SOCIETAT CATALANA DE CARDIOLOGIA

ELECfROFISIOLOGIA Y HEMODINÁMICA DE UN AGENTE BRADICARDIZANTE ESPECíFICO.

ESTUDIO EXPERIMENTAL EN EL PERRO*

R. Ü TER RODRÍGUEZ, J. M. DOMÍNGUEZ DE ROZAS,

c. CREXELL S FIGUERAS, A. CASELLAS BERNAT

INTRODUCCIÓN.- Siguiendo el protocolo habitual de investigación con los derivados de todo nuevo principio químico con actividad far­macológica se han desarrollado otros nuevos productos partiendo del núceo activo de las 2-6 d.iclorofenilamino-2-irnidazolina o donidina. Entre ellos se eligió la N-allylclonidina o alinidina debido a que en sus evaluaciones farmacológicas previas, mostró un evidente efecto bradicar­dizante, y una buena relación entre las dosis activa y tóxica. Los estu­dios experimentales 5 iniciales demuestran que no tiene efectos coli­nérgicos ni beta-bloqueadores y que tampoco es un antagonista del Ca++. Esta enérgica acción bradicardizante parece ejercerla directamente sobre el nodo sinusal. Su acción no es anestésica local y no se antago­niza con tetrodotoxina.

Los trabajos farmacológicos experimentales 7"8 llevados a cabo hasta

la fecha en diversas especies de animales, rata, cobaya y gato muestran una clara disminución de la fercuencia sinusal. Este efecto se ha obser­vado incluso en el animal «espinal», lo que excluye su origen central y también se ha apreciado en preparaciones de aurícula aislada de cobaya, lo que excluye el que se deba a un incremento del tono vagal. Esta acción parece no ejercerse a través del sistema nervioso vegetativo y sugiere se lleve a cabo directamente sobre las células marcapaso del nodo sinusal.

A pesar de tratarse de un derivado de la clonidina que se util iza en clínica como hjpotensor no mantiene esta acción a las dosis en que se obsreva el efecto bradicardizante, ni se han comprobado otras acciones valorables en otros órganos o sistemas.

• Premi de la Societat a la miUor comunicació 1979/80.

R. OTER RODRÍGUEZ Y COLS. ELECTROFTSIOLOGÍA Y JI EMOOINÁMICA 447

Esta acc10n se aprecia tanto tras su administración endovenosa como entérica y parece prolongarse durante varias horas. La eliminación se realiza en su mayor parte por vía renal ( 60 %) Dado el interés teórico y sus posibilidades de aplicación en clínica cardiológica de dicho efecto bradicardizante específico consideramos de sumo interés proceder a evaluar este producto tanto desde el punto de vista electrofisiológico como hemodinámico utilizando el perro como animal de experimentación.

MATERIAL Y MÉTODO.- Hemos estudiado los efectos agudos de la administración de una dosis única de alinidina de 2,5 mgr/kg. por vía e. v. en 15 perros mestizos, tras ser anestesiados con tiopental sódi­co (25 mgr/kg. por vía e. v.), intubados y conectados a respirad01 mecánico con inhalación de aire ambiental. En 9 se llevó a cabo un estudio electrofisiológico y en los 6 restantes una valoración de los parámetros hemodinámicos. A. Estudios electrofisiológico: El método seguido fue el de rutina que se lleva a cabo en todo laboratorio de electrofisiología analizando los efectos del producto sobre la función del nodo sinusal, la conduc ción aurícula-ventricular y la excitabilidad auricular y ventricular. A.l. Función sinusal: Como parámetros a valorar se selecciona­ron: la frecuencia sinusal espontánea (F. C.), el tiempo de recuperación sinusal máximo corregido (TRSC Mx) y el tiempo de conducción sino­auricular (TCSA). El TRSC Mx se definió como la pausa máxima obtenida tras cese de «pacing» auricular, mantenido durante 30 seg. hasta la aparición de una primera onda P sinusal. Dicho pacing se llevó a cabo con incre­mentos de 25 en 25 l. p. m. partiendo de una frecuencia ligeramente superior a la frecuencia sinusal basal y hasta llegar a la frecuencia auricular en la que se observaba fenómeno de Wenckebach en la conduc­ción aurícula-ventricular. Estos intervalos medidos se corrigieron res­tándoles el valor del ciclo sinusal espontáneo. El TCSA se definió como el tiempo medio de conducción sino­auricular y se obtuvo con la técnica del extraestímulo sincronizado siguiendo el método descrito por BIGGER y STRAUSS.2 A.2. Conducción aurícula-ventricular: Tras obtener el elecrrogra­ma del haz de His se midieron los intervalos de conducción habituales. Por medio de <<pacing» auricular a frecuencias progresivamente crecien­tes, con intervalos de 1 minuto, se determinó el punto de Wenckebach, o nivel de «pacing» auricular con el que aparece por primera vez blo­queo A-V de 2.0 grado del tipo Mobitz I, en la conducción aurícula-ven­tricular. Tras ello mediante la técnica del extrae~tímulo sincronizado Y programable se procedió a calcular los períod<'S refractados de la conducción A-V.

448 ANNALS DE MEDICINA

A.3. Excitabilidad auricular y ventricular: Se determinaron los períodos refractarios efectivos auricular (PREA) y ventricular (PREV),

mediante la técnica del extraestímulo fijando previamente la frecuencia

cardíaca mediante «pacing» auricular o ventricular respectivamente,

para mantener constante la longitud del ciclo antes y después de la admi­

nistración del producto objeto de valoración. B. Estudio hemodinámico: Tras la introducción por técnica de

Seldinger de un catéter de Swann-Ganz 1F hasta una rama de la arteria

pulmonar y mediante termodilución se procedió a medir el gasto cardíaco

que se expresó en forma de índice cardíaco (IC) en l/min/m2, índice

de volumen sistólico (IVS) en ml/latido/m2 e índice de trabajo sistó­

lico (ITS) en Gm-m/m2. Con otro catéter introducido en la cavidad

ventricular izquierda se midieron las presiones sistólica (PSVI) y tete­

diastólica (PDVI). Estos parámetros se obtuvieron antes de la adminis­tración del producto, inmediatamente después, y a los 15 y 45 minutos

tras su administración, y de nuevo tras la inyección rápida e. v. de un

a gen te estimulante beta-adrenérgico ( orci prenalina ).

RESULTADOS .

A. Electrofisiología: A.l. Función sinusal: Tal como se aprecia en la figura 1 el descen­

so medio obtenid0 en la frecuencia cardíaca sinusal fue llamativo, del

ESTUDIO ELECTROFISIOLOGICO EN NUEVE PERROS ANESTESIADOS

l.- FUNCION DEL NODO SINUSAL

- ' p< 0.001 -. = p <0.001

··• = p < O.Ot • - •• ' p > 0.05 .

Ftc. 1

R. OTER RODRÍGUEZ Y COLS. ELECTROFLSIOLOCÍA Y HEMOD!N'ÁMlCA 449

orden del 43 % en el momento del máximo efecto. Siendo la diferen­cia estadísticamente muy significativa ( p < 0,001 ). Este descenso que en ocasiones llegó a ser aparatoso se corrigió inmediatamente tras la administración e. v. de un betaestimulante adrenérgico, por lo que excluimos que el mecanismo sea a través de un bloqueo de Jos recep­tores beta. El TRSC Mx se incrementó también de forma significativa (p < 0,01) y el TCSA mostró una prolongación en su valor medio, pero la diferencia no fue significativa (p > 0,05) debido a una disper­sión de los valores individuales, pero merece destacarse que algunos de los perros estudiados mostraron bradiarritmias severas, incluso con apa­rición de bloqueo sino-auricular de segundo grado. A.2. Conducción A-V: En la figura 2 se exponen las variaciones que mostraron algunos de los parámetros que seleccionamos como más demostrativos: El punto de Wenckebach y los períodos refractarios efectivo (PREN) y funcional (PRFN) del nodo A-V.

[J - CONDUCCION AURICULO-VENTRICULAR

· = P < 0.05 ~ · = P" 0.01

.... p < 0.001

FIG. 2

••

"""

El punto de Wenckebach se expresa en longitud del ciclo auricular en milisegundos y los PREN y PRFN en milisegundos. Sus variaciones expresan una disminución de la velocidad de conducción y un alarga-

450 ANNALS DE MEDICINA

miento de los períodos refractarios en dicha estructura, con variaciones estadísticamente significa ti vas.

A.3. Excitabilidad auricular y ventricular: En la figura 3 se apre­cia que los cambios inducidos en los PREA y PREV fueron discretos y poco significativos; con tendencia a disminuir el período refractario efectivo auricular y a aumentar el ventricular.

lll.- PERIODOS REFRACTARIOS AURICULAR Y VENTRICULAR

• = p > 0.05 ,, = p<O.OS

B. Hemodinámica:

FIG. 3

En la tabla IV se expresan las variaciones de la FC, IC, IVS, ITS, PSVI y PDVI, tras la administración de la alinidina, al minuto, 15' y 45', así como la respuesta a la administración de un estimulante beta­adrenérgico. Del examen de dicha tabla podemos resumir que:

1) La FC diminuye de forma significativa, tal como ya esperá­bamos.

2) El IC desciende de forma asimismo significativa manteniéndose o tendiendo a incrementar ligeramente el IVS. Siendo este incremento menor de lo esperado.

3) El ITS no varía de forma significativa. 4) La PSVI disminuye ligeramente y la PDVI se eleva de forma

claramente significativa.

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5) Estos cambios traducen un efecto hemodinámico deletéreo, pero en parte esperado, de la alinidina, a consecuencia fundamental­mente de la bradicardia que ocasiona una clara disminución del flujo/ minuto y que no se acompaña de un efecto compensador a través de un incremento de la fuerza de contracción y por tanto del volumen sistólico. Las variaciones en las presiones son consecutivas a dichos cambios.

6) La administración de un beta-estimulan adrenérgico corrige de forma inmediata dicha situación y produce incluso un estado hiper­cinético.

HFCIOS HE>-!OOINAMICOS DEL ST-567 EN SEIS PERROS ANESTESIADOS

CON1ROl l min ISrnúi ~ mln AWPENT

F.C .. ... l/m1n 158. 21 lQI < 12 71<!1 59 t 15 144 •n

I.C u :o.s 3.2 t 0.4 :u! 0.& 1.9 tos 6. 1.5 l/mlntM'

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-· !1< 001

FIG. 4

DrscusróN. - Los cambios inducidos en los parámetros electrofisio­lógicos demuestran que la alinidina es un agente btadicardizante enér­gico, depresor de la función sinusal, con prolongación en ocasiones exagerada, a la dosis ensayada de los tiempos de recuperación del auto­matismo sinusal espontáneo tras «pacing» auricular y del tiempo medio de conducción sino-auricular. En algunas ocasiones llegamos a observar la aparición de bradiarritmias severas y bloqueo sino-auricular.

Al mismo tiempo se observa una moderada depresión de la función del nodo A-V, con incremento de sus períodos refractarios. Estos efec-

452 ANNALS DE MBDICINA

tos fueron mucho menos marcados que a nivel sinusal. En ningún caso apareció un bloqueo auriculoventricular de forma espontánea. Los tiem­pos de conducción intrahisiano y del tejido His-Purkinje no mostraron modificaciones.

En dos casos, no incluidos en el apartado de resultados se procedió a administrar el total de la dosis de alinídina de 2,5 mgr/kg, en dosis fraccionadas, de 0,5 mg/kg. con intervalos de 10 minutos, para observar el efecto acumulativo. En los intervalos entre las dosis se procedió a obtener la FC los tiempos de conducción A-V (AH y HV), los TRSC en 2 nivelés de «pacing» auricular y el punto de Wenckebach. De los resultados obtenidos se deduce que la acción depresora de la función sinusal se va mostrando de forma progresiva y en relación directa a la dosis acumulada y que por el contrario el efecto depresor de la conduc­ción nodal sólo aparece al alcanzar la dosis máxima administrada de 2,5 mg/kg. Dosis tras la cual la depresión sinusal es ya severa.

La administración de un agente beta-es timulan te adrenérgico por vía e. v. retorna rápidamente todos los parámetros electrofisiológicos a niveles similares a los basales. Lo que aboga a favor de que el efecto de esta sustancia no sólo es rápidamente t·eversible sino que no se con­sigue a través de un bloqueo de los receptores beta que al estar indem­nes responden a su estimulación.

Los cambios observados en los parámetros hemodinámicos sugieren que la bradicardia es la principal responsable del descenso del gasto cardíaco. La mayor duración de la diástole permite un mayor volumen y por tanto una presión más alta al {mal de la misma. Esto, por la ley de Starling, debiera condicionar un incremento en el volumen de eyección, lo que no se obesrva a pesar de que exista una cierta tenden­cia a ello. Por lo tanto, hemos de invocar una factor inottópico nega­tivo. En otros trabajos experimentales 6 ya ha sido observado, pero se corrige si se mantiene constante la frecuencia cardíaca mediante «pacing» auricular. Este hecho sugiere que la disminución de contractilidad de­penda también de la bradicatdia (efecto Treppe) . La discreta disminu­ción de la presión sistólica generada por el ventrículo izquierdo que sólo muestra un descenso significativo a los 45 minutos sería una con­secuencia de la alteración hemodinámica descrita.

A pesar de lo citado, el trabajo cardíaco muestra pocas variaciones. El moderado descenso de la tensión arterial se neutraliza con el ligero incremento del volumen de eyección resultando en cambios poco signi­ficativos.

Al igual que ocurría con los parámetros electrofisiológicos la admi­rüstración de ordprenalina por vía e. v. produce un incremento notable de la contractilidad con desplazamiento hacia la izquierda y arriba en el diagrama de Starling, apoyando la hipótesis de que los cambios hemo-

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dinámicos observados bajo la acción de alinidina no se deben a un blo­queo de los receptores beta-adrenérgicos.

CONCLUSIONES. 1) La alinidina disminuye de forma muy significa tiva la frecuen­cia cardíaca (p < 0,001 ), prolonga el tiempo de recuperación sinusal (p < 0,01) y el tiempo de conducción sino-auricular. 2) Deprime la conducción nodal y prolonga sus períodos refracta­rios. Estos efectos son menos evidentes que los observados sobre el nodo sinusal. No se han apreciado modificaciones de los tiempos de conducción ni de los petíodos refractarios del sistema His-Purkinje. 3) Su efectos sobre los períodos refractarios efectivos aurícula t y ventricular son menos consistentes y poco significativos. 4) Produce un descenso significativo del índice cardíaco e incre­menta la presión telediastólica ventricular izquierda. Este hecho es complejo y en su interpretación abogan la bradicardia, la mayor dura­ción de las diástoles, un posible efecto Treppe invertido y una cierta acción inotrópica negativa directa. 5) El ligero descenso observado en la presión sistólica combinado con el discreto aumento del volumen de eyección no alteran de forma significativa el trabajo cardíaco. 6) La depresión del inotropismo ocasionada por la alinidina pro­duce más cambios en la presión de llenado ventricular que déficits en la perfusión, y ello se debe en gran medida a la bradicardia. 7) La administración e. v. de un agente beta-estimulante adre.nér­gico en el perro sometido a la acción de alinidina retorna todos los parámetros clectrofisiológicos y hemodinámicos a los valores previos e incluso produce un estado hipercinético.

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Servei de Cardiología í Unitat d'Hemodinamica de !'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau