TABLA DE CONTENIDO

1.0 INTRODUCCION

2.0 EICOSANOIDES Y DOLOR

3.0 CICLOOXIGENASAS (COX)

4.0 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES)

5.0 GENERALIDADES

6.0 Moloc (MELOXICAM)

7.0 ANTIINFLAMATORIOS Y FUNCION INTESTINAL

8.0 REACCIONES ADVERSAS

9.0 LA OSTEOARTRITIS (OA) Y LOS AINES

10.0 EFICACIA TERAPEUTICA EN OTROS PROCESOS PATOLGICOS

11.0 DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN

12.0 REFERENCIAS

Estimado colega: Una de las constantes que acompaan a un gran nmero de enfermedades y a la mayora de los procedimientos quirrgicos es el dolor y la inflamacin. Todos los das nos vemos enfrentados a situaciones en las que nuestros pacientes son sometidos a diferentes grados de sufrimiento, en las que el dolor es una de las constantes que debemos manejar. Es por eso importante conocer que es el dolor, cuales son sus clasificaciones, cuales sus repercusiones en el organismo y como debemos controlarlo sin producir efectos adversos. Confiamos en que el presente escrito, le brinde una panormica de los aspectos bsicos del dolor y la inflamacin y le permita conocer informacin sobre nuestro nuevo medicamento analgsico y antiinflamatorio Moloc .

1.0 Introduccin

En 1900, Sherrington fue el primero de entre los neurlogos modernos en definir el

dolor como la unin fsica hacia un imperativo reflejo protectivo. Esta es una definicin

concisa, y subraya la dimensin primitiva y urgente del dolor- la respuesta motora que

es teleologicamente orientada a alejar tejidos de eventos potencialmente dainos.

Mas recientemente, el foco se ha expandido para abarcar los subjetivos componentes

emocionales y motivacionales-afectivos del dolor. La Asociacin Internacional para el

Estudio del Dolor ha propuesto la siguiente definicin: dolor es una desagradable

sensacin y una experiencia emocional asociada con actuales y potenciales daos

tisulares , o descrito en trminos de dicho dao. Su importancia es muy grande ya que el

dolor puede generar, por si mismo, reacciones orgnicas que llegan a poner en riesgo la

vida del paciente.

El dolor agudo est asociado con respuestas fisiolgicas de todo el organismo, las

cuales incluyen incrementos en la presin sangunea, frecuencia cardiaca, dimetro

pupilar y niveles plasmticos de cortisol, presentndose adems algunos patrones de

rigidez muscular en miembros o abdomen, por ejemplo, llevando esto a angustia e

inquietud para nuestro paciente y sus propietarios.

Tabla 1. Caractersticas de los diferentes tipos de dolor.

TIPO DE DOLOR CARACTERISTICAS

AGUDO Sbito, definido, intenso, localizado en un rea especifica Usualmente autolimitante Asociado a hiperactividad del sistema nervioso simptico.

CRONICO Continuo, distribucin difusa No tiene inicio ni fin definidos, es parte de la vida del paciente Varia en intensidad Rara vez asociado a hiperactividad del sistema nervios

simptico CRNICO

NEUROPTICO

Dolor crnico causado por cambios patolgicos en las neuronas nociceptivas centrales o perifricas

Estmulos ligeramente nocivos o inocuos pueden producir dolor severo (hiperalgesia y alodinia, respectivamente)

El dolor difiere fundamentalmente de otras sensaciones convencionales en que

numerosos y diversos tipos de estmulos son capaces de iniciar una respuesta de dolor

compleja y multifactica ( Lamont et al, 2000). Tambin se asocia al dao real o

potencial que puede experimentar un tejido, esto conectado a experiencias sensoriales y

emocionales segn Fields en 1998, sin embargo no es posible medir experiencias

emocionales en nuestros pacientes, lo cual hace que nuestra manera de abarcar el

problema de dolor en la prctica clnica debe ser lo mas acertada y exacta posible, as

mismo como lo debe ser nuestra teraputica: aliviar el dolor y la inflamacin sin

producir efectos deletreos de origen iatrognico, solo de esta forma nuestra labor en la

medicina veterinaria es realmente cumplida.

Foto 1. Fractura del acetbulo, isquion y cabeza

femoral

.

El dolor puede ser el resultado de la estimulacin de los receptores del dolor

(nociceptores) que se localizan en las tres zonas corporales principales: la piel,

estructuras msculo esquelticas y vsceras. Los nociceptores cutneos, los menos

diferenciados de todas las neuronas implicadas en la sensacin somtica, transducen los

estmulos mecnicos, trmicos o qumicos en potenciales de accin que se transmiten a

lo largo de sus axones a la mdula espinal. Las neuronas aferentes primarias detectan

los estmulos nocivos (que daan los tejidos).

El desarrollo de unas estrategias de manejo racional y efectivo del dolor requiere de un

entendimiento bsico de la fisiloga del dolor, incluyendo: (1) una apreciacin de los

diferentes tipos de estmulos incitantes, (2) la va neural envuelta en el proceso de

estmulos nocivos, (3) la respuesta del sistema nervioso a repetidas o sostenidas seales

nocivas, y (4) las consecuencias sistmicas del dolor. Con este conocimiento, la

anticipacin y el reconocimiento del dolor se facilita, y el uso de agentes

farmacolgicos y varias tcnicas hipoalgsicas pueden ser optimizadas para un mejor

manejo de una variedad de sndromes dolorosos ( Lamont et al, 2000).

Foto 2. Monitorear al paciente antes y despus de una ciruga acerca de su nivel de dolor es uno de las

responsabilidades del equipo veterinario.

La Asociacin Americana de Mdicos Veterinarios recientemente ha reconocido que el dolor es una

condicin clnica importante, la cual requiere una terapia apropiada

2.0 EICOSANOIDES INFLAMACIN Y DOLOR

Caractersticas clave:

- El trmino eicosanoides deriva del cido eicosatetraenoico (araquidnico) - El entendimiento de los eicosanoides y su funcin ha permitido deslumbrar

los mecanismos que producen los efectos benficos y perjudiciales del uso de los AINES

Desde hace mucho, la significancia de las prostaglandinas y sus compuestos

relacionados, conocidos en su conjunto como eicosanoides, ha sido evidenciada en

numerosos procesos fisiolgicos y patolgicos.

El termino eicosanoides es derivado del compuesto precursor llamado cido

eicosatetraenico, mejor conocido como cido araquidnico. Un entendimiento de los

procesos que envuelven a los eicosanoides en el cuerpo ha permitido la explicacin

racional de los muchos efectos benficos y perjudiciales de los antiinflamatorios no

esteroidales (AINES) basados en su habilidad para interferir con la sntesis de estos

compuestos (Livingston, 2000)

Como consecuencia del dao celular, la fosfolipasa acta sobre los fosfolpidos libres

transformando a estos en cido araquidnico, el cual es convertido por el complejo

enzimtico ciclooxigenasa en prostaglandinas PGG2 y posteriormente en PGH2. El

dao celular tambin libera potasio e inicia la produccin de bradicinina. Las

prostaglandinas incrementan la sensibilidad de las terminaciones aferentes a la

bradicinina y otras sustancias productoras de dolor.

Figura 1. Rol de las prostaglandinas en la inflamacin

n un proceso conocido como activacin secundaria, los impulsos generados en la

. Esta

or

ay muchos pasos en el proceso de sntesis de eicosanoides desde el cido

. Esta

or

ay muchos pasos en el proceso de sntesis de eicosanoides desde el cido

Prostaglandinas

Informacin

CapilaresSanguneos

VasodilatacinAumento del flujo sanguneo

Exudado

CalorRubor

Tumefaccin

Terminaciones nerviosas

Nocicepcin

DOLOR

.

E

terminacin nerviosa estimulada se propagan hacia la mdula espinal y a otras

terminaciones, donde inducen la liberacin de pptidos, incluyendo sustancia P

sustancia P provoca Vasodilatacin y edema neurognico, dando por resultado mayor

acumulacin de bradicinina. La sustancia P tambin provoca liberacin de histamina p

los mastocitos y de serotonina por las plaquetas, provocando mayor sensibilidad al dolor

alrededor del sitio de la lesin. El mensaje doloroso es relevado al cerebro por las vas

ascendentes del dolor, p. Ej. El tracto espinotalmico.

dos, incluyendo sustancia P

sustancia P provoca Vasodilatacin y edema neurognico, dando por resultado mayor

acumulacin de bradicinina. La sustancia P tambin provoca liberacin de histamina p

los mastocitos y de serotonina por las plaquetas, provocando mayor sensibilidad al dolor

alrededor del sitio de la lesin. El mensaje doloroso es relevado al cerebro por las vas

ascendentes del dolor, p. Ej. El tracto espinotalmico.

HH

araquidonico, y hay mas de una va por las que el proceso puede tomar lugar

(Livingston, 2000).

araquidonico, y hay mas de una va por las que el proceso puede tomar lugar

(Livingston, 2000).

3.0 CICLOOXIGENASAS (COX)

Caractersticas clave:

de accin de los AINES en la COX es el de un inhibidor

uchos de los efectos atribuidos a los AINES han sido confirmados debido a su

se encuentra en amarillo y la COX-2 en rosado.

- El mecanismo

- La enzima COX-1 aparece como constitutiva, la enzima COX-2 como inducible.

- La enzima COX-2 aumenta su concentracin en respuesta a diversos estmulos.

- Las investigaciones estn dirigidas a inhibir especficamente la formacin de COX-2

M

habilidad para inhibir la enzima COX, la cual aparece tempranamente en la va de

sntesis de los EICOSANOIDES o cido araquidnico. No obstante, otras actividades

han sido sugeridas para describir algo de sus acciones como lo son la inhibicin de la

actividad de la lipooxigenasa y la activacin neutrofilica (Livingston, 2000).

Figura 2 : Estructura de la COX-1 y COX-2. COX-1

Note como las dos estructuras estn casi perfectamente superimpuestas. Las hlices anfipaticas que

forman el sitio de unin de la membrana monotopica es indicado (Membrana binding helices). El sitio de

actividad de la peroxidasa (POX) yace en el lado opuesto de la molcula desde donde tiene su entrada en

la COX hacia su sitio activo en este canal. La posicin actual del centro activo de la COX es sealado

por el asterisco, que se encuentra cerca al centro de la molcula. Tomado de Garret A. Fitzgerald and

Patrick Loll Series Introduction: COX in a crystal ball: current status and future promise of

prostaglandin research Clin Invest, June 2001, Vol 107.

l mecanismo de accin de los AINES en la COX es considerado como el de un

e una dcada, sin embargo, una segunda isoforma de COX fue

E

inhibidor competitivo.

Aproximadamente hac

reconocida, resultando en la designacin de COX-1 y COX-2. La ms importante

diferencia entre las dos isoformas es que en muchas de las situaciones examinadas, la

enzima COX-1 aparece como constitutiva, esta es parte de las enzimas complementarias

normales de la clula y esta aparentemente presente en concentraciones reducidas

constantes, mientras que la enzima COX-2 parece ser inducible, esta aparece e

incrementa su concentracin en respuesta a algunas formas de estmulos. Estos

estmulos pueden ser citoquinas, mitogenos o endotoxinas y un incremento en sus

concentraciones es comn en sitios de inflamacin (Livingston,2000).

COX-1 COX-2

mRNA 2.8 kB 4.5 kB

Protena 72 kDa 600-601 aminocidos 72 kDa, 603-604 aminocidos

Homologa Aminocidos: 90% entre especies para ambas enzimas

COX-1 y COX-2

Diferencias Los glucocorticoides inhiben la expresin de la COX-

2, no de la COX-1

Regulacin Constitutiva Inducible

Expresin

tisular

Mayora de tejidos, particularmente plaquetas,

estmago, rin

Inducida por estmulos

inflamatorios Tabla 2. Estructura, distribucin y regulacin de la COX-1 y la COX-2 (Pairet & Engelhardt, 1996)

Fosfolpidos de Membrana

Fosfolipasa A2

cido AraquidnicoCOX

Figura 3. Cascada inflamatoria.

La forma constitutiva de la COX es normalmente asociada a tejidos, donde las

prostaglandinas cumplen con funciones fisiolgicas. Por ejemplo, en la mucosa gstrica,

las prostaglandinas que cumplen un papel citoprotectivo son sintetizadas por la va de

COX-1. Por lo tanto se ha confirmado los efectos indeseables en la mucosa

gastrointestinal y los riones por parte de los AINES, que son debidos a la inhibicin de

la COX-1, y especficamente a la inhibicin de la sntesis de las PGI2 y PGE2, las dos

envueltas en la patognesis de la ulcera gstrica por AINES (Laudanno et al, 2000;

Forrester, 1999) de manera similar, la produccin de tromboxanos en las plaquetas es

un proceso mediado por la COX-1 y por ende su inhibicin causa efectos indeseables en

el proceso de la coagulacin sangunea.

Debido a una significante proporcin de efectos laterales no deseados de los AINES,

los cuales estn asociados a los efectos de inhibir la accin de la COX-1, como antes se

mencion, diversos investigadores volcaron su atencin a los efectos de la inhibicin

PGG2PGH2

Lipooxigenasas

Leucotrienos yLipoxinas

Prostaglandinas D2, E2, FD2Prostaciclinas PGI2Tromboxanos TXA2

de las funciones inducidas por la COX-2 y la proteccin de los efectos constitutivos de

la COX-1. Esto llev en aumento al concepto de la buena COX y la mala COX

(Livingstone, 2000)

Figura 4 : Una revisin del borde de

bolsillo ( side Pocket) hallado en el lado del sitio activo de la COX-2. El inhibidor selectivo de la COX-

2 es mostrado en azul, unido al sitio activo. Los residuos de protenas son mostrados como esferas de van

der Waals; valina 434 y valina 523 son mostradas en rosado. En la COX-1 , los dos residuos son

isoleucinas. Tomado de Garret A. FitzGerald and Patrick Loll Series Introduction: COX in a crystal ball: current status and future promise of prostaglandin research Clin Invest, June 2001, Volume

107, Number 11, 1335-1338

Los AINES se diferencian, entonces, por su afinidad hacia cada una de las dos

isoformas de la COX. El AINE ideal ser aquel que presente una mayor actividad sobre

la COX-2 y apenas actu sobre la COX-1, reduciendo la inflamacin y el dolor sin

producir efecto secundario alguno (Doig, 1999)

COX-1 (constitutiva) COX-2 (inducible)

Estmulofisiolgico

Estmuloinflamatorio

Figura 5. Generalidades de las ciclooxigenasas

4.0 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES) Caractersticas clave:

- Casi todos los AINES son cidos orgnicos. - Moloc tiene una vida de eliminacin promedio de 24 horas en el perro. - Moloc no influencia la sntesis de prostaglandinas renales.

Los frmacos antiinflamatorios , analgsicos y antipirticos de esta categora incluyen

muy diversos compuestos que casi nunca tienen relacin qumica alguna (aunque casi

todos son cidos orgnicos) pero que comparten algunas actividades teraputicas y

efectos colaterales (Insel, 1996).

PGE2Funcin renal Prostaglandinas proinflamatorias

Otros mediadores inflamatoriosProstaglandinas proinflamatoriasOtros mediadores inflamatorios

Tromboxano A2Funcin plaquetaria

InflamacinProstaciclina PGI

Proteccin gstrica

Los frmacos antiinflamatorios no esteroidales (AINES) comprenden un gran grupo de

compuestos que pueden ser subdivididos en dos subgrupos principales: cidos

carboxlicos (R-COOH) y cidos enlicos (R-COH). Adicionales divisiones, basadas en

su estructura qumica, pueden ser realizadas.

Los principales subgrupos de los cidos enlicos son las pirazolonas (fenilbutazona,

dipirona, p.ej.) y los oxicam ( meloxicam [principio activo de Moloc ], piroxicam y

tenoxicam p.ej.). Los subgrupos del cido carboxlico comprenden los salicilatos

(acetilsalicilato [aspirina]), cido propinico( ibuprofeno, ketoprofeno, vedaprofeno,

naproxeno y carprofen p.ej), cido antranlico ( cido meclofenmico, cido

tolfenmico), entre otros.

A travs del tracto gastrointestinal, pero particularmente en el estomago de los animales

monogstricos el pH es normalmente mas cido que el del plasma. Un ambiente cido

promueve la absorcin de los AINES que como cidos orgnicos dbiles, estn menos

ionizados en los fluidos gstricos y por lo tanto son absorbidos por el mecanismo de

atrapamiento inico o difusin. La baja solubilidad en medios cidos de algunos AINES

(aspirina, P.Ej.) lleva a su precipitacin en el estomago, lo cual retrasa su absorcin e

incrementa la irritacin local (Insel, 1996).

La unin a protenas plasmticas de muchos AINES es alta (>95%), aunque los

salicilatos son la excepcin, con una unin de ~50%. Este alto grado de unin a

protenas limita la excrecin renal de muchos AINES, aunque algunos metabolitos

pueden ser secretados activamente por las clulas tubulares proximales.

Moloc (Meloxicam) es completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal y

tiene una vida media de eliminacin de 24 horas en el perro (Poulsen, 1999).

Moloc circula principalmente en la forma del compuesto original en el plasma de los

caninos y otras especies (Busch, 1998). Es excretado en heces y orina. El metabolito

detectable en orina es biolgicamente inactivo y no influencia la sntesis de

prostaglandinas renales (Poulsen, 1999)

Tabla #3. Vida media de eliminacin en horas de algunos AINES

Especies Carprofen S(+), R(-)

Flunixin Indomethacin Ketoprofen S(+), R(-)

MeloxicamMoloc

Naproxen Phenylbutazone Salicilato cido Tolfenamico

Caballos 22a 1.6-2.1

1.0, 0.7 3 5 4.5-9.0b 1.0-3.0 7.3

Bovinos 37, 50 8 0.4, 0.4 13 36-55 0.5 (IV) 3.7 (PO)

11.3

Cerdos 4 5 4 5.9 3.1

PERROS 8-15a 3.7 0.3 3.5a 12-36 35-74c 2.5-6.0b 8.6 5.3

GATOS 15, 20 1.6a 22-45b 10.8

Simios 0.3 1.9 7

Humano 12a 2 20 14 72 3.0 (PO)

2.2

aValor para el total del frmaco farmacocintica dosis-dependiente farmacocintica dependiente de la raza

5.0 GENERALIDADES

Caractersticas clave:

- Los efectos deseados de los AINES estn ligados a la inhibicin de la COX-2 - Moloc (MELOXICAM) ha demostrado en varios sistemas de prueba ser un

inhibidor selectivo de la COX-2 - Este frmaco permite el tratamiento prolongado de afecciones dolorosas e

inflamatorias de origen osteomuscular con efectos secundarios muy inferiores a los tradicionales

En la practica veterinaria de pequeos animales, el trauma, el dolor posquirrgicos y las

afecciones ortopdicas crnicas son eventos a los que el profesional del rea se ve

enfrentado a diario.

http://www.merckvetmanual.com/mvm/htm/bc/tphm47.htm#Value for total drug#Value for total drughttp://www.merckvetmanual.com/mvm/htm/bc/tphm47.htm#Dose-dependent pharmacokinetics#Dose-dependent pharmacokineticshttp://www.merckvetmanual.com/mvm/htm/bc/tphm47.htm#Breed-dependent pharmacokinetics#Breed-dependent pharmacokinetics

Durante aos el tratamiento de este tipo de afecciones con frmacos antiinflamatorios

no esteroidales (AINES) ha ido acompaada de los riesgos y efectos secundarios que

dichos frmacos suelen producir al inhibir de manera no especifica tanto a la enzima

ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Los efectos deseados

de los AINES estn ligados a la inhibicin de la COX-2, mientras la inhibicin de la

COX-1 ha sido sindicada a los tpicos efectos laterales de estos frmacos, especialmente

en estomago y riones (Poulsen, 1999; Forrester, 1999) con los consecuentes efectos

ulcerognicos, afeccin de la funcin renal y del sistema de coagulacin.

Figura 6: Ciclooxigenasa-2. La enzima es un dmero de dos subunidades idnticas, y cada subunidad

contiene dos sitios activos separados. El sitio activo de la ciclooxigenasa, que realiza la primera

reaccin en la sntesis de prostaglandinas, es hallado profundo dentro de un bolsillo que se abre hacia

una membrana, permitiendo un fcil acceso al cido araquidnico insoluble. En la ilustracin de la

derecha , la molcula del frmaco antiinflamatorio no esteroidal se observa en verde unida al interior

del bolsillo. El sitio activo de la peroxidasa es en la superficie superior de la enzima. ( Tomado de The

Oncologist, Vol. 5, No. 2, 169-171, April 2000. David S. Goodsell The Molecular Perspective: Cyclooxygenase-2 )

Hoy en da se encuentra presente y al alcance del profesional de la medicina veterinaria,

Moloc MELOXICAM, un AINE de la familia oxicam (Spencer, 1997) que ha

mostrado en varios sistemas de prueba ser un inhibidor preferencial de COX-2 (Poulsen,

1999) y no selectivo de COX-1 (Jones, 2000) con un margen de seguridad y eficiencia

que disminuye en gran medida los efectos secundarios que tiene los AINES clsicos

http://theoncologist.alphamedpress.org/content/vol5/issue2/images/large/T00-FCM_5_2_fig1.jpeg

igura 7. Cascada de inflamacin y AINES.

uficientes estudios clnicos han demostrado que los pacientes, perros o gatos, tratados

6.0 Moloc (MELOXICAM)

(Serrano et al, 2002; Forrester,1999). Este frmaco permite el tratamiento prolongado de

afecciones dolorosas e inflamatorias de origen osteomuscular con un potencial de

efectos secundarios muy inferior a lo tradicional..

Membrana celular

FosfolpidosFosfolipasa

cido araquidnicoAINES

Inhibicin

Ciclooxigenasa

Prostaglandina G2

Prostaglandina H2

Tromboxano PGF2 PGE PGD2 Prostaciclina

Lipooxigenasa

Hidroperoxieicosatetraenoico

Leucotrienos

F

S

con meloxicam desarrollan menos fenmenos adversos gastrointestinales y renales que

aquellos tratados con otros tipos de AINES, llevando esto a un menor deterioro del

paciente y a un menor costo en dicho tratamiento.

Caractersticas clave:

- Moloc (MELOXICAM) es puesto a disposicin de los mdicos veterinarios en su presentacin de tabletas con agrad ble sabor a Miel.

- Estudios recientes in es renales, gstricas o hepticas tras la administracin aguda de MELOXICAM, lo que demuestra su elevado perfil de seguridad.

ICAM) tiene un ratio COX-2/COX-1 de 0.8 lo cual lo

- n osteomuscular es

El s , cuya

exp i rma

COX-2 n

nsel , rma constitutiva

adican la ausencia de anormalidad

- Moloc (MELOXconvierte en un inhibidor de la COX-2 altamente selectivo Su uso en alteraciones inflamatorias y dolorosas de origeampliamente respaldado por estudios mundiales convirtindole en la primeraeleccin teraputica para la inflamacin y el dolor.

de cubrimiento de una forma inducible de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)

res n es intensificada por mediadores de inflamacin, ha sugerido que la isofo

quizs sea la encargada de producir prostaglandinas en sitios de inflamaci

1996; Doig, 1999). Los productos de COX-1 expresados en fo(I

son citoprotectores para el rin y en particular para la mucosa gstrica y por ello se

prev que la inhibicin selectiva de la isoforma COX-2 puede reducir la inflamacin sin

mostrar los efectos adversos en los riones ni en vas gastrointestinales, los cuales son

caractersticos de los antiinflamatorios no esteroideos mas utilizados (Insel , 1996;

Doig, 1999; Mathews, 2000). De hecho, como se expuso, una interpretacin de las

diferencias en las complicaciones gstricas de diversos antiinflamatorios no esteroideos

de uso habitual puede ser su selectividad en cuanto a COX-1, en comparacin COX-2.

Figura 7. Ciclooxigenasa- 2 en accin. Ciclooxigenasa-2 (rojo) se halla en el retculo endoplsmico liso

y en la membrana nuclear. La enzima extrae cido araquidnico (naranja) directamente desde la

membrana. La molcula resultante es liberada y luego es modificada por el sitio activo de la peroxidasa,

que se halla en el retculo endoplsmico. Otras enzimas realizan los retoques finales y la prostaglandina

madura (molculas amarillas en forma de V) se difunde fuera de la clula hacia sus objetivos. ( Tomado

de The Oncologist, Vol. 5, No. 2, 169-171, April 2000. David S. Goodsell The Molecular Perspective:

Cyclooxygenase-2 )

Meloxicam es adquirible como una formulacin parenteral y una suspensin liquida oral

con estudios completos que indican seguridad

eficacia (Engelhardt, 1996). Moloc (Meloxicam) es un antiinflamatorio no esteroidal

h, 2002; Spencer, 1997; Forrester, 1999).

Moloc es uno de los primeros frmacos utilizados en medicina veterinaria que inhibe

la isoenzima COX-2 de 3 a 77 veces mas que la COX-1. (Martn and Papich, 2002).

y ahora se pone a disposicin de los profesionales de la medicina veterinaria en su

nueva presentacin en comprimidos orales, con el nombre de Moloc . El Meloxicam

para uso veterinario se encuentra aprobado en Europa y Canad, estados Unidos y

Amrica Latina.

Su uso en gatos esta bajo investigacin,

y

(AINE) con selectividad sobre COX-2. Estudios recientes indican la no presencia de

anormalidades renales o hepticas tras su administracin aguda y una mnima actividad

antitromboxana, sugiriendo que la hemostasis en animales sanos puede no ser un

problema (Mathews, 2000) y que su perfil toxicolgico renal y gastrointestinal es bajo

(Martn and Papic

Para medir la afinidad de cada AINE hacia las dos isoformas de COX, esta ampliamente

aceptado el uso del ratio COX-2/COX1. Un ratio mayor que 1 indica una mayor

afinidad hacia la isoforma COX-1. Un ratio igual a 1 indica igual afinidad por las dos

isoformas. Un ratio menor que 1 indica una afinidad superior por la isoforma COX-2.

uanto menor sea el ratio COX-2/COX-1 del AINE mayor eficacia antiinflamatoria y

enor ndice de efectos secundarios presentar (Doig, 1999).

Tabla 4. Ratio Cox-2/Cox-1 en algunos

ntiinflamatorios no estomado de Vane y Boting, 1995 999 Cromlish y K y, 1996.

La adm eloxicam principio activo de Moloc , suprime

significativam ncentracin de prostaglandina E2 (PGE2) en sangre y fluidos

ecto en las concentraciones de tromboxano B2 (TXB2) en

sangre o de PGE2 en la mucosa gstrica, lo c

el tratamiento de la inflamacin y el dolor sin riesgos

ca.

C

m

En las siguiente tabla se indican los ratios COX-2/COX-1 de diferentes AINES de

amplio uso en medicina veterinaria.

.

AINE RATIO COX-2/COX-

1

MELOXICAM

a eroidales. . Doig Paul, 1T enned

inistracin de m

ente la co

sinoviales, pero no tiene ef

ual lo hace al Meloxicam (Moloc ) el

frmaco de primera eleccin para

de alteracin de la funcin coagulatoria normal y la mucosa gstri

( ) 0.8 Moloc

CARPROFENO 1

PIROXICAM 250

DICLOFENACO 2

NAPROXENO 14

KETOPROFENO 82

osa gstrica y de

XB2 en sangre por la administracin aspirina es consistente con la actividad

Estudios in vitro mostraron que meloxicam no antagoniza las propiedades de

ediadores como histamina, PGE2 y angiotensina II. Meloxicam (Moloc ) mostr los

in de meloxicam ( Sauve et

l, 2003)

La supresin de lipopolisacaridos, estimulados por las concentraciones de PGE2 en

sangre y fluidos sinoviales, por la administracin de aspirina y meloxicam es

consistente con la actividad inhibitoria hacia la isoenzima COX-2 (Jones, et al. 2002) ,

una ventaja mas de meloxicam (Moloc ) para el control de la inflamacin.

De otra parte, la supresin de las concentraciones de PGE2 en la muc

T

especifica con la isoenzima COX-1. Meloxicam, en contraste, tuvo mnimos efectos en

las funciones mediadas por COX-1, lo cual reafirma su utilidad como antiinflamatorio y

como terapia en el manejo del dolor (Jones, et al. 2002), .

m

menores efectos en la alteracin de la acidez gstrica. En dosis por encima de las

requeridas para su accin antiinflamatoria, meloxicam no influenci la excrecin de

agua, electrolitos o creatinina (Engelhardt, 1996-2). Tampoco se encontraron

alteraciones en la funcin tiroidea canina por administrac

a

7.0 ANTIINFLAMATORIOS Y FUNCIN INTESTINAL

Caractersticas clave:

- El uso de (Moloc ) no alterara la permeabilidad intestinal como si lo hacen AINES no COX-2 selectivos.

El inhibidor de la proteinasa alfa-1 fecal (alfa(1) PI), un importante marcador para la

enteropatia por prdida de protena, es medido como mtodo no invasivo de deteccin

encionada. Debido a que la medicacin con AINES en

tracto gastrointestinal, incluyendo ulceracin

intestinal y alterac te evaluar

acoterapia con dichos frmacos. En un estudio

e medido este marcador en 7 perros referidos para esta

inv ig con

mel xi s ltimos 30 das. El estudio sugiri que el uso de

AINES con selectividad para COX-2, como el meloxicam (Moloc ) , no afecta de

- El Colegio Veterinario de Ontario (OVC) no a reportado efectos adversos por la

de la alteracin intestinal m

perros puede tener efectos adversos en el

gastro iones de la permeabilidad de la mucosa, es importan

las consecuencias que deriven de la farm

realizado en 2003, fu

est acin, que presentan problemas ortopdicos y que fueron medicados

cam o carprofen a diario por loo

manera significativa las mediciones del alfa(1) PI fecal. Obviamente la pequea muestra

del estudio abre la ventana hacia futuras investigaciones en el tema que despejen la duda

respecto a la asociacin de meloxicam con alteraciones de la permeabilidad intestinal

(Murphy, 2003).

8.0 REACCIONES ADVERSAS

Caractersticas clave:

utilizacin de Meloxicam (Moloc ).

aras reacciones adversas han sido reportadas por la divisin de proteccin a la salud

el gobierno federal de Canad, entre las que se incluyen vomito y diarrea con el uso

rnico, que disminuyen con la disminucin de la dosis. En pacientes humanos,

meloxicam tiene el mejor inal en comparacin con

nte usados. Meloxicam ha sido usado por casi dos aos en el

Col io

despu quirrgicos, condiciones inflamatorias y

roblemas ortopdicos crnicos; no se han reportado efectos adversos. Es por los

ticosteroides

- El Meloxicam, principio activo de Moloc , ha mostrado una gran eficacia en el

control del dolor musculoesqueltico y la inflamacin.

Las medicaciones edico de

steoartritis (OA) en perros. Estos agentes tienen un papel importante en la disminucin

, aunque estos no detienen o reversan la progresin patolgica

de l n

Los n

antiinfl des ( Johnston and Fox

1997).

R

d

c

perfil de tolerabilidad gastrointest

otros AINES comnme

eg Veterinario de Ontario (OVC) y ha probado ser efectivo para el control de dolor

s de una variedad de procedimientos

p

argumentos ya mencionados que frmacos a base de Meloxicam (Moloc ) han aliviado

la incomodidad asociada a la estomatitis inducida por radiacin en gatos y ha probado

ser benfico en la sinovitis y panostetis inducida por uratos de sodio (Mathews, 2000),

lo mismo que en sinovitis qumica inducida (Spencer, 1997).

9.0 LA OSTEOARTRITIS (OA) Y LOS AINES

Caractersticas clave:

- Los antiinflamatorios mas comnmente usados para el tratamiento de OA son

los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) y los cor

antiinflamatorias son la base para el tratamiento m

o

del dolor asociado a OA

a e fermedad y sus mecanismos de accin no son completamente entendidos.

a tiinflamatorios mas comnmente usados para el tratamiento de OA son los

amatorios no esteroidales (AINES) y los corticosteroi

(no

stadsticamente diferentes de los placebo) cuando dosis de 0.2 mg/kg (doble de la

n marzo de 2003 en un estudio de eficacia de tratamientos para osteoartritis en 71

El Meloxicam, principio activo de Moloc ha mostrado una gran eficacia en el control

del dolor musculoesqueltico y la inflamacin, adems de que fue bien tolerado, en

perros en un estudio realizado en Holanda en 2002 (Nell et al, 2002). Leves a

moderadas erosiones gstricas se desarrollaron en el 50% de los perros

e

dosis recomendada) fueron administradas a perros por 28 das. Como en el caso de

todos los AINES, la atencin cuidadosa a las dosis es importante (Mathews, 2000).

E

perros, los resultados mostraron resolucin en la sintomatologa en los animales

sometidos a la administracin de meloxicam, habindose utilizado, tambin, carprofeno

y frmacos nutraceuticos en la investigacin ( Moreau et al, 2003).

Foto 4. Displasia de cadera.

10.0 EFICACIA TERAPEUTICA EN OTRAS ENTIDADES PATOLGICAS

Caractersticas clave:

- meloxicam (Moloc )ha sido utilizado con xito en varios procedimientos

quirrgicos, solo o en combinacin, para el control de la analgesia

posquirrgica.

- Meloxicam (Moloc )tambin mostr tener efecto analgsico en la dermatitis

aguda del perro.

En un estudio en el ao 1996, el meloxicam, principio activo de Moloc no ha

influenciado la presin sangunea, frecuencia cardiaca, electrocardiograma y el volumen

luenci la presin sangunea,

frecuencia cardiaca y el volumen minuto respiratorio de perros anestesiados (Engelhardt

et

realizada ovario histerectoma (OVH) selectiva demostraron

sign ic fue

admini torfanol, que

experim or segn sus test, en las primeras 12 horas post quirrgicas. Este

estu o

analgesia post quirrgica que el butorfanol (Caulkett, 2003). Incluso, Budsberg y

colaboradores en 2002 encontraron que la utilizacin de meloxicam en combinacin con

utilizacin de dos dosis perioperativas de butorfanol. El Meloxicam, Principio activo de

minuto respiratorio de gatos anestesiados y tampoco inf

al, 1996).

Perras a las que les fue

if ativamente menos dolor, en sus respectivos test de dolor, cuando les

strado meloxicam a diferencia de las que fueron medicadas con bu

entaron mas dol

di sugiere que frmacos basados en el meloxicam (Moloc ) produce mejor

butorfanol en forma preoperativa produce mejor analgesia en el post quirrgico que la

Moloc tambin ha mostrado tener un efecto analgsico en la dermatitis aguda en

perros (Viking, 2002).

Foto 5. Dermatitis en almohadillas digitales de un perro.

Evidencia de excelentes

resultados en el manejo teraputico del dolor con el Meloxicam

loc ) ha sido reportadas en varias fuentes. Fowler et al, 2003, report que la

combinacin de anestesia epidural con morfina y mepivacaina mas la administracin de

meloxicam en perros durante la correccin quirrgica de la ruptura de ligamento

cruzado craneal, demostr disminucin en los resultados del test de dolor para los

perros sometidos a la investigacin. Este estudio mostr que la analgesia lograda

intraquirurgicamente y postquirurgicamente por la combinacin de meloxicam y

anestesia epidural es mejor que la analgesia proveda por la anestesia local sola, incluso

mantenindose hasta por 24 horas despus de su administracin, tambin se ha

reportado su uso en ciruga cardiovascular, utilizado en la analgesia post quirrgica

( Brisson, 2001

(Mo

).

11.0 DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN

Moloc se administra por va oral.

Moloc se puede administrar con o sin alimentos.

La dosis inicial de Moloc es de 0.2 mg\kg, seguida de una dosis diaria de 0.1mg/kg.

se presenta en cajas de 10 tabletas, con agradable sabor a miel, con 1 y 4 mg de

eloxicam.

Conservacin al am

so veterinario

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butorphanol with those of meloxi ovariohysterectomy in dogs. Can

Debido a la falta de efectos sobre la funcin plaquetaria, Moloc puede ser

administrado pre y perioperatoriamente para el manejo de la analgesia posquirrgica.

Debe usarse con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica o renal

Presentacin

Moloc

m

paro del calor, la luz y la humedad.

U

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El dolor puede ser el resultado de la estimulacin de los receptores del dolor (nociceptores) que se localizan en las tres zonas corporales principales: la piel, estructuras msculo esquelticas y vsceras. Los nociceptores cutneos, los menos diferenciados de todas las neuronas implicadas en la sensacin somtica, transducen los estmulos mecnicos, trmicos o qumicos en potenciales de accin que se transmiten a lo largo de sus axones a la mdula espinal. Las neuronas aferentes primarias detectan los estmulos nocivos (que daan los tejidos). 2.0 EICOSANOIDES INFLAMACIN Y DOLOR Caractersticas clave: - El mecanismo de accin de los AINES en la COX es el de un inhibidor COX-1COX-2mRNA2.8 kB4.5 kBProtena72 kDa 600-601 aminocidos72 kDa, 603-604 aminocidosHomologaAminocidos: 90% entre especies para ambas enzimas COX-1 y COX-2DiferenciasLos glucocorticoides inhiben la expresin de la COX-2, no de la COX-1RegulacinConstitutivaInducibleExpresin tisularMayora de tejidos, particularmente plaquetas, estmago, rinInducida por estmulos inflamatorios4.0 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES) Meloxicam MolocPERROS

5.0 GENERALIDADES Figura 6: Ciclooxigenasa-2. La enzima es un dmero de dos subunidades idnticas, y cada subunidad contiene dos sitios activos separados. El sitio activo de la ciclooxigenasa, que realiza la primera reaccin en la sntesis de prostaglandinas, es hallado profundo dentro de un bolsillo que se abre hacia una membrana, permitiendo un fcil acceso al cido araquidnico insoluble. En la ilustracin de la derecha , la molcula del frmaco antiinflamatorio no esteroidal se observa en verde unida al interior del bolsillo. El sitio activo de la peroxidasa es en la superficie superior de la enzima. ( Tomado de The Oncologist, Vol. 5, No. 2, 169-171, April 2000. David S. Goodsell The Molecular Perspective: Cyclooxygenase-2 ) 6.0 Moloc (MELOXICAM) Figura 7. Ciclooxigenasa- 2 en accin. Ciclooxigenasa-2 (rojo) se halla en el retculo endoplsmico liso y en la membrana nuclear. La enzima extrae cido araquidnico (naranja) directamente desde la membrana. La molcula resultante es liberada y luego es modificada por el sitio activo de la peroxidasa, que se halla en el retculo endoplsmico. Otras enzimas realizan los retoques finales y la prostaglandina madura (molculas amarillas en forma de V) se difunde fuera de la clula hacia sus objetivos. ( Tomado de The Oncologist, Vol. 5, No. 2, 169-171, April 2000. David S. Goodsell The Molecular Perspective: Cyclooxygenase-2 ) RATIO COX-2/COX-17.0 ANTIINFLAMATORIOS Y FUNCIN INTESTINAL 8.0 REACCIONES ADVERSAS 9.0 LA OSTEOARTRITIS (OA) Y LOS AINES

11.0 DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN Presentacin REFERENCIAS

Jones C, Budsberg S. Physiologic characteristics and clinical importance of the cyclooxygenase isoforms in dogs and cats. JAVMA. 217: sept, 2000.