sindrome_icterico_2010
TRANSCRIPT
SINDROME ICTERICO DEL RECIEN NACIDO
La hiperbilirrubinemia y su expresión clínica, la ictericia es el trastorno mas
frecuente en el periodo neonatal. En la mayoría de los casos es benigna, sin
embargo la hiperbilirrubinemia indirecta no tratada es potencialmente neurotóxica y
la hiperbilirrubinemia conjugada (directa) a menudo indica una enfermedad grave.
CONCEPTO Y CLASIFICACION
Ictericia es la coloración amarillenta de la piel y mucosas ocasionada por el
depósito de bilirrubina. Solo cuando sobrepasa los 5 mg/dl aparece ictericia clínica,
siendo las conjuntivas el primer lugar donde se aprecia y el último en que
desaparece.
Biliogénesis
La bilirrubina es un metabolito fisiológico, de estructura tetrapirrólica,
resultante de la degradación del grupo Hem de la hemoglobina: la destrucción de 1
gramo de Hb genera 34 mg de bilirrubina. Su fuente de producción no es única:
-Un 75% procede de la catabolia de los eritrocitos;
-El resto, de la eritropoyesis ineficaz del recambio del Hem tisular y de las proteínas
del hem en el hígado (“pico temprano”). En los prematuros esta segunda fracción
llega a representar el 30%.
La conversión de hemoblogina en bilirrubina puede ocurrir por dos vías
distintas:
-A partir del grupo hem, por acción de la hemoxigenasa y oxidación del NADPH da
lugar a un ion ferrico y una molécula de biliverdina IX. Esta es reducida a bilirrubina
por la biliverdinreductasa.
-En segundo lugar, a partir de la hemoglobina-haptoglobina, por acción de la hemo-
alfa metenil oxigenasa (desprendiendo un ion férrico y un radical HCOH) va a dar
asimismo biliverdina, que seguirá la vía anteriormente indicada.
En la transformación de biliverdina a bilirrubina intervienen algunos agentes
reductores no enzimáticos.
Transporte plasmático.
1
La bilirrubina no conjugada circula por el plasma en forma libre (la única
capaz de atravesar membranas celulares) o unida a la albúmina. Una molécula de
albúmina tiene capacidad para ligar tres moléculas de bilirrubina, una de ellas
fuertemente y las otras dos con una unión más débil.
La bilirrubina delta es una unión covalente muy potente con la albúmina,
reaccionando de forma directa con el diazorreactivo, no es filtrable por el glomérulo
por lo que no aparece en orina, aunque su nivel en sangre sea elevado.
Captación.
La bilirrubina sin la albúmina penetraría por el polo sinusal en el hepatocito
gracias a los receptores de membrana y a la unión con la ligandina (proteína Yo,
glutation S-tranferasa B). Otra proteína, la Z, tiene menor afinidad y sólo se va a unir
a la bilirrubina cuando la concentración de ésta sea muy elevada, siendo insuficiente
la ligandina.
Conjugación y excreción.
En los microsomas de la célula hepática tiene lugar la conjugación gracias al
sistema enzimático UDP-glucuroniltransferasa. Este incorpora a la molécula de
bilirrubina una molécula de ácido glucurónico, formándose el éster de
monoglucurónico de bilirrubina (bilirrubina conjugada o de reacción directa). En la
membrana canalicular, por efecto de una transferasa, se incorpora otra molécula de
ácido glucurónico, obteniéndose bilirrubina biconjugada, que va a ser eliminada
hacia el tubo intestinal con la bilis, siendo esta a partir de las 48 horas de vida la
principal forma de excreción. Un 10% se puede ligar a otros hidratos de carbono
como glucosa y xilosa. También se ha demostrado la existencia de sulfoconjugación
y de excreción de monoglucorónidos de bilirrubina.
Eliminación intestinal y circulo enterohepático.
En el intestino, la bilirrubina conjugada excretada es reducida a estercobilina y
urobilina por las bacterias intestinales y eliminada por las heces; sin embargo, en el
neonato estas bacterias no existen, y en el primer mes de vida raramente se
produce urobilinógeno. Además, en el borde en cepillo de los enterocitos puede
demostrarse una beta-glucuronidasa que hidroliza la bilirrubina conjugada. La
2
bilirrubina no conjugada así liberada se absorbe por el enterocito, pasando de nuevo
a la circulación para cerrar el circulo enterohepático o enteroplasmático.
ETIOPATOGENIA GENERAL
La ictericia neonatal puede deberse a los siguientes mecanismos:
a) Hemólisis: por lo que aumenta la bilirrubina ofertada para ser metabolizada en
el hígado (anemias hemolíticas e infecciones); hay que agregar a la
reabsorción de hematomas. Poliglobulias.
b) Déficit de transporte: por cifras bajas de albúmina (prematuros,
hipoproteinemia general); o por acción competitiva de ácidos grasos, acidosis,
sulfas, etc,
c) Perturbación de la captación de la bilirrubina en el polo del hepatocito:
trastornos congénitos (enfermedad de Gilbert), ictericia fisiológica (donde
intervienen en parte la deficiencia de ligandina Y y de proteína Z.
d) Déficit de glucuronoconjugación: justifica tanto la ictericia fisiológica como la
del prematuro, así como la de neonatos afectos de hipoxia, hipotermia,
hipotiroidismo, por defecto congénitos (enfermedad de Crigler-Najjar) o por
interferencia de fármacos.
e) Colestasis o dificultad en los procesos de excreción de bilirrubina ya
conjugada: puede ser intracelular (enfermedad de Dubin-Johnson); radicar en
las vías intrahepáticas (déficit de alfa1-AT, fibrosis quística, hepatitis
neonatales, medicamentos, hiperhemólisis, etc) o las vías extrahepáticas
(atresia de vías biliares extrahepáticas).
Algunos factores etiológicos tienen un mecanismo de acción doble; por ejemplo
las infecciones o la vitamina K: hemolítico y hepatotóxico.
CLASIFICACION ETIOLÓGICA DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL
1) Ictericia fisiológica (IF)
2) Cursos anormales IF
Pretérmino, RNBP, ayuno, hipotermia, Síndrome de Lucey
3) Ictericia Hemolítica
E. Hemolítica por isoinmunización
Hemolíticas congénitas y adquiridas
3
Poliglobulias. Hematomas (reabsorción).
4) Infecciones.
Generalizadas (sepsis, TORCHES, varicela, etc)
Localizadas (infección de vías urinarias)
5) I. Endocrinometabólicas.
H de C: Galactosemia, intolerancia a la fructosa, glucogenosis.
Proteínas: Tirosinemia, Cistinosis.
Lípidos: Niemman-Pick, E Wolman, Gaucher
Endocrinas: hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hijos de madre diabética.
Déficit de alfa 1 AT
Lactancia materna
6) Colestasis orgánica
Atresia de vías biliares
Hipoplasia intrahepática (Byler, Alagille, Zellweger)
Otras (Quiste de coledoco, páncreas anular, pinzas vasculares, tumoraciones)
7) Colestasis no orgánicas
Hepatitis neonatal
FQ, Déficit de alfa 1 AT
Síndrome de la bilis espesada
8) Otras hepatopatías.
Rotor. Dubin-Johnson. Crigler-Najjar. Gilbert.
Fibrosis hepatica congenital. Enfermedad de Caroli.
9) Otras ictericias patológicas
I. Tóxica. I. Hematológicas. I. Por circulación enterohepática aumentada. I. Por
trastornos Respiratorias
I) ICTERICIA FISIOLÓGICA
En los primeros días de vida existen circunstancias especiales intrínsecas que
motivan la frecuente aparición de ictericia, denominada fisiológica. En la mayor parte
de los casos se tratará de una ictericia monosintomática, fugaz, poco intensa y sin
afectación del estado general. Se aprecia en el 62% de los recién nacidos normales.
Clínica
Se aprecia a partir del segundo día, siendo mas manifiesta en el 3º y 4º, para
disminuir rápidamente, de modo que en la inmensa mayoría de los casos no es
4
perceptible al octavo día. En algunas ocasiones se aprecia al final de las primeras 24
horas, y en otras (un 5%) es más prolongada, pero solo excepcionalmente llega a
los 12 días.
El tinte ictérico de la piel se considera mínimo o moderado, quedando
enmascarado por el eritema fisiológico. No suelen existir otros signos y el estado
general no esta afectado. La orina es normal (a veces un discreto tinte colúrico), ya
que aumenta la bilirrubina indirecta que no es permeable por el riñón. Las heces son
también normales, y las lágrimas, excepcionalmente, pueden tomar coloración
amarillenta. Suele ser más intensa en varones, así como en algunas razas (indios
americanos y orientales) y menor en la raza negra.
La evolución es buena y desaparece en el plazo citado, sin necesidad de
medidas terapéuticas especiales.
Laboratorio.
Se debe a una hiperbilirrubinemia de franco predominio indirecto o no
conjugada. La cifra límite más admitida universalmente en el RNAT es de 13 mg/dl
de bilirrubina total, y si recibe lactancia materna 15,5 mg/dl (excepcionalmente más).
El aumento diario es inferior a 5 mg. Parece evidente que los recién nacidos en
poblaciones de gran altitud sobre el nivel del mar tienen cifras de bilirrubinemia dos
veces superiores a las consideradas normales, lo que no esta demostrado es que
tengan mas secuelas neurológicas. Estas están relacionadas con cifras superiores a
25 mg/dl.
Patogenia.
El aumento de la bilirrubinemia es apreciable en casi todos los recién nacidos
ya en sangre de cordón, sin ejercer acción patógena, ya que puede tener acción
antioxidante. En principio solo se le consideraba relacionada con la hiperglobulia
transitoria del recién nacido ya que una hiperbilirrubinemia indirecta abogaría por
una ictericia hemolítica. Tras el parto, al normalizarse el aporte de oxígeno, el
organismo se desprendería del exceso de glóbulos rojos mediante su destrucción,
liberando gran cantidad de pigmentos que sobrecargan el hepatocito, superando su
capacidad funcional. Experimentalmente se ha comprobado la falta de paralelismo
entre destrucción de hematíes y la ictericia.
5
También influyen el déficit de captación por el polo proximal del hepatocito a
cargo de las proteínas Y y Z con una insuficiencia comprobada en este periodo; y el
aumento de la circulación enterohepática por un fenómeno de desconjugación
intestinal por una beta-glucuronidasa con actividad aumentada. También se da, de
nuevo, más valor a conceptos antiguos como trastornos circulatorios derivados de la
ligadura del cordón y a la inmadurez anatómica del sistema excretor.
El factor principal de la hiperbilirrubinemia del recién nacido es la limitada
capacidad del hígado para metabolizar o modificar la bilirrubina producida en los
primeros días, haciéndola apta para su eliminación renal. El hepatocito del recién
nacido tiene un déficit de la enzima glucoroniltransferasa, que es por término
medio del 50% de la tasa del adulto, además existe deficiencia de UDP-transferasa,
UDP-glucosadeshidrogenasa entre otras, que junto con una inadecuada perfusión
hepática dificulta la conjugación.
II) ICTERICIA FISIOLÓGICA: CURSOS ANORMALES
Es mas frecuente en los prematuros y RNBP, pudiendo darse las siguientes
posibilidades clínicas:
a) I. de aparición precoz (primeras 24 horas) pero de duración normal.
b) I. de presentación al tercero o cuarto días, de curso prolongado (3 a 6
semanas) probablemente por una insuficiencia transitoria de la
glucuronoconjugación.
c) I. precoz y prolongada.
Con poca frecuencia se acompaña de otros síntomas como alteración del estado
general, rechazo de alimento, coluria macroscópica o tinción de las lágrimas.
Pueden encontrarse signos clínicos relacionados con la prematuridad.
Se pueden considerar cursos anormales de la ictericia fisiológica:
-La ictericia de los niños alimentados al pecho.
-Nacidos en poblaciones de gran altitud sobre el nivel del mar.
-Sometidos a ayuno prolongado o que han padecido hipotermia.
-Síndrome de Lucey
ya que intervienen factores similares al citado en la I. fisiológica.
III) ICTERICIA HEMOLÍTICA
6
Este grupo esta presidido por la enfermedad hemolítica del recién nacido, o
eritroblastosis fetal tanto por incompatibilidad materno-fetal del sistema Rhesus
como por incompatibilidad ABO o a las más raras frente a otros antígenos
eritrocitarios. Es preciso recordar que con la incompatibilidad ABO los neonatos no
siempre presentarán ictericia.
IV) ICTERICIA EN LAS INFECCIONES
En estos procesos a veces interviene:
-un factor hemolítico, como en la sepsis estreptocócica;
-Casi siempre hay alteración hepática, es decir una ictericia hepatocelular con
aumento inicial de la bilirrubina indirecta en sangre por dificultad de su
conjugación glucurónica en el hepatocito alterado. En la fase ulterior puede
existir aumento de la bilirrubina directa, si la alteración del hepatocito es
mayor y se altera la función excretora.
Las posibilidades etiológicas son numerosas ya que prácticamente toda infección
neonatal puede cursar con ictericia. Se resalta el posible papel de infecciones virales
monosintomáticas por enterovirus (Coxsackie y Echovirus).
VIII) ICTERICIAS ENDOCRINOMETABOLICAS
-Galactosemia: la ictericia suele aparecer ya en el periodo de recién nacido,
presentando más tarde el resto de la sintomatología.
-Intolerancia a la fructosa.
-Hipotiroidismo congénito: Suelen presentar una ictericia prolongada, que puede
durar desde un mes hasta 8 semanas, por lo que toda ictericia neonatal persistente
debe ser considerada como un posible signo precoz de insuficiencia tiroidea.
Generalmente se inicia al segundo o tercer día, y es tanto más precoz cuanto antes
aparecen los signos de hipotiroidismo. Sus características son la de una ictericia
fisiológica prolongada en un RN de peso normal o incluso superior al normal.
Presenta remisiones y atenuaciones transitorias antes de desaparecer. Ello
diagnóstico se basa en descartar otras ictericias, así como en la disminución de T4
con aumento de TSH. El mecanismo patogénico parece ser el retardo de la
conjugación de la bilirrubina. También se piensa que la piel del hipotiroideo tiene una
afinidad aumentada para la bilirrubina.
-Insuficiencia suprarrenal congénita.
7
-Hijos de madre diabética y toxémicas.
-Tesaurismosis.
-Ictericia por lactancia materna. Aparece entre el 4º y 7º día, en uno de cada 200
RN con lactancia materna y desaparece al cambiar la leche de mujer por biberón. No
se ha encontrado correlación entre la pérdida de peso y el aumento de bilirrubina.
Se ha atribuido a varios mecanismos: en la actualidad se da la mayor
importancia a la presencia aumentada de beta-glucuronidasa; también se ha
defendido la presencia de pregnandiol o exceso de lipasa, que produce aumento de
los ácidos grasos libres, que compiten con la bilirrubina en su unión con la albúmina
produciendo una hiperbilirrubinemia indirecto. El pregnandiol (pregnano-3 alfa-20
betadiol), eliminado en cantidad de 1 mg diario por la leche de algunas madres
lactantes, actúa inhibiéndole sistema glucoroniltransferasa y la proteína Z
citoplasmática del hepatocito. Un aumento de la frecuencia de las tomas reduce a
veces la bilirrubinemia, posiblemente a causa de aumentar el número de
deposiciones y disminuir con ello la circulación enterohepática.
-Hiperbilirrubinemia neonatal familiar pasajera (Síndrome de Lucey-Driscoll).
Se produce por un aumento de inhibidores de la glucuronoconjugación presentes en
los sueros materno y fetal. En la actualidad parece motivada por una sustancia del
tipo de las agliconas, el O-aminofenol, que desaparece precozmente de la
circulación y que se relaciona con una hormona de la gestación.
IX) OTRAS ICTERICIAS PATOLÓGICAS
-Ictericia tóxica: En este grupo se incluyen las motivadas por la acción tóxica de
ciertos fármacos como vitamina K1 y oxitocina, todos con diversos mecanismos de
acción.
-Ictericias hematológicas: destacan las producidas por reabsorción de colecciones
hemáticas (cefalohematoma, hemorragias ocultas); en recién nacidos poliglobúlicos.
-Ictericia por circulación enterohepática aumentada: cursa con
hiperbilirrubinemia de predominio indirecto. Se presenta en las obstrucciones
intestinales (estenosis hipertrófica de píloro, atresia o estenosis intestinal), sangre
materna deglutida y el ayuno prolongado (que originaría hipomotilidad intestinal y
retraso en la evacuación de meconio).
-Ictericia idiopática: Se han descrito “brotes epidémicos” interviniendo como
factores etiopatogénicos la relativa inmadurez (EG entre 37-38 semanas), ayuno
8
prolongado y aumento de la circulación enterohepática, etc. No debe olvidarse el
posible papel de infecciones virales mono u oligosintomáticas y la no rara
enfermedad de Gilbert.
V) ICTERICIA POR OBSTRUCCIÓN ORGANICA (COLESTASIS ORGANICA)
En estos procesos, siendo inicialmente normales la función hepática y la
destrucción eritrocitaria, aparece una ictericia patológica por la dificultad en la
eliminación de la bilis hacia el intestino. Se trata de las ictericias obstructivas del
recién nacido por obstáculo orgánico intrínsecas (agenesia, atresia, estenosis) o
extrínsecas (compresión). También se les denomina ictericias colestásicas. Su
estudio tiene interés por sus problemas diagnósticos.
Atresia de las vías biliares.
Los términos atresia y agenesia se consideran sinónimos, aunque algunos
clínicos reservan atresia cuando las vías biliares quedan reducidas a un cordón
fibroso y el de agenesia cuando no se encuentra ni siquiera eso, se trata de una
distinción anatómica, que no clínica. La atresia de las vías biliares puede ser:
-Total o completa (generalizada)
-Parcial (mas frecuente) localizada en las distintas porciones intra o extrahepáticas.
Las atresias extrahepáticas se subdividen en operables (vías
anastomosables) o no operables.
Etiología y patogenia
Existen diversas teorías, lo más probable es que se trate de una
embriofetopatía de causas múltiples, y el estadío final de una hepatitis fetal, al que
puede llegarse progresivamente incluso después del parto. Con independencia de la
causa, una vez establecida la atresia los trastornos son: la bilis se estanca en las
vías biliares existentes y la bilirrubina, que se ha conjugado en los hepatocitos, hasta
ahora normales, refluye a la sangre. Como se trata de bilirrubina unida a ácido
glucurónico se elimina por la orina. La ausencia de bilis en el intestino perturba la
digestión y la absorción de los alimentos, sobre todo las grasas y las vitaminas
liposolubles originando síntomas carenciales. La retención de bilis en el hígado
provocará cirrosis.
9
Anatomía patológica
Mediante punción-biopsia y de forma seriada aparecen las siguientes
alteraciones: en las primeras semanas retención biliar, con predominio de los
trombos biliares en las regiones portales y periportales; ulteriormente aparece una
reacción inflamatoria portal y proliferación de los conductos biliares (angiomatosis
biliar portal).
En la fase final, el cuadro histológico es el de la cirrosis biliar con fibrosis.
Clínica
El signo más destacado es una pronunciada ictericia, que se observa
generalmente desde el nacimiento o poco después, que es persistente y progresiva
y de tinte verdínico. El prurito es evidente en los lactantes mayores.
Las deposiciones presentan siempre un color blanquecino de arcilla desde el
nacimiento, incluso cuando la ictericia no se hace bien evidente hasta la 2º o 3º
semana. Su aspecto y consistencia hace que se le compare con la masilla. La
persistencia de acolia más de 10 días planteará la sospecha de este diagnóstico. La
saturación del plasma sanguíneo por el exceso de pigmento hace que una pequeña
cantidad se excreta por las células intestinales o por los linfáticos del pedículo
hepático. Esto puede conferir una ligera coloración amarillenta a las deposiciones,
aunque solo superficial y con predominio del color blanco.
La orina es intensamente colúrica. A veces la mancha oscura del pañal es el
primer síntoma observado por los padres.
La hepatomegalia es importante, constante y de consistencia dura, mientras
que la esplenomegalia es más variable en su importancia clínica.
El estado nutricional se conserva bien durante algún tiempo, afectándose mas
al peso. Más tarde aparecen signos de desnutrición progresiva y avitaminosis A, D,
K, E. En las fases finales hay circulación colateral abdominal, ascitis y edemas
generalizados.
Exámenes complementarios.
Ofrecen los datos de una colestasis: en sangre hiperbilirrubinemia notable de
predominio directo, hipercolesterolemia sin alteración en las fracciones, aumento de
los ácidos biliares séricos (quenodesoxicolato), hiperfosfatasemia alcalina, elevación
10
de la leucínaminopeptidasa, 5’-nucleotidasa, lipoproteína X, transaminasas con
aumento tardío de la fracción pirúvica, hipoprotrombinemia.
Conforme avance el daño apareceran los datos de insuficiencia hepática.
En orina existen cifras elevadas de bilirrubina directa y sales biliares con
ausencia de urobilina y urobilinógeno.
En heces hay gran riqueza de grasas y falta de estercobilina; a veces leves
cifras de urobilinógeno; ausencia de eliminación del rosa de bengala radiactivo
(menos del 5%).
La ecografía abdominal permite visualizar la ausencia de vesícula y vías
biliares extrahepáticas.
La gammagrafía con HIDA se aprecia falta de eliminación del trazador.
Es obligada una laparotomía exploradora con colangiografía y punción biopsia
hepática.
La evolución espontáneamente es siempre desfavorable.
VI) ICTERICIA PSEUDOOBSTRUCTIVA (COLESTASIS NO ORGANICA)
Este grupo corresponde a lo que se denominó como “síndrome de la bilis
espesada del recién nacido” y más recientemente como “síndrome de hepatitis
neonatal”. Un 34% de los RN con colestasis tienen este síndrome. En unas 3-4
semanas esta establecido un síndrome con ictericia obstructiva prolongada: las
heces blancas revelan acolia aunque el laboratorio puede demostrar que se trata
mas bien de una hipocolia. La coluria es evidente. La hepatoesplenomegalia, con
predominio de la primera es evidente. La clasificación etiopatogénica distingue tres
tipos:
a) Colestasis por enfermedad hemolítica: motivada por la reacción
inflamatoria de las paredes de los conductos biliares, secundaria a la excesiva
eliminación de bilis y formación de trombos. Interviene también la compresión
por los focos hematopoyéticos secundarios a la intensa hemolisis. Su
aparición es rara.
b) Hepatitis neonatal viral: A veces sigue otros cursos clínicos pero evoluciona
a menudo en este periodo con un cuadro pseudoobstructivo. El agente
principal es el virus de la hepatitis B. Pueden existir otros virus como VEB,
CMV, VIH, infección herpética, gripe, enterovirus, e incluso bacterias (lúes).
11
c) Ictericia pseudoobstructiva por colestasis no inflamatoria: Su etiología
puede ser congénita o adquirida. Se ha observado en el curso de la
administración de algunos fármacos, en la alimentación parenteral prolongada
sobre todo en prematuros de menos de 32 semanas EG. Fibrosis quística de
páncreas o mucoviscidosis y el déficit de alfa-1 antitripsina.
VII) ICTERICIA POR HEPATOPATIAS CONNATALES
a) Ictericia grave familiar no hemolítica con kernicterus o Síndrome de Crigler-
Najjar:
Se caracteriza por ictericia, que aparece algunos días después del
nacimiento, sin signos de insuficiencia hepática, pero con elevación de la bilirrubina
indirecta, por lo que con frecuencia se presenta kernicterus.
La ictericia se inicia al 4º día y aumenta progresivamente afectando la piel y
mucosas con aspecto rubínico. Son frecuentes las crisis convulsivas de tipo tónico
con opistótonos, que se repiten unas 4-5 veces al día. Las heces y la orina estan
normalmente pigmentadas; el hígado y el bazo tienen tamaño normal. A medida que
aumenta la bilirrubinemia, que es de tipo indirecto, las manifestaciones neurológicas
se van haciendo más evidentes, entrando en un estado de sopor con hipotonía
generalizada en los periodos intercríticos.
El carácter familiar de la enfermedad y la ausencia de datos para pensar en
otro tipo de ictericia facilitan el diagnóstico. No hay signos de hemolisis y predomina
la bilirrubinemia indirecta.
Patogenia: déficit de glucoroniltransferasa. También se afecta a otras sustancias que
la precisan para ser metabolizadas (cloral, cortisona, cloranfenicol).
Histología: al microscopio óptico el examen del hígado es normal. Al M. E. se
aprecian alteraciones en el polo vascular del hepatocito: los espacios de Disse están
muy alterados, con predominio de las lesiones en el lado endotelial; el espacio esta
ocupado por colágeno, órganos citoplasmáticos y glucógeno hepático. Los
sinusoides contienen gran número de macrófagos y células de Kupffer, pigmentos
biliares fagocitados, etc.
Genotipos: existen dos fenotipos.
a) Tipo I: de herencia AR, conocido como Enfermedad de Crigler-Najjar. Las
cifras de bilirrubina alcanzan valores muy altos, hasta 30 mg/dl, responden
12
mal a los métodos de inducción enzimática y suelen condicionar ictericia
nuclear y la muerte.
b) Tipo II: de herencia AD, es más leve con cifras de bilirrubinemia menos
elevada, buena respuesta al fenobarbital, que es capaz de evitar el
kernicterus, siendo posible la supervivencia.
El pronóstico depende del genotipo y de la evolución en las tres primeras
semanas de vida. Si se logra controlar la bilirrubinemia (mediante fenobarbital y
exanguinotransfusiones repetidas) a pesar de que la enfermedad es larga en su
evolución, con recaídas y remitencias, el pronóstico es benigno, pues no suele
evolucionar a cirrosis.
b) Colemia familiar de Gilbert:
Tiene un fondo patogénico parecido. La insuficiencia enzimática es de menor
intensidad, de modo que la retención de bilirrubina indirecta no motiva alteraciones
importantes. Se ha descrito una insuficiencia funcional de las proteínas Y y Z. El
recién nacido tiene unas cifras anormalmente elevadas de bilirrubina indirecta, y
siempre un tinte ictérico o subictérico prolongado. Es frecuente que más adelante
sen niños con talla baja y con distintos síntomas menores de esta afección (dolor en
hipocondrio derecho, trastornos digestivos, etc).
Al M. E. se han descrito alteraciones del polo vascular de hepatocito
(reducción de las microvellosidades, ocupación del espacio de Disse por material
citoplasmático, destrucción parcial del epitelio sinusoidal), que podrían explicar un
trastorno concomitante de la captación de la bilirrubina.
c) Enfermedad de Dubin-Johnson:
Es una ictericia crónica por trastorno primitivo del hepatocito, que produce una
deficiencia en la pigmentoforesis (transporte) de la bilirrubina conjugada.
Patogenia: deficiencia enzimática desconocida.
Anatomía patológica: rasgo más relevante es la existencia de una especial
pigmentación de los lobulillos hepáticos con características de la melanina.
Síntomas clínicos: escasos, ya que la ictericia suele aparecer en el niño mayor (10%
de los casos en RN y lactante), evoluciona de forma crónica, no es intensa y no
13
siempre se acompaña de síntomas funcionales, como dispepsia, astenia y
fatigabilidad. En ocasiones existe hepatomegalia discreta.
Laboratorio: hiperbilirrubinemia moderada (2-4 mg/dl), a veces más intensa, de
predominio directo y con posible aumento de la fosfatasa alcalina. No existen signos
de hemolisis ni de perturbación importante del funcionalismo hepático. La orina es
oscura con bilirrubinuria constante o intermitente. Las heces unas veces son
decoloradas y otras normales. La colecistografía oral no muestra captación y la
excreción de coproporfirina en orina es superior al 90%.
La prueba de eliminación de la bromosulftaleína (BSF) tiene un interés
fundamental.
La laparoscopia mostrará un hígado de coloración oscura y la biopsia
hepática pone en evidencia la existencia de un pigmento intrahepatocitario, en forma
de gránulos muy pequeños de color ocre, compuesto por melanina y lipofucsina. En
el M. E. se han descrito alteraciones del polo biliar.
El pronostico es favorable, ya que el funcionalismo hepático nunca se altera,
aunque la ictericia dure toda la vida.
d) Enfermedad de Rotor:
La hiperbilirrubinemia es de tipo directo o conjugada y el mecanismo
patogénico radicaría en dificultades en su excreción biliar. Últimamente se ha
descrito un fallo en el depósito hepático de las proteínas Y y Z.
Es parecida al Síndrome de Dubin-Johnson y da lugar a una ictericia crónica,
no acompañada de hepatomegalia, que comienza en la infancia o al llegar a la
pubertad, pero que excepcionalmente puede presentarse en el periodo de recién
nacido, habiéndose comprobado en todos los recién nacidos disminución de los
depósitos hepáticos de aniones.
Se distingue del Síndrome de Dubin-Johnson:
1. En los estudios histológicos del hígado no se aprecian pigmentaciones,
por eso se la conoce como “ictericia crónica idiopática familiar no
pigmentada”.
2. Colecistografía oral solo muestra captación en la enfermedad de Rotor.
3. El test de BSF más alterado en esta enfermedad.
4. Excreción urinaria de coproporfirina I inferior al 80% en la enfermedad de
Rotor.
14
DIAGNOSTICO
Examen físico, la ictericia es visible cuando la bilirrubina alcanza 5 mg/dl. Las
leves esta confinada a la cara y tórax superior y existe una progresión caudal, lo que
implica un aumento de sus valores.
En laboratorio tenemos test sanguíneos que nos proporcionan los valores de
bilirrubina total, directa e indirecta. Los métodos que miden bilirrubina libre no se
suelen usar en la práctica clínica.
Pueden emplearse métodos indirectos como la medición de la bilirrubina
transcutánea, que tiene una buena correlación con la bilirrubina sérica y se emplea
como técnica de screening. El análisis del CO espirado es otro método indirecto que
se basa en la producción de una molécula de CO por cada molécula de Hgb
generada en la destrucción del Hem.
COMPLICACIONES
El principal riesgo de la ictericia neonatal precoz es la aparición de
“encefalopatía bilirrubinica”. En sus manifestaciones clínicas cabe distinguir dos
modalidades:
1.-Encefalopatía bilirrubínica transitoria: Se caracteriza por hipotonía, ausencia o
disminución transitoria de los reflejos primitivos, trastornos de la deglución y
disminución de la motilidad. Son signos de intensidad variable y que desaparecen
sin dejar secuelas generalmente. No se aprecian los signos clásicos de la ictericia
nuclear. En edad escolar son posibles trastornos neuropsíquicos menores.
2.-Ictericia nuclear (kernicterus): suele aparecer del 5º al 8º día con afectación del
estado general, letargia, edemas, dificultad para administrar alimento, globos
oculares fijos con tendencia a presentar el signo del sol en ocaso o poniente).
Posteriormente pueden aparecer opistótonos creciente, convulsiones, bradicinesia y
movimientos atetósicos. La mayoría de los recién nacidos que presentan este
cuadro mueren al final de la primera semana o 10º día de vida.
Los que sobreviven presentan como secuelas parálisis cerebral con
coreoatetosis, sordera de altas frecuencias, displasia dentaria y retraso mental, entre
otras.
Desde un punto de vista patogénico se debe por la entrada de bilirrubina libre,
cuyo aumento sérico es favorecido por hipoalbuminemia o fármacos que desplacen
15
a la bilirrubina de su lugar de unión. Junto a esto actúan factores que afectan la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica favoreciendo su entrada (hipoxia,
hiperosmolaridad, hipercarbia, prematuridad).
Kernicterus es un diagnóstico anatomopatológico que se refiere a la
coloración amarillenta del cerebro con la evidencia de daño neuronal. Mas
concretamente, la coloración por la bilirrubina se aprecia mas frecuentemente en los
ganglios de la base, tálamo, núcleo dentado y vérmix posterior del cerebelo, núcleos
de los nervios craneales y astas anteriores de la médula. Microscópicamente hay
necrosis, disminución del número de neuronas y gliosis.
TRATAMIENTO
1-Dieta: Con leche rica en aminoácidos esenciales y pobre en grasas. En niños
lactados al pecho que precisan fototerapia hay discusión sobre si suspender de
forma transitoria (24-48 horas) o no.
En casos graves de colestasis se utiliza una leche rica en triglicéridos de
cadena media.
2.-Fluidoterapia: Es fundamental mantener una buena hidratación, para el normal
funcionamiento del hepatocito y conservar una adecuada permeabilidad de la vía
biliar.
3.-Fototerapia: Aunque la bilirrubina absorbe la luz visible con longitudes de onda
de 400-500 nm, las luces más efectivas son las que ofrecen la máxima energia cerca
del pico máximo de absorción de la bilirrubina (450-460 nm). Cuando la bilirrubina
absorbe luz se producen tres tipos de reacción fotoquímica:
3.1.-Fotoisomerización: sucede en el espacio extravascular de la piel. Como la
excreción es lenta, el isómero puede volver a su estado inicial y reabsorberse del
intestino si el niño no emite deposiciones.
3.2.-Isomerización estructural: Ciclación intramolecular de la bilirrubina a
lumirrubina que es rápidamente excretada por la bilis y la orina sin ser conjugada.
Esta conversión es irreversible y no puede ser reabsorbida. Por esta razones es la
vía mas importante para disminuir los niveles séricos de bilirrubina.
3.3.-Fotooxidación: proceso lento que convierte la bilirrubina en productos polares
que se excretan por la orina. Es la reacción menos importante.
16
Las indicaciones de fototerapia dependen de las cifras de bilirrubina, edad en
horas de vida y si se trata de un a término o pretérmino. Como ejemplo le
mostramos una tabla para RN a término de la Academia Americana de Pediatría.
Age (hr) TSB Level (mg/dL)
Consider
phototherapy
Phototherapy Exchange
transfusion if
phototherapy fails
Exchange
transfusion and
intensive
phototherapy
24
25-48 12 15 20 25
49-72 15 18 25 30
> 72 17 20 25 30
La técnica de la fototerapia es sencilla, utilizando colchones de fibra óptica o
lámparas con el niño desnudo, con protección ocular; se realizan cambios posturales
cada 2 horas.
Cuando la cifra de bilirrubina sérica total sea inferior a 15 mg/dl puede
cesarse la fototerapia. Rebotes de los niveles de bilirrubina inferiores 1 mg/dl a las
12-15 horas no requieren reinstaurar la fototerapia.
Los efectos secundarios de la fototerapia son:
-Eritema y erupciones cutáneas.
-Diarrea acuosa en un 10 % de los niños por eliminación de fotoproductos de
la bilirrubina y eliminación de sales biliares.
-Incremento de las pérdidas de agua insensibles, sobre todo en pretérminos y
si se usan fuentes de luz con calor radiante.
-Estimulación de la síntesis de melanina y de vitamina D, de ahí la posibilidad
de hipercalcemia.
-Plaquetopenia y trastornos de la función plaquetaria.
-Síndrome del niño bronceado: Consiste en la polimerización de porfirinas
circulantes en recién nacidos con colestasis y aumento de la bilirrubina directa, por
ello, la fototerapia está contraindicada en niños con colestasis. En caso de
17
hiperbilirrubinemia indirecta y directa elevada la exanguinotransfusión es
probablemente más segura que la fototerapia al no saberse el pigmento que broncea
es tóxico.
4.- Inhibición de la síntesis de bilirrubina: Las metaloporfirinas (protoporfirinas Sn
y Zn) son inhibidores competitivos de la Heme oxigenasa, la primera enzima que
convierte el heme en bilirrubina. Se ha usado para tratar hiperbilirrubinemias por
incompatibilidad ABO, y en Crigler-Najjar tipo I junto a fototerapia, pero son agentes
en investigación.
5.-Activadores enzimáticos: El fenobarbital se ha mostrado como un potente
inductor enzimático. Su acción por vía oral es lenta (unos 3 días) y aumenta la
síntesis de la glucoroniltransferasa y la captación y excreción hepáticas. Como
efectos secundarios se han descrito somnolencia y erupciones dérmicas.
Otros activadores enzimáticos son la uridindifosfoglucosa (UDPG) y la heroína.
6.-Quelantes: Se han empleado sustancias como agar-agar como quelante de la
bilirrubina a nivel intestinal, para disminuir la circulación enterohepática.
7.-Albúmina: Se emplea especialmente antes de la exanguinotransfusión para
disminuir el efecto tóxico de la bilirrubina y extraer la bilirrubina tisular (por su
capacidad de unión).
8.-Exanguinotransfusión: En determinados valores es preciso practicar una
exanguinotransfusión para eliminar elevadas cantidades de bilirrubina. La técnica se
ha explicado en la lección de Enfermedad hemolítica del RN.
9.-Medidas específicas: Dependen de la enfermedad subyacente. Por ejemplo,
algunas colestasis se precisa cirugía como la hepato-portoenterostomía (Kasai) o
transplante hepático.
PROFILAXIS
-Alimentación precoz y tomas frecuentes.
18
-Administración de fenobarbital a la embarazada a partir de las 36 semanas vía oral
en poblaciones con elevado índice de hiperbilirrubinemia.
-Profilaxis de la hepatitis B con gammaglobulina hiperinmune y vacuna antihepatitis
B.
-Prevención de la enfermedad hemolítica con gammaglobulina anti-D.
19