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Tesis presentada por

Sergio Prieto González

para obtener el título de Doctor por la Universidad de Barcelona

Dirigida por:

Dra. Maria Cinta Cid

HOJA DE RUTA

① Introducción

② Hipótesis

③ Objetivos

④ Material y métodos

⑤ Resultados y discusión

⑥ Conclusiones

INTRODUCCIÓN

Arteritis de células gigantes

• 2 : 1

• Vasculitis más frecuente > 50 años

• Vasculitis de gran vaso más frecuente en nuestro medio

• Incidencia España: 10 casos /105/año

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21 González-Gay MA et al. Medicine (Baltimore) 2007;86:61-8

Cid MC et al. Curr Opin Rheumatol 1998;10:18-28

1. Craneal

2. Sistémica

3. Polimiálgica

4. Isquémica (ocular)

85%

50%

40%

20%

Clínica

Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Diagnóstico

• Biopsia de arteria temporal

• Criterios clasificatorios

• Técnicas de imagen

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21 Espígol-Frigolé G et al. Rheum Dis Clin North Am 2015;41:125-40

Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62

Imagen de la arteria temporal

Signos radiológicos sugestivos de inflamación

Ecografía-doppler:

Más utilizada / 3 MA (S 55-100% / E 78-100%)

Resonancia magnética:

Novedoso / 2 EP (S 88-93% / E 75-78%)

** Efecto del tratamiento (días-semanas)

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Klink T et al. Radiology 2014;273:844-52 Rhéaume M et al. Arthritis Rheumatol 2016 [Epub]

Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62

Karassa FB et al. Ann Intern Med 2005;142:359-69 Ball EL et al. Br J Surg 2010;97:1765-71 Prieto-González S et al. Rheumatology 2013;52

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Inflamación de gran vaso

Detección

Necropsias (casos aislados) a finales 30s

Prevalencia

Estudio sistemático prospectivo de necropsias

13 necropsias 12 inflamación aórtica (>90%)

Sesgo por casos más graves Sproul EE et al. Am J Path 1937;13:311-323

Gilmour JR. J Pathol Bacteriol 1941 Ostberg G. Acta Med Scand 1972;533:135-59

HISTOLOGÍA

INTR

OD

UC

CIÓ

N

TÉCNICAS DE IMAGEN

Angio-TC

Eco-doppler

Resonancia magnética

PET-scan

Angiografía

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62 Prieto-González S et al. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:733-751


PREVALENCIA por IMAGEN (aorta)

Blockmans

(Arthritis Rheum 2006)

Agard

(Arthritis Rheum 2008)

Técnica PET TC contraste

Tipo de estudio prospectivo prospectivo

n pacientes 35 22

Tratamiento previo NO ≤ 30 días

Prevalencia 54% 45%

INTR

OD

UC

CIÓ

N


PREVALENCIA por IMAGEN (ramas)

INTR

OD

UC

CIÓ

N


Eco-doppler: ampliar el territorio explorado mayor

(arterias temporales + TSA +/- axilares)

PET (con/sin TC): mayor experiencia

DIAGNÓSTICO por IMAGEN

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Prieto-González S et al. Med Clin (Barc) 2015;144:380-1 Schmidt WA et al. Rheumatology 2008;47:96-101

Diamantopoulos AP et al. Arthritis Care Res 2014;66:113-9 Prieto-González S et al. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:733-751


MA: 6 estudios: 101 ACG / 182 controles

S 80% - E 89%

Estudios heterogéneos: criterios diferentes de (+) – escala visual (!)

difícil extrapolación + Influencia de la aterosclerosis

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38:1764-72

INTR

OD

UC

CIÓ

N

35 • 29 – TVS 6,0 ± 6,2

22 • 14 – TVS 2,4 ± 3,5

8 • 6 – TVS 3,8 ± 3,8

SEGUIMIENTO por IMAGEN

Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006;55:131-7

Basal

3 meses

6 meses

p < 0.001

INTR

OD

UC

CIÓ

N


PET

=

- capacidad de detección de signos radiológicos

sugestivos de inflamación

- Tiempo impreciso (datos de meses de seguimiento)

TRATAMIENTO e IMAGEN

Fuchs M et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:344-53 Scheel AK et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1507-10

Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006;55:131-7

INTR

OD

UC

CIÓ

N


Relación con curso recidivante

Relación con mortalidad

Relación con dilatación aórtica durante el seguimiento

IMAGEN y PRONÓSTICO

INTR

OD

UC

CIÓ

N


PRONÓSTICO (recidiva y mortalidad)

Blockmans

(Arthritis Rheum

2006)

Espitia

(J Rheumatol

2012)

Czihal

(J Vasc Surg 2015)

Técnica PET TC contraste Eco-doppler

n pacientes 35 pacientes 22 pacientes 43 pacientes

Territorio gran vaso aorta temporal + TSA

Tipo estudio Prospectivo (40m) Retrospectivo

(12a) Retrospectivo

(25m)

Recidiva =

Mortalidad ? ?

INTR

OD

UC

CIÓ

N


PRONÓSTICO (dilatación aórtica)

Blockmans D et al. Rheumatology 2008;47:1179-84

*

* *

46 PET (diagnóstico) TC a los 46 meses (1-110) Transversal

INTR

OD

UC

CIÓ

N


Dilatación aórtica

Mayor riesgo que población general (AT x 17,3 – IC 7,9-33)

Estudios retrospectivos, heterogéneos, no protocolizados

9-18%

PREVALENCIA

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Evans JM et al. Ann Intern Med 1995;122:502-7 Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94

Robson JC et al. Ann Rheum Dis 2015;74:129-35


Estudio transversal (54 pacientes)

Eco abdominal + rx tórax +/- TC

Seguimiento medio 5,4 años (4-10,5)

12 dilataciones (22,2%) // 11 en tórax

PREVALENCIA

García-Martínez et al. Arthritis Rheum 2008;59:422-30

INTR

OD

UC

CIÓ

N


PRONÓSTICO

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94

supervivencia:

- población general

- cohorte ACG (HR=3.4; 2.2-5.4)

RME 5.1 (3.4 to 7.4)

Biomarcadores

No existen moléculas específicas

Manifestaciones clínicas: RFA/IL6 e isquemia/recidiva

ACG

García-Martínez et al. Arthritis Care Res 2010;62:835-41 Hernández-Rodríguez J et al. Circulation 2003;107:2428-34

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Múltiples estudios

Diversas moléculas

- Inflamación: TNF, IFN, IL6, IL1b, OPG, OPN

- Degradación de la matriz extracelular: elastasas,

metaloproteinasas + inhibidores, productos del

colágeno/elastina

ANEURISMA ATEROSCLERÓTICO

Suzuki T et al. Am Heart J 2013;165:15-25 Hellenthal FA et al. Nat Rev Cardiol 2009;6:543-52

INTR

OD

UC

CIÓ

N

Biomarcadores

HIPÓTESIS

La detección y caracterización de la afectación de gran vaso mediante

técnicas de imagen,

su seguimiento prospectivo

y la identificación de posibles biomarcadores séricos relacionados

permitirán mejorar el manejo clínico, diagnóstico y terapéutico de los

pacientes con ACG

OBJETIVOS

1. Determinar de manera prospectiva la prevalencia y topografía de la

afectación de gran vaso detectada mediante angio-TC en pacientes con

ACG de nuevo diagnóstico. Analizar factores clínicos y analíticos

relacionados

2. Evaluar la rentabilidad del PET/TC para la detección de signos

radiológicos sugestivos de inflamación de gran vaso en pacientes de

nuevo diagnóstico

3. Estudiar prospectivamente la evolución de los signos radiológicos de

afectación de gran vaso detectados mediante angio-TC. Analizar los

factores clínicos, analíticos y terapéuticos relacionados con la

persistencia, mejoría y/o resolución de los mismos, así como la potencial

relación entre inflamación inicial y dilatación tardía

4. Estudiar la prevalencia y evolución del daño estructural aórtico tras un

seguimiento longitudinal, así como los potenciales factores clínicos,

analíticos y terapéuticos involucrados

5. Valorar la asociación de determinados biomarcadores séricos

relacionados con la inflamación y el remodelado vascular con la

presencia o no de afectación de gran vaso detectada mediante técnicas

de imagen

MATERIAL y MÉTODOS

Inflamación de gran vaso (angio-TC)

Pacientes: (40)

– Nov/2006 – Mar/2011

– Nuevo diagnóstico

– Prospectiva y consecutiva

– Tratados ≤ 3 días

Controles: (32)

– Apareados por edad, sexo y FRCV

– ATC en mismo periodo de tiempo

– Estadiaje de cáncer localizado

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S 1

• Hallazgos radiológicos:

– Grosor de la pared arterial (inflamación)

– Diámetro de la luz

– Aorta (4 segmentos) + 3 territorios vasculares (10 arterias)

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S 1 Inflamación de gran vaso (angio-TC)

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S 1

Aortitis: engrosamiento parietal circunferencial ≥ 2 mm, sin ateroma

ACG Control


MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S 1

58 mm ATA > 4cm

ATD ≥ 4cm

AA ≥ 3cm


MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S 2 Inflamación de gran vaso (PET/TC)

Pacientes: (32)

– Nov/2006 – Mar/2011

– Prospectiva y consecutiva

– Nuevo diagnóstico por biopsia

– Tratamiento ≤ 3 días

Controles: (20)

– Apareados por edad, sexo y FRCV

– ATC en mismo periodo de tiempo

– Estadiaje de cáncer localizado

• Hallazgo radiológico:

– Captación cuantitativa de FDG:

SUVm = actividad máxima (ROI)/dosis/peso

– Aorta (4 segmentos) + 5x2 arterias MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S 2 Inflamación de gran vaso (angio-TC)

Seguimiento prospectivo con angio-TC M

ATE

RIA

L y

MÉT

OD

OS

3

Serie inicial: 40

Perdidos: 5

Grupo de estudio: 35 pacientes

No consentimiento: 3

Demencia: 1

?: 1

Visitas protocolizadas y tratamiento estandarizado

Datos clínicos y analíticos periódicos (1 – 3 – 6 – 9 – 12 meses)

ATC (igual protocolo) *

0 m

12 m

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S 3

Captación de contraste: + 20 HU entre fase arterial >> venosa

Seguimiento prospectivo con angio-TC

Daño estructural aórtico a largo plazo 4

Estudio transversal

Mismo protocolo de despistaje

Cada ± 4 años del primer estudio

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S

Biomarcadores 5

Suero al diagnóstico + seguimiento (remisión)

Determinar por ELISA de:

- IL6, IL6-R, ICAM-1, IL17

- MMPs (3-8-9-12-13), TIMPs (1-2), PIIINT, ET1, PDE

- OPN y OPG

Relación con afectación de gran vaso

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S

RESULTADOS - DISCUSIÓN

Ann Rheum Dis. 2012 Jul;71(7):1170-6 (IF: 12.384)

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

INTR

OD

UC

CIÓ

N

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

*

> prevalencia series previas

no estudios previos

*

INTR

OD

UC

CIÓ

N

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

INTR

OD

UC

CIÓ

N

RES

ULT

AD

OS

y D

ISC

USI

ÓN

IN

TRO

DU

CC

IÓN

R

ESU

LTA

DO

S -

DIS

CU

SIÓ

N Relación inversa:

- Isquemia

- Inicio PDN

tropismo ≠ territorios

respuesta al tto

interrelacionados

INTR

OD

UC

CIÓ

N

RES

ULT

AD

OS

y D

ISC

USI

ÓN

IN

TRO

DU

CC

IÓN

R

ESU

LTA

DO

S -

DIS

CU

SIÓ

N

6 pacientes (15%)

Aorta ascendente

INTR

OD

UC

CIÓ

N

RES

ULT

AD

OS

y D

ISC

USI

ÓN

IN

TRO

DU

CC

IÓN

R

ESU

LTA

DO

S -

DIS

CU

SIÓ

N

Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6

rigidez

elasticidad

Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1388-92 (IF: 12.384)

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S IN

TRO

DU

CC

IÓN

R

ESU

LTA

DO

S y

DIS

CU

SIÓ

N

INTR

OD

UC

CIÓ

N

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

• Figura de SUVm en tratados y no tratados

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S

Media: AUC 0,830

cut-off de 1,89 (S 80% - 79%)

INTR

OD

UC

CIÓ

N

RES

ULT

AD

OS

y D

ISC

USI

ÓN

IN

TRO

DU

CC

IÓN

R

ESU

LTA

DO

S -

DIS

CU

SIÓ

N

MA

TER

IAL

y M

ÉTO

DO

S

* TSA: AUC 0,826 – cut-off de 1,70 (S 81% - E 79%)

* Ao: AUC 0,740 – cut-off de 2,25 (S 90% - E 42%) ¿aterosclerosis?

INTR

OD

UC

CIÓ

N

RES

ULT

AD

OS

y D

ISC

USI

ÓN

IN

TRO

DU

CC

IÓN

R

ESU

LTA

DO

S -

DIS

CU

SIÓ

N

Medicine (Baltimore). 2015;94(5):e486 (IF: 1.206)

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

2/3

Remisión clínica/analítica *

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

REMODELADO VASCULAR / NO ACTIVIDAD

Ann Rheum Dis. 2014;73(10):1826-32 (IF: 12.384)

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

• Seguimiento: 10,3 años (4 - 16,6)

• Prevalencia: 33,3%

• 15/16 en segmento torácico

• Aumento progresivo del Ø

• Indicación de IQ: 50% >>> 1/3

Incidencia máxima primeros 5 años

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

SUPERVIVENCIA

mortalidad

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

Remitido a publicación

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

OSTEOPONTINA SÉRICA

DIAGNÓSTICO SEGUIMIENTO

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

OPN concentrations (pg/ml) (mean SD)

Presence Absence p

Cranial symptoms 104.78 59.60 118.56 75.16 0.491

Systemic symptoms 118.45 ± 61.70 82.70 ± 57.50 0.028

Ischemic symptoms 79.91 ± 57.90 117.29 ± 61.32 0.028

Strong SIR 132.56 ± 77.56 97.46 ± 53.40 0.039

PMR 118.17 74.27 101.15 54.45 0.287

LVV * 109.44 61.88 115.55 69.45 0.799

Aortic dilation # 111.58 46.74 105.56 70.96 0.754

RES

ULT

AD

OS

- D

ISC

USI

ÓN

GCA patient cohort

(mean SD)

No relapses At least one

relapse p

sOPN 90.63 ± 41.02 129.08 ± 74.24 0.030

CRP 6.70 ± 3.91 9.77 ± 8.37 0.117

ESR 95.28 ± 20.38 83.88 ± 31.10 0.188

Haemoglobin 113.11 ± 12.15 116.56 ± 14.33 0.412

IL-6 28.00 30.86 49.76 41.52 0.237

RECIDIVAS

CONCLUSIONES

1. El compromiso inflamatorio de gran vaso detectado mediante

angio-TC ocurre en 2/3 de los pacientes con ACG en el momento del

diagnóstico y afecta sobre todo a la aorta torácica y al territorio

supraaórtico. Asimismo, el 15% de los pacientes también muestran

dilatación aórtica en el debut de la enfermedad, exclusivamente en su

porción torácica y especialmente en el segmento ascendente

CO

NC

LUSI

ON

ES

2. La realización de un PET/TC en pacientes de nuevo diagnóstico tiene

una sustancial sensibilidad y especificidad para la detección de

inflamación de gran vaso

CO

NC

LUSI

ON

ES

3. El inicio del tratamiento corticoideo antes de la realización de la angio-

TC disminuye la prevalencia de signos radiológicos sugestivos de

inflamación de gran vaso.

En cambio, una duración del tratamiento corticoideo inferior o igual a

3 días antes de la realización del PET/TC parece no influir en su

capacidad para la detección de dicho compromiso vascular

CO

NC

LUSI

ON

ES

4. Tras aproximadamente un año de tratamiento, el engrosamiento

parietal aórtico detectado mediante angio-TC persiste en 2/3 de los

pacientes con lesiones previas

Sin embargo, el grosor y número de segmentos afectos disminuye

significativamente, y la captación de contraste desaparece en la

práctica totalidad de los pacientes, por lo que es probable que la

persistencia de lesiones sugestivas de inflamación sean secundarias a

remodelado vascular

CO

NC

LUSI

ON

ES

5. La incidencia de dilatación aórtica es máxima en los primeros 5 años

del diagnóstico de la enfermedad pero puede aparecer más adelante,

con una prevalencia que alcanza el 33,3% tras una media de

seguimiento de 10,3 años

Una vez que aparece, la dilatación aumenta progresivamente durante

el seguimiento. Este hecho obliga a controles periódicos ya que en

nuestra serie la realización de una intervención quirúrgica es factible

en 1/3 de los pacientes

CO

NC

LUSI

ON

ES

6. En el momento del diagnóstico, los niveles séricos de osteopontina no

se relacionan con la presencia de cambios inflamatorios detectados

mediante ATC o con el desarrollo de dilatación aórtica durante el

seguimiento. En cambio, es posible que sea un marcador de actividad

y de un curso más recidivante

CO

NC

LUSI

ON

ES

¡¡GRACIAS!!

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