Tema 12Frmacos colinrgicos:

colinomimticosProf. Dr. Juan A. Gilabert

25-10-2010

Guin Neurotransmisin colinrgica: ACh Dianas farmacolgicas en la neurotransmisin colinrgica Receptores colinrgicos:

Nicotnicos Muscarnicos

Frmacos colinrgicos Colinomimticos (Tema 12)

De accin directa Alcaloides steres de colina

De accin indirecta: inhibicin de la acetilcolinesterasa Irreversibles (organofosforados) Reversibles (carbamatos)

Antagonistas muscarnicos (Tema 13)

Biosntesis, almacenamiento y liberacin de acetilcolina

CAT: colin acetil transferasa

Dianas farmacolgicas en la neurotransmisin colinrgica

Transportador de colina (CHT) Tranportador alta afinidad,

cotransporte con Na+

Hemicolinio (HC-3), bloqueante Transportador de ACh vesicular

(VAT) Vesamicol, bloqueante

Acetilcolinesterasa (AChE): Frmacos inhibidores de la AChE

o anticolinestersicos Inhibidores: neostigmina,

tacrina, donepecil, rivastigmina

Receptores Nicotnicos

Estimulacin ganglionar y parlisis de la musculatura voluntaria

Muscarnicos Modulacin de la actividad

del SNPS

Frmacos colinomimticos

De accin directaSobre el receptor

Muscarnico

Alcaloides

steres de colina

Nicotnico

De accin indirectaSobre la acetilcolinesterasa

(AChE)

Edrofonio(accin corta)

Carbamatos(accin intermedia)

Organosfosforados(accin muy larga)

neostigminaacetilcolina

Inactivacin de la ACh

Enzimas: En Vertebrados existen 2 genes de colinesterasas,

con variantes (splicing): variabilidad individual Acetilcolinoesterasa (AChE): neuronas y placa NM

Sustrato: ACh

Butirilcolinoesterasa o pseudocolinesterasa (BChE): plasma, hgado y otros tejidos

Sustrato: Ach y otros steres de colina (ej. succinilcolina) y otros esteres (ej. procana)

Receptores colinrgicos

Las acciones de la acetilcolina fueron identificadas por Dale (1914)

2 tipos de acciones: Nicotnicas (nicotina) se inhiben con tubocurarina Muscarnicas (muscarina) se inhiben con atropina

rgano dianaSNC

Fibra preganglionar Fibra postganglionarganglio

Ach/N Ach/M

Receptores muscarnicos

rganos efectores inervados por el SNPS: Contraccin msculo liso, gnesis y conduccin

del estmulo cardiaco, secrecin glandular

SNS: glndulas sudorparas SNC, ganglios y mdula adrenal

SNC: sueo REM, temperatura, procesos cognitivos

Clulas endoteliales de lechos vasculares (vasodilatacin)

Receptores muscarnicos Metabotrpicos, acoplados a protenas G 5 subtipos: M1 a M5

M1,3,5: acoplados a fosfolipasa C, PLC ( prot Gq) M2,4: acoplados a adenilato ciclasa, AC (Gi)

Activan canales de K+ e inhiben canales de Ca2+ inhibicin NT (hiperpolarizacin membrana postsinptica)

Antagonistas no selectivos: atropina, escopolamina

M1 (nervioso) excitadores SNC y neuronas perifricas en neuronas ganglionares de los plexos mientricos de la pared gstrica, por lo que

actan sobre la secrecin gstrica. Otras localizaciones: algunas glndulas secretoras M2 (cardiaco) inhibidores

corazn a nivel de las aurculas (nodos SA y AV y msculo auricular). Otras localizaciones: msculo liso y neuronas presinpticas centrales y perifricas.

M3 (glandular/de msculo liso) excitadores en glndulas secretoras (gstricas , salivales, sudorparas), msculo liso y endotelio de

los vasos. M4: SNC (estriado) M5: SNC

Receptores nicotnicos Ionotrpicos, canales inicos de apertura por ligando (2 molculas de

Ach) Pentmeros, 17 subunidades identificadas: 10, 4, , y . Receptor canal permeable a cationes (Na+ y Ca2+) que desencadena una

respuesta excitatoria (despolarizacin de la membrana postsinptica) Potencial postsinptico excitatorio, PPSE (ing., EPSP) Antagonista: tubocurarina, provoca parlisis. Subtipos de receptores nicotnicos:

NM: nicotnico muscular (211), se encuentra en la placa motora. NN: nicotnico neuronal

A nivel perifrico, receptor nicotnico ganglionar (2334), como los ganglios vegetativos (simpticos y parasimpticos) o en clulas cromafines de la mdula adrenal.A nivel central (SNC) receptor nicotnico cerebral (57)

Similar farmacologa

Torpedo marmorata

Frmacos agonistas nicotnicos (ganglionares)

Tipo: nicotina, carente de utilidad teraputica Originan respuestas complejas combinacin de

acciones simpticas y parasimpticas ACV: taquicardia y aumento PA AD: incremento tono y motilidad AR: estimulacin. Depresin a dosis txicas SNC: temblores, convulsiones, Glndulas: incremento secreciones

Dosis altas o prolongadas: bloqueo ganglionar Otros: lobelina, dimetil-fenilpiperacinio (DMPP) o

tetrametilamonio (TMA)

Intervencin farmacolgica

Los frmacos colinrgicos se pueden agrupar en: Parasimpticomimticos: son agonistas de los receptores

colinrgicos, pueden ser: De accin directa: actan sobre el receptor directamente.

Pueden ser: Alcaloides steres de colina

De accin indirecta: inhibicin de la acetilcolinesterasa. Pueden ser:

Irreversibles (organofosforados)Reversibles (carbamatos)

- Parasimpticolticos: son antagonistas de los receptores colinrgicos.

Frmacos agonistas muscarnicos directos steres de colina Poseen un N cuaternario (cargado) por lo que

atraviesan mal barreras orgnicas steres de colina con cido actico: Acetilcolina y acetil--

metilcolina (metacolina) steres de colina con cido carbmico (carbamatos):

Carbamilcolina (carbacol) y carbamil--metilcolina (betanecol)

Alcaloides naturales Amina cuaternaria: muscarina Amina terciaria, ms liposoluble mejor absorcin

pilocarpina

Compuestos sintticos

AcetilcolinaNitrgeno cuaternario

Accin corta5-30 s

Accin larga30 min-2h

Acciones muscarnicasSe producen a diferentes niveles:

Ocular: acomodacin (enfoque) y miosis. Efectos teraputicos en casos de hipertensin ocular (glaucoma), pilocarpina y carbacol

Contraccin del msculo ciliar: es importante para la acomodacin del ojo.Contraccin del msculo esfnter del iris: miosis, facilita el drenaje del humor acuoso.

Glndular: provocan el aumento de las secreciones (salivacin, sudoracin, lagrimeo y secrecin bronquial)Aparato respiratorio: dificultan la respiracin

Broncoconstriccin: contraccin del msculo liso bronquial. Aumento de la secrecinCorazn: provocan un bloqueo auricular Efecto teraputico en casos de TCSV

Nodo sinoauricular: efecto ionotrpico negativo (bradicardia)Nodo auriculoventricular: efecto dromotrpico negativo, velocidad de conduccinMsculo auricular: disminuye la contraccin

Aparato digestivo: facilitan la digestin Tratamiento leo paraltico, atona y retencin gstrica (betanecol).

Msculo liso: aumento de la motilidadEsfnter: dilatacinGlndulas: aumento de la secrecin en general, sobre todo gstrica

Aparato urinario: facilitan la miccin Tratamiento atona vesical y retencin urinaria (betanecol)

Contraccin del msculo detrusor. Relajacin del trgono y esfnter uretral.Sistema vascular: producen la liberacin de NO en el endotelio, por lo que hay una vasodilatacin (va indirecta).SNC: aquellos que logran atravesar la BHE provocan excitacin

Reacciones adversasOjo: visin borrosa debido a espasmos de acomodacinGlndulas salivales: sialorrea (salivacin profusa)Aparato respiratorio: disneaCorazn: bloqueo y taquicardia reflejaAparato digestivo: clico, nauseas, vmitos, ...

Similares al cuadro por ingesta de hongos txicos gr. Amanita o Inocybe

Un mismo efecto puede ser teraputico o adverso dependiendo de los objetivos.

Frmacos agonistas indirectosSon inhibidores de la AChE y tienen efectos muscarnicos y nicotnicos (placa

motora).

Clasificacin (segn duracin de accin):

De accin corta: edrofonio, alcohol simple con un amonio cuaternario. Sirven para diagnosticar la miastenia gravis.

Accin intermedia o reversible (carbamatos): De uso veterinario: fisostigmina (N terciario), neostigmina (N cuaternario) Insecticidas y antiparasitarios 2-8 h

Irreversibles (organofosforados): compuestos fosforados pentavalentes De uso veterinario: antiglaucoma, ecotiopato y antiparasitarios (paratin o

malatin) Reactivacin con pralidoxima Insecticidas/gases de guerra Duracin das o semanas

Inhibicin de la AChE

Ser Glu

O COO-O

N

SerHis Glu

N

NHO COO-

Ser Glu

O COO-

OPR1

R2+ XH

organofosforados

Enzima fosforilada(Inactivacin irreversible)

carbamatos

Enzima carbamilada(Inactivacin reversible)

Reactivacin espontnealenta

(minutos - horas)

Enzima libre (ACTIVA)

Reactivacin inducidapor oximas

Ser Glu

O COO-O

N

Ser Glu

O COO-O

N

SerHis Glu

N

NHO COO-

SerHis Glu

N

NHO COO-

Ser Glu

O COO-

OPR1

R2+ XH

organofosforados

Enzima fosforilada(Inactivacin irreversible)

carbamatos

Enzima carbamilada(Inactivacin reversible)

Reactivacin espontnealenta

(minutos - horas)

Enzima libre (ACTIVA)

Reactivacin inducidapor oximas

Bibliografa

Cap. 6. Velzquez. Farmacologa. 18 ed.

Tema 12Frmacos colinrgicos:colinomimticosGuinBiosntesis, almacenamiento y liberacin de acetilcolinaDianas farmacolgicas en la neurotransmisin colinrgicaNmero de diapositiva 5Inactivacin de la AChReceptores colinrgicosReceptores muscarnicosReceptores muscarnicosReceptores nicotnicosFrmacos agonistas nicotnicos (ganglionares)Intervencin farmacolgicaFrmacos agonistas muscarnicos directosNmero de diapositiva 14Acciones muscarnicasReacciones adversasFrmacos agonistas indirectosInhibicin de la AChENmero de diapositiva 19Bibliografa