sulodéxido para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente

8/17/2019 Sulodéxido Para La Prevención de La Enfermedad Tromboembólica Venosa Recurrente

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Sulodéxido para la Prevención de la enfermedad tromboembólicavenosa recurrente

El Sulodexide en la prevención secundaria del recurrente Trombosis

Venosa Profunda (SURVET) Estudio: un ensao controlado conplacebo multicéntrico! aleatori"ado! doble cie#o!

$ntecedentes Los pacientes con una un primer episodio de tromboembolismo venosono provocado, tienen un alto riesgo de recurrencia después de lainterrupción de la terapia anticoagulante. La extensión de la anticoagulaciónreduce el riesgo de recurrencia, pero se asocia con aumento de lahemorragia. Sulodéxido, un glicosaminoglicano, ejerce antitrombótico yacciones profbrinolytic con un bajo riesgo de sangrado cuando seadministra por vía oral, pero su benefcio para la prevención deltromboembolismo venoso recurrente no es bien conocida.

%étodos resultados! en este estudio multicéntrico, doble ciego del estudio, 615 pacientes con tromboembolismo venoso no provocado por primera vez que habíacompletado a !" meses de tratamiento con anticoagulantes orales #ueronasignados aleatoriamente a $%% unidades sulodéxido lipasémica dos vecesal día o placebo durante " a&os, en 'dem(s de medias el(sticas. )l criterioprincipal de efcacia #ue la recurrencia de tromboembolismo venoso. Lahemorragia mayor o clínicamente relevante #ue la variable principal deseguridad. )l tromboembolismo venoso se repitió en !$ de los %* pacientesque recibieron sulodéxido y en % de los %+ pacientes que recibieronplacebo ra-ón de riesgo %,/01 intervalo de confan-a del 0$2 3456 %,"* a%,0"1 7 8 %,%"9. )l an(lisis en el que perdió durante el seguimiento #ue

asignado al #racaso produjo una relación de riesgo entre los tratados #rentea los sujetos de control de %,$/ intervalo de confan-a del 0$2, %,$ hasta%,+$1 p 8 %,%%09. :o se produjeron episodios de sangrado1 " pacientes encada grupo de tratamiento tuvieron un episodio de hemorragia clínicamenterelevante. Los eventos adversos #ueron similares en los " grupos.

&onclusión - Sulodexide da después de la interrupción del tratamientoanticoagulante reduce el riesgo de recurrencia en pacientes contromboembolismo venoso no provocado, sin un aumento aparente delriesgo de sangrado.

Ensao &l'nico -URL Re#istro: https://!clinicaltrialsregister!eu/! "denti#icador: n;mero )udra5<"%%0=%!>0"=**. 5irculation "%!$1 !".. !+0!=!+0* ?@4 !%.!!>! A54B5CL'0%.9

Palabras clave: glicosaminoglicanos, el juicio, la recurrencia detromboembolismo venoso controlado aleatori-ado

)l riesgo de recurrencia de tromboembolismo venoso


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del "%2 de los pacientes tienen una recurrencia dentro de " a&os despuésde la interrupción del tratamiento con un antagonista de la vitamina F'EF9.)xtendiendo el tratamiento con 'EF reduce el riesgo de recurrencia,pero aumenta el riesgo de sangrado, así como la inconveniencia y los costosde monitoreo de laboratorio y ajustes de dosis. Los e#ectos de losanticoagulantes no 'EF orales m(s nuevos para el tratamiento de eventosde


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ise*o de estudio e intervención

SCBE)< #ue un estudio multicéntrico, multinacional, aleatori-ado, dobleciego, de grupos paralelos, ensayo clínico controlado con placebo. Lospacientes elegibles se asignaron al tratamiento durante " a&os con

sulodéxido oral c(psulas unitarias " J "$% lipasémica dos veces al día9 oplacebo en una proporción de ! ! en base a una lista de aleatori-acióngenerada por computadora en bloques de / producidas por una unidadoperativa independiente . )sta misma unidad también empaquetado dedrogas y placebo equivalente en unidades de tratamiento de aspectoidéntico, ! para cada paciente aleatori-ado, identifcado exclusivamente porel n;mero de aleatori-ación. )l reclutamiento de pacientes, médicos,médicos o #armacéuticos que entregan los tratamientos de las unidades, losmédicos o técnicos de evaluación de los resultados, y los miembros del5omité ?irectivo estaban cegados a la intervención y al tama&o de bloquehasta el fnal del an(lisis estadístico. 5ada unidad de tratamientonumerados secuencialmente #ue acompa&ada por un sobre opaco, sellados

que permitió el desenmascaramiento del tratamiento individual del pacienteen caso de necesidad. La aleatori-ación se produjo dentro de ! a !"semanas después de 'EF se había retirado, con el paciente asignado a launidad de tratamiento con el n;mero m(s bajo disponible en el centro deestudios correspondiente.

%edidas de resultado

Los miembros del comité central de adjudicación que no teníanconocimiento de las asignaciones de grupo y que revisaron todos los datosen bruto de los pacientes evaluados todos los eventos de resultado del

estudio sospechosos. )l criterio principal de efcacia #ue la recurrenciasintom(tica, objetivamente confrmado de


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contactado por telé#ono todos los meses entre los ex(menes. )n caso desíntomas que indican que se produjo un punto fnal, el paciente #ue invitadoal centro de re#erencia para una entrevista no planifcado. 0"=**httpsAAKKK.clinicaltrialsregister.euActr=searchAsearchquery8SCBE)"% pacientes !%

por grupo9 tenía el 0%2 de potencia para demostrar la superioridad desulodéxido sobre el placebo en un nivel de " caras de +,+5! el an(lisis deefcacia primaria, que considera todos los eventos de resultado que seproducen desde la aleatori-ación hasta el fnal del tratamiento, se reali-ó deacuerdo con el principio de intención de tratar 4


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aleatori-ación. Se llevó a cabo un Utodos los #allos deU an(lisis de efcacia enel cual todos los pacientes en los que se disponía eran considerados comohaber tenido un evento #allo9 no hay in#ormación sobre el estado de salud alos "/ meses, las proporciones de #racasos se compararon mediante laprueba de probabilidad exacta de Misher, y la ra-ón de riesgo y la incidenciade 45 0$2 se estimaron con V e74B

Uen B. el resultado para los pacientes

perdidos durante el seguimiento también se estimó mediante la asignacióndel resultado del vecino m(s cercano estimado por puntaje de propensión,calculado a partir de los mismos predictores como para el regresión de 5oxexcepto el tratamiento. Cn an(lisis de sensibilidad adicional se llevó a caboen la población por protocolo que incluyó a todos los pacientes de lapoblación 4"0 pacientes #ueronexaminados en / centros en * países europeos. )l seguimiento se cerró enmayo de "%!/. ?oce pacientes se proyectar(n #racasos1 >!* se incluyeronen la población de seguridad. ?os pacientes #ueron excluidos del an(lisis deefcacia debido a ra-ones administrativas ! era el ;nico individuo reclutadoen ! de los países de planifcación, y ! introducidos en dos ocasiones en laprueba en " sitios di#erentes, y la primera entrada se excluyó del an(lisis de

efcacia. Cn total de %+ pacientes recibieron placebo y %* sulodéxidorecibido por una duración media de ",0 meses. La revisión cegado por el5omité ?irectivo estudio incluyó a $"! pacientes en el an(lisis perprotocolMigura !9. )l #(rmaco del estudio se suspendió prematuramente en "+pacientes sulodéxido dado 0,!29 y en "0 pacientes tratados con placebo0,/21 Migura !9. :o hubo di#erencias signifcativas entre los grupos en lascaracterísticas basales de los pacientes


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por década1 45 del 0$2, !,%> a !,>$1 7 8 %,%!9 y el sexo masculino ra-ón deriesgo, ",/$1 45 del 0$2, !,"$ a /,*+1 7 8 %,%!9. :o se encontró asociaciónentre la 1 p 8 %,*!9, país p 8 %,%09, o evento de índice ra-ónde riesgo, !,>*1 45 del 0$2, %,> a /,//1 7 8 %,%9. Rajo el supuesto deUtodas las #allasU, la proporción de #racasos entre los sujetos de control erade /+ %+ o el !$,>2 45 del 0$2, !!,*="%,!9 y que entre los pacientestratados #ue de "> de %* o +,$2 45 del 0$2, $.>= !","1 p 8 %,%%0, pruebade Misher9. La ra-ón de riesgo incidencia de #racaso entre los pacientestratados #ue de %,$/ 45 0$2, %,$=%,+$9 en comparación con los sujetoscontrol. Los resultados del an(lisis de logística ajustado por los mismos#actores de con#usión indicados para el an(lisis de 5ox se in#orman en eltexto y en la 9. )n la población por protocolo,

,++1 7 8 %,0+9.

os puntos -nales secundarios

4ndividualmente, ninguno de los criterios de valoración secundariosdefnidos en el protocolo era lo sufcientemente #recuentes como para

justifcar un an(lisis por separado detalles en la ;nica línea Suplemento de

?atos9. La incidencia total de eventos vasculares primarios y secundarios#ue de / de %+ !/,%21 45 del 0$2, !%,=!+,9 en los sujetos de control y


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"" de %* *,"21 45 del 0$2, %/A%$ a !%A%>9 entre los pacientes tratados p8 %,%%+, test de Misher1


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nonmajor mayor o clínicamente relevante ,"2 versus ",2, $,2 #rente a!,+2, y >,%2 versus !,"2, respectivamente9. :uestro estudio, sin embargo,tiene algunas limitaciones. La incidencia total de eventos de califcación #uemenor de lo esperado, pero similar a la de otros ensayos. Cn en#oquepreventivo mejor durante el período inmediatamente después de lossucesos de índice y la aplicación tal ve- m(s #recuente de la terapia decompresión en la población estudiada podría haber contribuido a disminuiresta incidencia que, sin embargo, en el marco del Utodos los #allos Vsupuesto estaba cerca de la prevista en el c(lculo del tama&o demuestra. La menor incidencia de criterio de valoración principal aparece, porlo tanto poco probable que haber sesgado la estimación del tama&o dele#ecto. La proporción de pacientes ingresados en el estudio con losprincipales violaciónes de protocolo era m(s grande de lo esperado. )stasviolaciónes incluyen casos en menor medida tratamiento anticoagulantem(s largo o m(s corto intervalo de retirada anticoagulante de laaleatori-ación9 y un mayor menor o ning;n tratamiento anticoagulante ointervalo sin tratamiento mucho antes de la aleatori-ación9 riesgo. :inguno

de estos #actores a#ectó signifcativamente el riesgo de recurrencia en elan(lisis multivariable. 'dem(s, los resultados en la población por protocolo#ueron similares a los de la población 4 de "0%9 podrían exhibir una ra-ón de riesgo de G!.$

cuando no se controla. 7or ;ltimo, se reali-ó una serie de an(lisis desensibilidad aplicando el resultado del vecino m(s próximo a los pacientesperdidos durante el seguimiento mediante la puntuación de propensión, que#ue considerado esencialmente independiente de cualquier supuesto yclínicamente m(s fable m(s detalles se dan en la ;nica línea Suplementode datos9. )stos an(lisis arrojaron índices de riesgo entre %,// 45 0$2, %,""=%,+>1 p 8 %,%!/9 y %,$/ 45 0$2, %,%=%,0>1 p 8 %,%/$9. La combinación delos resultados del an(lisis de supervivencia, los que bajo el supuesto deUtodas las #allasU, los estimados por los an(lisis de sensibilidad en particularmediante la puntuación de la propensión9, y los estimados por protocolo,todo comparables entre sí, sugiere que los sujetos que abandonaron el

estudio prematuramente #uera un subconjunto aleatorio de la poblacióntotal y que las estimaciones del tama&o del e#ecto eran sufcientemente


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precisos para todos los fnes pr(cticos. La proporción de pacientes conembolia pulmonar como el evento inicial #ue baja *,>29. 7or tanto, losresultados de este estudio deben ser considerados mal aplicable a estasubpoblación específca. La seguridad #ue #avorable, sin acontecimientosadversos inesperados, probablemente en correlación con el tratamiento ylos riesgos clínicamente irrelevantes de sangrado a pesar de los " a&os detratamiento continuado. 5abe se&alar, sin embargo, que la ausencia dehemorragia grave podría haber una posibilidad de encontrar porque esteestudio #ue sufciente para detectar eventos que ocurren con #recuenciamuy peque&o.

conclusiones

)l tratamiento con sulodéxido oral a $%% unidades lipasémica dos veces aldía durante " a&os junto con la terapia de compresión se redujo laincidencia de recurrencia de eventos tromboembólicos sin riesgosdetectables para la seguridad del paciente. Las investigaciones #uturas

deberían examinar si un e#ecto similar se puede obtener después deltratamiento del caso índice con 'EF no anticoagulantes orales1 si hay unasuma de e#ectos con la aspirina1 si la prevención de la recurrencia podríaigualmente reali-arse con sulodexida, antiplaquetarios o anticoagulaciónextendido1 y si los subgrupos específcos son m(s o menos probabilidadesde benefciarse de sulodéxido u otros tratamientos.

Expresiones de #ratitud

)stamos en deuda con todos los pacientes que aceptaron participar en esteestudio y en todos los centros clínicos enumerados en la línea de sólo

Suplemento de ?atos9 que contribuyeron a la contratación de lospacientes. 5omité de )studio )l estudio SCBE)< #ue supervisado por uncomité directivo de expertos ?res 'ndreo--i, ?avX, y 7alareti. )l mismocomité, teniendo acceso cegado completo a todos los datos, actuó tambiéncomo comisión de adjudicación para defnir la ocurrencia de eventos y laatribución de los sujetos individuales a las poblaciones de an(lisis, despuésde lo cual se congeló la base de datos. )l mismo comité supervisa el an(lisisestadístico, el cual se llevó a cabo cegado por el estadístico del estudio ?r.Rignamini9 en la base de datos congelados.

.uentes de -nanciación

)l estudio #ue fnanciado por 'l#a Qassermann, #abricante de sulodéxido.

revelaciones

?r. 'ndreo--i recibido honorarios de consultoría o donaciones porcon#erencias de Iediolanum Marmaceutici, 'l#a Qassermann, y Laboratorios)lmor. ?res Rignamini y ?avX recibieron honorarios de consultoría de RayerDealthcare y 'l#a Qassermann. ?r. 7alareti recibido honorarios deconsultoría de 'l#a Qassermann y ?aiichi SanPyo=, así como honorarios porcon#erencias de Qer#en Yroup y Stago. ?r. SoPurenPo recibido subvencionespor con#erencias de 'l#a Qassermann y Sanof. Los otros autores reportanning;n conZicto.


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Perspectiva cl'nica

Los pacientes con tromboembolismo venoso no provocado corren un altoriesgo de recidiva después de la interrupción del tratamiento conantagonistas de la vitamina F 'EF9. )xtendiendo el tratamiento con 'EF

reduce el riesgo de recurrencia, pero aumenta el riesgo de sangrado. )n lapr(ctica clínica, los 'EF son generalmente interrumpieron cuando lapercepción del riesgo de sangrado mayor que el riesgo de recurrencia. Los#(rmacos con actividad antitrombótica de bajo o ning;n riesgo de sangradoy menos agresivos pueden representar alternativas adecuadas paracontinuar la anticoagulación con 'EF, o los pacientes deben ser dada;nicamente a la gestión #ísica medias el(sticas9 en caso de duda. Las tasasde sangrado en general, in#eriores a los 'EF y la efcacia no in#eriores a los'EF se ha demostrado por la m(s reciente no 'EF. Sin embargo, encomparación con el placebo, la anticoagulación prolongada con dabigatr(n,rivaroxaban, apixaban o, a pesar de la reducción del riesgo de recurrenciade tromboembolismo venoso, lleva a un mayor riesgo de hemorragia mayor

o nonmajor clínicamente relevante. Los datos agrupados de la Kar#arina yaspirina Q'BM'S'9 y aspirina para prevenir recurrente en#ermedadtromboembólica venosa 'S74B)9 ensayos mostraron una reducciónsignifcativa del riesgo de recurrencia de la en#ermedad tromboembólicavenosa, aunque en menor medida que con el nuevo no 'EF, pero siguesiendo un resultado peor que el placebo en cuanto a la aparición dehemorragias clínicamente relevantes. )n los " a&os de tratamiento en elSulodexide en la prevención secundaria del recurrente "0 pacientes #ueron seleccionados

* Se niega a iniciar el tratamiento

$ criterios de inclusión violados

>!* pacientes #ueron sometidos a la aleatori-ación

%+ #ueron asignados a recibir sulodéxido

%+ sulodéxido Becibido

%+ se incluyeron en el an(lisis de seguridad

! exclusión 'dministrativo%* se incluyeron en el an(lisis de efcacia


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!> violaron el protocolo

7erdido durante el seguimiento : 8 $9

retiró su consentimiento

" se perdieron durante el seguimiento

?iscontinuados intervención : 8 "9

0 ?e manera espont(nea se retiraron

* eventos adversos Dad

/ #ueron retiradas por el 4nvestigador

! muerto por causas distintas de se incluyeron en el an(lisis de sensibilidad por protocolo

%0 #ueron asignados para recibir placebo

%0 recibieron placebo

%0 se incluyeron en el an(lisis de seguridad

! exclusión 'dministrativo

%+ se incluyeron en el an(lisis de efcacia

"! violó el protocolo

7erdido durante el seguimiento : 8 !%9

* retiró su consentimiento

se perdieron durante el seguimiento

?iscontinuados intervención : 8 !09

* ?e manera espont(nea se retiraron

eventos adversos Dad

$ #ueron retiradas por el 4nvestigador

#allecieron por causas distintas de


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"$+ se incluyeron en el an(lisis de sensibilidad por protocolo

Tabla /0 &aracter'sticas demo#r+-cas cl'nicas de los pacientesse#1n el #rupo de estudio

5aracterística

Sulodexide n 8 %*9

7lacebo n 8 %+9

)dad, media . S?, y

)l sexo masculino, n 29

:egro, n 29

7aís, n 29

Bep;blica 5heca

4talia

7olonia

Bumania

Busia

)slovaquia

evento 5ódigos de 5lasifcación

La trombosis venosa pro#unda, n 29

La embolia pulmonar, n 29


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an(lisis de riesgo después de ajustar por edad, sexo, índice de eventoembolia pulmonar o trombosis venosa pro#unda9, la duración deltratamiento anticoagulante, y la hora de fnali-ación de la terapia deanticoagulación de la aleatori-ación.

Tabla 20 31mero de eventos de resultado e acuerdo con la&omisión de Estudio

)vento

Sulodexide n 8 %*9

7lacebo n 8 %+9

5ociente de riesgos 0$2 549


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Sulodéxido para la 7revención de la en#ermedad tromboembólica venosarecurrente )l )studio SCBE)

sulodéxido para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente

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