London:1961.314. Mokhtar NM, Murad NA, Mian TS, Jamal R. Genomic Expression Profiles: From Molecular Signatures to Clinical Oncology
Translation.In“OncogenomicsandCancerProteomics‐NovelApproachesinBiomarkersDiscoveryandTherapeuticTargetsinCancer",2013;3‐48.
315. YangJJ,PlengeRM.Genomictechnologyappliedtopharmacologicaltraits.JAMA2011;306:652‐653.316. DalyAK.Genome‐wideassociationstudiesinpharmacogenomics.NatRevGenet2010;11:241‐246.
317. TonellatoPJ,CrawfordJM,BoguskiMS,SaffitzJE.Anationalagendaforthefutureofpathologyinpersonalizedmedicine:reportof the proceedings of a meeting at the Banbury Conference Center on genome‐era pathology, precision diagnostics, andpreemptivecare:astakeholdersummit.AmJClinPathol2011;135:668‐672.
318. CohenRL,SettlemanJ.FromCancerGenomicstoPrecisionOncology‐Tissue’sStillanIssue.Cell2014;157:1509‐1514.319. ChauCH,RixeO,McLeodH,FiggWD.Validationofanalyticmethodsforbiomarkersusedindrugdevelopment.ClinCancerRes
2008;14:5967‐5976.320. TrunzerK.TheFutureofCompanionDiagnosticsTheFutureofCompanionDiagnostics.2012.321. Poste G, Carbone DP, Parkinson DR et al. Leveling the playing field: bringing development of biomarkers and molecular
diagnosticsuptothestandardsfordrugdevelopment.ClinCancerRes2012;18:1515‐1523.322. TrusheimMR,BurgessB,HuSXetal.Quantifyingfactorsforthesuccessofstratifiedmedicine.NatRevDrugDiscov2011;10:
817‐833.
323. Sadee W. Pharmacogenomic biomarkers: validation needed for both the molecular genetic mechanism and clinical effect.Pharmacogenomics2011;12:675‐680.
324. Søreide K. Receiver‐operating characteristic curve analysis in diagnostic, prognostic and predictive biomarker research. Jclinicalpathology2009;62:1‐5.
325. SchmidtC.Challengesaheadforcompaniondiagnostics.JNatlCancerInst2012;104:14‐15.
326. HamburgMa,CollinsFS.ThePathtoPersonalizedMedicine—NEJM.NEnglJMed2010;363:301‐304.327. BurkeW,LabergeAM,PressN.Debatingclinicalutility.PublicHealthGenomics2010;13:215‐223.328. VijverbergSJ,Maitland‐vanderZeeA‐H.BackgroundPaper7.4PharmacogeneticsandStratifiedMedicine.2013.329. FruehFW,QuinnB.Moleculardiagnosticsclinicalutilitystrategy:asix‐partframework.Expertreviewofmoleculardiagnostics
2014;14:777‐786.330. GillisNK, InnocentiF.Evidencerequired todemonstrateclinicalutilityofpharmacogenetic testing: thedebatecontinues.Clin
PharmacolTher2014;96:655‐657.331. National Academy of Sciences ‐ Institute ofMedicine. Genome‐BasedDiagnostics: Demonstrating Clinical Utility in Oncology:
WorkshopSummary.NationalAcademyPress,WashingtonDC,2013.332. ParkinsonDR,McCormackRT,KeatingSMetal.Evidenceofclinicalutility:anunmetneedinmoleculardiagnosticsforpatients
withcancer.ClinCancerRes2014;20:1428‐1444.
333. NationalAcademyofSciences‐InstituteofMedicine.EvolutionofTranslationalOmics:LessonsLearnedandthePathForward.In.WashingtonDC:NationalAcademyofSciences2012.
334. FuggerL,McVeanG,BellJI.Genomewideassociationstudiesandcommondisease‐‐realizingclinicalutility.NEnglJMed2012;367:2370‐2371.
335. Pignatti F, Ehmann F, Hemmings R et al. Cancer drug development and the evolving regulatory framework for companion
diagnosticsintheEuropeanUnion.ClinCancerRes2014;20:1458‐1468.336. WHOBackgroundpaper6.5CancerandCancerTherapeutics.WorldHealthOrganisation,Geneva2013.337. SingerDR,WatkinsJ.Usingcompanionandcoupleddiagnosticswithinstrategytopersonalizetargetedmedicines.Personalized
Medicine2012;9:751‐761.338. Hinman LM, Carl KM, Spear BB et al. Development and regulatory strategies for drug and diagnostic co‐development.
Pharmacogenomics2010;11:1669‐1675.
339. SimonRM,PaikS,HayesDF.Useofarchivedspecimensinevaluationofprognosticandpredictivebiomarkers.JNatlCancerInst2009;101:1446‐1452.
340. BlairED,StrattonEK,KaufmannM.Aligningtheeconomicvalueofcompaniondiagnosticsandstratifiedmedicines.JPersMed2012;2:257‐266.
341. MooreMW,BabuD,CotterPD.Challengesinthecodevelopmentofcompaniondiagnostics.PersonalizedMedicine2012;9:485‐
496.342. MilneC‐P,BryanC,GarafaloS,McKiernanM.Complementaryversuscompaniondiagnostics:applesandoranges?Biomarkersin
270
Medicine2015;9:25‐34.343. ThierryAR,MouliereF,ElMessaoudiSetal.ClinicalvalidationofthedetectionofKRASandBRAFmutationsfromcirculating
tumorDNA.NatMed2014;20:430‐435.
344. SchilskyRL.Implementingpersonalizedcancercare.NatRevClinOncol2014;11:432‐438.345. JacobHJ.Next‐generationsequencingforclinicaldiagnostics.NEnglJMed2013;369:1557‐1558.346. BredenoordAL,deVriesMC,vanDeldenJJ.Next‐generationsequencing:doesthenextgenerationstillhavearighttoanopen
future?NatRevGenet2013;14:306.347. CollinsFS,HamburgMa.FirstFDAAuthorizationforNext‐GenerationSequencer.NEnglJMed2013;369:2369‐2371.348. LuchiniC,CapelliP,FassanMetal.Next‐generationhistopathologicdiagnosis.JClinOncol2014;32:e63‐66.
349. CreixellP,SchoofEM,ErlerJT,LindingR.Navigatingcancernetworkattractorsfortumor‐specifictherapy.NatBiotech2012;30:842‐848.
350. RobsonM.Multigenepaneltesting:Planningthenextgenerationofresearchstudiesinclinicalcancergenetics.JClinOncol2014;32:1987‐1989.
351. OrmondKE,WheelerMT,HudginsLetal.Challengesintheclinicalapplicationofwhole‐genomesequencing.Lancet2010;375:
1749‐1751.352. DeweyFE,GroveME,PanCetal.Clinicalinterpretationandimplicationsofwhole‐genomesequencing.JAMA2014;311:1035‐
1045.353. Jamal‐HanjaniM,HackshawA,NgaiYetal.Trackinggenomiccancerevolutionforprecisionmedicine:thelungTRACERxstudy.
PLoSBiol2014;12:e1001906.354. JangS,AtkinsMB.TreatmentofBRAF‐mutantmelanoma:theroleofvemurafenibandothertherapies.ClinPharmacolTher2014;
95:24‐31.355. AuffrayC,ChenZ,HoodL.Systemsmedicine:thefutureofmedicalgenomicsandhealthcare.GenomeMed2009;1:2.356. HopkinsAL.Networkpharmacology:thenextparadigmindrugdiscovery.NatChemBiol2008;4:682‐690.357. DrierY,ShefferM,DomanyE.Pathway‐basedpersonalizedanalysisofcancer.ProcNatlAcadSciUSA2013;110:6388‐6393.358. Costello JC,Heiser LM, Georgii E et al. A community effort to assess and improve drug sensitivity prediction algorithms.Nat
Biotech2014;32:1‐103.359. YuanY,VanAllenEM,OmbergLetal.Assessingtheclinicalutilityofcancergenomicandproteomicdataacrosstumortypes.Nat
Biotech2014;32:644‐652.360. WoodcockJ,WoosleyR.TheFDAcriticalpathinitiativeanditsinfluenceonnewdrugdevelopment.AnnuRevMed2008;59:1‐
12.361. KaitinKI,DiMasi Ja. Pharmaceutical innovation in the21st century: newdrug approvals in the first decade, 2000‐2009. Clin
PharmacolTher2011;89:183‐188.362. RuffoloR.WhyhasR&Dproductivitydeclinedinthepharmaceuticalindustry?Expertopinionondrugdiscovery2006;1:99.363. HorrobinDF.Modernbiomedicalresearch:aninternallyself‐consistentuniversewithlittlecontactwithmedicalreality?NatRev
DrugDiscov2003;2:151‐154.364. HopkinsAL,GroomCR.Thedruggablegenome.NatRevDrugDiscov2002;1:727‐730.
365. KnellerR.Theimportanceofnewcompaniesfordrugdiscovery:originsofadecadeofnewdrugs.NatRevDrugDiscov2010;9:867‐882.
366. MarkelH.Patents,profits,andtheAmericanpeople‐‐theBayh‐DoleActof1980.NEnglJMed2013;369:794‐796.367. FaulknerE,AnnemansL,GarrisonLetal.Challenges in thedevelopmentandreimbursementofpersonalizedmedicine‐payer
and manufacturer perspectives and implications for health economics and outcomes research: a report of the ISPORpersonalizedmedicinespecialinterestgroup.ValueHealth2012;15:1162‐1171.
368. Milne C‐P, Garafalo S, Bryan C, McKiernanM. Trial watch: personalized medicines in late‐stage development. Nat Rev DrugDiscov2014;13:324‐325.
369. BelseyMJ.Drugdeveloperstrategiestoboostcompetitiveness.NatRevDrugDiscov2007;6:265‐266.370. BlairED.Assessingthevalue‐addingimpactofdiagnostic‐typetestsondrugdevelopmentandmarketing.MolDiagnTher2008;
12:331‐337.
371. MeekingsKN,WilliamsCSM,Arrowsmith JE.Orphandrugdevelopment:Aneconomically viable strategy forbiopharmaR&D.Drugdiscovtoday2012;17:660‐664.
372. ContiRM,PadulaWV,LarsonRA.Changingthecostofcareforchronicmyeloidleukemia:theavailabilityofgenericimatinibintheUSAandtheEU.Annalsofhematology2015;94:249‐257.
373. NationalAcademyofSciences‐InstituteofMedicine.OptimizingstratifiedmedicinesR&D:addressingscientificandeconomic
issues.NationalAcademyPress,WashingtonDC,2007.374. Nicolaides NC, O’Shannessy DJ, Albone E, Grasso L. Co‐development of diagnostic vectors to support targeted therapies and
theranostics:essentialtoolsinpersonalizedcancertherapy.Frontiersinoncology2014;4.375. DiMasiJA,HansenRW,GrabowskiHG.Thepriceofinnovation:newestimatesofdrugdevelopmentcosts.JHealthEcon2003;22:
151‐185.376. AdamsCP,BrantnerVV.Estimatingthecostofnewdrugdevelopment:isitreally$802million?HealthAffairs2006;25:420‐428.
377. AdamsCP,BrantnerVV.Spendingonnewdrugdevelopment.HealthEcon2010;19:130‐141.378. DiMasiJA,GrabowskiHG,HansenRW.Thecostofdrugdevelopment.NEnglJMed2015;372:1972.379. DiMasi J,GrabowskiH,HansenR. Innovation inthepharmaceutical industry:newestimatesofR&Dcosts.Medford,MA:Tufts
CenterfortheStudyofDrugDevelopment2014.380. YoungB,SurruscoM.RxR&DMyths:TheCaseAgainsttheDrugIndustry'sR&D"scareCard".In.PublicCitizen'sCongressWatch
2001.381. CitizenP.RxR&DMyths:TheCaseAgainsttheDrugIndustry’sR&D‘ScareCard’.In.July2001.
271
382. CollierR.Drugdevelopmentcostestimateshardtoswallow.CMAJ2009;180:279‐280.383. LightDW,WarburtonR.Demythologizingthehighcostsofpharmaceuticalresearch.BioSocieties2011;6:34‐50.384. MullardA.NewdrugscostUS$2.6billiontodevelop.NatRevDrugDiscov2014;13:877‐877.
385. PflummM.Drugsdevelopmentischeaperthanwidelyclaimed,expertssay.NatMed2011;17:395‐395.386. AvornJ.The$2.6BillionPill—MethodologicandPolicyConsiderations.NEnglJMed2015;372:1877‐1879.387. RawlinsMD.Cuttingthecostofdrugdevelopment?NatRevDrugDiscov2004;3:360‐364.388. DicksonM,GagnonJP.Keyfactorsintherisingcostofnewdrugdiscoveryanddevelopment.NatRevDrugDiscov2004;3:417‐
429.389. CuatrecasasP.Drugdiscoveryinjeopardy.JClinicalInvestigation2006;116:2837.
390. DiMasiJA,GrabowskiHG.Economicsofnewoncologydrugdevelopment.JClinOncol2007;25:209‐216.391. McKinsey&Co.PersonalisedMedicine:ThePathforward.In.McKinsey&Company2013.392. DanzonPM,TowseA.Differentialpricing forpharmaceuticals: reconcilingaccess,R&Dandpatents. Int JHealthCareFinance
Econ2003;3:183‐205.393. OrtúnV.Patentes,regulacióndeprecioseinnovaciónenlaindustriafarmacéutica*.CuadernoseconómicosdeICENo.672004;
191‐208(117).394. EngelbergAB,KesselheimAS,AvornJ.Balancinginnovation,access,andprofits‐‐marketexclusivityforbiologics.NEnglJMed
2009;361:1917‐1919.395. Barton JH, Emanuel EJ. The patents‐based pharmaceutical development process: rationale, problems, and potential reforms.
JAMA2005;294:2075‐2082.396. KesselheimAS.Usingmarket‐exclusivityincentivestopromotepharmaceuticalinnovation.NEnglJMed2010;363:1855‐1862.
397. KesselheimaS,ShiuN.TheEvolvingRoleofBiomarkerPatentsinPersonalizedMedicine.ClinPharmacolTher2014;95:127‐129.398. MillerI,Ashton‐ChessJ,SpoldersHetal.MarketaccesschallengesintheEUforhighmedicalvaluediagnostictests.Personalized
Medicine2011;8:137‐148.399. EckhouseS,LewisonG,SullivanR.Trendsintheglobalfundingandactivityofcancerresearch.Molecularoncology2008;2:20‐
32.
400. KaplanW.WHOBackgroundPaper6.5CancerandCancerTherapeutics.WorldHealthOrganisation,Geneva2013.401. vandeLooJ‐W,TrzaskaD,BerkoukKetal.EmphasisingtheEuropeanUnion'sCommitmenttoCancerResearch:AHelicopter
ViewoftheSeventhFrameworkProgrammeforResearchandTechnologicalDevelopment.Oncologist2012;17:e26‐e32.402. Murciano‐GoroffYR.Philanthropicpartnershipsandthefutureofcancerresearch.NatRevCancer2015;15:125‐129.403. National Academy of Sciences ‐ Institute of Medicine. Rare Diseases and Orphan Products: Accelerating Research and
Development.NationalAcademiesPress,WashingtonDC,2010.
404. CelisJE,RouillardA,vandenNeuckerIetal.ModelstoimprovecancerresearchcoordinationandoutcomesinEurope.BoostingInnovationandCooperationinEuropeanCancerControl179.
405. Melese T, Lin SM, Chang JL, Cohen NH. Open innovation networks between academia and industry: an imperative forbreakthroughtherapies.NatMed2009;15:502‐507.
406. Wagner J, Prince M, Wright E et al. The Biomarkers Consortium: practice and pitfalls of open‐source precompetitive
collaboration.ClinPharmacolTher2010;87:539‐542.407. vanThielG,StolkP.BackgroundPaper8.5PatientandCitizenInvolvement.WorldHealthOrganization2013;10.408. GoldmanM.Theinnovativemedicinesinitiative:aEuropeanresponsetotheinnovationchallenge.ClinPharmacolTher2012;91:
418‐425.409. ElsnerM.OncoTracktestsdrugsinvirtualpeople.NatBiotech2011;29:378.410. EkinsS,WallerCL,BradleyMPetal.Fourdisruptivestrategiesforremovingdrugdiscoverybottlenecks.Drugdiscovtoday2013;
18:265‐271.411. TenenbaumJM.Thecancermegafund:acatalystfordisruptiveinnovation.NatBiotech2013;31:491‐492.412. MarkoNF.Thecancermegafund:determinantsofsuccess.NatBiotech2013;31:492‐494.413. FernandezJ‐M,SteinRM,LoAW.Commercializingbiomedicalresearchthroughsecuritizationtechniques.NatBiotech2012;30:
964‐975.
414. ValverdeAM,ReedSD,SchulmanKa.Proposed'grant‐and‐access'programwithpricecapscouldstimulatedevelopmentofdrugsforveryrarediseases.HealthAffairs2012;31:2528‐2535.
415. Gericke CA, Kurowski C, RansonMK,Mills A. Intervention complexity: A conceptual framework to inform priority‐setting inhealth.BulletinoftheWorldHealthOrganization2005;83:285‐293.
416. NathanC.Aligningpharmaceuticalinnovationwithmedicalneed.Nature2007;13.
417. JulianoR.Pharmaceuticalinnovationandpublicpolicy:Thecaseforanewstrategyfordrugdiscoveryanddevelopment.ScienceandPublicPolicy2013;scs125.
418. BeckerGS.Healthashumancapital:synthesisandextensions.OxfordEconomicPapers2007;59:379‐410.419. GerickeC,RiesbergA,BusseR.Ethicalissuesinfundingorphandrugresearchanddevelopment.JMedicalEthics2005;31:164‐
168.420. Hollis A. Drugs for rare diseases: paying for innovation. Health services restructuring in Canada: new evidence and new
directions2006.421. FernandezCV.Ourmoralobligationsincaringforpatientswithorphancancers.CanadianMedicalAssociationJournal2007;176:
297‐297.422. DanielsN.Accountabilityforreasonableness:Establishingafairprocessforprioritysettingiseasierthanagreeingonprinciples.
BMJ2000;321:1300.
423. GrabowskiHG,VernonJM,ThomasLG.Estimatingtheeffectsofregulationoninnovation:aninternationalcomparativeanalysisofthepharmaceuticalindustry.JLawandEconomics1978;133‐163.
272
424. MiyamotoBE,KakkisED.Thepotential investment impactof improvedaccess toacceleratedapprovalon thedevelopmentoftreatmentsforlowprevalencerarediseases.OrphanetJRareDis2011;6:49.
425. Goodsaid FM,Amur S, Aubrecht J et al. Voluntary exploratory data submissions to theUSFDA and the EMA: experience and
impact.NatRevDrugDiscov2010;9:435‐445.426. Maliepaard M, Nofziger C, Papaluca M et al. Pharmacogenetics in the evaluation of new drugs: a multiregional regulatory
perspective.NatRevDrugDiscov2013;12:103‐115.427. Eichler HG, Pignatti F, Flamion B et al. Balancing early market access to new drugs with the need for benefit/risk data: a
mountingdilemma.NatRevDrugDiscov2008;7:818‐826.428. Coplan P, Noel R, Levitan B et al. Development of a framework for enhancing the transparency, reproducibility and
communicationofthebenefit–riskbalanceofmedicines.ClinPharmacolTher2011;89:312‐315.429. LibertiL,McAuslaneN,PatelPetal.Regulatoryreview:Howdoagenciesensurethequalityofdecisionmaking?ClinPharmacol
Ther2013;94:305‐308.430. BreckenridgeA,FeldschreiberP,GregorSetal.Evolutionofregulatoryframeworks.NatRevDrugDiscov2011;10:3‐4.431. CarpenterD,TingMM.Essay:thepoliticallogicofregulatoryerror.NatRevDrugDiscov2005;4:819‐823.
432. Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Communityprocedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing aEuropeanMedicinesAgency.
433. BairdLG,BankenR,EichlerHGetal.Acceleratedaccesstoinnovativemedicinesforpatientsinneed.ClinPharmacolTher2014;96:559‐571.
434. Regulation(EC)No507/2006of29March2006ontheconditionalmarketingauthorisationformedicinalproductsforhuman
usefallingwithinthescopeofRegulation(EC)No726/2004oftheEuropeanParliamentandoftheCouncil.435. Directive2001/83/ECoftheEuropeanParliamentandoftheCouncilof6November2001ontheCommunitycoderelatingto
medicinalproductsforhumanuse.436. WoodcockJ.Evidencevs.Access:cantwenty‐first‐centurydrugregulationrefinethetradeoffs?ClinPharmacolTher2012;91:
378‐380.
437. Yao JC, Meric‐Bernstam F, Lee JJ, Eckhardt SG. Accelerated approval and breakthrough therapy designation: Oncology drugdevelopmentonspeed?ClinCancerRes2013;19:4305‐4308.
438. LightDW,LexchinJ.Whydocancerdrugsgetsuchaneasyride?BMJ2015;350:h2068.439. MartinalboJ,BowenD,CamareroJetal.EarlymarketaccessofoncologicdrugsintheEU.AnnOncol2015.440. MillerFG,JoffeS.Balancingaccessandevaluationintheapprovalofnewcancerdrugs.JAMA2011;305:2345‐2346.441. JoffeS,MillerFG.Equipoise:askingtherightquestionsforclinicaltrialdesign.NatRevClinOncol2012;9:230‐235.
442. CommitteeforOrphanMedicinalProductsetal.Europeanregulationonorphanmedicinalproducts:10yearsofexperienceandfutureperspectives.NatRevDrugDiscov2011;10:341‐349.
443. Boon WPC, Moors EHM, Meijer A, Schellekens H. Conditional approval and approval under exceptional circumstances asregulatoryinstrumentsforstimulatingresponsibledruginnovationinEurope.ClinPharmacolTher2010;88:848‐853.
444. EichlerHG,OyeK,BairdLGetal.Adaptivelicensing:takingthenextstepintheevolutionofdrugapproval.ClinPharmacolTher
2012;91:426‐437.445. EichlerHG,BairdLG,BarkerRetal.Fromadaptive licensingtoadaptivepathways:deliveringa flexible life‐spanapproachto
bringnewdrugstopatients.ClinPharmacolTher2015;97:234‐246.446. Spearpoint P, Yip C, Zhang W. Lessons for Adaptive Licensing: Analysis of Conditionally Approved EMA Compounds, Their
ReimbursementStatusandRegulatory/ReimbursementDataRequirements.ValueHealth2014;17:A100‐A100.447. USFoodandDrugAdministration(FDA),2014.Guidanceforindustryonexpeditedprogramsforseriousconditions‐drugsand
biologics.2014.448. EllenbergSS.Acceleratedapprovalofoncologydrugs:Canwedobetter?JNatlCancerInst2011;103:616‐617.449. RicheyEa,LyonsEA,NebekerJRetal.Acceleratedapprovalofcancerdrugs:Improvedaccesstotherapeuticbreakthroughsor
earlyreleaseofunsafeandineffectivedrugs?JClinOncol2009;27:4398‐4405.450. LanthierML,SridharaR,JohnsonJRetal.Acceleratedapprovalandoncologydrugdevelopmenttimelines.JClinOncol2010;28:
e226‐e227.451. RobertsSa,AllenJD,SigalEV.DespitecriticismoftheFDAreviewprocess,newcancerdrugsreachpatientssoonerintheunited
statesthaninEurope.HealthAffairs2011;30:1375‐1381.452. ShermanRE,Li J,ShapleySetal.Expeditingdrugdevelopment—theFDA'snew“breakthrough therapy”designation.NEngl J
Med2013;369:1877‐1880.
453. DarrowJJ,AvornJ,KesselheimAS.NewFDABreakthrough‐DrugCategory‐ImplicationsforPatients.NEnglJMed2014;370:1252‐1258.
454. HorningSJ,HaberDA,SeligWKDetal.Developingstandardsforbreakthroughtherapydesignationinoncology.ClinCancerRes2013;19:4297‐4304.
455. WillyardC.FDA'spost‐approvalstudiescontinuetosufferdelaysandsetbacks.NatMed2014;20:1224‐1225.456. CarpenterD.CanexpeditedFDAdrugapprovalwithoutexpeditedfollow‐upbetrusted?JAMAInternMed2014;174:95‐97.
457. JohnsonJR,NingYM,FarrellAetal.Acceleratedapprovalofoncologyproducts:Thefoodanddrugadministrationexperience.JNatlCancerInst2011;103:636‐644.
458. GaddipatiH,LiuK,PariserA,PazdurR.Rarecancertrialdesign:LessonsfromFDAapprovals.ClinCancerRes2012;18:5172‐5178.
459. Tsimberidou AM, Braiteh F, Stewart DJ, Kurzrock R. Ultimate fate of oncology drugs approved by the us food and drug
administrationwithoutarandomizedTrial.JClinOncol2009;27:6243‐6250.460. FinkelsteinJB.Acceleratedapprovalregulationsmayneedoverhaul,panelsuggests.JNatlCancerInst2005;97:1802‐1804.
273
461. SchilskyRL.Hurryupandwait:isacceleratedapprovalofnewcancerdrugsinthebestinterestsofcancerpatients?JClinOncol2003;21:3718‐3720.
462. MillerFG,JoffeS.Equipoiseandthedilemmaofrandomizedclinicaltrials.NEnglJMed2011;364:476.
463. ArnardottirAH,Haaijer‐RuskampFM,StrausSMetal.AdditionalsafetyrisktoexceptionallyapproveddrugsinEurope?BrJClinPharmacol2011;72:490‐499.
464. CarpenterD,ZuckerEJ,AvornJ.Drug‐reviewdeadlinesandsafetyproblems.NEnglJMed2008;358:1354‐1361.465. JoppiR,GarattiniS.Orphandrugs,orphandiseases.ThefirstdecadeoforphandruglegislationintheEU.EurJClinPharm2013;
69:1009‐1024.466. ShahJ.Economicandregulatoryconsiderationsinpharmacogenomicsfordruglicensingandhealthcare.NatBiotech2003;21:
747‐753.467. GattaG,VanDerZwanJM,CasaliPGetal.Rarecancersarenotsorare:therarecancerburdeninEurope.EurJCancer2011;47:
2493‐2511.468. MarizS,LlinaresJ,WestermarkK.EUregulations.BMJ2011;342.469. Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal
products.470. TsigkosS, Llinares J,Mariz S et al.Useofbiomarkers in the contextof orphanmedicinesdesignation in theEuropeanUnion.
OrphanetJRareDis2014;9:13.471. LoughnotD.Potential interactionsof theOrphanDrugActandpharmacogenomics:a floodoforphandrugsandabuses?AmJ
LawMed2005;31:365‐380.472. HaffnerME,WhitleyJ,MosesM.Twodecadesoforphanproductdevelopment.NatRevDrugDiscov2002;1:821‐825.
473. DearJW,LilitkarntakulP,WebbDJ.Arerarediseasesstillorphansorhappilyadopted?Thechallengesofdevelopingandusingorphanmedicinalproducts.BrJClinPharm2006;62:264‐271.
474. KesselheimAS,MyersJa,AvornJ.Characteristicsofclinicaltrialstosupportapprovaloforphanvsnonorphandrugsforcancer.JAMA2011;305:2320‐2326.
475. CommissionRegulation(EC)No847/2000of27April2000 layingdowntheprovisions for implementationof thecriteriafor
designationofamedicinalproductasanorphanmedicinalproductanddefinitionsoftheconcepts'similarmedicinalproduct'and'clinicalsuperiority'.
476. RoosJCP,HyryHI,CoxTM.Orphandrugpricingmaywarrantacompetitionlawinvestigation.BMJ2010;341.477. GarattiniS.Timetorevisittheorphandruglaw.EurJClinPharm2012;68:113‐113.478. ReidB.Newproductshighlightambiguityoforphandruglaw.NatBiotech2003;21:6‐7.479. LeeTH."Me‐Too"Products‐FriendorFoe?NEnglJMed2004;350:211‐212.
480. Seoane‐VazquezE,Rodriguez‐MonguioR,SzeinbachSL,VisariaJ.OrphanetJournalofRareDiseases.OrphanetJRareDis2008;3:33.
481. CotéTR,XuK,PariserAR.Acceleratingorphandrugdevelopment.NatRevDrugDiscov2010;9:901‐902.482. FrancoP.Orphandrugs:theregulatoryenvironment.Drugdiscovtoday2013;18:163‐172.483. EvansWE,RellingMV.Movingtowardsindividualizedmedicinewithpharmacogenomics.Nature2004;429:464‐468.
484. PayneK,ShabaruddinFH.Cost‐effectivenessanalysisinpharmacogenomics.Pharmacogenomics2010;11:643‐646.485. Directive93/42/EECof14June1993concerningmedicaldevices.486. Directive98/79ECoftheEuropeanParliamentandoftheCouncilof27October1998oninvitrodiagnosticmedicaldevices.487. ProposalforaregulationoftheEuropeanParliamentandoftheCounciloninvitrodiagnosticmedicaldevices.2012.488. StynenD.RevisionofEurope’sIVDDirective98/79/EC.IVDTechnology2011;17.489. CrawfordJM,AspinallMG.Thebusinessvalueandcost‐effectivenessofgenomicmedicine.PersonalizedMedicine2012;9:265‐
286.490. SharfsteinJ.FDARegulationofLaboratory‐DevelopedDiagnosticTests:ProtectthePublic,AdvancetheScience.JAMA2015.491. RatnerM.FDApushesforcontroloverlaboratory‐developedtests.NatBiotech2014;32:855‐855.492. WeissRL.Thelongandwindingregulatoryroadforlaboratory‐developedtests.AmJClinPathol2012;138:20‐26.493. HuSX,AitkenML,EpsteinAMetal.Marketwatch:Definingandquantifying theuseofpersonalizedmedicines.NatRevDrug
Discov2013;12:896‐897.494. Hartmann M, Mayer‐Nicolai C, Pfaff O. Approval probabilities and regulatory review patterns for anticancer drugs in the
EuropeanUnion.CriticalReviewsinOncology&Hematology2013;87:112‐121.495. RegnstromJ,KoenigF,AronssonBetal.Factorsassociatedwithsuccessofmarketauthorisationapplicationsforpharmaceutical
drugssubmittedtotheEuropeanMedicinesAgency.EurJClinPharmacol2010;66:39‐48.
496. Mason A, DrummondM, Ramsey S et al. Comparison of anticancer drug coverage decisions in the United States and UnitedKingdom:doestheevidencesupporttherhetoric?JClinOncol2010;28:3234‐3238.
497. TrottaF,LeufkensHGM,SchellensJHMetal.EvaluationofoncologydrugsattheEuropeanMedicinesAgencyandUSFoodandDrugAdministration:Whendifferenceshaveanimpactonclinicalpractice.JClinOncol2011;29:2266‐2272.
498. Shah RR, Roberts Sa, Shah DR. A fresh perspective on comparing the FDA and the CHMP/EMA: Approval of antineoplastictyrosinekinaseinhibitors.BrJClinPharm2013;76:396‐411.
499. TafuriG,StolkP,TrottaFetal.HowdotheEMAandFDAdecidewhichanticancerdrugsmakeittothemarket?Acomparativequalitativestudyondecisionmakers’views.AnnalsofOncology2014;25:265‐269.
500. PsatyBM,PrenticeRL.Minimizingbiasinrandomizedtrials:theimportanceofblinding.JAMA2010;304:793‐794.501. DowningNS,AminawungJA,ShahNDetal.ClinicaltrialevidencesupportingFDAapprovalofnoveltherapeuticagents,2005‐
2012.JAMA2014;311:368‐377.
502. Hirsch BR, Califf RM, Cheng SK et al. Characteristics of oncology clinical trials: insights from a systematic analysis ofClinicalTrials.gov.JAMAInternMed2013;173:972‐979.
274
503. TafuriG,LeufkensHG,LaingR,TrottaF.Therapeuticindicationsinoncology:Emergingfeaturesandregulatorydynamics.EurJCancer2010;46:471‐475.
504. Eichler HG, Abadie E, Breckenridge A et al. Bridging the efficacy‐effectiveness gap: a regulator's perspective on addressing
variabilityofdrugresponse.NatRevDrugDiscov2011;10:495‐506.505. PetákI,SchwabR,ŐrfiLetal. Integratingmoleculardiagnosticsintoanticancerdrugdiscovery.NatRevDrugDiscov2010;9:
523‐535.506. MullinsCD,MontgomeryR,TunisS.Uncertaintyinassessingvalueofoncologytreatments.Oncologist2010;15Suppl1:58‐64.507. KornEL,FreidlinB,AbramsJS.Overallsurvivalastheoutcomeforrandomizedclinicaltrialswitheffectivesubsequenttherapies.
JClinOncol2011;29:2439‐2442.
508. BuyseM,SargentDJ,GrotheyAetal.Biomarkersandsurrogateendpoints‐thechallengeofstatisticalvalidation.NatRevClinOncol2010;7:309‐317.
509. BroglioKR,BerryDA.Detectinganoverallsurvivalbenefitthatisderivedfromprogression‐freesurvival.JNatlCancerInst2009.510. BoothCM,EisenhauerEA,ClinicalN,GroupT.Progression‐freesurvival:meanigfulorsimplymeasurable?JClinOncol2012;30:
1030‐1033.
511. AmitO,ManninoF,StoneAMetal.Blinded independentcentral reviewofprogression incancerclinical trials: results fromameta‐analysis.EurJCancer2011;47:1772‐1778.
512. FlemingTR,RothmannMD, LuHL. Issues in usingprogression‐free survivalwhen evaluating oncologyproducts. J ClinOncol2009;27:2874‐2880.
513. OcanaA,TannockIF.Whenare“positive”clinicaltrialsinoncologytrulypositive?JNatlCancerInst2010.514. SaadED,KatzA,HoffPM,BuyseM.Progression‐freesurvivalassurrogateandastrueendpoint: insightsfromthebreastand
colorectalcancerliterature.AnnalsofOncology2010;21:7‐12.515. BoothCM,CesconDW,WangLetal.Evolutionoftherandomizedcontrolledtrial inoncologyoverthreedecades. JClinOncol
2008;26:5458‐5464.516. KayA,HigginsJ,DayAetal.Randomizedcontrolledtrialsintheeraofmolecularoncology:methodology,biomarkers,andend
points.AnnalsofOncology2011;mdr492.
517. BaslerMH.UtilityoftheMcNamarafallacy.BMJ2009;339.518. MullardA.Patient‐focuseddrugdevelopmentprogrammetakesfirststeps.NatRevDrugDiscov2013;12:651‐652.519. Scher HI, Heller G, Molina A et al. Circulating tumor cell biomarker panel as an individual‐level surrogate for survival in
metastaticcastration‐resistantprostatecancer.JClinOncol2015;JCO.2014.2055.3487.520. BuyseM,BurzykowskiT,MolenberghsG,AlonsoA.Biomarker‐BasedSurrogateEndpoints.DesignandAnalysisofClinicalTrials
forPredictiveMedicine2015;72:333.
521. USFoodandDrugAdministration(FDA),2007.Guidanceforindustry:Clinicaltrialendpointsfortheapprovalofcancerdrugsandbiologics.
522. RockEP,KennedyDL,FurnessMHetal.Patient‐reportedoutcomessupportinganticancerproductapprovals.JClinOncol2007;25:5094‐5099.
523. JohnsonJR,WilliamsG,PazdurR.EndpointsandUnitedStatesFoodandDrugAdministrationapprovalofoncologydrugs.JClin
Oncol2003;21:1404‐1411.524. Ruof J, Knoerzer D, Dünne A‐A et al. Analysis of endpoints used in marketing authorisations versus value assessments of
oncologymedicinesinGermany.HealthPolicy2014;118:242‐254.525. DunoyerM.Acceleratingaccesstotreatmentsforrarediseases.NatRevDrugDiscov2011;10:475‐476.526. Sargent D. What constitutes reasonable evidence of efficacy and effectiveness to guide oncology treatment decisions? The
Oncologist2010;15:19‐23.
527. SobreroA,BruzziP.Incrementaladvanceorseismicshift?Theneedtoraisethebarofefficacyfordrugapproval. JClinOncol2009;27:5868‐5873.
528. StewartDJ,KurzrockR.Cancer:theroadtoAmiens.JClinOncol2009;27:328‐333.529. BlumenthalGM,KaruriSW,ZhangHetal.OverallResponseRate,Progression‐FreeSurvival,andOverallSurvivalWithTargeted
andStandardTherapiesinAdvancedNon–Small‐CellLungCancer:AUSFoodandDrugAdministrationTrial‐LevelandPatient‐
LevelAnalyses.JClinOncol2015;JCO.2014.2059.0489.530. BaschE,ReeveBB,MitchellSAetal.Developmentof theNationalCancer Institute’spatient‐reportedoutcomesversionof the
commonterminologycriteriaforadverseevents(PRO‐CTCAE).JNatlCancerInst2014;106:dju244.531. HermansonT,NorrisLB,BianJetal.Toxicityandcostsoftoxicityassociatedwithnewcancerdrugs:internationalimplications.J
ClinOncol2014;32:3591‐3592.
532. NiraulaS,SerugaB,OcanaAetal.Thepricewepayforprogress:Ameta‐analysisofharmsofnewlyapprovedanticancerdrugs.JClinOncol2012;30:3012‐3019.
533. SerugaB,SterlingL,WangL,TannockIF.Reportingofseriousadversedrugreactionsof targetedanticanceragents inpivotalphaseIIIclinicaltrials.JClinOncol2011;29:174‐185.
534. Tsang R, Colley L, Lynd LD. Inadequate statistical power to detect clinically significant differences in adverse event rates inrandomizedcontrolledtrials.JClinicalEpidemiology2009;62:609‐616.
535. Duijnhoven RG, Straus SMJM, Raine JM et al. Number of Patients Studied Prior to Approval of New Medicines: A DatabaseAnalysis.PLoSMedicine2013;10:e1001407.
536. OcanaA,AmirE,SerugaB.Clinicalresearch:showusthedata.JClinOncol2011;29:1099‐1100.537. BehrmanShermanR,WoodcockJ,NordenJetal.NewFDAregulationtoimprovesafetyreportinginclinicaltrials.NEnglJMed
2011;365:3‐5.
538. HammadTA,NeyarapallyGA, IyasuS et al.TheFutureofPopulation‐BasedPostmarketDrugRiskAssessment:ARegulator'sPerspective.ClinPharmacolTher2013;94:349‐358.
275
539. HeemstraHE,GiezenTJ,Mantel‐TeeuwisseAKetal.Safety‐relatedregulatoryactionsfororphandrugsintheUSandEU.DrugSafety2010;33:127‐137.
540. Bouvy J, Vogler S. WHO background paper 8.3 pricing and reimbursement policies: impacts on innovation. World Health
Organization,Geneva2013.541. DraborgE,Gyrd‐HansenD, PoulsenPB,HorderM. International comparisonof thedefinition and thepractical application of
healthtechnologyassessment.IntJTechnolAssessHealthCare2005;21:89‐95.542. Carone G, Schwierz C, Xavier A. Cost‐containment policies in public pharmaceutical spending in the EU. Available at SSRN
21618032012.543. Kleijnen S,GeorgeE,Goulden S et al. Relative effectiveness assessment of pharmaceuticals: similarities anddifferences in29
jurisdictions.ValueHealth2012;15:954‐960.544. JönssonB,RamseyS,WilkingN.Costeffectivenessinpracticeanditseffectonclinicaloutcomes.JCancerPolicy2014;2:12‐21.545. Stafinski T,MenonD, Davis C,McCabe C. Role of centralized review processes formaking reimbursement decisions on new
healthtechnologiesinEurope.ClinicoeconOutcomesRes2011;3:117‐186.546. CohenJ,MalinsA,ShahpurwalaZ.ComparedtoUSpractice,evidence‐basedreviewsinEuropeappeartoleadtolowerpricesfor
somedrugs.HealthAffairs2013;32:762‐770.547. DrummondM,JönssonB,RuttenF,StargardtT.Reimbursementofpharmaceuticals:referencepricingversushealthtechnology
assessment.EurJHealthEcon2011;12:263‐271.548. AnnemansL,CleemputI,HulstaertF,SimoensS.ValorisingandcreatingaccesstoinnovativemedicinesintheEuropeanunion.
FrontPharmacol2011;2:57.549. Husereau DR, Cameron CG. Value‐Based Pricing of Pharmaceuticals in Canada: Opportunities to Expand the Role of Health
TechnologyAssessment?CanadianHealthServicesResearchFoundation2011.550. Directive 89/105/EEC of 21 December 1988 relating to the transparency of measures regulating the pricing of medicinaI
productsforhumanuseandtheirinclusioninthescopeofnationalhealthinsurancesystems.551. Köhler M, Haag S, Biester K et al. Information on new drugs at market entry: retrospective analysis of health technology
assessmentreportsversusregulatoryreports,journalpublications,andregistryreports.BMJ2015;350:h796.
552. Berntgen M, Gourvil A, Pavlovic M et al. Improving the contribution of regulatory assessment reports to health technologyassessments—A collaboration between the European Medicines Agency and the European network for Health TechnologyAssessment.ValueHealth2014;17:634‐641.
553. RennieD,LuftHS.Pharmacoeconomicanalyses:makingthemtransparent,makingthemcredible.JAMA2000;283:2158‐2160.554. LexchinJ,BeroLA,DjulbegovicB,ClarkO.Pharmaceuticalindustrysponsorshipandresearchoutcomeandquality:systematic
review.BMJ2003;326:1167‐1170.
555. FriedbergM,SaffranB,StinsonTJetal.Evaluationofconflictof interest ineconomicanalysesofnewdrugsused inoncology.JAMA1999;282:1453‐1457.
556. KleijnenS,GoettschW,d’AndonAetal.EUnetHTA JAWP5:relativeeffectivenessassessment (REA)ofpharmaceuticals.Draftbackgroundreview2011.
557. EUnetHTA.GuidelineApplicabilityofevidenceinthecontextofarelativeeffectivenessassessmentofpharmaceuticals.2013.
558. CaroJJ,NordE,SiebertUetal.IQWiGmethods–aresponsetotwocritiques.HealthEcon2010;19:1137‐1138.559. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of
recommendations.BMJ2008;336:924‐926.560. ElvidgeS.EMA'sparalleladviceworkshopbridgesregulatoryandreimbursementdivide.NatRevDrugDiscov2014;13:8‐8.561. KleijnenS,GeorgeE,GouldenS et al.Relative effectiveness assessmentofpharmaceuticals: Similarities anddifferences in29
jurisdictions.ValueHealth2012;15:954‐960.
562. PavlovicM,TeljeurC,WieselerBetal.Endpointsforrelativeeffectivenessassessment(REA)ofpharmaceuticals.IntJTechnolAssessHealthCare2014;30:508‐513.
563. EUnetHTA.GuidelineComparators&Comaprisons:directanindirectcomparisons.2013564. WeinsteinMC,TorranceG,McGuireA.QALYs:thebasics.ValueHealth2009;12:S5‐S9.565. GafniA.AlternativestotheQALYmeasureforeconomicevaluations.Supportivecareincancer1997;5:105‐111.
566. TowseA.ShouldNICE’sthresholdrangeforcostperQALYberaised?Yes.BMJ2009;338.567. Siegel JE,WeinsteinMC, Russell LB, GoldMR. Recommendations for reporting cost‐effectiveness analyses. JAMA 1996; 276:
1339‐1341.568. Mathes T, Jacobs E, Morfeld J‐C, Pieper D. Methods of international health technology assessment agencies for economic
evaluations‐acomparativeanalysis.BMChealthservicesresearch2013;13:371.
569. BriggsMA,SculpherM.AnintroductiontoMarkovmodellingforeconomicevaluation.Pharmacoeconomics1998;13:397‐409.570. Weinstein MC. Recent developments in decision‐analytic modelling for economic evaluation. Pharmacoeconomics 2006; 24:
1043‐1053.571. HusereauD, JacobsP. InvestigationandAnalysis ofOptions toEnhanceCanada's PatentedMedicinePriceCeilingRegulatory
Regime.InIHEReport.2013.572. Barbieri M, Drummond M, Rutten F et al. What do international pharmacoeconomic guidelines say about economic data
transferability?ValueHealth2010;13:1028‐1037.573. Drummond M, Barbieri M, Cook J et al. Transferability of economic evaluations across jurisdictions: ISPOR Good Research
PracticesTaskForcereport.ValueHealth2009;12:409‐418.574. GoereeR,HeJ,O'ReillyDetal.Transferabilityofhealthtechnologyassessmentsandeconomicevaluations:asystematicreview
ofapproachesforassessmentandapplication.ClinicoeconOutcomesRes2011;3:89‐104.
575. Kristensen FB, Mäkelä M, Neikter SA et al. European network for Health Technology Assessment, EUnetHTA: Planning,development,andimplementationofasustainableEuropeannetworkforHealthTechnologyAssessment.IntJTechnolAssess
276
HealthCare2009;25:107‐116.576. Directive2011/24/EUoftheEuropeanParliamentandoftheCouncilof9March2011ontheapplicationofpatients’rightsin
cross‐borderhealthcare.
577. Lampe K,MäkeläM, GarridoMV et al. TheHTA coremodel: a novelmethod for producing and reporting health technologyassessments.IntJTechnolAssessHealthCare2009;25:9‐20.
578. PignattiF,LuriaX,AbadieE,EichlerHG.Regulators,payers,andprescribers:Canwefillthegaps?LancetOncol2011;12:930‐931.
579. Malin JL. Wrestling with the high price of cancer care: Should we control costs by individuals' ability to pay or society'swillingnesstopay?JClinOncol2010;28:3212‐3214.
580. SorensonC.TheroleofHTAincoverageandpricingdecisions:across‐countrycomparison.Euroobserver2009;11:1‐4.581. EichlerHG,Bloechl‐DaumB,AbadieEetal.Relativeefficacyofdrugs:anemergingissuebetweenregulatoryagenciesandthird‐
partypayers.NatRevDrugDiscov2010;9:277‐291.582. Henshall C, Mardhani‐Bayne L, Frønsdal KB, Klemp M. Interactions between health technology assessment, coverage, and
regulatoryprocesses:emergingissues,goals,andopportunities.IntJTechnolAssessHealthCare2011;27:253‐260.
583. TsoiB,MasucciL,CampbellKetal.Harmonizationofreimbursementandregulatoryapprovalprocesses:asystematicreviewofinternationalexperiences.2013.
584. EUnetHTA.AssessmentelementstablesofHTACoreModelApplication forScreeningTechnologies(draft‐work inprogress).2011;1‐36.
585. GregsonN,SparrowhawkK,Mauskopf J,Paul J.Pricingmedicines: theoryandpractice, challengesandopportunities.NatRevDrugDiscov2005;4:121‐130.
586. MeropolNJ,SchulmanKa.Costofcancercare:Issuesandimplications.JClinOncol2007;25:180‐186.587. Vogler S, Leopold C, Zimmermann N et al. The Pharmaceutical Pricing and Reimbursement Information (PPRI) initiative—
Experiencesfromengagingwithpharmaceuticalpolicymakers.HealthPolicyandTechnology2014;3:139‐148.588. Vogler S, Zimmermann N, Leopold C et al. Discounts and rebates granted for medicines for hospital use in five European
countries.TheOpenPharmacoeconomics&HealthEconJournal2013;5:1‐10.
589. DanzonP, TowseA,Mestre‐Ferrandiz J. Value‐based differential pricing: Efficient prices for drugs in a global context.HealthEcon2013;18593‐18593.
590. Leopold C, Vogler S, Mantel‐Teeuwisse A et al. Differences in external price referencing in Europe—A descriptive overview.Healthpolicy2012;104:50‐60.
591. HenryD,LangD,HillS.WHOBackgroundPaper8.3PricingandReimbursementPolicies:ImpactsonInnovation.WorldHealthOrganisation,Geneva,2013.
592. GandjourA.Referencepricingandpricenegotiationsforinnovativenewdrugs.Pharmacoeconomics2013;31:11‐14.593. LeopoldC,Mantel‐TeeuwisseAK,SeyfangLetal.ImpactofExternalPriceReferencingonMedicinePrices–APriceComparison
Among14EuropeanCountries.SouthernMedReview2012;5:34.594. KanavosP,NicodE,EspinJ,vandenAardwegS.Short‐andlong‐termeffectsofvalue‐basedpricingvs.externalpricereferencing.
2010.
595. VoglerS,ZimmermannN,LeopoldC,de JoncheereK.Pharmaceuticalpolicies inEuropeancountries inresponse to theglobalfinancialcrisis.SouthernMedReview2011;4:69.
596. DanzonPM,TowseAK,Mestre‐Ferrandiz J.Value‐BasedDifferentialPricing:EfficientPrices forDrugs in aGlobalContext. In.NationalBureauofEconomicResearch2012.
597. Espin J,Rovira J,DeLabryA.ExternalReferencePricing,WHO/HAIProjectonMedicinePrices andAvailability.WHOreviewseriesonPharmaceuticalPricingPoliciesandInterventions.In.WorkingPaper2011.
598. GarciaMarinosoB,JelovacI,OlivellaP.Externalreferencingandpharmaceuticalpricenegotiation.HealthEcon2011;20:737‐756.
599. GuoS,HuB,ZhongH.Impactofparalleltradeonpharmaceuticalfirm’sprofits:riseorfall?EurJHealthEcon2013;14:345‐355.600. GarattiniL,GhislandiS.Shouldwereallyworryabout“launchdelays”ofnewdrugsinOECDcountries?EurJHealthEcon2007;8:
1‐3.
601. DanzonPM,WangYR,WangL.The impactofprice regulationon the launchdelayofnewdrugs ‐ evidence from twenty‐fivemajormarketsinthe1990s.HealthEcon2005;14:269‐292.
602. MinhasR,MoonJC.TheOfficeofFairTradingreport:aprescriptionforvalue‐baseddrugpricing.JtheroyalSocietyofMedicine2007;100:216‐218.
603. HughesDA.Value‐BasedPricing.Pharmacoeconomics2011;29:731‐735.
604. TowseA.Valuebasedpricing,researchanddevelopment,andpatientaccessschemes.Will theUnitedKingdomget itrightorwrong?BrJClinPharm2010;70:360‐366.
605. ParisV,BelloniA.Valueinpharmaceuticalpricing.OECDHealthWorkingPapersNo.63.2013.606. ClaxtonK,BriggsA,BuxtonMJetal.ValuebasedpricingforNHSdrugs:anopportunitynottobemissed?BMJ2008;336:251.607. SussexJ,TowseA,DevlinN.Operationalizingvalue‐basedpricingofmedicines:ataxonomyofapproaches.Pharmacoeconomics
2013;31:1‐10.
608. WebbDJ.Value‐basedmedicinepricing:NICEwork?Lancet2011;377:1552‐1553.609. DrummondM,TarriconeR,TorbicaA.Assessingtheaddedvalueofhealthtechnologies:reconcilingdifferentperspectives.Value
Health2013;16:S7‐S13.610. DepartmentofHealthUK.Anewvalue‐basedapproachtothepricingofnewmedicines:aconsultation.DepartmentofHealth,
Medicines,Pharmacy&IndustryGroup,London2010.
611. Claxton K, Sculpher M, Carroll S. Value‐based pricing for pharmaceuticals: Its role, specification and prospects in a newlydevolvedNHS.In.2011.
277
612. BartTN.Paralleltradeofpharmaceuticals:areviewoflegal,economic,andpoliticalaspects.ValueHealth2008;11:996‐1005.613. MeropolNJ,SchulmanKa.Perspectivesonthecostofcancercare.JClinOncol2007;25:169‐170.614. BriggsA,RitchieK,FenwickEetal.AccesswithevidencedevelopmentintheUK.Pharmacoeconomics2010;28:163‐170.
615. MailankodyS,PrasadV.FiveYearsofCancerDrugApprovals:Innovation,Efficacy,andCosts.JAMAOncol2015;1:539‐540.616. TaylorR,DrummondM,SalkeldG,SullivanS.Inclusionofcosteffectivenessinlicensingrequirementsofnewdrugs:thefourth
hurdle.BMJ2004;329:972.617. GafniA,BirchS. Incremental cost‐effectiveness ratios (ICERs): the silenceof the lambda. Social science&medicine2006;62:
2091‐2100.618. SendiP,GafniA,BirchS.Opportunitycostsanduncertaintyintheeconomicevaluationofhealthcareinterventions.HealthEcon
2002;11:23‐31.619. McCabeC,ClaxtonK,CulyerAJ.TheNICEcost‐effectivenessthreshold.Pharmacoeconomics2008;26:733‐744.620. JönssonB.Timeforacommonstandardforcost‐effectivenessinEurope?EurJHealthEcon2006;7:223‐224.621. SculpherMJ,DrummondMF.Analysissansfrontieres:canweevermakeeconomicevaluationsgeneralisableacrossjurisdictions?
Pharmacoeconomics2006;24:1087‐1099.
622. Hartz S, John J. Contribution of economic evaluation to decision making in early phases of product development: amethodologicalandempiricalreview.IntJTechnolAssessHealthCare2008;24:465‐472.
623. VernonJA,GoldbergR,GolecJ.EconomicEvaluationandCost‐EffectivenessThresholds.Pharmacoeconomics2009;27:797‐806.624. GarberAM,PhelpsCE.Economicfoundationsofcost‐effectivenessanalysis.JHealthEcon1997;16:1‐31.625. Mauskopf JA, Paul JE, Grant DM, Stergachis A. The Role of Cost—Consequence Analysis in Healthcare Decision—Making.
Pharmacoeconomics1998;13:277‐288.
626. EichlerHG,KongSX,GerthWCetal.UseofCost‐EffectivenessAnalysisinHealth‐CareResourceAllocationDecision‐Making:HowAreCost‐EffectivenessThresholdsExpectedtoEmerge?ValueHealth2004;7:518‐528.
627. GarauM,ShahKK,MasonARetal.UsingQALYsincancer.Pharmacoeconomics2011;29:673‐685.628. McGregorM,CaroJJ.QALYs.Pharmacoeconomics2006;24:947‐952.629. SchlanderM. The use of cost‐effectiveness by the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): no (t yet an)
exemplarofadeliberativeprocess.Jmedicalethics2008;34:534‐539.630. CooksonR,McDaidD,MaynardA.WrongSIGN,NICEmess: isnationalguidancedistortingallocationofresources?BMJ2001;
323:743.631. SmithMD,DrummondM,BrixnerD.MovingtheQALYforward:rationaleforchange.ValueHealth2009;12:S1‐S4.632. Postma MJ, Boersma C, Vandijck D et al. Health technology assessments in personalized medicine: illustrations for cost‐
effectivenessanalysis.ExpertRevPharmacoeconOutcomesRes2011;11:367‐369.
633. MurrayC,EvansDB,AcharyaA,BaltussenR.DevelopmentofWHOguidelinesongeneralizedcost‐effectivenessanalysis.HealthEcon2000;9:235‐251.
634. DranitsarisG,Ortegaa,LubbeMS,Truter I.Apharmacoeconomicmodelingapproach toestimateavalue‐basedprice fornewoncologydrugsinEurope.JOncologyPharmacyPractice2012;18:57‐67.
635. SendiP,GafniA,BirchS.Ethicaleconomicsandcost?effectivenessanalysis:isitethicaltoignoreopportunitycosts?ExpertRev
PharmacoeconOutcomesRes2005;5:661‐665.636. ClaxtonK,SculpherM,PalmerS,CulyerAJ.Causesforconcern:isNICEfailingtoupholditsresponsibilitiestoallNHSpatients?
HealthEcon2015;24:1‐7.637. MasonH, Jones‐LeeM,DonaldsonC.ModellingthemonetaryvalueofaQALY:anewapproachbasedonUKdata.HealthEcon
2009;18:933‐950.638. Pinto‐PradesJL,LoomesG,BreyR.TryingtoestimateamonetaryvaluefortheQALY.JHealthEcon2009;28:553‐562.
639. CoastJ.Iseconomicevaluationintouchwithsociety'shealthvalues?BMJ2004;329:1233.640. YabroffKR, SchragD.Challengesandopportunities foruseof cost‐effectiveness analysis. JNatlCancer Inst2009;101:1161‐
1163.641. Baker R, Bateman I, Donaldson C et al. Weighting and valuing quality‐adjusted life‐years using stated preference methods:
preliminaryresultsfromtheSocialValueofaQALYProject.Healthtechnologyassessment2010;14.
642. BreckenridgeA,WalleyT.Risksharingandpaymentbyresults.ClinPharmacolTher2008;83:666‐667.643. Carlson JJ, SullivanSD,GarrisonLPet al. Linkingpayment tohealthoutcomes: a taxonomyandexaminationofperformance‐
basedreimbursementschemesbetweenhealthcarepayersandmanufacturers.HealthPolicy2010;96:179‐190.644. FerrarioA,KanavosP.Dealingwithuncertaintyandhighpricesofnewmedicines:Acomparativeanalysisoftheuseofmanaged
entryagreementsinBelgium,England,theNetherlandsandSweden.SocialScience&Medicine2015;124:39‐47.
645. Menon D, McCabe CJ, Stafinski T, Edlin R. Principles of design of access with evidence development approaches.Pharmacoeconomics2010;28:109‐111.
646. MohrMPE,TunisSR.Accesswithevidencedevelopment.Pharmacoeconomics2010;28:153‐162.647. GandjourA.Pharmaceuticalrisk‐sharingagreements.Pharmacoeconomics2009;27:431‐432.648. Carlson JJ, Garrison Jr LP, Sullivan SD. Paying for outcomes: innovative coverage and reimbursement schemes for
pharmaceuticals.Jmanagedcarepharmacy:JMCP2009;15:683‐687.
649. McCabeCJ,StafinskiT,EdlinR,MenonD.Accesswithevidencedevelopmentschemes.Pharmacoeconomics2010;28:143‐152.650. CookJP,VernonJA,ManningR.Pharmaceuticalrisk‐sharingagreements.Pharmacoeconomics2008;26:551‐556.651. AdamskiJ,GodmanB,Ofierska‐SujkowskaGetal.Risksharingarrangementsforpharmaceuticals:potentialconsiderationsand
recommendationsforEuropeanpayers.BMCHealthServRes2010;10:153.652. GarrisonLP,TowseA,BriggsAetal.Performance‐basedrisk‐sharingarrangements—goodpracticesfordesign,implementation,
andevaluation:reportof the ISPORgoodpractices forperformance‐basedrisk‐sharingarrangements task force.ValueHealth2013;16:703‐719.
278
653. NeumannPJ,ChambersJD,SimonF,MeckleyLM.Risk‐sharingarrangementsthatlinkpaymentfordrugstohealthoutcomesareprovinghardtoimplement.HealthAffairs2011;30:2329‐2337.
654. GodmanB,PatersonK,MalmstromREetal.Improvingthemanagedentryofnewmedicines:sharingexperiencesacrossEurope.
ExpertRevPharmacoeconOutcomesRes2012;12:439‐441.655. KlempM, Frønsdal KB, Facey K.What principles should govern the use ofmanaged entry agreements? Int J Technol Assess
HealthCare2011;27:77‐83.656. ChafeR,DhallaIA,DobrowM,SullivanT.Accessingunfundedcancerdrugsinpubliclyfundedhospitals.LancetOncol2009;10:
306‐307.657. SullivanR,PeppercornJ,SikoraKetal.Deliveringaffordablecancercareinhigh‐incomecountries.LancetOncol2011;12:933‐
980.658. WilliamsonS.Patientaccessschemesforhigh‐costcancermedicines.LancetOncol2010;11:111‐112.659. AbernethyAP,RamanG,BalkEMetal.Systematicreview:reliabilityofcompendiamethodsforoff‐labeloncologyindications.
AnnInternMed2009;150:336‐343.660. ASCO.Reimbursementforcancertreatment:coverageofoff‐labeldrugindications.JClinOncol2006;24:3206‐3208.
661. CheemaPK,GavuraS,MigusMetal. Internationalvariability in thereimbursementofcancerdrugsbypublically fundeddrugprograms.CurrOncol2012;19:e165‐176.
662. StaffordRS.Regulatingoff‐labeldruguse—rethinkingtheroleoftheFDA.NEnglJMed2008;358:1427‐1429.663. LevequeD.Off‐labeluseofanticancerdrugs.LancetOncol2008;9:1102‐1107.664. CasaliP.Theoff‐labeluseofdrugsinoncology:apositionpaperbytheEuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO).Annalsof
Oncology2007;18:1923‐1925.
665. RahbariM,RahbariNN. Compassionateuse ofmedicinal products inEurope: current status andperspectives.Bulletin of theWorldHealthOrganization2011;89:163‐163.
666. Whitfield K, Huemer K‐H, Winter D et al. Compassionate use of interventions: results of a European Clinical ResearchInfrastructuresNetwork(ECRIN)surveyoftenEuropeancountries.Trials2010;11:104.
667. EmmerichJ,DumarcetN,LorenceA.France'snewframeworkforregulatingoff‐labeldruguse.NEnglJMed2012;367:1279‐
1281.668. DuerdenM.Fromacancerdrugfundtovaluebasedpricingofdrugs.BMJ2010;341.669. BonastreJ,ChevalierJ,VanderLaanCetal.Accesstoinnovation:Isthereadifferenceintheuseofexpensiveanticancerdrugs
betweenFrenchhospitals?HealthPolicy2014;116:162‐169.670. HowardDH,BachPB,BerndtER,ContiRM.Pricinginthemarketforanticancerdrugs.In.NationalBureauofEconomicResearch
2015.
671. vanEkdomL.PriceSettingOrphanDrugs.InScienceandInnovationmanagement.NL:UtrechtUniversity2006.672. ExpertsinChronicMyeloidL.Thepriceofdrugsforchronicmyeloidleukemia(CML)isareflectionoftheunsustainablepricesof
cancerdrugs:fromtheperspectiveofalargegroupofCMLexperts.Blood2013;121:4439‐4442.673. PayneK,AnnemansL.Reflectionsonmarketaccessforpersonalizedmedicine:recommendationsforEurope.ValueHealth2013;
16:S32‐38.
674. FugelH‐J,NuijtenM,FaulknerE.Theapplicationofeconomicsconceptstostratifiedmedicine‐useofhealtheconomicsdatatosupportmarketaccessforstratifiedmedicineinterventions.Jmedicaleconomics2014;17:305‐311.
675. RawlinsM,BarnettD,StevensA.Pharmacoeconomics:NICE'sapproachtodecision‐making.BrJClinPharm2010;70:346‐349.676. JönssonB.Tenargumentsforasocietalperspectiveintheeconomicevaluationofmedicalinnovations.EurJHealthEcon2009;
10:357‐359.677. BuxtonMJ, Chambers JD.What values do the publicwant their health care systems to use in evaluating technologies? Eur J
HealthEcon2011;12:285‐288.678. BlinmanP,KingM,NormanRetal.Preferences forcancer treatments:Anoverviewofmethodsandapplications inoncology.
AnnalsofOncology2012;23:1104‐1110.679. ShahKK,TsuchiyaA,WailooAJ.Valuinghealthattheendoflife:anempiricalstudyofpublicpreferences.EurJHealthEcon2014;
15:389‐399.
680. HughesD,TunnageB,YeoS.Drugs forexceptionallyrarediseases:do theydeservespecial status for funding?Qjm2005;98:829‐836.
681. MentzakisE, StefanowskaP,Hurley J. Adiscrete choice experiment investigatingpreferences for fundingdrugsused to treatorphandiseases:anexploratorystudy.HealthEcon,PolicyandLaw2011;6:405‐433.
682. DesserAS,Gyrd‐HansenD,OlsenJAetal.Societalviewsonorphandrugs:crosssectionalsurveyofNorwegiansaged40to67.
BMJ2010;341.683. LinleyWG,HughesDA.SocietalviewsonNICE,cancerdrugsfundandvalue‐basedpricingcriteriaforprioritisingmedicines:a
cross‐sectionalsurveyof4118adultsinGreatBritain.HealthEcon2013;22:948‐964.684. ArnesenT,NordE.ThevalueofDALY life:problemswithethicsandvalidityofdisabilityadjusted lifeyears.BMJ1999;319:
1423‐1425.685. ShahKK,TsuchiyaA,WailooAJ.Valuinghealthat theendof life:Astatedpreferencediscretechoiceexperiment.SocSciMed
2015;124:48‐56.686. McCabeC,ClaxtonK,TsuchiyaA.OrphandrugsandtheNHS:shouldwevaluerarity?BMJ2005;331:1016‐1019.687. KanavosP,AngelisA.MultipleCriteriaDecisionAnalysisforValueBasedAssessmentofNewMedicalTechnologies:AConceptual
Framework.2013.688. Dodgson J, Spackman M, Pearman A, Phillips L. Multi‐criteria analysis: a manual. Department for Communities and Local
Government:London2009.689. AdunlinG,DiabyV,MonteroAJ,XiaoH.Multicriteriadecisionanalysisinoncology.HealthExpectations2014.
279
690. MorelT,ArickxF,BefritsGetal.Reconcilinguncertaintyofcostsandoutcomeswiththeneedforaccesstoorphanmedicinalproducts:acomparativestudyofmanagedentryagreementsacrosssevenEuropeancountries.OrphanetJRareDis2013;8:198.
691. DrummondMF,WilsonDA,Kanavos P et al. Assessing the economic challenges posed byorphan drugs. Int J TechnolAssess
HealthCare2007;23:36‐42.692. DeVaraxA,LetellierM,BörtleinG.StudyofOrphanDrugs.Alcimed.In.2004.693. MessoriA,CicchettiA,PatreganiL.Orphandrugs.BMJ2010;341:c4615.694. DrummondMF.Challengesintheeconomicevaluationoforphandrugs.Eurohealth2008;14:16.695. DesserAS,OlsenJA,GrepperudS.Elicitingpreferencesforprioritizingtreatmentofrarediseases:theroleofopportunitycosts
andframingeffects.Pharmacoeconomics2013;31:1051‐1061.
696. RafteryJ.NICEandthechallengeofcancerdrugs.BMJ2009;338.697. DevlinN,DakinH,RiceNetal.The influenceofcost‐effectivenessandother factorsonNICEdecisions.HealthEconResearch
Group2011;5‐7.698. SeniorM.Sovaldimakesblockbusterhistory,ignitesdrugpricingunrest.NatBiotech2014;32:501‐502.699. WaltzE.It'sofficial:biologicsarepharma'sdarlings.NatBiotech2014;32:117‐117.
700. RoviraJ,EspínJ,GarcíaL,LabryAOD.Theimpactofbiosimilars'entryintheEUmarket.In.AndalusianSchoolofPublicHealthEuropeanCommission2011.
701. StewartJJ,AllisonPN,JohnsonRS.Puttingapriceonbiotechnology.NatBiotech2001;19:813‐818.702. DanzonPM,FurukawaMF.Pricesandavailabilityofbiopharmaceuticals:aninternationalcomparison.HealthAffairs2006;25:
1353‐1362.703. TrusheimMR,AitkenML,BerndtER.CharacterizingMarketsforBiopharmaceuticalInnovations:DoBiologicsDifferfromSmall
Molecules?ForumforHealthEcon&Policy2010;13.704. AronsonJK,FernerRE,HughesDa.Definingrewardableinnovationindrugtherapy.NatRevDrugDiscov2012;11:253‐254.705. MotolaD,DePontiF,RossiPetal.TherapeuticinnovationintheEuropeanUnion:analysisofthedrugsapprovedbytheEMEA
between1995and2003.BrJClinPharm2005;59:475‐478.706. FernerRE,HughesDA,AronsonJK.NICEandnew:appraisinginnovation.BMJ2010;340.
707. Sacristán JA,DillaT,Antoñanzas F, Pinto J. Evaluacióneconómicademedicamentos: experiencias y vías de avance.Gac Sanit2008;22:354‐357.
708. FuchsVR.Newprioritiesforfuturebiomedicalinnovations.NEnglJMed2010;363:704‐706.709. FooJ,MichorF.Evolutionofresistancetotargetedanti‐cancertherapiesduringcontinuousandpulsedadministrationstrategies.
PLoSComputBiol2009;5:e1000557.710. Kuczynski EA, Sargent DJ, Grothey A, Kerbel RS. Drug rechallenge and treatment beyond progression‐‐implications for drug
resistance.NatRevClinOncol2013;10:571‐587.711. Basch E, Abernethy AP, Mullins CD et al. Recommendations for incorporating patient‐reported outcomes into clinical
comparativeeffectivenessresearchinadultoncology.JClinOncol2012;30:4249‐4255.712. Gotay CC, Kawamoto CT, Bottomley A, Efficace F. The prognostic significance of patient‐reported outcomes in cancer clinical
trials.JClinOncol2008;26:1355‐1363.
713. SecordAA,ColemanRL,HavrileskyLJetal.Patient‐reportedoutcomesasendpointsandoutcomeindicatorsinsolidtumours.NatRevClinOncol2015.
714. BrettschneiderC,LühmannD,RaspeH.InformativevalueofPatientReportedOutcomes(PRO)inHealthTechnologyAssessment(HTA).GMShealthtechnologyassessment2011;7:Doc01‐Doc01.
715. FayersP,MachinD.Qualityoflife:theassessment,analysisandinterpretationofpatient‐reportedoutcomes.JohnWiley&Sons2013.
716. Tirelli U, Berretta M, Bearz A, Carbone A. Grouping of molecularly targeted anti‐cancer agents based on cost‐effectivenessanalysis.EurRevMedPharmacolSci2011;15:1355‐1356.
717. AmirE,SerugaB,Martinez‐LopezJetal.Oncogenictargets,magnitudeofbenefit,andmarketpricingofantineoplasticdrugs.JClinOncol2011;29:2543‐2549.
718. FriederiszickH,TosiniN,deVéricourtF,WakemanS.Aneconomicassessmentoftherelationshipbetweenpriceregulationand
incentivestoinnovateinthepharmaceuticalindustry.ESMTWhitePaper2009.719. DanzonPM,EpsteinAJ.Effectsofregulationondruglaunchandpricingininterdependentmarkets.AdvHealthEconHealthServ
Res2012;23:35‐71.720. GolecJH,VernonJa.EuropeanPharmaceuticalPriceRegulation,FirmProfitability,andR&DSpending.SSRNElectronicJournal
2006.
721. KoenigP,MacGarvieM.Regulatorypolicyandthelocationofbio‐pharmaceuticalforeigndirectinvestmentinEurope.JHealthEcon2011;30:950‐965.
722. Giaccotto C, Santerre RE, Vernon JA. Drug prices and research and development investment behavior in the pharmaceuticalindustry*.JLawandEconomics2005;48:195‐214.
723. Sams‐DoddF.Research&marketstrategy:howchoiceofdrugdiscoveryapproachcanaffectmarketposition.Drugdiscovtoday2007;12:314‐318.
724. TambuyzerE.Rarediseases,orphandrugsand their regulation:questionsandmisconceptions.NatRevDrugDiscov2010;9:921‐929.
725. Hughes‐WilsonW.AcoordinatedEUapproach to informedaccessdecisions:CAVODprocessproposals–thepossibility to turnconceptintoreality?OrphanetJRareDis2012;7:1‐1.
726. PhillipsKA,SakowskiJA,TrosmanJetal.Theeconomicvalueofpersonalizedmedicinetests:whatweknowandwhatweneed
toknow.GeneticsinMedicine2013;16:251‐257.727. Garfield S. Advancing Access to PersonalizedMedicine: A Comparative Assessment of European Reimbursement Systems. In
280
PersonalizedMedicineCoalitition.2011.728. ArmstrongK.Cangenomicsbendthecostcurve?JAMA2012;307:1031‐1032.729. Merlin T, Farah C, Schubert C et al. Assessing Personalized Medicines in Australia: A National Framework for Reviewing
CodependentTechnologies.MedicalDecisionMaking2012;333‐342.730. Leopold C, Vogler S, Habl C et al. Personalisedmedicine as a challenge for public pricing and reimbursement authorities–A
surveyamong27Europeancountriesontheexampleoftrastuzumab.HealthPolicy2013;113:313‐322.731. ElkinEB,WeinsteinMC,WinerEPetal.HER‐2testingandtrastuzumabtherapyformetastaticbreastcancer:Acost‐effectiveness
analysis.JClinOncol2004;22:854‐863.732. WolffAC,HammondMEH,HicksDGet al.Recommendations forhumanepidermal growth factor receptor2 testing inbreast
cancer:AmericanSocietyofClinicalOncology/CollegeofAmericanPathologistsclinicalpracticeguidelineupdate. JClinOncol2013;31:3997‐4013.
733. PhillipsKa,VanBebberSL.Measuringthevalueofpharmacogenomics.NatRevDrugDiscov2005;4:500‐509.734. FaulknerEC.TheEvolutionofPersonalizedMedicine:TheRoleofPharmacogenomicsinManagedCare.NAMCPWebinarSeries
2009;1‐48.
735. SwenJJ,WiltingI,deGoedeALetal.Pharmacogenetics:frombenchtobyte.ClinPharmacolTher2008;83:781‐787.736. MittmannN,AuH‐J,TuDetal.Prospectivecost‐effectivenessanalysisofcetuximabinmetastaticcolorectalcancer:evaluationof
NationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroupCO.17trial.JNatlCancerInst2009;101:1182‐1192.737. GarrisonLP,AustinMF.Theeconomics ofpersonalizedmedicine: amodel of incentives for value creation and capture.Drug
informationjournal2007;41:501‐509.738. Ramsey SD, Veenstra DL, Garrison Jr LP et al. Toward evidence‐based assessment for coverage and reimbursement of
laboratory‐baseddiagnosticandgenetictests.AmJManagCare2006;12:197‐202.739. Garau M, Towse A, Garrison L et al. Can and should value‐based pricing be applied to molecular diagnostics? Personalized
Medicine2013;10:61‐72.740. GarrisonLP,AustinMF.Linkingpharmacogenetics‐baseddiagnosticsanddrugsforpersonalizedmedicine.HealthAffairs2006;
25:1281‐1290.
741. KramerDB,XuS,ScM,KesselheimAS.RegulationofMedicalDevices in theUnitedStatesandEuropeanUnion.NEngl JMed2010;1‐8.
742. JonssonB,WilkingN.Marketuptakeofnewoncologydrugs.AnnalsofOncology2007;18:31‐48.743. BarniehL,ClementF,HarrisAetal.A systematic reviewof cost‐sharingstrategiesusedwithinpublicly‐fundeddrugplans in
membercountriesoftheOrganisationforEconomicCo‐OperationandDevelopment.PloSOne2014;9:e90434.744. DrummondMF,MasonAR.Europeanperspectiveonthecostsandcost‐effectivenessofcancertherapies.JClinOncol2007;25:
191‐195.745. Faden RR, Chalkidou K, Appleby J et al. Expensive cancer drugs: A comparison between the United States and the United
Kingdom.MilbankQuarterly2009;87:789‐819.746. SculpherM.SingletechnologyappraisalattheUKNationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Pharmacoeconomics2010;
28:347‐349.
747. McCabeC,ClaxtonK,CulyerAJ.TheNICEcost‐effectivenessthreshold:whatitisandwhatthatmeans.Pharmacoeconomics2008;26:733‐744.
748. MorrisonEE,WebbDJ.UKHealthTechnologyAssessmentandValueBasedPricing.InPharmaceuticalPricesinthe21stCentury.Springer2015;371‐388.
749. GarnerS.HowdoesNICEvalueinnovation?DrugDevelopmentResearch2010;71:449‐456.750. ClaxtonK,SculpherM,CulyerAetal.Discountingandcost‐effectivenessinNICE–steppingbacktosortoutaconfusion.Health
Econ2006;15:1‐4.751. CollinsM,LatimerN.NICE’sendoflifedecisionmakingscheme:impactonpopulationhealth.BMJ2013;346.752. EspínJ,RoviraJ,GarcíaL.ExperiencesandimpactofEuropeanrisk‐sharingschemesfocusingononcologymedicines.Brussels:
commissionedbytheEuropeanCommission,2011.753. HughesB.Novelrisk‐sharingschemeputsthespotlightonbiomarkers.NatRevDrugDiscov2007;6:945‐945.
754. RagupathyMR,AaltonenK,Tordoff Jetal.A3‐dimensionalviewofaccessto licensedandsubsidizedmedicinesundersingle‐payersystemsintheUS,theUK,AustraliaandNewZealand.Pharmacoeconomics2012;30:1051‐1065.
755. ChamberlainC,CollinS,StephensPetal.Doesthecancerdrugsfundleadtofasteruptakeofcost‐effectivedrugs?Atime‐trendanalysiscomparingEnglandandWales.BrJCancer2014;111:1693‐1702.
756. StephensP,ThomsonD.TheCancerDrugFund1yearon‐‐successorfailure?LancetOncol2012;13:754‐757.
757. CrabbN,MarlowM,BellH,NewlandA.TheNICEDiagnosticsAssessmentProgramme.HealthPolicyandTechnology2012;1:5‐7.758. HevérNV,BaloghO.TheGermanapproachtocost‐effectivenessanalysisinhealthcare.SocietyandEconomy2013;35:551‐572.759. Kuhlmann A, Treskova M, Braun S, von der Schulenburg J‐MG. The Role of decision‐analytic modelling in German health
technologyassessments.HealthEconReview2015;5:1‐7.760. Fischer KE, Stargardt T. Early Benefit Assessment of Pharmaceuticals in Germany ‐ Manufacturers’ Expectations versus the
FederalJointCommittee’sDecisions.MedicalDecisionMaking,2014.
761. GerberA,StockS,DintsiosC‐M.ReflectionsontheChangingFaceofGermanPharmaceuticalPolicy.Pharmacoeconomics2011;29:549‐553.
762. FrickeFU,DaubenHP.Healthtechnologyassessment:aperspectivefromGermany.ValueHealth2009;12:S20‐S27.763. DaubenH, Stargardt T, BusseR. PPRI PharmaProfile Germany. Vienna: GesundheitÖsterreichGmbH/GeschäftsbereichÖBIG
2008.
764. WeillC,BantaD.DevelopmentofhealthtechnologyassessmentinFrance.IntJTechnolAssessHealthCare2009;25:108‐111.765. GagnonM‐P.Hospital‐BasedHealthTechnologyAssessment:DevelopmentstoDate.Pharmacoeconomics2014;32:819‐824.
281
766. LopesS,Marty,Ch.,Berdai,B.PHISPharmaProfileFrance.In.2011.767. IkedaS,TomitaN.HealthtechnologyassessmentinFrance.TheJapaneseJSocialSecurityPolicy2009;8:77‐87.768. ChevreulK,Durand‐ZaleskiI.HTAincoverageandreimbursementdecisionsinFrance:towardanewparadigm.EuroObserver
2009;11:5‐6.769. Barron AJ, Klinger C, Shah SMB,Wright JS. A regulatory governance perspective on health technology assessment (HTA) in
France:Thecontextualmediationofcommonfunctionalpressures.HealthPolicy2014.770. Folino‐GalloP,MontillaS,BruzzoneM,MartiniN.PricingandreimbursementofpharmaceuticalsinItaly.EurJHealthEcon2008;
9:305‐310.771. FerréF,deBelvisAG,ValerioLetal.Italy:Healthsystemreview.2014.
772. Schwarzer R, Siebert U. Methods, procedures, and contextual characteristics of HTA and health policy decision‐making:comparisonofleadingHTAagenciesinGermany,UK,FranceandSweden.UK,FranceandSweden[Online]2008.
773. FavarettiC,CicchettiA,GuarreraGetal.HealthtechnologyassessmentinItaly.IntJTechnolAssessHealthCare2009;25:127‐133.
774. Ciani O, Tarricone R, Torbica A. Diffusion and use of health technology assessment in policy making: What lessons for
decentralisedhealthcaresystems?HealthPolicy2012;108:194‐202.775. Trovato GM, Basile F. Italian Healthcare System in the Global Context: The Cultural Challenge of Predictive, Preventive and
PersonalizedMedicine.InHealthcareOverview.Springer2012;7‐29.776. GarattiniL,vandeVoorenK,CurtoA.RegionalHTAinItaly:Promisingorconfusing?HealthPolicy2012;108:203‐206.777. GarattiniL,CasadeiG.Risksharingagreements:WhatlessonsfromItaly?IntJTechnolAssessHealthCare2011;27:169‐172.778. RussoP,MenniniF,SivieroP,RasiG.TimetomarketandpatientaccesstonewoncologyproductsinItaly:amultisteppathway
fromEuropeancontexttoregionalhealthcareproviders.AnnalsofOncology2010;21:2081‐2087.779. Sampietro‐ColomL,Asua J,BrionesE,Gol J.Historyofhealth technologyassessment:Spain. Int JTechnolAssessHealthCare
2009;25:163‐173.780. CorbachoB,Pinto‐Prades JL.Healtheconomicdecision‐making:a comparisonbetweenUKandSpain.Britishmedicalbulletin
2012;103:5‐20.
781. SobridoPrietoM.AnálisisdeladifusiónydiseminacióndelasAgenciasdeEvaluacióndeTecnologíasSanitarias.2012.782. ArtellsJJ,PeiróS,MeneuR.Barrerasalaintroduccióndeunaagenciaevaluadoraparainformarlafinanciaciónoladesinversión
deprestacionessanitariasdelSistemaNacionaldeSalud.RevistaEspañoladeSaludPública2014;88:217‐231.783. Lozano‐BlázquezA,DicksonR,Fraga‐FuentesM‐Detal.Differences incancerdrugassessmentbetweenSpainand theUnited
Kingdom.EurJCancer2015.784. PuigventósF,Santos‐RamosB,OrtegaA,Durán‐GarcíaE.Structureandproceduresofthepharmacyandtherapeuticcommittees
inSpanishhospitals.Pharmacyworld&science2010;32:767‐775.785. Duran‐GarciaE,Santos‐RamosB,Puigventos‐LatorreF,OrtegaA.LiteraturereviewonthestructureandoperationofPharmacy
andTherapeuticsCommittees.IntJClinPharm2011;33:475‐483.786. CollinsFS,VarmusH.Anewinitiativeonprecisionmedicine.NEnglJMed2015;372:793‐795.