Tema 1. Introducción a la genética reproductiva

Genética Reproductiva

Dra. Virginia García-Láez Moreno

© Virginia García-Láez Moreno

Introducción a la genética reproductiva

Características del genoma humano

Consejo genético y asesoramiento reproductivo

Elaboración de un árbol genealógico

Herramientas de información genética

Somos diploides: 46 cromosomas en cada célula (23 paternos y 23 maternos) 22 crom. autosomas y 2 crom. sexuales. Cromosomas ! ADN y proteínas que lo condensan.

Dentro de los cromosomas están los genes. Contienen la información genética de un individuo. Existen dos copias para cada gen: una de la madre y otra del padre.

Longitud del ADN 3.100 Mill pb ! Diploides ! 6.200 Mill pb

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CARACTERISTICAS DEL GENOMA HUMANO

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Gametogénesis (proceso de Meiosis) ! óvulos o spz ! células haploides que contienen una única copia de cada uno de los cromosomas

Unión de cel haploides! indiv. diploide

Gametogénesis no es 100% eficiente. Se pueden generar gametos con un nº de cromosomas anómalo.

Estos errores ocurren con mayor frecuencia en la gametogénesis femenina (no disyunción en la meiosis I del óvulo).

Estos errores aumentan con la EMA

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Evolución de las diferentes tecnologías

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Proyecto Genoma Humano (1990-2003)

Secuenciar completamente el genoma humano costó unos 3.000 mill de dólares. Se utilizó la Secuenciación de Sanger ! Secuenciador autom. ABI PRISM 3700 2001 ! 1er borrador de la secuencia de ADN 2003 ! secuencia completa. Esta información se actualiza constantemente en la web ENSEMBL.ORG

20.338 genes que codifican proteínas ! Exoma ! 1-2% del genoma total.

Secuenciar las bases del ADN del genoma humano

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Si solo un 1-2% son genes que codifican proteínas

¿El resto del ADN es basura? ¿No tiene función?

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Proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) (2003-2012)

20.338 genes que codifican proteínas

22.521 genes que no codifican proteínas. Producen ARN no codificantes que son funcionales por si mismos. Están implicados en la regulación de la expresión génica. Son Micro ARN o Piwi ARN.

2.222 genes miscelánea (ARN pequeños)

15.000 pseudogenes (genes inactivados). No codifican proteínas pero si se transcriben a ARN y tienen una función reguladora de los genes de donde proceden.

Identificar los elementos funcionales del genoma

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Proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) (2003-2012)

En el 80% del genoma hay algún elemento funcional presente. Son funcionales porque participan en algún proceso bioquímico asociado a ARN o a cromatina, en al menos un tipo celular ! No todo es ADN basura.

En estos elementos funcionales del genoma se han mapeado muchos SNPs que están asociados a enfermedades, los cuales no estaban localizados en ningún gen concreto ni ninguna región codificante.

Alrededor del 75% del genoma se transcribe en algún momento y tipo celular. Por otra parte, los genes están entrelazados de forma que se sintetizan transcritos solapantes de ambas cadenas de DNA.

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Regiones que codifican genes Regiones que no codifican genes Pseudogenes

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De los 22.338 genes que codifican proteínas se generan: 200.000 transcritos de ARN 1.000.000 proteínas diferentes

Cambios en el dogma de la biología molecular

Existen muchos factores que dan complejidad a este proceso

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Factores que regulan la expresión génica:

A) Factores que afectan a la transcripción La estructura tridimensional del ADN y organización de los genes dentro

del núcleo son reguladoras de la expresión génica. Mecanismos epigenéticos que hacen que la cromatina sea más o menos

accesible a transcripción Código de histonas que compactan la cromatina Modificaciones post-traduccionales de las histonas Código de barras de las histonas o variantes de histonas. Metilación del ADN Proteínas reguladoras de la expresión génica que se unen al ADN

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B) Factores que afectan a la Traducción Splicing alternativo que produce la eliminación de intrones de forma diferente Unión de micro ARN al ARNm cuando sale al citoplasma

C) Factores que afectan a las modificaciones post- traduccionales de las proteínas.

Factores que regulan la expresión génica:

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Proyecto de los 1000 genomas (2008) o Proyecto HapMap (2002)

Estudiar la variabilidad genética de las poblaciones humanas Desarrollar un mapa de haplotipos del genoma humano

Somos idénticos en el 99% del genoma y diferentes en un 1% Variabilidad Genética

El genoma humano sufre variación continua desde que nace, es decir, existe una continua evolución. No todas estas variantes genéticas en el ADN (Single Nucleotide Variant (SNV)) tienen porqué dar lugar a una patología. Hay que saber interpretar que cambios son los que van a dar lugar a una enfermedad.

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Variantes constitutivas ! nacemos con ellas 1. Variaciones neutras en regiones que no afectan a nada ! nos diferencian en las características individuales fenotípicas (altura, color de piel, IMC…) 2. Variaciones farmacogenéticas ! afectan al fenotipo patológico (nos diferencian en el modo de enfermar, en cómo evolucionan las enfermedades y en la respuesta al tratamiento en cada individuo) 3. Variaciones que nos hacen más susceptibles a las enfermedades comunes 4. Variaciones que producen enfermedades Mendelianas.

Variantes adquiridas a lo largo de la vida (moduladas por el ambiente y por el epigenoma) Ej. Tumores. Ocurre una mutación en un gen en una célula determinada ! proliferación celular incontrolada ! cáncer. Ej. Envejecimiento ! A más divisiones mitóticas en la célula más probabilidad de error.

Consejo genético y Asesoramiento reproductivo

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Consejo genético y Asesoramiento reproductivo

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Proporcionar información y apoyo a las personas y/o familias que padecen o pueden tener riesgo de padecer un desorden genético. Reducir el impacto que puedan tener las enfermedades genéticas en cualquier etapa de la vida.

Informar a los pacientes sobre la enfermedad Decisión: Aceptar el riesgo de trasmitir la enfermedad. No tener descendencia.

Asesoramiento reproductivo muy limitado:

Genética Reproducción humana

Avance tecnológico

Genética

Reproducción humana

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Amplias posibilidades de actuación

Consejo genético y Asesoramiento reproductivo

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1. Actuación antes del embarazo: DG Preconcepcional (varón y mujer). Test de cribado de EM o Test de portadores. TRA y Selección embrionaria por DG Preimplantacional. Cambio de algún gameto. Adoptar un embrión donado generado por otras parejas ! Aviso: puede tener cualquier otra enfermedad genética diferente de la que queremos evitar o puede ser analizado.

2. Actuación durante el embarazo DG Prenatal ! detectar DC en el embrión. Mayor fiabilidad y menos invasivas.

3. Actuación después del nacimiento Paneles de NGS en pediatría ! detectar más eficaz y precozmente enf. en los RNV.

Consejo genético y Asesoramiento reproductivo

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Las patologías que más nos preocupan son: El síndrome de Down (1/700 nac) Las deficiencias del tubo neural (1/1.000 nac) La fibrosis quística (1/3.000 nac).

Consejo genético y Asesoramiento reproductivo

Introducción a la genética reproductiva

¿Cuándo se recomienda acudir a una consulta de consejo genético?

❑ Si tienes síntomas que puedan indicar una enfermedad genética. ❑ Si en tu familia ha habido algún caso de enf. hereditarias, cáncer hereditario, malformaciones congénitas o alteraciones cromosómicas. ❑ Si padeces infertilidad ❑ Si has tenido > 2 abortos involuntarios o si el bebé nació muerto. ❑ Si existe algún tipo de parentesco con tu pareja y estáis buscando un embarazo. ❑ Si ya tienes un RNV con retraso mental, alteraciones en el desarrollo o malformaciones congénitas. ❑ Si se produce el embarazo a partir de los 35 años. ❑ Si te han detectado hallazgos anormales en las ecografías o pruebas bioquímicas realizadas durante el embarazo que puedan sugerir posibles desórdenes genéticos o cromosómicos. ❑ Si perteneces a un grupo étnico con alta incidencia de ciertas enf. genéticas. ❑ Si se ha estado expuesto a agentes potencialmente mutagénicos o teratógenos.

Introducción a la genética reproductiva

Genetista debe pedir: Historia familiar detallada. Historial médico de la pareja. Pedir todas pruebas anteriores.

Si realmente existe una enfermedad con componente genético. Si es necesario realizar un análisis genético y cuál es la prueba más adecuada. Las posibles consecuencias (para la persona o su descendencia). El pronóstico, la posible recurrencia, las ventajas, los riesgos y las posibles alternativas.

Asesorar y facilitar toma de decisiones ! La decisión final depende de la persona afectada.

Se informa a la pareja de:

Consejo genético y Asesoramiento reproductivo

Elaboración de un Árbol genealógico

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Elaboración de un árbol genealógico

1995 ! recomendaciones para su elaboración e interpretación. Propuesta de una nomenclatura internacional. Existen programas informáticos para no tener que hacer los dibujos a mano y poder dar lugar a confusión. Incorporación de nuevos símbolos tras la aparición de las TRA y adopción.

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Elaboración de un árbol genealógico

Paso fundamental del asesoramiento reproductivo. Se recoge la historia familiar en un formato estandarizado . Forma parte de la historia clínica del paciente. Valor legal y jurídico Se recogen como mínimo tres generaciones.

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Árbol genealógico más grande del mundo (30 m) Pedigrí venezolano de 10.000 personas de la Enfermedad de Huntington.

Herramientas de información genética

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Herramientas para ampliar nuestros conocimientos en genética.

https://ghr.nlm.nih.gov/

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Libro de genética humana

Portal online con información sobre genética y los efectos de la variación genética sobre la salud humana

Dirigido al público en general

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Dirigido a los profesionales

Genetest ! sección de consejo genético para múltiples enfermedades.

PubMed Central ! buscar artículos en la literatura científica

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Dirigido a los profesionales

Base de datos con los caracteres mendelianos humanos.

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FIN !!! Gracias por su atención.

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