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SESISESIÓÓN DE REVISTA:N DE REVISTA:NEJMNEJM

Esperanza Castelar DelgadoEsperanza Castelar DelgadoResidente de Medicina InternaResidente de Medicina Interna

28 de Febrero de 201128 de Febrero de 2011

Servicio Medicina Interna

CAULE

THREE-YEAR EFFICACY OF COMPLEX INSULIN

REGIMENS IN TYPE 2 DIABETES

Rury R. Holman, M.B., Ch.B., F.R.C.P., Andrew J. Farmer,

D.M., F.R.C.G.P.,

Melanie J. Davies, M.D., F.R.C.P., Jonathan C. Levy, M.D.,

F.R.C.P.,

Julie L. Darbyshire, M.A., M.Sc., Joanne F. Keenan, B.A., and

Sanjoy K. Paul, Ph.D.,

for the 4-T Study Group*

N Engl J Med 2009;361:1736-47.


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• Las evidencias que respaldan la adición de pautas de insulina específicas al

tratamiento oral en pacientes con diabetes mellitus tipo II son limitadas.

• La mayoría de pacientes con diabetes tipo II necesitan tratamiento con insulina

cuando los ADO proporcionan un control glucémico insuficiente, ya que una mejora

glucémica a largo plazo reduce los riesgos de complicaciones microvasculares y

macrovasculares.

• Sin embargo, las distintas pautas de insulina provocan distintos efectos en el control

glucémico, en el aumento de peso y en el riesgo de hipoglucemia.




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FUNDAMENTO Y OBJETIVO

- Se evaluaron pacientes con diabetes tipo II con un control glucémico insuficiente a pesar de tomar

dosis máximas de metformina y sulfonilurea para ver si la adición aleatoria de un análogo de

insulina bifás ica, prandial o basal podía conllevar una mejora clínicamente relevante en los

niveles de hemoglobina glicosilada.

- A pesar de que la intensificación del tratamiento con insulina reduce los niveles de hemoglobina

glicosilada no está claro que pauta compleja alcanza más eficazmente los objetivos glucémicos.

- OBJETIVO: Evaluar si la adición aleatoria, a la terapia con ADOs, de una análogo de

insulina bifásica, prandial o basal puede conllevar una mejora clínica en los niveles

de Hemoglobina glicosilada. Evaluar que pauta compleja alcanza más eficazmente

los objetivos glucémicos.




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PACIENTE Y MÉTODOS

- En el estudio se incluyeron hombre y mujeres de 18 o más años de edad en 58 centros clínicos del

Reino Unido e Irlanda, que tuvieran antecedentes de al menos 12 meses de diabetes mellitus tipo

II y que no hubieran sido tratados con insulina.

- Los pacientes fueron asignados al azar aleatoriamente a recibir insulina aspart bifásica dos veces

al día, insulina aspart prandial tres veces al día, o insulina detemir basal una vez al día (dos si era

necesario). Los pacientes debían inyectarse dosis de insulina bifásica y prandial antes de las

comidas e insulina basal por la noche.




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CRITERIOS DE INCLUSIÓN

- Todos los pacientes tenían niveles de hemoglobina glicosilada de 7.0 a 10.0% mientras recibían

dosis máximas toleradas de metformina y sulfonilurea durante por lo menos 4 meses (el 5% de los

pacientes estaban tomando solamente uno de estos fármacos porque el otro no lo toleraban).

- Todos los pacientes tenían un índice de masa corporal (peso/altura al cuadrado) de 40 o menos.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

- Antecedentes de tratamiento con tiazolidinediona o terapia triple con ADOs.




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- Durante el primer año del estudio, el tratamiento con sulfonilurea se sustituyó por un segundo tipo

de insulina s i la hiperglucemia era inaceptable (nivel de hemoglobina glicosilada mayor de 10% o

dos valores consecutivos de mas de 8% a las o tras 24 semanas de tratamiento) o después si los

valores de hemoglobina glicosilada eran superiores a 6.5%.

- En la pauta bifás ica se añadió insulina prandial al mediodía, en la pauta prandial se añadió

insulina basal por la noche y en la pauta basal se añadió insulina prandial tres veces al día.




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- Durante el primer año las visitas con los pacientes se programaron para las semanas 2, 6, 12, 24,

38, 52, con contactos telefónicos entre las visitas y posteriormente cada tres meses.

- Se solicitó a los pacientes que apuntaran las hipoglucemias (el sistema de gestión sugería cambios

en las dosis de insulina con el objetivo de alcanzar unos valores glucémicos antes de las comidas

de 72 a 99 mg pro decilitro y valores dos horas después de las comidas de 90 a 126 mg por

decilitro) ( grado I: síntomas y glucemia de 56; grado II: síntomas y glucemia menor de 56 mg/dl

y grado III si se requería la ayuda de una tercera persona) y si padecían aumento de peso.

- Por lo tanto, los criterios de valoración fueron los niveles de hemoglobina glicosilada, el % de

pacientes con un nivel de hemoglobina glicosilada del 6.5% o menor, la incidencia de

hipoglucemia y el aumento de peso.

Todos los pacientes dieron su consentimiento informado escrito y confirmaron su voluntad de

inyectarse insulina y realizar autocontroles de glucosa.




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RESULTADOS

Estudio realizado del 1 de noviembre de 2004 al 31 de julio de 2006.

- La edad media de los pacientes era de 61.7+- 9.8 años y la duración media de la enfermedad era

de 9 años.

- La mayoría de los pacientes eran blancos y con sobrepeso, sin diferencias significativas en las

variables iniciales entre los grupos.




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- En conjunto 130 pacientes (18.4%) no completaron la evaluación de tres años, sin diferencias

signif icativas entre el grupo bifásico ( 15.5%), el grupo prandial (21.3%) y el grupo basal

(19.2%). Sin embargo, la proporción de pacientes que abandonaron el estudio difir ió

signif icativamente entre los gurpos (5.1%, 11.7% y 8.5% respectivamente).

- No había diferencias significativas en la variables iniciales entre pacientes que abandonaron el

estudio y los que lo completaron.




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Los niveles medios de hemoglobina glicosilada convergian tras 1 año y seguín estables en todos los grupos, con un valor conjunto a los 3 años de 6.9%. A los tres años, la reducción fue de 1.3% en el grupo bifásico, 1.4% en el grupo

pandrial y del 1.2% en el grupo basal.

En comparación con el grupo prandial (44.7%) y el grupo basal (43.2%) un menor número de paci entes del grupo bifási co (31.9%) alcanzaron

niveles de hemoglobina glicosilada de 6.5% o inferiores.

Entre los pacientes con un nivel de hemoglobina glicosilada inicial de 8.5% o inferior, los del grupo bifásico estuvieron menos próximos a alcanzar

valores de 6.5% o inferiores que los del grupo prandial y basal.

El porcentaje de pacientes que sustituyeron la sulfonilurea por un segundo

tipo de insulina difirieron signifi cativamente entre los tres grupos, con un 67.7% en el grupo bifásico, un 73.6% en el grupo prandial y un

81.6% en el grupo basal.

Los pacientes aumentaron de peso en los tres grupos. El incremento de peso

en el grupo bifásico y en el prandial fue similar y mayor que el

observado en el grupo basal.

La mayor incidenci a de hipoglucemias totales correspondió al grupo prandial

y la menor al grupo basal.


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ACONTECIMIENTOS ADVERSOS

- Durante el período del estudio, 19 pacientes murieron (7 del grupo bifásico, 9 del

prandial y 3 del basal); de estos pacientes, 14 murieron de enfermedades

cardiovasculares (4 en el bifásico, 9 en el prandial y 1 en el basal).

- El porcentaje de pacientes con cualquier tipo de acontecimiento adverso grave difería

entre los grupos, con una mayor proporción en el grupo bifásico.

- No se observaron diferencias significativas entre grupos en el porcentaje de pacientes

con acontecimientos adversos individuales graves o en el número de acontecimientos

adversos no graves.




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CONCLUSIONES

- Los resultados al comparar tres estrategias distintas de insulina proporcionan una base para guiar

como añadir insulina al tratamiento con ADOs y su intensificación en la práctica clínica.

- Los resultados respaldan que si se añade insulina basal al tratamiento oral, con una posterior

intensif icación hacia una pauta basal-prandial, se obtiene un mejor control de la hemoglobina

glicosilada, que si añadieramos una pauta de insulina bifásica.

- Mediante esta estrategia , una mayoría de pacientes pudieron alcanzar los objetivos glucémicos de

manera segura y experimentaron menos episodios de hipoglucemia y un menor aumento de peso.




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FIDAXOMICIN VERSUS VANCOMYCINFOR CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTION

Thomas J. Louie, M.D., Mark A. Miller, M.D., Kathleen M. Mullane, D.O.,

Karl Weiss, M.D., Arnold Lentnek, M.D., Yoav Golan, M.D.,Sherwood Gorbach, M.D., Pamela Sears, Ph.D., and Youe-Kong

Shue, Ph.D.,for the OPT-80-003 Clinical Study Group*

N Engl J Med 2011;364:422-31.


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- Clostridium difficile es una especie bacteriana del género Clostridium; son bacilos gram positivos

formadores de esporas, anaerobios estrictos.

- C. difficile es parte de la flora intestinal normal en un pequeño número de individuos sanos y de

pacientes hospitalizados.

- C. difficile es la causa más importante de colitis seudomembranosa, una infección del colon, con

frecuencia secundario a la erradicación de la flora saprófita por el uso extenso de antibióticos.

- La toxina producida por la C. difficile es la responsable de enfermedades gastrointestinales

asociadas a antibióticos, que van desde una diarrea relativamente benigna y autolimitada, hasta

una colitis seudomembranosa grave que pone en riesgo la vida.

- El tratamiento por lo general está basado en suspender los antibióticos con excepción de

metronidazol oral y vancomicina, aunque estos tienen tasas de recurrencia altas.



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- La incidencia y la gravedad de la infección por Clostridium difficile está aumentando, así como

las tasas de mortalidad.

- Los aumentos se han atribuido a la aparición de una cepa hipervirulenta, NAP1/B1/027 que se

está extendiendo entre los grupos que antes se consideraban de bajo riesgo: jovenes, personas

sanas.

- Fidaxomicin (también conocido como OPT-80 y PAR-101) es el primero de una nueva clase de

antibióticos de espectro estrecho. Es bactericida, y ha demostrado la erradicación selectiva de

patógenos de Clostridium difficile sin destruir la flora intestinal normal. Se administra por vía

oral. Actúa mediante la inhibición de la enzima bacteriana ARN-polimerasa. Es activo frente a

gérmenes gram positivos, especialmente bacterias clostridios.



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OBJETIVOS

- Comparar la eficacia y la seguridad de fidaxomicin con los de vancomicina en el

tratamiento de la infección por Clostridium difficile.



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PACIENTE Y MÉTODOS

- Estudio prospectivo, multicentrico, doble ciego y aleatorizado, llevado a cabo entre mayo de 2006

y agosto del 2008

- Los pacientes del estudio fueron elegidos en 52 sitios de Estados Unidos y 15 de Canadá.

- Los pacientes elegidos tenían 16 años o más y presentaban en el momento del estudio el

diagnóstico de infección por Clostridium difficile, que se definió por la presencia de diarrea y/o la

presencia de toxina de C. difficile en una muestra de heces obtenida dentro de las 48 horas antes

de la aleatorización.

- Se asignaron aleatoriamente a los pacientes, un grupo formado por pacientes que recibieron

fidaxomicin (200 mg dos veces al día) y el otro que recibió vancomicina (125 mg cuatro veces al

día) vía oral durante 10 días.



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CRITERIOS DE INCLUSIÓN

- Los pacientes podían haber recibido hasta 4 dosis de metronidazol o de vancomicina en las 24

horas anteriores al inicio del estudio, pero ningún otro antibiótico potencialmente eficaz para

tratar la infección por C.difficile (bacitracina, ácido fusídico…)

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

- Aquellos pacientes que en el momento del estudio presentaban infección por C.difficile con

peligro de muerte o infección fulminante, megacolon tóxico, la exposición previa a fudaxomicin,

historia de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, o reinfección por C.difficile en los tres meses

anteriores al estudio.



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- El objetivo primario fue la curación clínica (resolución de los síntomas sin necesidad de

tratamiento adicional para la infección por C. difficile una vez finalizado el tratamiento y a partir

del segundo día de su finalización.

- Los objetivos secundarios fueron la recurrencia de la infección por C.difficile (diarrea y un

resultado positivo en heces dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización del tratamiento) y

la curación global (la curación sin recidivas dentro de esas 4 semanas.



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RESULTADOS

Un total de 596 pacientes fueron incluidos en el análisis por intención de tratar (287 en el grupo de fidaxomicin y 309 en

el grupo de la vancomicina) y 548 fueron incluidos en el análisis por protocolo (265 fidaxomicin y 283

vancomicina)Servicio Medicina Interna

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Las tasas de curación clínica con fidaxomicin no fueron inferiores a las de la vancomicina, tanto en el gurpo por

intención de tratar (88.2% con fidaxomicin y 85.8% con vancomicina) como en el grupo analizado por protocolo

(92,1% y 89.8% respectivamente). Significativamente (p: 0.005) menos pacientes en el grupo fidaxomicin que en

el grupo vancomicina tuvieron una recurrenci a de la infección tanto en el grupo por intención de tratar como en el grupo por protocolo.


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- El perfil de eventos adversos fue similar para las dos terapias.

- La ocurrencia de cualquier evento adverso durante el período de tratamiento hasta 7 días después

de su finalización se registró en el 62.3% de los pacientes en el grupo de fidaxomicin y en el

60,4% en el grupo de la vancomicina.

- La ocurrencia de cualquier evento adverso grave se registró en un 25% y 24.1% de los pacientes

en los dos grupos, respectivamente.

- Los eventos adversos que se registraron durante el tratamiento fueron síntomas gastrointestinales.



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CONCLUSIONES

- Las tasas de curación clínica después del tratamiento con fidaxomic in no fueron inferiores a las

tasas de curación clínica después del tratamiento con vancomicina.

- Fidaxomicin se asoció con una menor tasa significativa de recurrencias de la infección por

Clostridium diffic ile.



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