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TRANSCRIPT
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Colesterol
Erika Souza Vieira
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Origem do Colesterol Endgeno
Sintetizado por praticamente todos os tecidos / Metade fornecido pela dieita
Produto Tpico do Metabolismo Animal (Gema de Ovo, Crane, Fgado)
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Formas do Colesterol
Colesterol
ster de colesterol
(colesterol + cido graxo)
-
Destinos do Colesterol
-
Local da Sntese de Colesterol
No retculo endoplasmtico e no citosol de todos os tecidos que contenham clulas nucleadas, principalmente o fgado e o intestino
REL
Citosol
- Primeiras reaes similares a da rota que produz corpos cetnicos HMG CoA
- HMGCoA cid Mevalnico (HMG CoA Redutase) etapa Limitante,
Momento Metablico da Sntese: Durante o estado alimentado, quando h uma ingesto insuficiente de colesterol para suprir a demanda.
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Glicose
da dieta
Piruvato
Piruvato
Matriz
mitocondrial
Oxaloacetato
Acetil-CoA
Citrato
Citrato
Oxaloacetato
Acetil-CoA
Malato
Ciclo
das
Pentoses
NADPH
Glicognio
Aminocidos
da dieta
Protenas
Ciclo
Krebs
NADPH
Colesterol
Glicose
da dieta
ATP
cidos Graxos
da dieta
Fontes de Carbono e Energia para a Sntese de Colesterol
-
Acetil-CoA + Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Tiolase
(citoslica)
2 CH3 - CO - SCoA
CH3 - CO - CH2 - CO - SCoA
Etapas da Sntese de Colesterol
-
HMG-CoA
sintase
(citoslica)
Etapas da Sntese de Colesterol
-
HMG-CoA
redutase
(retculo
endoplasmtico)
Etapas da Sntese de Colesterol
-
Mevalonato
CH2
CH3 - C
CH2
CH2 - O - P - P
Vitamina A
Vitamina E
Vitamina K
Ubiquinona
Carotenides
D3 - isopentenil
pirofosfato
Colesterol
Etapas da Sntese de Colesterol
Heme a
-
Acil-CoA colesterol
aciltransferase
Esterificao do Colesterol Intracelular
Ao da Acil-CoA Colesterol Aciltransferase (ACAT)
O colesterol intracelular pode ser esterificado
Colesterol
ster de Colesterol
Acil-CoA Graxo
SHCoA
-
Regulao da Sntese de Colesterol
A reao catalizada pela HMG-CoA redutase a etapa limitante da biossntese de colesterol
-
A HMG-CoA redutase ativada por insulina (que aumenta a velocidade da sntese), sendo inibida por glucagon, colesterol intracelular, e sais biliares.
-
-
-
-
+
+
Regulao da Sntese de Colesterol
-
HMG-CoA
Mevalonato
HMG-CoA redutase
Colesterol
Estimula a protelise
Regulao da Sntese de Colesterol
-
As estatinas como a provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina so utilizados no tratamento da hipercolesterolemia elas inibirem a HMG-CoA redutase
Regulao da Sntese de Colesterol
HMG-CoA
Mevalonato
HMG-CoA redutase
Colesterol
-
ACAT
Regulao da Sntese do Colesterol
O colesterol estimula a ACAT
Colesterol
ster de Colesterol
Acil-CoA Graxo
SHCoA
+
- Diminuio da Atividade da HMG CoA Redutase nos Animais em Jejum
-
Transporte de Lipdios
LipoprotenasSo associaes entre protenas e lipdeos encontradas na corrente sangunea, e que tem como funo transportar e regular o metabolismo de lipdeos no plasmaA frao protica das lipoprotenas denomina-se Apoprotena, e se divide em 5 classes principais Apo A, B, C, D e E e vrias subclassesA frao lipidca das lipoprotenas muito varivel, e permite a classificao das mesmas em 5 grupos, de acordo com suas densidades e mobilidade eletrosfricaQuilomcron a lipoprotena menos densa, transportadora de triacilglicerol exgeno na corrente sangunea.
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Transporte de Lipdios
VLDL Lipoprotena de Densidade Muito Baixa, transporta triacilglicerol endgeno.IDL Lipoprotena de Densidade Intermediria, formada na transformao de VLDL em LDL.LDL Lipoprotena de Densidade Baixa, a principal transportadora de colesterol; seus nveis aumentados no sangue aumentam o risco de infarto agudo do miocrdio.HDL Lipoprotena de Densidade Alta, atua retirando o colesterol da circulao. Seus nveis aumentados no sangue esto associados a uma diminuio do risco de infarto agudo do miocrdio
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Classes de Lipoprotenas caractersticas gerais
Os componentes da lipopreotena esto em constante estado de sntese, degradao e remoo do plasmaFunes: manter os lipdeos solveis; fornecer um mecanismo para entregar seu contedo lipdico aos tecidos.OBS.: Sistema de entrega deficiente deposio gradual de lipdeos (arteroesclerose).
LipoprotenasPrincipais Lipdeos (%)Apoprotena (%)OrigemFunoQuilomcronTG: 90%2%IntestinoTransporte TG exgenoVLDLTC: 55%5 a 8%Fgado e IntestinoTransporte de TG endgenoLDLColesterol: 45%20-24%IntravascularTransporte de colesterol aos tecidosHDLFosfolipdeos: 30%50%Fgado e IntestinoTransporte reverso do colesterol dos tecidos para o fgado
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Transporte do Colesterol
Colesterol
+
steres de colesterol
Quilomcron
Intestino
Tecidos Extra-hepticos
Fgado
Dieta ou
Biossntese
Colesterol + steres de colesterol
Colesterol
+
steres de colesterol
5%
-
Transporte do Colesterol
Tecidos Extra-hepticos
Fgado
Colesterol + steres de colesterol
Colesterol
+
steres de colesterol
VLDL (LDL)
Biossntese
-
Transporte do Colesterol
Tecidos Extra-hepticos
Fgado
Colesterol +
steres de colesterol
steres de colesterol
HDL/VLDL (IDL e LDL)
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Metabolismo do Quilomcron
O quilomcron sintetizado no intestino, a partir dos TG absorvidos da dieta. Suas principais apoprotenas tem sntese intestinal.Clulas da mucosa intestinal secretam quilomicras nascentes (ricos em TG) (ApoB-48).Atinge o plasma, recebe Apo E a Apo CII, ativando a Lipoprotena Lipase (LPL)hidrolis aos TGs e libera cidos Graxos paar o tecido adiposo e outros tecidos perifricos.Ocorre diminuio da partcula e aumento da densidade (remanescentes de quilomicrons)As Apo CII so devolvidas HDLRemanescentes de quilomcrons ligam-se a receptores dos hepatcitos endocitoseVescula funde-se ao lisossomo (hidrlise do quilomcron)Libera aminocidos, colesterol livre e cidos graxos
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Metabolismo dos quilomcrons
Quilomicrons sintetizados e agrupados no retculo endoplasmtico do entercito so transportados para o complexo de Golgi, onde so empacotados em vesculas secretoras que so liberadas, por exocitose, no espao extracelular entrando nos vasos linfticos das vilosidades intestinais.
Quilomcron nascente contm triglicerdeos. colesterol esterficado e dois tipos de apoprotenas que so sintetizadas no retculo endoplasmtico rugoso do entercito: a apo B-48, e as apoprotenas A (A-I, A-II e A-IV).
Aps secreo, so incorporadas ainda as apo C (C-I, C-III e C-II e apo E (EII, EIII e E-IV), tranferidas a partir da HDL.
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cidos graxos so oxidados p/ obteno de energia ou reesterificado para armazenamento
Micito ou adipcito
cidos graxos livres entram nas clulas
Na parede dos vasos a lipoprotena lipase, sintetizada nos tecidos adjacentes, ativada pela apoC-II presente no quilomcron e quebra triacilglicerol liberando cidos graxos e glicerol
Quilomicrons se movem atravs do sistema linftico at o ducto torcico onde so despejados na corrente sangnea
Uma vez na corrente sangnea os quilomcrons se ligam a receptores, que reconhecem a apo B-48 e so enxugados por lipoprotenas lipases ativadas pela apo-C-II.
heparan sulfato
lipoprotena lipase
Protena transmembrana
VLDL ou Quilomcron
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A partcula residual, quilomcron remanes-cente, contendo 10% dos triglicerdeos, o colesterol esterificado e a apo protena E liberada no sangue e endocitada pelo hepatcito para ser digerida.
A maioria dos triglicerdeos contidos no interior do quilomcron (80 a 90%) rapidamente hidrolizada junto com alguns dos glicerofosfatdeos da superfcie. Alguns fosfolipdeos e apoprotenas A, so transferidos para a HDL.
A apo B-48 tem 2152 resduos de aminocidos da poro N-terminal da apo B-100 (48% da protena). Esta protena traduzida a partir de um RNAm com uma substituio de uma nica base no resduo 2153, o que produz um cdon de parada.
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O VLDL sofre um processo semelhante ao do quilomcron, com a diferena que seus TGs so endgenos, sintetizados pelo fgado.A degradao enzimtica pela lipase protica e a troca de apoprotenas com o HDL tambm semelhanteA medida que as VLDLs atravessam a circulao, ocorre a diminuio de tamanho e aumento da densidade.steres de colesterila so transferidos da HDL VLDL e triacilglicerol ou fosfolipdeo da VLDL HDLVLDL converte-se em LDL.
VLDL
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LDL
Funo: fornecer colesterol aos tecidos periricos.Retm Apo B100 e perdem outras Apoliprotenas para o HDLO LDL captado pelo fgado ou pelos tecidos perifricos utilizadores de colesterol.LDL entra em contato com a superfcie celular (receptores para ApoB100)LDL sofre endocitose funde-se a vesculas EndossomosSeparao do LDL do seu Receptor Remanescentes de LDL sofrem hidrlise Libera colesterol, AA, AG e fosfolipdios.
OBS. Deficincia de receptores de LDL causa uma elevao nos nveis plasmticos de LDL (arteriosclerose)
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LDL
A captao da LDL e a liberao do colesterol, no fgado em particular, tem 3 efeitos importantes:Inibio da Sntese endgena do colesterol.Ativao da ACAT (Acil-Colesterol-Acil-Transferase), para esterificao e armazenamento do colesterol.Modulao do nmero de receptores para a Apo B100 na membrana dos hepatcitos.Modificao qumica da LDL (Apo B) Captadas pelos macrfagos No regulao dos nveis de colesterol intracelulares Acmulo do colesterolCaptao excessiva Clulas espumosas Placas arterosclerticas.
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HDL
Transferir as protenas para outras lipoprotenas.Retirar os lipdios de outras lipoprotenasRetirar o colesterol das membranas celularesConverter o colesterol em steres de colesterol atravs da lecitina colesterol aciltransferase (LCAT)Transferir os steres de colesterol para outras lipoprotenas, os quais so transportados para o fgado.Transportar os steres de colesterol para o fgado
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HDL
HDL
Apo CII
Apo CII
Apo E
Apo E
Apo A
Apo B-48
Apo B-48
Apo A
Quilomcron
Nascente
Quilomcron
Maduro
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
a HDL fornece as protenas ApoCII e Apo E para o quilomcron nascente, transformando-a em quilomcron maduro.
Transporte do Colesterol
-
HDL
HDL
Apo CII
Apo CII
Apo E
Apo E
Apo A
Apo B-48
Apo B-48
Apo A
Quilomcron
Maduro
Quilomcron
Remanescente
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
aps a ativao da lipoprotena lipase (LPL) o quilomcron maduro devolve para a HDL a protena ApoCII transformando-se em quilomcron remanescente.
Transporte do Colesterol
-
Linfa
Cl. Intestinal
Fgado
Msculo
Adipcito
Quilomcron
Nascente
Quilomcron
Nascente
Quilomcron
Nascente
Quilomcron
Maduro
CE
TG
Apo CII
L
P
L
AG
AG
Estoque de TG
CO2
Capilares
+ H2O
AG
+
Glicerol
AG
Colesterol
Aminocido
Glicerol
Receptores
Quilomcron
(Apo E)
Digesto
lisossomal
+
TG = triacilglicerol
CE= ster de colesterol
LPL = lipoprotena lipase
AG = c. graxo
Transporte do Colesterol
-
HDL
HDL
Apo CII
Apo CII
Apo E
Apo E
Apo A
Apo B-100
Apo B- 100
Apo A
VLDL
Nascente
VLDL
Maduro
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
a HDL fornece as protenas ApoCII e Apo E para a VLDL nascente, transformando-a em VLDL maduro.
Transporte do Colesterol
-
HDL
HDL
Apo CII
Apo CII
Apo E
Apo E
Apo A
Apo B-100
Apo B-100
Apo A
VLDL
IDL
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
aps a ativao da lipoprotena lipase (LPL) a VLDL devolve para a HDL a protena ApoCII transformando-se em IDL.
Transporte do Colesterol
-
HDL
HDL
Apo E
Apo E
Apo A
Apo B-100
Apo B-100
Apo A
IDL
LDL
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
a IDL devolve para a HDL a protena Apo E transformando-se em LDL.
Apo CII
Apo CII
Transporte do Colesterol
-
Transporte do Colesterol
HDL
Tecidos Extra-hepticos
Colesterol
Lipoprotenas
Colesterol
Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Lipdios:
alm de protenas, a HDL retira colesterol dos tecidos extra-hepticos e das lipoprotenas
-
A LCAT associa-se HDL na corrente sangnea e esterifica o colesterol retirado dos tecidos e das lipoprotenas.
Colesterol
ster de Colesterol
Lisolecitina
Transporte do Colesterol
LCAT
Fosfatidilcolina (lecitina)
Papel do HDL na Esterificao do Colesterol pela LCAT
-
A LCAT ativada pela protena Apo-A1 da HDL
Transporte do Colesterol
HDL
Apo A1
+
LCAT
Colesterol
ster de
Colesterol
Papel do HDL na Esterificao do Colesterol pela LCAT
Tecidos/Lipoprotenas
-
TG
CE
TG
CE
TG
CE
TG
CE
TG
CE
TG
CE
TG
CE
VLDL
IDL
LDL
HDL
Papel da HDL na Transferncia de Lipdios
A HDL troca os steres de colesterol (CE) por triacilgliceris (TG) com as lipoprotenas, convertendo a VLDL em LDL.
Transporte do Colesterol
-
Transporte do Colesterol
Papel da HDL na converso de VLDL em LDL:
A LDL possui apenas a apoprotena B-100 e maior contedo de steres de colesterol quando comparada VLDL e IDL
TG
CE
TG
CE
TG
CE
VLDL
IDL
LDL
Apo B-100
Apo B-100
Apo B-100
Apo E
Apo CII
Apo E
-
Fgado
Receptores
LDL Apo B100/E
FA
TG
VLDL
Glicose
VLDL
TG CE
Apo CII
L
P
L
+
AG
+
Glicerol
AG
CO2 + H20
AG
Estoques
de TG
IDL
TG CE
LDL
TG CE
Tecidos
Perifricos
Macrfago
Clulas
Esponjosas
LDL
Oxidada
Msculo
Adipcito
ntima
Vaso Sang.
Digesto
Lisossomal
Digesto
Lisossomal
AG
Colesterol
Aminocido
Glicerol
AG
Colesterol
Aminocido
Glicerol
TG = triacilglicerol
FA = cidos graxos
LPL = lipoprotena lipase
CE = ster de colesterol
Transporte do Colesterol
CE
-
Fgado no Metabolismo Lipdico
Facilita na digesto e absoro dos lipdeos pela produo da bile.Possui sistemas enzimticos para sintetizar e oxidar cidos graxos.Sintetiza lipoprotenas plasmticas.Converte os cidos graxos a corpos cetnicos
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Os macrfagos captam a LDL oxidada formando as clulas esponjosas
Macrfago
Clula Esponjosa
Espcies ativas do oxignio
Vitaminas
LDL oxidada
LDL
H2O2, etc.
E, C, A
-
+
Papel da LDL na Aterosclerose
-
Papel das clulas esponjosas na formao da placa arteriosclertica
Papel da LDL na Aterosclerose
-
As partculas de LDL se depositam entre as clulas endoteliais e a camada de lmina elstica do endotlio vascular. Uma parte dos lipdios das LDLs se oxidam atraindo os macrfagos. Estes as fagocitam, originando as clulas esponjosas.
Papel da LDL na Aterosclerose
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As clulas endoteliais da parede da artria so injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas clulas esponjosas, causando exposio da rea afetada e agregao plaquetria. Ocorre proliferao e migrao das clulas musculares lisas.
Papel da LDL na Aterosclerose
-
Os tracilgliceris e colesterol intracelular so liberados e se acumulam. Ocorre a secreo de material fibroso que forma uma capa. As clulas comeam a morrer.
Papel da LDL na Aterosclerose
-
Com o avano da leso, o tecido morre. Ocorre calcificao. A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronrios, causam a formao do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. A ocluso dos vasos provoca o infarto ou derrame.
Papel da LDL na Aterosclerose
-
Artria em processo aterosclertico
Corte transversal de uma artria
Gordura
Calcificao
-
Papel da LDL na Aterosclerose
Obstruo da artria coronria pelo ateroma
-
Hipercolesterolemia
Xantelasmas
Xantomas de tendo
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Valores de Referncia para Colesterol Total Plasmtico
(Motta, V. Bioqumica Clnica, 1989)
Hipercolesterolemia
Idade
Homens
(mg/dL)
Mulheres
(mg/dL)
10-19
132-183
131-198
20-29
126-223
132-217
30-39
152-248
141-233
40-49
161-258
156-256
50-59
168-260
171-278
60-69
170-275
186-286
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Fatores Genticos (Dislipidemias): tm papel fundamental na determinao do colesterol sangneo.
Outros fatores: idade, presso alta, diabete, estilo de vida (como hbito alimentar, fumo, sedentarismo), entre outros, tambm influenciam o colesterol sangneo.
Hipercolesterolemia
Existe uma relao inversa entre a concentrao de HDL2 e o desenvolvimento de doena coronariana
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Fatores que elevam a relao LDL/HDL2
Hipercolesterolemia
Consumo de cidos graxos saturados e cidos graxos trans
- reduzem a expresso do receptor LDL
- facilita a entrada de colesterol nas partculas de LDL
Ingesto de caf (contm substncias gordurosas, o cafestol e o kahweol) Consumo de lcool
- aumenta a VLDL pela sntese de cidos graxos
Consumo elevado de acar
- aumenta a VLDL pela sntese de cidos graxos
Sedentarismo Fumo Estresse emocional Presso alta Diabetes mellitus Obesidade Hipotireoidismo Sexo masculino etc.
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Mudanas no estilo de vida que podem reduzir a relao LDL/HDL2
Hipercolesterolemia
Substituio na dieta por cidos graxos polinsaturados e monoinsaturados:
- Estimulam a excreo de colesterol;
- Causam up-regulation dos receptores LDL
- Os w-3 inibem a sntese de TXA2 (altamente trombognica)
Prtica de exerccios fsicos regularmente
Reposio estrognio:
- aumenta a expresso de receptores LDL
- reduzem a atividade da HL
Consumo de antioxidantes, como vitaminas (E, C, A) e flavonides
Quercitina
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Diabete No Tratado
Hipercolesterolemia
Hiperglicemia
Glicosilao das apoprotenas da LDL e do receptor LDL
LDL circulante
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A provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina so utilizados no tratamento da hipercolesterolemia, por inibirem a HMG-CoA redutase e estimularem a sntese de receptor LDL (ApoB-100,Apo-E).
Hipercolesterolemia
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Degradao do Colesterol
Converso em cidos biliares Excretado nas fezes (aproximadamente metade) Em torno de 1g de colesterol/dia eliminada nas fezes Secreo do colesterol na bile transporte at o intestino para eliminaoParte do colesterol no intestino modificado por bactriasCompostos primrios coprastanol, colestanol
Eliminao do colesterol
Sntese de Sais Biliares
Secreo de Colesterol na Bile
+ 50%
+ 50%
Colestanol
Coprostanol
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Bile
Bile: Mistura aquosa de composts orgnicos e inrognicos, produzida no fgado e secretada e armazenada na vescula biliar:gua, cidos e sais biliares, pigmentos, lipdeos (AG, colestreol e gosrduras neutras)Funo: emulsionar gorduras e alcalinizar o pH intestinal
Os cidos biliares so formados pelo fgado a partir do colesterol e de vrias reaes:O cido clico o cido biliar encontrado em maior quantidade na bile
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Os sais biliares compem 80% da bile. Eles so sintetizados no fgado e, posteriormente, so transportados at o duodeno, atravs do ducto biliar, ou so armazenados na viscula biliar.
Sntese de Sais Biliares
Local da sntese de sais biliares
Formas de Eliminao do Colesterol
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A conjugao dos cidos biliares com a glicina e a taurina reduz os valores de pKs destes cidos, tornando-os ionizados no pH intestinal. Formam sais biliares e este so detergentes mais efetivos (natureza anfiptica auamentada).
Importncia da Conjugao dos cidos Biliares
Sntese de Sais Biliares
Formas de Eliminao do Colesterol
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Estrutura de cido glicoclico: cido clico conjugado com a glicina
Sntese de Sais Biliares
Formas de Eliminao do Colesterol
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Colesterol
7-a-hidroxicolesterol
7-a-hidroxilase
Sais Biliares
-
+
A 7-a-hidroxilase
a enzima marcapasso
Sntese de Sais Biliares
Regulao da Sntese
Formas de Eliminao do Colesterol
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A reao catalizada pela HMG-CoA redutase a etapa limitante da biossntese de colesterol e tambm afeta a sntese de sais biliares
Regulao da Sntese
Sntese de Sais Biliares
Formas de Eliminao do Colesterol
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Os sais biliares primrios sofrem desconjugao e desidroxilao de C7, sendo degradados em cidos biliares primrios e secundrios
Degradao de Sais Biliares pelas Bactrias Intestinais
Formas de Eliminao do Colesterol
> 95%
< 5%
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primrios
secundrios
Estrutura de cidos biliares primrios (desconjugados) e secundrios (desconjugados e desidroxilados em C7)
Degradao de Sais Biliares pelas Bactrias Intestinais
Formas de Eliminao do Colesterol
-
Formas de Eliminao do Colesterol
Sais Biliares secretados no intestino so reabsorvidos e reutilizados.cidos e Sais biliares (Absorvidos no leo) Clulas da Mucosa Intestinal Sangue Portal Remoo pelos Hepatcitos.Fgado converte cidos biliares em sais biliares Secretados na bile Excreo FecalQuando mais colesterol entra na bile do que pode ser solubilizado pelos sais biliaresColeterol precipita-se na vescula Colelitase
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Deficincia na secreo de sais biliares e fosfolipdios na bile
Malabsoro de sais biliares do intestino Obstruo do trato biliar Disfuno heptica severa, etc.
Precipitao do colesterol na viscula formando clculos de colesterol = colelitase.
Colelitase
Contedo de colesterol na bile
(superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipdios presentes).
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Formao de clculo biliar
Colelitase
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A colestiramina uma resina ligadora de sais biliares, ela seqestra os sais biliares, aumentando a sntese dos mesmos, bem como a sntese de receptores LDL (ApoB-100, Apo-E), sendo eficiente no tratamento da hipercolesterolemia
Ao da Colestiramina na Reduo Colesterol Sangneo
Hipercolesterolemia
Colestiramina
Sais Biliares
Sais Biliares
Sais Biliares
Colesterol
Colesterol
Eliminados nas fezes
Captado via
receptor LDL
< 5%
> 95%
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Dieta X Excreo de Sais Biliares
cidos Graxos Insaturados:
elevam a excreo de colesterol na biles elevam a converso de colesterol em sais biliares
cidos Graxos Saturados:
inibem a converso de colesterol em sais biliares
Idade
Homens
(mg/
dL)
Mulheres
(mg/
dL)
10-19
132-183
131-198
20-29
126-223
132-217
30-39
152-248
141-233
40-49
161-258
156-256
50-59
168-260
171-278
60-69
170-275
186-286