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II REUNION CIENTÍFICA CONJUNTA

RED DE TRASTORNOS ADICTIVOS-SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEUROCIENCIA-CIBERSAM

SALAMANCA 27 Y 28 DE SEPTIEMBRE DE 2011

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Reunión Científica Red de Trastornos Adictivos-CIBERSAM Salamanca 27 y 28 de septiembre de 2011

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INDICE DE TITULOS

DIA 27 DE SEPTIEMBRE___________________________________________________________ 5 9:30 INAUGURACIÓN _________________________________________________________________ 5 10.00 SESION 1. ADICCIÓN: ESTUDIOS EN HUMANOS________________________________________ 5

O1. ESTRÉS OXIDATIVO Y CONSUMO DE CANNABIS EN PACIENTES CON PRIMER EPISODIO PSICÓTICO. 5 O2. CARACTERIZACIÓN FENOTÍPICA Y BUSQUEDA DE BIOMARCADORES DE ADICCIÓN EN SUJETOS DEPENDIENTES A COCAINA EN DOS CENTROS DE TRATAMIENTO AMBULATORIO. _______________ 5 O3. MOLECULAR ADAPTATIONS OF APOPTOTIC PATHWAYS AND SIGNALING PARTNERS IN THE CEREBRAL CORTEX OF HUMAN COCAINE ADDICTS. ________________________________________ 5 O4. ESTUDIO DE INFORMACIÓN Y PREVENCIÓN SOBRE DROGAS EMERGENTES. PROYECTO REDNET (RECREATIONAL DRUGS EUROPEAN NETWORK) __________________________________________ 5 O5. VALIDACIÓN DEL TEST TRIER SOCIAL PARA EVALUAR LA RESPUESTA AL ESTRÉS EN HUMANOS __ 5 O6. AGRESIVIDAD VIAL EN PACIENTES EN TRATAMIENTO POR DROGODEPENDENCIAS. ___________ 5

11:30 CAFÉ __________________________________________________________________________ 5 12:00 SESION 2. PSICOESTIMULANTES Y DOPAMINA ________________________________________ 5

O7. EFECTO DE LA METANFETAMINA EN LA ACTIVACIÓN DE LAS METALOPROTEINASAS: IMPLICACIÓN EN LA NEUROTOXICIDAD. ____________________________________________________________ 5 O8. SYSTEMIC OLEOYLETHANOLAMIDE GIVEN AFTER TOXIC INSULT EXERTS NEURO-PROTECTION OF THE NIGROSTRIATAL CIRCUIT IN 6-HYDROXYDOPAMINE-INDUCED PARKINSONISM. ______________ 5 O9. EFFECT OF L-DOPA TREATMENT ON HEART SYMPATHETIC INNERVATION IN PARKINSONIAN MONKEYS. ________________________________________________________________________ 6 O10. INACTIVATION OF DOPAMINE D1 RECEPTORS PROTECTS AGAINST NEUROTOXICITY INDUCED BY MDMA AND METHAMPHETAMINE. ____________________________________________________ 6 O11. PARTICIPACION DE LOS RECEPTORES CB1 EN LOS EFECTOS MOTIVACIONALES INDUCIDOS POR MDMA EN RATONES ADOLESCENTES. __________________________________________________ 6 O12. LONG-LASTING EFFECTS OF THC AND MDMA IN A RAT MODEL OF ADOLESCENT DRUG CONSUMPTION. ___________________________________________________________________ 6

14:00 LUNCH ________________________________________________________________________ 6 15:30 SESION 3. CANNABINOIDES Y ENDOCANNABINOIDES __________________________________ 6

O13. PRECISE SYNAPTIC ORGANIZATION OF THE KEY PROTEINS UNDERLYING TWO FORMS OF ENDOCANNABINOID SYNAPTIC PLASTICITY IN THE BED NUCLEUS OF THE STRIA TERMINALIS. ______ 6 O14. EXPRESION DE CB2 EN CELULAS INMUNES EN MODELOS DE PATOLOGIA DUAL. _____________ 6 O15. EVIDENCE AGAINST A CRITICAL ROLE OF CB1 RECEPTORS IN ADAPTATION OF THE HYPOTHALAMUS-PITUITARY-ADRENAL AXIS TO REPEATED STRESS. ___________________________ 6 O16. DECREASED SPATIAL MEMORY PERFORMANCE AND INCREASED HIPPOCAMPAL RESPONSE TO CANNABINOID AGONISTS IN DEVELOPMENTAL HYPOTHYROID RATS. _________________________ 6 O17. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATOR RECEPTORS (PPAR) LIGANDS. _________________________________________________________ 7

17:00 CAFÉ __________________________________________________________________________ 7 17:30 SESION 4. CANNABINOIDES Y ENDOCANNABINOIDES (II) ________________________________ 7

O18. INVOLVEMENT OF THE ENDOCANNABINOID SYSTEM IN THE DEVELOPMENT AND EXPRESSION OF OSTEOARTHRITIS. __________________________________________________________________ 7 O19. LOSS OF THE HINT1 PROTEIN REVEALS THE NMDAR-SENSITIVE COMPONENT OF WIN55,212-2 INDUCED ANALGESIA. _______________________________________________________________ 7 O20. ULTRASTRUCTURAL IMMUNOLOCALIZATION OF THE CB1 CANNABINOID RECEPTOR IN GLUTAMATERGIC AND GABAERGIC SYNAPTIC TERMINALS IN THE MOUSE VENTROMEDIAL NUCLEUS OF THE HYPOTHALAMUS. ____________________________________________________________ 7

18:00 SESION 5. COCAINA ______________________________________________________________ 7 O21. LA AUTOADMINISTRACION DE COCAINA MODULA LA EXPRESION DE PROTEINAS DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN EL HIPOCAMPO DE RATAS LEWIS Y FISCHER 344. __________________________ 7 O22. DECREASED COCAINE MOTOR SENSITIZATION AND SELF-ADMINISTRATION IN MICE OVEREXPRESSING CANNABINOID CB2 RECEPTORS. ________________________________________ 7 O23. ADICCIÓN A COCAÍNA Y CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN DE ISOENZIMAS GLUTAMINASA. ________ 7


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DIA 28 DE SEPTIEMBRE___________________________________________________________ 8 9:00 SESION 6. ALCOHOL ______________________________________________________________ 8

O24. EFECTO DEL TRATAMIENTO CRÓNICO CON ANTIDEPRESIVOS SOBRE LA VULNERABILIDAD PARA LA AUTOADMINISTRACIÓN DE ALCOHOL EN UN MODELO DE DEPRESIÓN BASADO EN AISLAMIENTO. 8 O25. ACIDO ALPHA LIPOICO Y CLORGYLINA REDUCEN LA ESTIMULACIÓN LOCOMOTORA INDUCIDA POR ETANOL Y SU INGESTA: UN POSIBLE ROL PARA EL H2O2 EN LA MEDIACIÓN DE LOS EFECTOS CONDUCTUALES DEL ALCOHOL _______________________________________________________ 8 O26. CAMBIOS EN LA ACETILACION DE HISTONAS EN LA CORTEZA PREFRONTAL SE ASOCIAN CON EFECTOS CONDICIONADOS DE LUGAR AL ETANOL EN ANIMALES ADOLESCENTES TRATADOS CON ETANOL. _________________________________________________________________________ 8 O27. BEHAVIORAL EFFECTS INDUCED BY BINGE ETHANOL ARE ENHANCED BY ACUTE MDMA IN MICE. 8 O28. ASOCIACIÓN DEL POLIMORFISMO A118G DEL GEN DEL RECEPTOR OPIOIDE-μ CON LA RESPUESTA A NALTREXONA EN DEPENDENCIA ALCOHÓLICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS. _______ 8

10:30 CAFÉ Y SESIÓN DE POSTERES ______________________________________________________ 8 12:15 SESION 7. OPIACEOS _____________________________________________________________ 8

O29. DIFERENCIAS DE GÉNERO EN LA DEPRESIÓN ENTRE USUARIOS DE HEROÍNA. _______________ 8 O30. LONG-TERM SURVIVAL OF DRUG AND ALCOHOL-DEPENDENT PATIENTS IN BARCELONA, SPAIN, 1985-2006. _______________________________________________________________________ 8 O31. CHRONIC TREATMENT WITH THE OPIOID ANTAGONIST NALTREXONE FAVOURS THE COUPLING OF SPINAL CORD µ-OPIOID RECEPTORS TO GAZ PROTEIN SUBUNITS. __________________________ 8 O32. CHRONIC NEUROPATHIC PAIN LEADS TO UP-REGULATION OF OPIOID SYSTEM IN LOCUS COERULEUS NEURONS. ______________________________________________________________ 9

13:30 CONFERENCIA PLENARIA: _________________________________________________________ 9 “PAPEL DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA TOXICIDAD DEL ALCOHOL.” ______________________ 9

14:30 CLAUSURA _____________________________________________________________________ 9

ABSTRACTS _______________________________________________________________ 10

SESIONES ORALES ______________________________________________________________ 10 O1. ESTRÉS OXIDATIVO Y CONSUMO DE CANNABIS EN PACIENTES CON PRIMER EPISODIO PSICÓTICO. _______________________________________________________________________________ 10 O2. CARACTERIZACIÓN FENOTÍPICA Y BUSQUEDA DE BIOMARCADORES DE ADICCIÓN EN SUJETOS DEPENDIENTES A COCAINA EN DOS CENTROS DE TRATAMIENTO AMBULATORIO _______________ 11 O3. MOLECULAR ADAPTATIONS OF APOPTOTIC PATHWAYS AND SIGNALING PARTNERS IN THE CEREBRAL CORTEX OF HUMAN COCAINE ADDICTS _______________________________________ 12 O4. Estudio de información y prevención sobre drogas emergentes: Proyecto ReDNet (Recreational Drugs European Network). __________________________________________________________ 13 O5. Validación del Test Trier Social para evaluar la respuesta al estrés en humanos _____________ 14 O6. AGRESIVIDAD VIAL EN PACIENTES EN TRATAMIENTO POR DROGODEPENDENCIAS ___________ 15 O7. EFECTO DE LA METANFETAMINA EN LA ACTIVACIÓN DE LAS METALOPROTEINASAS: IMPLICACIÓN EN LA NEUROTOXICIDAD. ___________________________________________________________ 16 O8. Systemic oleoylethanolamide given after toxic insult exerts neuroprotection of the nigrostriatal circuit in 6-hydroxydopamine-induced Parkinsonism _____________________________________ 17 O9. Effect of L-DOPA treatment on heart sympathetic innervation in parkinsonian monkeys ______ 18 O10. INACTIVATION OF DOPAMINE D1 RECEPTORS PROTECTS AGAINST NEUROTOXICITY INDUCED BY MDMA AND METHAMPHETAMINE____________________________________________________ 19 O11. Participación de los receptores CB1 en los efectos motivacionales inducidos por la MDMA en ratones adolescentes ______________________________________________________________ 20 O12. LONG-LASTING EFFECTS OF THC AND MDMA IN A RAT MODEL OF ADOLESCENT DRUG CONSUMPTION ___________________________________________________________________ 21 O13. PRECISE SYNAPTIC ORGANIZATION OF THE KEY PROTEINS UNDERLYING TWO FORMS OF ENDOCANNABINOID SYNAPTIC PLASTICITY IN THE BED NUCLEUS OF THE STRIA TERMINALIS ______ 22 O14. Expresión de CB2 en Células Inmunes en Modelos de Patología Dual. ____________________ 23 O15. EVIDENCE AGAINST A CRITICAL ROLE OF CB1 RECEPTORS IN ADAPTATION OF THE HYPOTHALAMUS-PITUITARY-ADRENAL AXIS TO REPEATED STRESS __________________________ 24 O16. DECREASED SPATIAL MEMORY PERFORMANCE AND INCREASED HIPPOCAMPAL RESPONSE TO CANNABINOID AGONISTS IN DEVELOPMENTAL HYPOTHYROID RATS. ________________________ 25


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O17. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATOR RECEPTORS (PPAR) LIGANDS ________________________________________________________ 26 O18. Involvement of the endocannabinoid system in the development and expression of osteoarthritis _______________________________________________________________________________ 27 O19. LOSS OF THE HINT1 PROTEIN REVEALS THE NMDAR-SENSITIVE COMPONENT OF WIN55,212-2 INDUCED ANALGESIA ______________________________________________________________ 28 O20. ULTRASTRUCTURAL IMMUNOLOCALIZATION OF THE CB1 CANNABINOID RECEPTOR IN GLUTAMATERGIC AND GABAERGIC SYNAPTIC TERMINALS IN THE MOUSE VENTROMEDIAL NUCLEUS OF THE HYPOTHALAMUS ___________________________________________________________ 29 O21. La autoadministración de cocaína modula la expresión de proteínas del sistema endocannabinoide en el hipocampo de ratas Lewis y Fischer 344. ___________________________ 30 O22. Decreased cocaine motor sensitization and self-administration in mice overexpressing cannabinoid CB2 receptors __________________________________________________________ 31 O23. ADICCIÓN A COCAÍNA Y CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN DE ISOENZIMAS GLUTAMINASA _______ 32 O24. EFECTO DEL TRATAMIENTO CRÓNICO CON ANTIDEPRESIVOS SOBRE LA VULNERABILIDAD PARA LA AUTOADMINISTRACIÓN DE ALCOHOL EN UN MODELO DE DEPRESIÓN BASADO EN AISLAMIENTO. 33 O25. ACIDO ALPHA LIPOICO Y CLORGYLINA REDUCEN LA ESTIMULACIÓN LOCOMOTORA INDUCIDA POR ETANOL Y SU INGESTA: UN POSIBLE ROL PARA EL H2O2 EN LA MEDIACIÓN DE LOS EFECTOS CONDUCTUALES DEL ALCOHOL ______________________________________________________ 34 O26. Cambios en la acetilación de histonas en la corteza prefrontal se asocian con efectos condicionados de lugar al etanol en animales adolescentes tratados con etanol ________________ 35 O27. BEHAVIORAL EFFECTS INDUCED BY BINGE ETHANOL ARE ENHANCED BY ACUTE MDMA IN MICE36 O28. ASOCIACIÓN DEL POLIMORFISMO A118G DEL GEN DEL RECEPTOR OPIOIDE-μ CON LA RESPUESTA A NALTREXONA EN DEPENDENCIA ALCOHÓLICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS _______ 37 O29. DIFERENCIAS DE GÉNERO EN LA DEPRESIÓN ENTRE USUARIOS DE HEROINA _______________ 38 O30. Long-term survival of drug and alcohol-dependant patients in Barcelona, Spain, 1985-2006. __ 39 O31. Chronic treatment with the opioid antagonist naltrexone favours the coupling of spinal cord µ-opioid receptors to Gαz protein subunits _______________________________________________ 40 O32. CHRONIC NEUROPATHIC PAIN LEADS TO UP-REGULATION OF OPIOID SYSTEM IN LOCUS COERULEUS NEURONS _____________________________________________________________ 41


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PROGRAMA DE SESIONES ORALES

DIA 27 DE SEPTIEMBRE

9:30 INAUGURACIÓN

10.00 SESION 1. ADICCIÓN: ESTUDIOS EN HUMANOS O1. ESTRÉS OXIDATIVO Y CONSUMO DE CANNABIS EN PACIENTES CON PRIMER EPISODIO PSICÓTICO. B. García-Lecumberri1 , M. Martínez Cengotitabengoa1, 2 ,I. González Ortega1 ,2, M. Fernández Hernández1, S. Ruiz de Azúa García1,2, M. Karim Haidar1,2, A. González-Pinto Arrillaga1 ,2 1Hospital Santiago, Vitoria, País Vasco 2CIBERSAM O2. CARACTERIZACIÓN FENOTÍPICA Y BUSQUEDA DE BIOMARCADORES DE ADICCIÓN EN SUJETOS DEPENDIENTES A COCAINA EN DOS CENTROS DE TRATAMIENTO AMBULATORIO. P. Araos 1, M. Lucena1, R.Campos2, J.J. Ruiz,3, M. Torrens4, F. Rodriguez De Fonseca1. 1.Fundación IMABIS.2. Centro de Drogodependencia Mijas, Málaga.3. Centro de Drogodependencia Carretera de Cádiz, Málaga.4. Hospital del Mar, Barcelona. O3. MOLECULAR ADAPTATIONS OF APOPTOTIC PATHWAYS AND SIGNALING PARTNERS IN THE CEREBRAL CORTEX OF HUMAN COCAINE ADDICTS. M. Álvaro-Bartolomé1, R. La Harpe2, L. F. Callado3, 4, J. J. Meana3, 4, J. A. Garcia-Sevilla1. 1Laboratorio de Neurofarmacología, IUNICS, Universidad de las Islas Baleares y RETICS-RTA, 2Centre Universitaire Romand de Médecine Légale–Site Genève, Faculté de Médecine, Université de Genève. 3Departamento de Farmacología, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Leioa, Bizkaia, 4CIBER de Salud Mental (CIBERSAM), ISCIII, Madrid. O4. ESTUDIO DE INFORMACIÓN Y PREVENCIÓN SOBRE DROGAS EMERGENTES. PROYECTO REDNET (RECREATIONAL DRUGS EUROPEAN NETWORK) F. Marsà Sambola1, M. Torrens Mèlich 2,3, M. Farré Albaladejo 1,3 y ReDNet group 4. 1Unidad de Farmacología Humana, Programa de Neurociencias, Institut de Investigación- Hospital del Mar (IMIM), RTA, Barcelona.2 Instituto de Neuropsiquiatria y Adicciones-Parc de Salut Mar, Programa de Neurociencias, Instituto de Investigación- Hospital del Mar (IMIM), RTA, Barcelona. 3 Facultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona 4 ReDNet Group (O. Corazza, Z. Davey, P. De Luca, Z. Demetrovics, A. Enea, G. di Melchiorre, L. Di Furia, L. Flesland, N. Scherbaum5, H. Siemann, A. Skutle, M. Torrens, M. Pasinetti, C. Pezzolesi, H. Shapiro, E. Sferrazza, P. van der Kreeft y F.Schifano.) O5. VALIDACIÓN DEL TEST TRIER SOCIAL PARA EVALUAR LA RESPUESTA AL ESTRÉS EN HUMANOS R. R. Minguela1, D. Martinez-Sanvisens1, R. Martínez-Riera1, Pardo R2,3, C. Pérez-Mañá2,3, R. Martín-Santos4, M. Farrè2,3, M. Torrens1,3. 1. Institut de Neuropsiquiatria i Addiccions (INAD). IMIM, Parc de Salut Mar, RTA, Barcelona 2. Institut de Recerca Hospital del Mar (IMIM), Parc de Salut Mar, RTA, Barcelona. 3. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona 4. Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona O6. AGRESIVIDAD VIAL EN PACIENTES EN TRATAMIENTO POR DROGODEPENDENCIAS. Daniela C. Benavidez Rodríguez, Trinidad Gómez-Talegón, Inmaculada Fierro y F. Javier Álvarez Instituto de Estudios de Alcohol y Drogas, Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid, Ramón Y Cajal 7, 47005 Valladolid, España.

11:30 CAFÉ

12:00 SESION 2. PSICOESTIMULANTES Y DOPAMINA O7. EFECTO DE LA METANFETAMINA EN LA ACTIVACIÓN DE LAS METALOPROTEINASAS: IMPLICACIÓN EN LA NEUROTOXICIDAD. Andrés Urrutia 1, Ana Rubio-Araiz 1, Mª Dolores Gutiérrez-López 1, Ayman ElAli 2, Dirk M. Hermann 2, Esther O’Shea 1, Mª Isabel Colado 1. 1. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid; 2. Department of Neurology. University Hospital Essen. Essen. Alemania. O8. SYSTEMIC OLEOYLETHANOLAMIDE GIVEN AFTER TOXIC INSULT EXERTS NEURO-PROTECTION OF THE NIGROSTRIATAL CIRCUIT IN 6-HYDROXYDOPAMINE-INDUCED PARKINSONISM. B. Galán-Rodríguez 1, R. Gonzalez-Aparicio 1, A. Serrano2, F.-J. Pavon2, L. H. Parsons4, R. Maldonado 3, P. Robledo 3, F. Rodriguez de Fonseca 2, E. Fernandez-Espejo 1 1.Departamento de Fisiología Médica y Biofísica, Universidad de


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Sevilla, 41009 Sevilla; 2.Laboratorio de Medicina Regenerativa, Fundación IMABIS, Hospital Carlos Haya, 29010 Malaga; 3. Laboratorio de Neurofarmacología. Department de Ciéncies Experimentals i de la Salut. Universitat Pompeu Fabra (UPF). 08003 Barcelona; 4. The Scripps Research Institute, La Jolla CA. USA. O9. EFFECT OF L-DOPA TREATMENT ON HEART SYMPATHETIC INNERVATION IN PARKINSONIAN MONKEYS. J. E. Yuste-Jiménez1, P. Almela2, F. Ros-Bernal1, C. Barcia1, E. Fernandez-Villalba1, M. V. Milanés2, M. L. Laorden2 and M. T. Herrero1.1 NICE-CIBERNED. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Dpto. Anatomía Humana y Psicobiología, Murcia.2 REDRTA. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Dpto. Farmacología. Murcia. O10. INACTIVATION OF DOPAMINE D1 RECEPTORS PROTECTS AGAINST NEUROTOXICITY INDUCED BY MDMA AND METHAMPHETAMINE. Sara Ares-Santos1,2, Noelia Granado1,3, Idaira Oliva4, Esther O´Shea3, Eduardo D. Martin4, Mª Isabel Colado3, and Rosario Moratalla1,2.1 Instituto Cajal, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, CSIC, Madrid, Spain.2 CIBERNED, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain 3

Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain.4Instituto de Investigación en Discapacidades Neurológicas (IDINE). Universidad de Castilla-La Mancha, Albacete, Spain. O11. PARTICIPACION DE LOS RECEPTORES CB1 EN LOS EFECTOS MOTIVACIONALES INDUCIDOS POR MDMA EN RATONES ADOLESCENTES. Manuel Daza-Losada, Marta Rodríguez-Arias M, María A Aguilar, Olga Valverde*, Miñarro J, Unidad de Investigación Psicobiología de las Drogodependencias, Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universitat de Valencia, Spain. *Grup de Recerca en Neurobiologia del Comportament (GRNC), Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain. O12. LONG-LASTING EFFECTS OF THC AND MDMA IN A RAT MODEL OF ADOLESCENT DRUG CONSUMPTION. E.M. Marco1, A. Llorente-Berzal1, R. Llorente1, E. Puighermanal2, A. Burokas2, A. Ozaita2, R. Maldonado2, M.P. Viveros1. 1Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Complutense (UCM), Madrid.2Laboratori de Neurofarmacologia, Departament de Ciències Experimentals i de Salut, Universitat Pompeu Fabra, PRBB, Barcelona.

14:00 LUNCH

15:30 SESION 3. CANNABINOIDES Y ENDOCANNABINOIDES O13. PRECISE SYNAPTIC ORGANIZATION OF THE KEY PROTEINS UNDERLYING TWO FORMS OF ENDOCANNABINOID SYNAPTIC PLASTICITY IN THE BED NUCLEUS OF THE STRIA TERMINALIS. N. Puente 1, L. Reguero 1, I. Elezgarai 1, I. Buceta 1, M.J. Canduela 1, J.L. Mendizabal Zubiaga 1, S. Gómez Urquijo 1, O.J. Manzoni 2,3,4, P. Grandes 1 1. Faculty of Medicine and Dentistry, Basque Country University, Bilbao, Spain.2. INSERM U901, Marseille, 13009, France. 3. Université de la Méditerranée UMR S901 Aix-Marseille 2, France. 4. INMED, Marseille, 13009, France. O14. EXPRESION DE CB2 EN CELULAS INMUNES EN MODELOS DE PATOLOGIA DUAL.MA Assis1, A Llorente2, A Higuera-Matas1, SM Coria1, GL Montoya1, M Miguéns1, MP Viveros2 y E Ambrosio1. 1Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universidad Nacional de Educación a Distancia, Madrid, España. 2Departamento de Fisiología (Fisiología Animal II), Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Complutense, Madrid, España. O15. EVIDENCE AGAINST A CRITICAL ROLE OF CB1 RECEPTORS IN ADAPTATION OF THE HYPOTHALAMUS-PITUITARY-ADRENAL AXIS TO REPEATED STRESS. C. Rabasa1,2, R. Delgado-Morales1.,2, A. Gómez-Román1,2, María S. García-Gutiérrez3,4, J. Manzanares3,4, A. Armario1, 2. 1Institut de Neurociències, 2Unidad de Fisiología Animal (Facultad de Biociencias), Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona. Red de Trastornos Adictivos (RTA). 3Unidad de Neuropsicofarmacología Traslacional, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete. 4Instituto de Neurociencias, Universidad miguel Hernández-CSIC, San Juan de Alicante, Alicante, Spain. Red de Trastornos Adictivos (RTA). O16. DECREASED SPATIAL MEMORY PERFORMANCE AND INCREASED HIPPOCAMPAL RESPONSE TO CANNABINOID AGONISTS IN DEVELOPMENTAL HYPOTHYROID RATS. V. Echeverry-Alzate 1, E. Giné 2, J. A. López-Moreno 1, M. Tuda Arizcun 1, K. Buhler 1, A. López-Jiménez 1, D. Torres-Romero 2, A. Perez-Castillo 3 and A. Santos 2. 1. Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain. 2. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad


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Complutense de Madrid, Madrid, Spain. 3. Instituto de Investigaciones Biomédicas -Consejo Superior de Investigaciones Científicas- Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain. O17. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATOR RECEPTORS (PPAR) LIGANDS. Ruth Pérez-Fernández,a Nieves Fresno,a José Elguero,a Manuel Macías,b Juan Decara,b Fernando Rodríguez de Fonseca,b Pilar Goyaa aInstituto de Química Médica, CSIC, Juan de la Cierva 3, 28006, Madrid, Spain. bFundación Hospital Carlos Haya, Avda. Carlos Haya 82, 29010, Málaga, Spain.

17:00 CAFÉ

17:30 SESION 4. CANNABINOIDES Y ENDOCANNABINOIDES (II) O18. INVOLVEMENT OF THE ENDOCANNABINOID SYSTEM IN THE DEVELOPMENT AND EXPRESSION OF OSTEOARTHRITIS. C. La Porta1, S.A. Bura1, A. Aracil-Fernández2, J. Manzanares2, R. Maldonado1 1Laboratori de Neurofarmacologia, Facultat de Ciències de la Salut i de la Vida, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain.2Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC, San Juan de Alicante, Alicante, Spain. O19. LOSS OF THE HINT1 PROTEIN REVEALS THE NMDAR-SENSITIVE COMPONENT OF WIN55,212-2 INDUCED ANALGESIA. P. Sánchez-Blázquez1,2, A. Vicente-Sánchez1,2, M. Rodriguez-Muñoz2, E. Berrocoso2,3 and J. Garzón1,2 1 Instituto Cajal, CSIC, Avda Dr. Arce 37, 28002 Madrid. 2 Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM, ISCIII, Madrid.3 Department of Neuroscience, Faculty of Medicine, University Cadiz, 11003 Cadiz. O20. ULTRASTRUCTURAL IMMUNOLOCALIZATION OF THE CB1 CANNABINOID RECEPTOR IN GLUTAMATERGIC AND GABAERGIC SYNAPTIC TERMINALS IN THE MOUSE VENTROMEDIAL NUCLEUS OF THE HYPOTHALAMUS. L. Reguero 1, N. Puente 1, I. Elezgarai 1, J.L. Mendizabal Zubiaga 1, M.J. Canduela 1, I. Buceta 1, A. Ramos 1, J. Suárez 2, F. Rodríguez de Fonseca 2, G. Marsicano 3, P. Grandes 1 1. Faculty of Medicine and Dentistry, Basque Country University, Bilbao, Spain 2. Fundación IMABIS, Málaga, Spain 3. INSERM U862 NeuroCentre Magendie/Université Bordeaux 2, Bordeaux, France

18:00 SESION 5. COCAINA O21. LA AUTOADMINISTRACION DE COCAINA MODULA LA EXPRESION DE PROTEINAS DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN EL HIPOCAMPO DE RATAS LEWIS Y FISCHER 344. Patricia Rivera1, Miguel Miguéns2, Santiago Morales3, Alejandro Higuera-Matas3, Francisco Javier Bermúdez-Silva1,4, Fernando Rodríguez de Fonseca1, Juan Suárez1 y Emilio Ambrosio3 1Laboratorio de Medicina Regenerativa, Hospital Carlos Haya, Fundación IMABIS, 29010 Málaga. 2Departamento de Psicología Básica I. Facultad de Psicología. UNED. 28040 Madrid. 3Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. UNED. 28040 Madrid. 4Neurocentre Magendie, Inserm U862, 33077 Bordeaux, Francia. O22. DECREASED COCAINE MOTOR SENSITIZATION AND SELF-ADMINISTRATION IN MICE OVEREXPRESSING CANNABINOID CB2 RECEPTORS. Auxiliadora Aracil-Fernández1,4, José M. Trigo3,4, María S. García-Gutiérrez1,4, Antonio Ortega-Álvaro2, Alexander Ternianov2, Rafael Maldonado3,4, Jorge Manzanares1,2,4 1Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC San Juan de Alicante, 2Unidad de Neuropsicofarmacología Traslacional, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, 3Laboratori de Neurofarmacología, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain, 4Red Temática de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS-Trastornos Adictivos), Instituto de Salud Carlos III, MICINN and FEDER, Madrid. O23. ADICCIÓN A COCAÍNA Y CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN DE ISOENZIMAS GLUTAMINASA. C. Cardona, J.A., E. Blanco, Campos-Sandoval, J. Suárez, A. Gutiérrez, L. Castilla, M. Martín-Rufián, F. J. Alonso, F. Rodriguez de Fonseca, J. Márquez. Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga, Málaga. Fundación IMABIS, Hospital Carlos Haya de Málaga.


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DIA 28 DE SEPTIEMBRE

9:00 SESION 6. ALCOHOL O24. EFECTO DEL TRATAMIENTO CRÓNICO CON ANTIDEPRESIVOS SOBRE LA VULNERABILIDAD PARA LA AUTOADMINISTRACIÓN DE ALCOHOL EN UN MODELO DE DEPRESIÓN BASADO EN AISLAMIENTO. Autores: F. Alén 1, L. Orio 1, M.A. Gorriti 1, F. Rodríguez de Fonseca 1, R. Gómez de Heras 1 y M.A. Pozo 2 1 . Facultad de Psicología, Universidad Complutense de Madrid, Madrid 2 . Instituto Pluridisciplinar, Universidad Complutense de Madrid, Madrid O25. ACIDO ALPHA LIPOICO Y CLORGYLINA REDUCEN LA ESTIMULACIÓN LOCOMOTORA INDUCIDA POR ETANOL Y SU INGESTA: UN POSIBLE ROL PARA EL H2O2 EN LA MEDIACIÓN DE LOS EFECTOS CONDUCTUALES DEL ALCOHOL. Ledesma, J.C.; Escrig M.A. Aragon, C.M.G. Area de Psicobiologia, Universitat Jaume I, Avda. Sos Baynat s/n, 12071, Castellón, España O26. CAMBIOS EN LA ACETILACION DE HISTONAS EN LA CORTEZA PREFRONTAL SE ASOCIAN CON EFECTOS CONDICIONADOS DE LUGAR AL ETANOL EN ANIMALES ADOLESCENTES TRATADOS CON ETANOL. M. Pascual-Mora 1, B.R. Do Couto 2, J. Miñarro 3 y C. Guerri 11 Departamento de Patología Celular, Centro de Investigación Príncipe Felipe, Valencia.2 Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología, Universidad de Murcia. 3 Departamento de Psicobiología, Universitat de Valencia. O27. BEHAVIORAL EFFECTS INDUCED BY BINGE ETHANOL ARE ENHANCED BY ACUTE MDMA IN MICE. C. Ros Simó1, J. Ruiz Medina1, O. Valverde Granados1 1Grup de Recerca de Neurobiologia del Comportament (GRNC), Facultat de Ciències de la Salut i de la Vida, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona O28. ASOCIACIÓN DEL POLIMORFISMO A118G DEL GEN DEL RECEPTOR OPIOIDE-μ CON LA RESPUESTA A NALTREXONA EN DEPENDENCIA ALCOHÓLICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS. M. Marcos 1,2, A. J. Chamorro 3, J. A. Mirón2, I. Pastor1,2, R. González-Sarmiento2, F. J. Laso 1 1. Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca. 2. Universidad de Salamanca, Salamanca. 3. Hospital de Ourense, Ourense.

10:30 CAFÉ Y SESIÓN DE POSTERES

12:15 SESION 7. OPIACEOS O29. DIFERENCIAS DE GÉNERO EN LA DEPRESIÓN ENTRE USUARIOS DE HEROÍNA. L. Sordo 1,2, MT. Brugal2,5,6, J. Pulido1,2, L. De la Fuente1,2, A. Domingo-Salvany2,4, E. Regueiro1,2, A. Guitart2, 6, A. Espelt2,5 , y MJ. Bravo 1,2. 1. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 2. CIBER en Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) 3. Escuela Nacional de Salud. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 4. Unidad de Servicios Sanitarios. IMIM-Hospital del Mar. Barcelona. 5. Agència de Salut Pública de Barcelona. 6 Institut d'Investigació Biomèdica (IIB Sant Pau). Barcelona O30. LONG-TERM SURVIVAL OF DRUG AND ALCOHOL-DEPENDENT PATIENTS IN BARCELONA, SPAIN, 1985-2006. Robert Muga1, Marta Torrens2, Ferran Bolao3, Inmaculada Rivas4, Elisenda Martínez1, Arantza Sanvisens1, Santiago Perez-Hoyos5, Gabriel Vallecillo2, Francina Fonseca2, Daniel Fuster1, Jordi Tor1 1

Department of Internal Medicine. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain. Universitat Autònoma Barcelona. 2 Institute of Neuropsychiatry & Addictions. Parc de Salut Mar, Barcelona, Spain. Universitat Autònoma Barcelona. 3 Department of Internal Medicine. Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Spain. Universitat de Barcelona. 4 Municipal Centre for Substance Abuse Treatment (Centro Delta). Badalona, Spain; 5 Department of Preventive Medicine and Public Health. Institut de Recerca Hospital Vall d’Hebrón. Universitat Autònoma Barcelona, Spain O31. CHRONIC TREATMENT WITH THE OPIOID ANTAGONIST NALTREXONE FAVOURS THE COUPLING OF SPINAL CORD µ-OPIOID RECEPTORS TO GAZ PROTEIN SUBUNITS. A. Díaz Martínez1,2,4 , E.M. Valdizán Ruíz1,2,4, F. Pilar-Cuéllar1,2,4, A. Lantero García1,3,5, R. Mostany Ibañez1, A.V. Villar Ramos1,3,5, M.L. Laorden Carrasco3,6, M.A. Hurlé González1,3,5 1. Universidad de Cantabria, Santander. 2. Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, Santander 3. Red de Trastornos Adictivos, Instituto de Salud Carlos III. 4.

CIBERSAM, Instituto de Salud Carlos III 5. IFIMAV, Santander 6. Universidad de Murcia, Murcia


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O32. CHRONIC NEUROPATHIC PAIN LEADS TO UP-REGULATION OF OPIOID SYSTEM IN LOCUS COERULEUS NEURONS. M Llorca-Torralba1, C Alba-Delgado1, JA. Mico1, P Sánchez-Blázquez2, E Berrocoso1

1Department of Neuroscience, School of Medicine, University of Cádiz- CIBERSAM, Spain 2Instituto Cajal, CSIC- CIBERSAM, Madrid, Spain

13:30 CONFERENCIA PLENARIA: “PAPEL DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA TOXICIDAD DEL ALCOHOL.” Consuelo Guerri. Centro de Investigación Príncipe Felipe. Valencia

14:30 CLAUSURA


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ABSTRACTS

SESIONES ORALES O1. ESTRÉS OXIDATIVO Y CONSUMO DE CANNABIS EN PACIENTES CON PRIMER EPISODIO PSICÓTICO. B. García-Lecumberri1 , M. Martínez Cengotitabengoa1, 2 ,I. González Ortega1 ,2 , M. Fernández Hernández1 , S. Ruiz de Azúa García1,2, , M. Karim Haidar1,2, A. González-Pinto Arrillaga1 ,2 1Hospital Santiago, Vitoria, País Vasco 2 CIBERSAM Introducción: Los radicales libres son especies químicas altamente reactivas generadas durante procesos normales del metabolismo, y algunas de ellas cumplen funciones fisiológicas. Cuando se producen en exceso o el sistema de defensa antioxidante es deficiente, pueden provocar daño celular. Existe evidencia de que los radicales libres juegan un papel importante en el sistema nervioso central y pueden estar involucrados en la fisiopatología de muchas enfermedades como la esquizofrenia y otros trastornos mentales. El excesivo consumo de alcohol y tabaco, común en pacientes psicóticos, puede aumentar la formación de radicales libres, pero no hay muchos estudios que analicen la relación entre cannabis y estrés oxidativo. Objetivo: Establecer la influencia del consumo de cannabis en el estrés oxidativo en pacientes adolescentes con primer episodio psicótico (PEP), midiendo la Capacidad Antioxidante Total (TAS) y el consumo de cannabis al inicio de la enfermedad y a los dos años de seguimiento. Material y método: Incluimos en el estudio 98 pacientes de entre 7 y 17 años con un primer episodio psicótico, reclutados en 6 hospitales españoles a los que realizamos un seguimiento de dos años, y se compararon con un grupo de controles sanos, pareados por sexo, edad y nivel socioeconómico. En la visita basal, a todos se les realizó una evaluación completa (escalas clínicas, entrevistas estructuradas, neuroimagen, niveles de estrés oxidativo, etc.), y esta evaluación se repitió a los dos años. Resultados: analizando las variables de estrés oxidativo, aparecía una menor defensa antioxidante en pacientes con PEP comparando con controles, observándose una disminución de TAS en plasma y disminución de niveles de Glutatión (GSH). Además, el daño lipídico (medido a través del biomarcador LOOHs) era significativamente mayor en pacientes, y en cuanto a la actividad enzimática, únicamente la glutatión peroxidasa (cGPx) fue mayor en pacientes que en controles. Observamos también que el consumo de cannabis estaba relacionado con una menor capacidad antioxidante (p=0.007) en la visita basal. Sin embargo, esta relación no tuvo un resultado significativo en la visita a los 2 años. Conclusión: Los resultados parecen indicar una relación entre consumo de cannabis y aumento del estrés oxidativo al inicio de la enfermedad. Futuros estudios deberán profundizar en los efectos de este tóxico sobre la capacidad antioxidante de las personas con primer episodio psicótico, ya que el control del estrés oxidativo puede contribuir a un menor deterioro en el curso de la enfermedad.


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O2. CARACTERIZACIÓN FENOTÍPICA Y BUSQUEDA DE BIOMARCADORES DE ADICCIÓN EN SUJETOS DEPENDIENTES A COCAINA EN DOS CENTROS DE TRATAMIENTO AMBULATORIO P. Araos 1, M. Lucena 1, R.Campos 2, J.J. Ruiz, 3, M. Torrens 4, F. Rodriguez De Fonseca 1. 1. Fundación IMABIS. 2. Centro de Drogodependencia Mijas, Málaga. 3. Centro de Drogodependencia Carretera de Cádiz, Málaga. 4. Hospital del Mar, Barcelona. Introducción: La adicción a cocaína es un problema de salud muy importante en sociedades europeas. En la actualidad se carece de tratamientos farmacológicos efectivos para tal enfermedad y de biomarcadores de la misma. Objetivos: El presente estudio pretende valorar la severidad de la dependencia de cocaína y la comorbilidad psiquiátrica entre una muestra de sujetos con trastorno por dependencia de cocaína de los Centros de Drogodependencia de la provincia de Málaga. Por otro lado, los resultados clínicos junto a estudios de laboratorio servirán para determinar las diferencias de expresión de proteínas en plasma como posibles biomarcadores de adicción. Material y Método: Estudio transversal, con una muestra de sujetos mayores de 18 años de ambos sexos, diagnosticados por dependencia de cocaína. Para la fenotipación clínica se ha utilizado el instrumento PRISM: Entrevista clínica diseñada para el diagnóstico de la comorbilidad psicopatológica en pacientes con trastornos de consumos de sustancias. La búsqueda de biomarcadores está siendo realizado mediante técnicas de proteómica basadas en la separación de proteínas mediante electroforesis bidimensionales y la identificación de las proteínas candidatas a biomarcadores por espectrometría de masas. Resultados: Hemos entrevistado 43 pacientes. Trastornos relacionados al eje I, un 51% de trastornos de estado de ánimo inducido (TEA), un 32% de TEA primario, un 32% de trastornos de ansiedad primario (TA) y un 10% de TA inducido, un 2% trastorno psicótico primario (TP), un 21% TP inducido. Del eje II, los datos arrojan un 21% para Trastorno Límite de la Personalidad y 21% para Trastorno antisocial de la personalidad. Conclusión: Estos datos confirman alta comorbilidad entre Trastornos Psiquiátricos y trastornos por consumo de cocaína, en particular los Trastornos del estado de ánimo, tal como las depresiones inducidas por consumo de cocaína.


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O3. MOLECULAR ADAPTATIONS OF APOPTOTIC PATHWAYS AND SIGNALING PARTNERS IN THE CEREBRAL CORTEX OF HUMAN COCAINE ADDICTS M. Álvaro-Bartolomé1, R. La Harpe2, L. F. Callado3, 4, J. J. Meana3, 4, J. A. Garcia-Sevilla1 1Laboratorio de Neurofarmacología, IUNICS, Universidad de las Islas Baleares y RETICS-RTA 2Centre Universitaire Romand de Médecine Légale–Site Genève, Faculté de Médecine, Université de Genève 3Departamento de Farmacología, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Leioa, Bizkaia 4CIBER de Salud Mental (CIBERSAM), ISCIII, Madrid Introduction: Cocaine induces apoptotic effects in cultured cells and in the developing brain, but the aberrant activation of cell death in the adult brain remains inconclusive, especially in humans. This postmortem human brain study examined the status of canonical apoptotic pathways, signaling partners, and the cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), a sensor of DNA damage, in the prefrontal cortex (PFC) cocaine abusers. Hypothesis: Cocaine addiction results in abnormal activation of apoptotic pathways in human brain. Methods: Specimens of prefrontal cortex (PFC/BA9) were collected from 10 cocaine addicts (6M/4F; 37±4 yr; 27±7 PMD) and 10 healthy matched-controls (6M/4F; 40±4 yr; 25±5 PMD). A history of cocaine abuse was made with the presence of cocaine and/or benzoylecgonine (the main active metabolite) in blood and/or hair samples. Cocaine abusers had no recent history of opiate abuse as revealed by absence of opiate drugs in blood and hair samples. The target proteins were quantified by Western immunoblot analyses. Results: Fas receptor aggregates and Fas-associated death domain (FADD) adaptor were reduced (26% and 66%, respectively) as well as the content of mitochondrial cytochrome c (61%). In the same brain samples, the proteolytic cleavage of PARP-1 was increased (39%). Nuclear PARP-1 degradation, possibly a consequence of increased mitochondrial oxidative stress, involved the activation of apoptosis-inducing factor (AIF) and not that of caspase-3. Conclusions: Cocaine addiction is not associated with upregulation of relevant pro-apoptotic molecules of the canonical pathways that could suggest greater rates of cell death in the PFC/BA9. In fact, the observed downregulation of Fas–FADD receptor complex and mitochondrial cytochrome c, together with normal caspase-3 activity, suggest the induction of contra-regulatory mechanisms to minimize the consequences on cell death of an increased degradation of nuclear PARP-1, possibly mediated by AIF, in brains of cocaine addicts. Supported by SAF2008-01311 (MICINN/FEDER) and RD06/001/003 (RETICS-RTA, ISCIII, MICINN/FEDER).


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O4. Estudio de información y prevención sobre drogas emergentes: Proyecto ReDNet (Recreational Drugs European Network). F. Marsà Sambola1, M. Torrens Mèlich 2,3, M. Farré Albaladejo 1,3 y ReDNet group 4.

1Unidad de Farmacología Humana, Programa de Neurociencias, Institut de Investigación- Hospital del Mar (IMIM), RTA, Barcelona. 2 Instituto de Neuropsiquiatria y Adicciones-Parc de Salut Mar, Programa de Neurociencias, Instituto de Investigación- Hospital del Mar (IMIM), RTA, Barcelona. 3 Facultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona 4 ReDNet Group (O. Corazza, Z. Davey, P. De Luca, Z. Demetrovics, A. Enea, G. di Melchiorre, L. Di Furia, L. Flesland, N. Scherbaum5, H. Siemann, A. Skutle, M. Torrens, M. Pasinetti, C. Pezzolesi, H. Shapiro, E. Sferrazza, P. van der Kreeft y F.Schifano.) Objetivo: La influencia de las nuevas tecnologías provoca cambios en la aparición y consumo de nuevas drogas. A raíz de este fenómeno, surge el proyecto europeo RedNet desarrollado en ocho países (Reino Unido, Polonia, España, Italia, Hungría, Bélgica, Noruega y Alemania) con el objetivo de mejorar el conocimiento de las drogas emergentes (legal highs) para disminuir el riesgo asociado al consumo. Material y Método: El ReDNet está estructurado en dos fases. 1) Evaluación del grado de información actual y de nuevos aspectos a incluir en la información sobre las drogas emergentes mediante encuestas a profesionales de la salud y a jóvenes de 16 a 24 años. 2) Creación de instrumentos de prevención a partir de distintas Tecnologías de la Información y de la comunicación (TIC’s). Resultados: Presentamos resultados preliminares de la primera fase del estudio en España. Se han realizado 100 encuestas a profesionales, con una edad media de 38 años, mujeres (64%), psiquiatras (36%), con media de 8 años de experiencia. Las drogas emergentes más conocidas por los profesionales son el GBL (gamma-butirolactona), el GHB (ácido gamma-hidroxibutírico) y el 1,4-Butandiol (34% -muy conocido-), seguida de la Mefedrona (23%-medianamente conocida-) y el NRG-1(Nafirona) (94%-poco conocido-). Los principales aspectos a incluir en la mejoría del conocimiento de las drogas emergentes son las alteraciones psicopatológicas (71%), el síndrome de abstinencia (64%) y los efectos psicoactivos deseados (59%). La TIC más solicitada para obtener la información ha sido el listado de webs que den información sobre las drogas emergentes (52%). Conclusiones Los resultados de este estudio servirán para facilitar el acceso a información actualizada de las drogas emergentes, a los profesionales de la salud que trabajan en el área de las adicciones. Agradecimientos. El proyecto ReDNet está financiado por la European Comission Executive Agency for Health and Consumers (2009 12 16) y la Red de Trastornos Adictivos (RD06/0001/1009). Áreas Temáticas: 1ª: Nuevos métodos y tecnologías. 2ª: Neurociencia cognitiva y conductual. Ferran Marsà Sambola: [email protected]

mailto:[email protected]


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O5. Validación del Test Trier Social para evaluar la respuesta al estrés en humanos R. R. Minguela1, D. Martinez-Sanvisens1, R. Martínez-Riera1, Pardo R2,3, C. Pérez-Mañá2,3, R. Martín-Santos4, M. Farrè2,3, M. Torrens1,3. 1. Institut de Neuropsiquiatria i Addiccions (INAD). IMIM, Parc de Salut Mar, RTA, Barcelona 2. Institut de Recerca Hospital del Mar (IMIM), Parc de Salut Mar, RTA, Barcelona. 3. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona 4. Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona Objetivos: El estrés tiene un papel relevante en diferentes patologías psiquiátricas como la depresión, ansiedad y adicción a sustancias, en las que se ha demostrado una descompensación del sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal. El estrés está estrechamente relacionado con la dependencia, craving, recaída en el consumo y reinstauración de la adicción a sustancias. En este trabajo se validó el Test Trier Social (TTS), un test funcional de estrés en humanos. El TTS incluye dos pruebas, una prueba de hablar en público (que consta de un periodo de 5 minutos de preparación y 3 minutos de discurso sobre un tema como las vacaciones o película favorita), y una prueba aritmética (durante 5 minutos se sustrae de una cifra un número fijo). Material y Método: Se reclutaron 12 sujetos sanos que no padecían enfermedades relevantes sin antecedentes de trastornos mentales. El TTS se realizó en una Unidad de Investigación Clínica (IMIM). Se evaluaron parámetros fisiológicos (frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y presión arterial) y diferentes test psicológicos (test de ansiedad STAI-E y escalas analógicas visuales de ansiedad y alerta) antes del TTS, inmediatamente después de la prueba de hablar en público, después de la prueba aritmética y a los 30 minutos de finalizar el TTS. Durante el mismo el sujeto es grabado en vídeo y evaluado por cuatro expertos ficticios en comunicación no verbal. Se analizaron las variables mediante un ANOVA de medidas repetidas. Resultados: Los resultados mostraron un aumento estadísticamente significativo de la media de la frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, presión arterial sistólica y diastólica. También resultaron significativas las medias en las puntuaciones de STAI-E y escala analógica visual de alerta. No se observaron diferencias en la escala de ansiedad. Conclusiones: Nuestros resultados son consistentes con los previamente descritos para el TTS, tanto en las variables referidas a la implicación del sistema vegetativo como las características de la prueba (evaluación social, impredictibilidad e incontrolabilidad). Este estudio es la base para la aplicación en nuestro medio del TTS en grupos de pacientes en diferentes proyectos de investigación, incluyendo trastorno por dependencia de cocaína y comorbilidad psiquiátrica. Agradecimientos. Financiado por FIS (PS09/02121), Red de Trastornos Adictivos (RD06/0001/1009), CAIBER-IMIM (CAI/08/0024) y CIBERSAM. Áreas temáticas: 4. Neurociencia cognitiva y conductual; ´ 6. Sistemas homoestáticos y neuroendocrino. Contacto: Rocío Rodríguez Minguela, [email protected]


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O6. AGRESIVIDAD VIAL EN PACIENTES EN TRATAMIENTO POR DROGODEPENDENCIAS Daniela C. Benavidez Rodríguez, Trinidad Gómez-Talegón, Inmaculada Fierro y F. Javier Álvarez Instituto de Estudios de Alcohol y Drogas, Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid, Ramón Y Cajal 7, 47005 Valladolid, España

Introducción: El consumo de alcohol y drogas ha sido asociado con la agresividad vial según estudios previos realizados en población general. Objetivo: Analizar las conductas de agresividad vial en pacientes en tratamiento por drogodependencias. Método: 50 pacientes en tratamiento ambulatorio por dependencia a drogas fueron incluidos en el estudio. La muestra estaba compuesta por 90% de varones, con una media de edad de 37,2 (el 86% entre la 3º y 4º décadas) y el 52% eran conductores. El cuestionario, sobre agresividad vial en el último año, se estructuró en dos grupos (víctima y agresor), y refleja una progresión en la gravedad de la expresión o manifestación violenta: 1) insultos y/o gestos obscenos, 2) intimidación y/o amenazas, 3) daño intencionado al vehículo y 4) lesiones intencionadas. Se consideró agresor “leve” a quien respondiera afirmativamente sólo al primer ítem de este grupo, y agresor “grave” a quien lo hiciera con alguno de los 3 restantes. Resultados: El 64% del total (96,2% de los conductores) experimentaron alguna situación de agresividad vial. Considerando la principal droga consumida, los consumidores de cocaína refirieron alguna forma de agresividad vial en el 83,3% de los casos, frente a un 30,8% en heroinómanos; y un 74,1% en quienes consumían ambas sustancias. El 100% de los consumidores de cannabis tuvo experiencias de agresividad vial, aunque el nº de pacientes era escaso (n=3). Todos los agresores viales “graves” consumían cocaína, sola o asociada a heroína. Finalmente, el nº de pacientes que experimentó alguna situación de agresividad vial disminuyó en función de la edad y del sexo femenino. Conclusiones: La agresividad vial es frecuente en pacientes en tratamiento por drogodependencias, las agresiones viales “graves” fueron especialmente frecuentes en los dependientes de cocaína. Se necesitan más estudios para determinar la agresividad vial en dependientes de cannabis. AGRADECIMIENTOS El presente estudio se ha realizado con la colaboración del Instituto de Salud Carlos III y la ayuda del Fondo Europeo de Desarrollo Regional FEDER, para el desarrollo de Redes Temáticas de Investigación Cooperativa, Red de Trastornos Adictivos RD06/0001/0020. Nuestro agradecimiento también al Centro de tratamiento de Drogodependencias de Cruz Roja de Valladolid.


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O7. EFECTO DE LA METANFETAMINA EN LA ACTIVACIÓN DE LAS METALOPROTEINASAS: IMPLICACIÓN EN LA NEUROTOXICIDAD. Andrés Urrutia 1, Ana Rubio-Araiz 1, Mª Dolores Gutiérrez-López 1, Ayman ElAli 2, Dirk M. Hermann 2, Esther O’Shea 1, Mª Isabel Colado 1. 1. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid; 2. Department of Neurology. University Hospital Essen. Essen. Alemania. Ana Rubio-Araiz, Elisa Torres, Andrés Urrutia, Mª Dolores Gutiérrez-López, Esther O’Shea, Mª Isabel Colado. Dpto. Farmacología. Facultad Medicina. Universidad Complutense. Madrid La metanfetamina es una droga de abuso de amplio consumo. Su administración produce una respuesta hipertérmica que parece modular el daño neuronal dopaminérgico, causado por la droga a largo plazo principalmente en la vía nigroestriatal (Krasnova and Cadet, 2009). Por otra parte, la hipertermia per se también puede comprometer la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) poniendo en peligro la homeostasia del cerebro (Abbott et al, 2010). El objetivo es evaluar si la administración de metanfetamina en ratones puede alterar la integridad de la BHE tanto de forma estructural como funcional. Ratones C57BL/6J recibieron metanfetamina (4 mg/kg, i.p. una inyección cada 3 horas, 3 veces) y se sacrificaron 1, 3 y 24h después de la última inyección. Mediante western blot se estudiaron las proteínas de la BHE y se examinó la permeabilidad de la misma analizando en el estriado la extravasación de la IgG mediante inmunofluorescencia. En nuestro modelo de administración de metanfetamina observamos un aumento de las proteínas plasmáticas fibronectina y vitronectina 1h después de la última inyección. Por el contrario, cuando se administró la droga a animales mantenidos a 4ºC, el aumento de dichas proteínas fue significativamente menor. Sin embargo, no observamos cambios en la expresión de las proteínas estructurales ocludina y claudin-5. Para estudiar la permeabilidad de la BHE cuantificamos la cantidad de inmunoglobulina G extravasada al estriado desde los vasos sanguíneos y observamos un incremento 1h y 3h después de la última inyección. En conjunto estos resultados indican que la metanfetamina altera la permeabilidad de la barrera hematoencefalica, y este efecto es parcialmente dependiente de la respuesta hipertérmica. Abbott NJ, Patabendige A, Dolman D, Yusof SR, Begley DJ. 2010. Structure and function of the blood–brain barrier. Neurobiology of Disease, 37, 13–25. Krasnova IN and Cadet JL. 2009. Methamphetamine toxicity and messengers of death. Brain Research reviews, 60, 379-407. Agradecimientos: MICINN (SAF2010-21529; RD06/0001/006), PNSD (PR47/10-17826), UCM (910258) y FEDER y RTA.


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O8. Systemic oleoylethanolamide given after toxic insult exerts neuroprotection of the nigrostriatal circuit in 6-hydroxydopamine-induced Parkinsonism B. Galán-Rodríguez 1, R. Gonzalez-Aparicio 1, A. Serrano2, F.-J. Pavon2, L. H. Parsons4, R. Maldonado 3, P. Robledo 3, F. Rodriguez de Fonseca 2, E. Fernandez-Espejo 1 1.Departamento de Fisiología Médica y Biofísica, Universidad de Sevilla, 41009 Sevilla; 2.Laboratorio de Medicina Regenerativa, Fundación IMABIS, Hospital Carlos Haya, 29010 Malaga; 3. Laboratorio de Neurofarmacología. Department de Ciéncies Experimentals i de la Salut. Universitat Pompeu Fabra (UPF). 08003 Barcelona; 4. The Scripps Research Institute, La Jolla CA. USA. Oleoylethanolamide (OEA), an endogenous cannabinoid analogue and PPAR-α agonist, has been shown to protect neurons from degeneration in several experimental models involving neurotoxicity including dopaminergic neurons treated with 6-OHDA. To go further in the possible mechanisms involving neuroprotection-induced by OEA and to study the functional outcome after treatment, we now extend our previous work and we have studied the potential OEA-mediated neuroprotection in both in vitro and in vivo models of 6-OHDA-induced degeneration. Regarding the in vivo study, based on intrastriatal infusion of 6-OHDA, rats were treated two hours before and after surgery with systemic OEA (0, 0.5, 1, and 5 mg/kg IP). Intrastriatal OEA levels were measured with microdyalisis, and Parkinsonian deficits were evaluated one week and one month after surgery. The effect of 6-OHDA in nigrostriatal circuit integrity was studied through TH and heme-oxygenase-1 immunostaining, as well as synaptophysin content. Results show that peripheral OEA administration is followed by a rapid cross of the blood-brain barrier. Acute administration of 5 mg/kg OEA was able to reduce all functional deficits (p<0.05), and to restore the nigrostriatal circuit preserving normal levels of striatal TH-ir density, striatal synaptophysin expression, and nigral TH-ir neurons compared with non-treated animals. 6-OHDA-induced enhancement of striatal heme-oxygenase-1 content was also blocked after 5mg/kg OEA, indicating a potential role of OEA in cellular responses to oxidative stress. On the other hand, primary dopaminergic neurons from substantia nigra were treated with OEA before or after 6-OHDA. Doses of 0.5 and 1µM OEA exerted significant neuroprotection of cultured dopamine neurons when given after the insult, not before it. To elucidate the receptor involving this effect, neurons were pretreated with a PPAR-α blocker (GW6471) or ligands of vanilloid TRPV1. In vitro neuroprotective effects of OEA were abolished after PPAR-α and TRPV1 pharmacological blockade. Our results support a neuroprotective role of OEA, dependent on its action through PPAR-alpha and TRPV1 receptors, and OEA is proposed as a neuroprotective candidate for treatment of Parkinsonism.


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O9. Effect of L-DOPA treatment on heart sympathetic innervation in parkinsonian monkeys J. E. Yuste-Jiménez1, P. Almela2, F. Ros-Bernal1, C. Barcia1, E. Fernandez-Villalba1, M. V. Milanés2, M. L. Laorden2 and M. T. Herrero1. 1 NICE-CIBERNED. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Dpto. Anatomía Humana y Psicobiología, Murcia. 2 REDRTA. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Dpto. Farmacología. Murcia. Introduction: Parkinson’s disease (PD) affects the systemic autonomic nervous system as well as the central nervous system and it’s known that cardiac sympathetic denervation commonly occurs in PD. Hypothesis: To investigate MPTP-treated monkeys´ heart tissues to analyze putative biochemical changes related to cardiac sympathetic system. Material and Methods: Nine male MPTP-treated (0.3 mg/Kg, i.v.) monkeys (M. fascicularis) were chronically treated with L-DOPA plus benserazide (100 mg/kg/day+25 mg/kg/day, p.o.) for 3-4 months until dyskinesias were developed.We did 3 different treated groups (n=3): i) Controls,ii)MPTP-treated monkeys and iii)MPTP+L-DOPA treated animals. After sacrifice, left (LV) and right ventricles (RV) were dissected and homogenized. NA and its metabolite Normetanephrine (NMN) were determined by HPLC. Total Tyrosine Hydroxylase (TH), phospho-THSer40, phospho-Hsp27Ser82 and Catechol-O-Methyltransferase (COMT) were analyzed by Western Blot (WB). Results: WB: In the phospho-Hsp27 in the 2 ventricles heart, we observed changes in the MPTP+L-DOPA group with respect to MPTP-treated monkeys and control group. Total TH protein was significant decreased in both MPTP treated groups with respect to control animals just in LV.Phospho-THSer40 expression was significantly increased in the RV of MPTP-treated monkeys with respect to other groups. However, in the LV, we showed a significant increase of this protein in both MPTP-treated monkeys compared with control animals. Finally, the analysis of COMT showed a significant increase in the MPTP + L-DOPA treated monkeys with respect to other groups in both ventricles. HPLC analysis: There was a significant increase of NMN/NA turnover in the LV and RV in the MPTP+L-DOPA treated animals that could be due to an increase in COMT expression. Conclusions:L-DOPA treatment increase the phospho-Hsp27,COMT,phospho-TH levels and NMN/NA turnover,suggesting that the treatment could produce a cardioprotection effect in parkinsonian monkeys.Moreover, we showed a significance increase of COMT activity in parkinsonism monkeys.The COMT could be of interest as a routine treatment in PD. Acknowledgements: Supported by Instituto de Salud Carlos III (RD06/0001/1006), and Spanish Ministry of Science and Innovation SAF/FEDER 2010-17907, CIBERNED, SAF 2007-62262 and FIS P10/02827. La comunicación oral será presentada por J. E. Yuste-Jiménez y asistirá la Dra. Maria Luisa Laorden.


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O10. INACTIVATION OF DOPAMINE D1 RECEPTORS PROTECTS AGAINST NEUROTOXICITY INDUCED BY MDMA AND METHAMPHETAMINE Sara Ares-Santos1,2, Noelia Granado1,3, Idaira Oliva4, Esther O´Shea3, Eduardo D. Martin4, Mª Isabel Colado3, and Rosario Moratalla1,2. 1 Instituto Cajal, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, CSIC, Madrid, Spain. 2 CIBERNED, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain 3 Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain. 4Instituto de Investigación en Discapacidades Neurológicas (IDINE). Universidad de Castilla-La Mancha, Albacete, Spain. Methamphetamine (METH) and MDMA are potent and highly addictive psychostimulants consumed worldwide. In humans and experimental animals, repeated exposure to these drugs induces persistent neurodegenerative changes. Damage occurs primarily to dopaminergic neurons, accompanied by gliosis. The toxic effects of METH and MDMA depend upon excessive dopamine (DA) release from the cytosol, thus DA receptors are highly likely to play a role in this process. To define the role of D1 dopamine receptors in the neurotoxic effects of METH and MDMA we used D1 receptor knock-out mice (D1R-/-) and their WT littermates. Genetic inactivation of D1R prevented METH- or MDMA-induced hyperthermia, decreases in dopaminergic markers and increases in gliosis, as well as iNOS and IL15 expression in the striatum. Interestingly, the METH-induced loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra was reversed in D1R-/- mice. In an experiment designed to explore the relationship between hyperthermia and neurotoxicity, METH was delivered at high ambient temperature (29ºC). At this elevated temperature, D1R-/- mice developed hyperthermia following drug delivery and the neuroprotection provided by D1R inactivation at 23ºC was no longer observed. However, αMPT blocked the hyperthermic response to METH in WT mice without completely blocking the loss of striatal TH-ir, indicating that preventing the hyperthermic response is not sufficient to prevent neurotoxicity. In addition, we found that D1R-/- mice have higher vesicular DA levels as demonstrated by fast scan cyclic voltammetry despite their lower DA content, suggesting lower cytosolic DA levels. Altogether, these results indicate that the D1R plays a significant role in neurotoxicity induced by amphetamine derivatives mediating hyperthermia and the releasable cytosolic DA pool. Funded by grants numbers: BFU2010-20664, CIBERNED, RTA06/0001/1011, PNSD and FIS PI071073 to RM, SAF2007-65175, FIS PI070892, PNSD 2006/1018, 2008/074, RTA06/0001/0006 to MIC and INCRECyT project and PCYTA to EDM from the Spanish Ministries of Ciencia e Innovación and Sanidad, Politica Social e Igualdad. Sara Ares Santos: [email protected] Áreas temáticas: 1ª. Trastornos y reparación del sistema nervioso 2ª. Neurociencias de sistemas


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O11. Participación de los receptores CB1 en los efectos motivacionales inducidos por la MDMA en ratones adolescentes Manuel Daza-Losada, Marta Rodríguez-Arias M, María A Aguilar, Olga Valverde*, Miñarro J, Unidad de Investigación Psicobiología de las Drogodependencias, Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universitat de Valencia, Spain. *Grup de Recerca en Neurobiologia del Comportament (GRNC), Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain. Estudios previos sobre el papel del receptor CB1 en los efectos reforzantes de la MDMA han arrojado resultados contradictorios. El objetivo del presente trabajo es el de profundizar en el papel que los receptores CB1 juegan en el desarrollo del condicionamiento de preferencia de lugar (CPL) inducido por MDMA (10 y 5 mg/kg) evaluando el perfil conductual de los animales knockout CB1. El CPL empleado es no sesgado realizándose un condicionamiento en días alternos. Aunque no se observan diferencias en el nivel de búsqueda de la novedad mediante la prueba del Hole-Board ni tampoco en su nivel de ansiedad evaluada con el elevated plus maze, lo ratones KO presentan un marcado efecto ansiolítico tras la administración de MDMA que no aparece en los WT. Los WT desarrollan CPL con 10 y con 5 mg/kg de MDMA, no observándose condicionamiento en los KO CB1 con ninguna de las dos dosis. Sólo los ratones WT altos buscadores de novedad que muestran un perfil de baja ansiedad en el plus maze, se condicionan con la dosis baja de MDMA y sólo estos recaen con una dosis priming tras el condicionamiento con la dosis alta. Sin embargo los ratones KO CB1 más ansiosos son los únicos que desarrollan CPL con 10 mg/kg de MDMA, no mostrando diferencias en función de su perfil de búsqueda de la novedad. Los KO CB1 muy ansiosos presentan un tiempo muy bajo en el compartimento asociado a la MDMA durante el Pre-condicionamiento, lo cual indica que han desarrollado preferencia por un compartimento que inicialmente les producía aversión. Estos resultados sugieren que los KO CB1 desarrollarían preferencia por el compartimento asociado a la MDMA porque este les produce un fuerte efecto ansiolítico que les disminuye la aversión que inicialmente presentaban por el compartimento. Agradecimientos Ministerio de Ciencia e Innovación. Dirección General de Investigación (PSI2008-00101/PSIC), Instituto de Salud “Carlos III” (FIS), RETICS, Red de Trastornos Adictivos (RD06/001/0016 y RD06/0001/1001); Generalitat Valenciana, Conselleria de Educación (PROMETEO/2009/072).


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O12. LONG-LASTING EFFECTS OF THC AND MDMA IN A RAT MODEL OF ADOLESCENT DRUG CONSUMPTION E.M. Marco1, A. Llorente-Berzal1, R. Llorente1, E. Puighermanal2, A. Burokas2, A. Ozaita2, R. Maldonado2, M.P. Viveros1. 1Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Complutense (UCM), Madrid. 2Laboratori de Neurofarmacologia, Departament de Ciències Experimentals i de Salut, Universitat Pompeu Fabra, PRBB, Barcelona. Ecstasy is frequently consumed with cannabis. Despite these illicit drugs are most frequently used by human adolescents, few animal studies have analysed their interactions during adolescence. Physiological and behavioural consequences of cannabis (using its main psychoactive component, delta-9-tetrahydrocannabinol, THC) and ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine, MDMA) administration in adolescent male and female Wistar rats were investigated. Animals received increasing doses of THC (2.5, 5 and 10mg/kg i.p.) during adolescence (postnatal days, pnd28 to 45) together with two daily doses of MDMA (10mg/kg, s.c.) every 5 days from pnd30. A drug administration schedule that mimics human consumption pattern: chronic THC from early adolescence followed by “weekend” MDMA. Animals were exposed to the holeboard (HB) and the elevated plus-maze (EPM) one day after completion of the treatments (pnd46), and to the novel object test (NOT) and the prepulse inhibition of the startle response (PPI) at adulthood (pnd89-92). In addition, the phosphorylation of the extracellular signal-regulated kinase (pERK) as an effector for plastic changes in the frontal cortex (fCtx) was evaluated. MDMA induced a reduction in directed exploration in the HB whereas THC+MDMA treated females explored longer the open-arms of the EPM, maybe indicative of increased impulsivity. In the long-term, a severe disruption in cognitive function was observed in THC+MDMA treated females. Adolescent exposure to MDMA induced a disruption in PPI among females with THC+MDMA females being more affected. THC-Sal males and females showed a decrease in pERK within the fCtx compared to Vh-Sal animals. In addition, THC+MDMA male animals also showed lower levels of pERK compared to Vh-Sal animals. A remarkable although non significant trend for decreased pERK levels was also observed in THC+MDMA females and Vh-MDMA males and females. The present results show long-term sex dependent psychophysiological effects of adolescent exposure to THC and MDMA and highlight the potential deleterious impact of their combined consumption in adolescents. Acknowledgements: Instituto de Salud Carlos III, Redes temáticas de Investigación Cooperativa en salud (ISCIII y FEDER): Red de trastornos adictivos RD06/0001/1013 and RD06/001/001; GRUPOS UCM-BSCH (GRUPO UCM 951579); Plan Nacional sobre Drogas en la convocatoria de Orden SAS/1250/2009


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O13. PRECISE SYNAPTIC ORGANIZATION OF THE KEY PROTEINS UNDERLYING TWO FORMS OF ENDOCANNABINOID SYNAPTIC PLASTICITY IN THE BED NUCLEUS OF THE STRIA TERMINALIS N. Puente 1, L. Reguero 1, I. Elezgarai 1, I. Buceta 1, M.J. Canduela 1, J.L. Mendizabal Zubiaga 1, S. Gómez Urquijo 1, O.J. Manzoni 2,3,4, P. Grandes 1 1. Faculty of Medicine and Dentistry, Basque Country University, Bilbao, Spain. 2. INSERM U901, Marseille, 13009, France. 3. Université de la Méditerranée UMR S901 Aix-Marseille 2, France. 4. INMED, Marseille, 13009, France. The endocannabinoid (eCB) system modulates synaptic transmission and plasticity in many brain structures, including the bed nucleus of the stria terminalis (BNST), a relay structure of the extended amygdala that integrates stress information into the reward circuitry. By using electrophysiological and pharmacological approaches, we have discovered how the interplay between 2-AG, anandamide and their related receptors CB1 and TRPV1, allows to a single BNST neuron to engage two distinct forms of synaptic plasticity in response to different stimuli. Specifically, CB1-mediated short-term depression (STD) follows activation of L-type Cav1.2 channels and the release of 2-AG, while long-term depression (LTD) requires the activation of mGluR5 and the release of anandamide acting at TRPV1. The aim of this anatomical study was to investigate with a pre-embedding immunogold method for electron microscopy the subcellular organization of the key molecular components of the eCB system underlying STD and LTD in the BNST: the L-type calcium channel Cav1.2, mGluR5, CB1, TRPV1, as well as DGL-α and NAPE-PLD, the 2-AG and anandamide-synthesizing enzymes respectively. The distance of these proteins to the postsynaptic density was also analyzed. The LTD mediators TRPV1, mGluR5 and NAPE-PLD were enriched in the perisynaptic annulus of the excitatory postsynaptic densities. On the other hand, the preferential localization of Cav1.2 and DGL- to dendritic sites beyond the edge of postsynaptic densities fits well with the role of both proteins in BNST STD. As a conclusion, the specific segregation of the molecular components of the eCB system demonstrated here is regarded as the fine anatomical architecture holding a short and a long form of synaptic plasticity in a single BNST neuron. Acknowledgements: Dr. P. Grandes' laboratory is supported by GIC07/70-IT-432-07, SAF2009-07065 and by Red de Trastornos Adictivos, RETICS, Instituto de Salud Carlos III, MICINN, grant RD07/0001/2001 (M.J. Canduela). L. Reguero is in receipt of a Predoctoral Fellowship from the Basque Country Government (BFI 07.286). I. Buceta is supported by a Predoctoral Fellowship from the Basque Country University.


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O14. Expresión de CB2 en Células Inmunes en Modelos de Patología Dual. MA Assis1, A Llorente2, A Higuera-Matas1, SM Coria1, GL Montoya1, M Miguéns1, MP Viveros2 y E Ambrosio1. 1Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universidad Nacional de Educación a Distancia, Madrid, España. 2Departamento de Fisiología (Fisiología Animal II), Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Complutense, Madrid, España. Email: [email protected] Los psicoestimulantes y el estrés, además de comprometer al sistema nervioso central, afectan al sistema inmune, induciendo supresión de diversas funciones y aumentando la vulnerabilidad a una amplia variedad de enfermedades. Considerando que los receptores cannabinoides CB2 (rCB2) se expresan en células inmunes y están asociados a fenómenos de inmunosupresión, la cocaína y el estrés podrían modular su expresión en dichas células. Por ello, los objetivos de este estudio han sido determinar el efecto de cocaína sobre los niveles de rCB2 en células inmunes en modelos de 1) estrés por deprivación materna (DM) y 2) autoadministración i.v. de droga. Para atender al primer objetivo, ratas Wistar de ambos sexos, deprivadas maternalmente el día postnatal (dpn) 9, recibieron cocaína (8 mg/kg/día, ip) durante 15 días en su adolescencia (dpn 28-42). En edad adulta (dpn 85) se estudiaron los niveles de rCB2 en bazo y médula ósea mediante inmunotransferencia. En el caso del segundo objetivo, ratas Lewis macho se autoadministraron cocaína (1mg/kg/infusión, i.v.) o vehículo durante 21 días. Veinticuatro horas después, se obtuvieron células mononucleares esplénicas que fueron incubadas con anticuerpo anti-CB2 y con anticuerpo secundario-AlexaFluor 647, anti-CD3-FITC (linfocitos T), anti-CD11b/c-PE (monocitos/granulocitos) y anti-CD45RA-PECy5 (linfocitos B) para su análisis por citometría de flujo multiparamétrica. Los resultados indicaron que la DM y la cocaína interactuaron significativamente en sus efectos, de modo que la administración de cocaína en la adolescencia contrarrestó el incremento inducido por la DM en la expresión de rCB2 en bazo y en médula ósea. Asímismo, la autoadministración de cocaína incrementó el tamaño del bazo, el porcentaje de linfocitos T y de monocitos/granulocitos y los niveles de rCB2 en las distintas poblaciones celulares. Estos datos apuntan a que los cambios en el rCB2 en células inmunes como consecuencia de la administración de cocaína podrían relacionarse con la inmunomodulación que esta droga ejerce, así como servir de marcador periférico del efecto central de dicha sustancia en un individuo adicto. Agradecimientos: Investigación financiada por el Instituto de Salud Carlos III (Red de Trastornos Adictivos, RTA, Proyectos número RD06/0001/0029 y RD06/0001/1013), el Plan Nacional sobre Drogas (2008-2010) y el Ministerio de Ciencia e Innovación (Proyecto número SAF2007-064890).



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O15. EVIDENCE AGAINST A CRITICAL ROLE OF CB1 RECEPTORS IN ADAPTATION OF THE HYPOTHALAMUS-PITUITARY-ADRENAL AXIS TO REPEATED STRESS C. Rabasa1,2, R. Delgado-Morales1.,2, A. Gómez-Román1,2, María S. García-Gutiérrez4,5, J. Manzanares4,5, A. Armario1, 2. 1Institut de Neurociències, 2Unidad de Fisiología Animal (Facultad de Biociencias) or 3Unidad de Psicobiología (Facultad de Psicología), Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona. Red de Trastornos Adictivos (RTA). 4Unidad de Neuropsicofarmacología Traslacional, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete. 5Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC, San Juan de Alicante, Alicante, Spain. Red de Trastornos Adictivos (RTA). The role of cannabinoid CB1 receptors on the behavioural and physiological response to stress has been characterized in the last years. It has been recently suggested that cannabinoid CB1 receptors may be involved in adaptation of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis to daily repeated restraint stress. In the present work we further studied such a role in adult male mice and rats using genetic and pharmacological approaches. In a first experiment, CB1 knock-out (KO) and corresponding wild-type (WT) mice were daily exposed to 1 h of restraint stress for 8 days. On days 1, 4 and 8 blood samples were obtained immediately after stress by tail-nick and analyzed for ACTH and corticosterone using specific radioimmunoassays. The results indicate that KO mice showed reduced ACTH response to the first restraint as compared to WT, suggesting a partial role of CB1 receptors in stress-induced activation of the HPA axis. After repeated exposure to the stressor, a reduction of the ACTH response was observed, reflecting adaptation, but this decline was similarly observed in KO and WT mice. These data indicated that CB1 receptors were unlikely to be critical for adaptation of the HPA axis to daily repeated stress. Nevertheless, to further confirm the results we used a different approach and a different specie. Adult male rats were daily exposed to 1 h of forced swim stress for 7 days (chronic group) or only handled (controls). On day 8, rats from each group received vehicle or the CB1 antagonist AM251 (1 mg/kg, s.c) and exposed to forced swim as on previous days. Samples were taken on days 1 and 7 immediately after forced swim and 30 min later (R30), and on day 8 only immediately after stress. The results demonstrate adaptation of the HPA axis to repeated forced swim, but such adaptation was not altered by previous administration of AM251, supporting previous results in CB1 KO mice. The present data clearly indicate that CB1 receptors are not critical for the development of adaptation of the HPA axis to daily exposure to the same stressor either in mice or rats.


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O16. DECREASED SPATIAL MEMORY PERFORMANCE AND INCREASED HIPPOCAMPAL RESPONSE TO CANNABINOID AGONISTS IN DEVELOPMENTAL HYPOTHYROID RATS. V. Echeverry-Alzate 1, E. Giné 2, J. A. López-Moreno 1, M. Tuda Arizcun 1, K. Buhler 1, A. López-Jiménez 1, D. Torres-Romero 2, A. Perez-Castillo 3 and A. Santos 2. 1. Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain. 2. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain. 3. Instituto de Investigaciones Biomédicas -Consejo Superior de Investigaciones Científicas- Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain. Thyroid hormones, T3 and T4, are essentials for proper brain development and function, so alterations in cognitive functions are well-characterized features of the hypothyroid phenotype, both, in humans and experimental animals. Moreover, biochemical, morphological and electrophysiological data showing that hippocampus is a target of thyroid hormones. In the present study, we have analyzed the effect of congenital hypothyroidism on spatial memory and hippocampal sensitivity to cannabinoid agonists. Here we show that adult hypothyroid rats display a lowest performance than control rats in the Morris water maze, and that their performance is worsened by the cannabinoid agonist WIN 55212-2 at a dose of 0.2 mg/kg, which had no effect on the performance of control rats. On the other hand, an increased biochemical response to cannabinoids was observed in the hippocampus of hypothyroid rats, as determined by c-fos and Egr-1 genes expression. Furthermore, no changes were observed in the levels of CB1 receptor protein in the hippocampus of hypothyroid rats. These effects of developmental hypothyroidism are essentially irreversible, since the treatment of adult hypothyroid animals with thyroid hormones did not improved Morris water maze performance. This work was supported by the Fondo de Investigación Sanitaria (Red de Trastornos Adictivos, RD06/0001/0011-ISCIII); the Ministerio de Sanidad y Consumo (Plan Nacional Sobre Drogas, PR61/08-16415); the Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF2008-03763); and the Grupo de Investigación UCM-Banco Santander (Grupo 940157). Key words: Spatial Memory, Endocannabinoid System, Hypothyroidism.


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O17. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATOR RECEPTORS (PPAR) LIGANDS Ruth Pérez-Fernández,a Nieves Fresno,a José Elguero,a Manuel Macías,b Juan Decara,b Fernando Rodríguez de Fonseca,b Pilar Goyaa aInstituto de Química Médica, CSIC, Juan de la Cierva 3, 28006, Madrid, Spain. bFundación Hospital Carlos Haya, Avda. Carlos Haya 82, 29010, Málaga, Spain. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) belong to the superfamily of nuclear receptors and consist of three isoforms. They are involved in the regulation of glucose and lipid metabolism, as well as in adipogenesis, feeding and other processes such as inflammation and neuroprotection. Therefore, they are interesting targets in medicinal chemistry.1 PPAR alpha agonists are capable of lowering triglycerides and of raising HDL levels so they can be used to treat hypertriglyceridemia. Fibrates such as fenofibrate or clofibrate are examples of this type of drugs. The limitations of currently approved fibrates are their poor selectivity, weak affinity to rodent and human cloned receptors and that they require high micromolar concentrations to be effective. Recent advances in this field have led to the discovery of the so-called second generation of PPAR agonists such as BMS-687453 which showed affinity in the nanomolar range.2 We have previously reported oleylethanolamide analogs as PPAR activators.3 Therefore, as a continuation of our work, we present the new PPAR ligands synthesized. The compounds have been evaluated in GST pull down assays to see which compounds could induce interaction between PPAR alpha coactivators in MCF-7 cells. As a result of this study, some compounds have shown PPAR alpha activity in the nanomolar range comparable to reference compound WY14647. Since these drugs are also capable of reducing food intake, feeding studies are currently ongoing as a validation of their pharmacological profile. Acknowledgements: The present work has been supported by grants SAF2009-12422-C02-02, RTA (RED Tratornos Adictivos RD06/001/0014), the European Union’s 7th Framework Programme (Health- F2-2008-223713, Reprobesity), and the following grants from the Spanish Ministry of Science and Innovation: SAF2010-20521, National Institute of Health ‘Carlos III’ Red de Trastornos Adictivos EU-ERDF (RD06/0001/0000), and CIBER-OBN EU-ERDF (CB06/03/1008).

1 Berger, J. P.; Akiyama, T. E.; Meinke, P. T.Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26, 244-251. 2 Li, J.; Kennedy, L. J.; Shi, Y.; Tao, S.; Ye, X.-Y.; Chen, S. Y.; Wang, Y.; Hernández, A.; Wang, W.; Devasthale, P. V.; Chen, S.; Lai, Z.; Zhang, H.; Wu, S.; Smirk, R. A.; Bolton, S. A.; Ryono, D. E.; Zhang, H.; Lim, N. –K.; Chen, B. –C.; Locke, K. T.; O‟Malley, K. M.; Zhang, L.; Srivastava, R. A.; Miao, B.; Meyers, D. S.; Monshizadegan, H.; Search, D.; Grimm, D.; Zhang, R.; Harrity, T.; Kunselman, L. K.; Cap, M.; Kadiyala, P.; Hosagrahara, V.; Zhang, L.; Xu, C.; Li, Y. –X.; Muckelbauer, J. K.; Chang, C.; An, Y.; Krystek, S. R.; Blanar. M. A.; Zahler, R.; Mukherjee, R.; Cheng, P. T. W.; Tino, J. A. J. Med. Chem., 2010, 53, 2854-2864. 3 a) Cano, C.; Pavón, J.; Serrano, A.; Goya, P.; Páez, J. A.; Rodríguez de Fonseca, F.; Macías-González, M. J. Med. Chem. 2007, 50, 389-393. b) Alvarado, M.; Goya, P.; Macías-González, M.; Pavón, F. J.; Serrano, A.; Jagerovic, N.; Elguero, J.; Gutiérrez-Rodríguez, A.; García-Granda, S.; Suardíaz, M.; Rodríguez de Fonseca, F. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10098-10105.


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O18. Involvement of the endocannabinoid system in the development and expression of osteoarthritis C. La Porta1, S.A. Bura1, A. Aracil-Fernández2, J. Manzanares2, R. Maldonado1 1Laboratori de Neurofarmacologia, Facultat de Ciències de la Salut i de la Vida, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain. 2Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC, San Juan de Alicante, Alicante, Spain. Osteoarthritis is a degenerative joint disease, associated with the degradation of articular cartilage. Taking into account the crucial role played by the endocannabinoid system in chronic pain, we investigated the possible involvement of this system in the nociceptive manifestations of osteoarthritis. We used a particular osteoarthritis model in mice consisting of monosodium iodoacetate (MIA) injection in the knee joint in order to study pain related behaviour in knock-out mice for cannabinoid receptor 1 (CB1-/-) and cannabinoid receptor 2 (CB2-/-) and in transgenic mice overexpressing CB2 receptor. In addition, we evaluated weather the disruption of CB1 receptor gene modulates the changes induced by osteoarthritis in the expression of µ-opioid receptor (MOR) mRNA levels in the spinal cord and periaqueductal grey matter (PAG) by using real-time PCR. Wild-type mice, as well as CB1-/-

, CB2-/- and CB2 overexpressing mice, developed a stable mechanical allodynia in the ipsilateral paw after MIA local injection. Neither thermal allodynia, nor thermal hyperalgesia were observed in any group of animals. CB1-/- and CB2-/- mice showed a similar level of mechanical allodynia of that observed in wild-type mice in the ipsilateral paw, whereas it was significantly attenuated in transgenic mice overexpressing CB2. Interestingly, CB2-/- mice displayed a contralateral mirror image of pain, through the development of mechanical allodynia also in the controlateral paw. With regards to opioid gene expression, mRNA levels of MOR were increased in PAG, in both saline and MIA treated CB1-/- mice in comparison to WT mice. Strikingly, the presence of osteoarthritis induced an enhancement of MOR gene expression only in CB1 deficient mice in this brain area. In lumbar spinal cord, mRNA levels of MOR were decreased in both genotypes in the presence of osteoarthritis. These results suggest that CB1 receptor does not play a major role in the development and expression of osteoarthritic pain. However, our data reveal specific changes induced by the presence of osteoarthritis of MOR expression in both PAG and spinal cord which, in case of PAG is modified by the disruption of CB1 receptor. On the other hand, CB2 receptor seems to be involved in the manifestations of osteoarthritic pain, probably by regulating the central immune responses, like in other chronic pain states (Racz et al., 2008).


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O19. LOSS OF THE HINT1 PROTEIN REVEALS THE NMDAR-SENSITIVE COMPONENT OF WIN55,212-2 INDUCED ANALGESIA P. Sánchez-Blázquez1,2, A. Vicente-Sánchez1,2, M. Rodriguez-Muñoz2, E. Berrocoso2,3 and J. Garzón1,2 1 Instituto Cajal, CSIC, Avda Dr. Arce 37, 28002 Madrid. 2 Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM, ISCIII, Madrid.

3 Department of Neuroscience, Faculty of Medicine, University Cadiz, 11003 Cadiz. Introduction. HINT1 is a member of the histidine triad superfamily of nucleotide hydrolases and transferases. The dimers formed by the HINT1 protein contain a cluster of zinc-binding histidine residues and a strong negative charge both of which facilitate its interaction with other proteins. This suggests that HINT1 might act as a scaffold protein in G protein coupled receptor signalling. Indeed, we have shown that HINT1 is essential to maintain the connection between the N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) and the mu opioid receptor in the mouse brain (1). Notably, NMDA receptor stimulation is required for cannabinoid-induced analgesia. Hypothesis. The purpose of this study was to evaluate the possible role of HINT1 in the molecular processes underlying the connection between CB1R and the NMDAR. Methods. Knockout mice on a 129SvJ background were used in this study in which the HINT1 gene is disrupted. The genotype of the mice was confirmed by PCR analysis of DNA extracted from tail biopsies and the response of the animals to nociceptive stimuli was determined by the warm water (52°C) tail-flick test. Results. Intracerebroventricular administration of the cannabinoid agonists, WIN 55,212-2 and methanandamide produced a similar dose-dependent analgesic response in WT and HINT1-KO mice. Likewise, the development of acute tolerance was similar in both WT and HINT1-KO mice. However, pre-treatment with dizocilpine (MK-801), a competitive antagonist of the NMDA receptor, blocked the analgesia induced by the cannabinoid in WT mice but not in KO mice. Moreover, in the absence of HINT1 the CB1R became supersensitive, developing a profound and lasting desensitization. Conclusion. HINT1 is required for the NMDA receptor to regulate the analgesic activity of cannabinoids. Supported by FIS/PI08-0417 and FIS-PS09/00332 grants from the ISCIII, MICINN/FEDER. 1 Rodríguez-Muñoz M, et al. (2010). Cell Mol Life Sci doi 10.1007/s00018-010-0598-x (online 14 December 2010).


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O20. ULTRASTRUCTURAL IMMUNOLOCALIZATION OF THE CB1 CANNABINOID RECEPTOR IN GLUTAMATERGIC AND GABAERGIC SYNAPTIC TERMINALS IN THE MOUSE VENTROMEDIAL NUCLEUS OF THE HYPOTHALAMUS L. Reguero 1, N. Puente 1, I. Elezgarai 1, J.L. Mendizabal Zubiaga 1, M.J. Canduela 1, I. Buceta 1, A. Ramos 1, J. Suárez 2, F. Rodríguez de Fonseca 2, G. Marsicano 3, P. Grandes 1 1. Faculty of Medicine and Dentistry, Basque Country University, Bilbao, Spain 2. Fundación IMABIS, Málaga, Spain 3. INSERM U862 NeuroCentre Magendie/Université Bordeaux 2, Bordeaux, France It is well established that the hypothalamus and the endocannabinoid system are involved in the regulation of food intake and energy balance. The ventromedial nucleus of the hypothalamus (VMH) is associated with homeostatic and behavioral functions, including regulation of appetite and energy balance. Type 1 cannabinoid receptors (CB1) are present at low levels in most hypothalamic nuclei. However, a detailed knowledge of the precise anatomical localization of CB1 mediating the endocannabinoid control of glutamatergic and GABAergic transmission in food intake is mandatory. The aim of this study was to analyze the subcellular distribution of CB1 in the mouse VMH. For this purpose, we used two conditional mutant mice with a selective deletion of CB1 mainly from cortical glutamatergic (Glu-CB1-KO) and from forebrain GABAergic neurons (GABA-CB1-KO), as well as full CB1-KO animals. Pre-embedding immunocytochemical techniques for light and high resolution electron microscopy were used. At light microscopy, CB1 immunoreactivity was uniformly distributed throughout the VMH of CB1-WT and Glu-CB1-KO mice. However, CB1 immunostaining was drastically reduced in the VMH of GABA-CB1-KO mice, particularly in the dorsomedial part, suggesting the presence of CB1 in GABAergic profiles. The immunolabelling fully disappeared in CB1-KO mice. In the electron microscope, CB1 immunoparticles were typically localized on preterminals and/or synaptic terminals. To define the contribution of cortical glutamatergic and GABAergic terminals to the intrinsic CB1 pattern in the VMH, Glu-CB1-KO and GABA-CB1-KO mice were used. CB1 was still observed in VMH terminals of both mutant strains. The statistical analysis revealed that synaptic terminals/preterminals immunopositive for CB1 in CB1-WT (20.4%) and Glu-CB1-KO mice (20.8%) were reduced in GABA-CB1-KO mutants (12.4%). CB1 density was similar (0.5 immunoparticles/µm) in all animal conditions. These anatomical data support the VMH as a hub candidate in the endocannabinoid-mediated modulation of the excitatory and inhibitory neurotransmission of intrahypothalamic pathways regulating food intake. Acknowledgments: Dr. P. Grandes' laboratory is supported by GIC07/70-IT-432-07, SAF2009-07065 and by Red de Trastornos Adictivos, RETICS, Instituto de Salud Carlos III, MICINN, grant RD07/0001/2001 (M.J. Canduela). L. Reguero is in receipt of a Predoctoral Fellowship from the Basque Country Government (BFI 07.286). I. Buceta is supported by a Predoctoral Fellowship from the Basque Country University.


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O21. La autoadministración de cocaína modula la expresión de proteínas del sistema endocannabinoide en el hipocampo de ratas Lewis y Fischer 344. Patricia Rivera1, Miguel Miguéns2, Santiago Morales3, Alejandro Higuera-Matas3, Francisco Javier Bermúdez-Silva1,4, Fernando Rodríguez de Fonseca1, Juan Suárez1 y Emilio Ambrosio3

1Laboratorio de Medicina Regenerativa, Hospital Carlos Haya, Fundación IMABIS, 29010 Málaga. 2Departamento de Psicología Básica I. Facultad de Psicología. UNED. 28040 Madrid. 3Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. UNED. 28040 Madrid. 4Neurocentre Magendie, Inserm U862, 33077 Bordeaux, Francia. Los endocannabinoides anandamida y 2-araquidonil glicerol (2AG) modulan los niveles de glutamato y GABA, dos neurotransmisores que participan en la adquisición de la conducta de autoadministración de cocaína y en la recaída en esta conducta después de un período de abstinencia. Y como no se sabe mucho de la posible influencia que la autoadministración de cocaína pudiera sobre proteínas que participan en la señalización de los endocannabinoides en el hipocampo, hemos tratado de indagar en ese aspecto con el presente trabajo. Para ello, nos hemos valido de métodos inmunohistoquímicos y de dos cepas de ratas genéticamente seleccionadas, las Lewis (LEW) y las Fischer 344 (F344), por su diferente susceptibilidad ante los efectos reforzantes de la cocaína. Los resultados nos indicaron que entre ambas cepas de animales hay diferencias basales en la expresión de ciertas proteínas de señalización de endocannabinoides en el hipocampo, de modo que los animales LEW tuvieron menos inmunorreactividad para las proteínas receptor CB1, DAGLalfa (diacilglicerol lipasa alfa) y NAPE-PLD(N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipasa D) y más inmunorreactividad para las proteínas receptor CB2 y FAAH (amino hidrolasa de ácidos grasos-fatty acid amino hydrolase) que los animales F344. Después de haberse autoadministrado cocaína, las diferencias que se encontraron entre estas cepas se restringieron, sobre todo, al ámbito de la señalización de anandamida y 2AG. Concretamente, las LEW mostraron una disminución en la proporción NAPE-PLD/FAAH, lo cual apunta a una disminución de la producción de anandamida, mientras que las F344 aumentaron la proporción DAGLalpha/MAGL (monoacilglicerol lipasa), lo que puede interpretarse como un aumento de la producción de 2AG. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que la autoadministración de cocaína puede conllevar una modulación influida por el genotipo de la producción y degradación de proteínas de señalización de endocannabinoides en el hipocampo y que el sistema endocannabinoide puede participar en la diferente susceptibilidad que parece darse entre individuos expuestos a la cocaína. Agradecimientos: Este estudio ha sido financiado con Ayudas a F.R.F. del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación (PI 07/0880 y SAF 2010/20521; Red de Trastornos Adictivos UE-FEDER RD 06/0001/0000); Consejería de Economía, Innovación y Ciencia, Junta de Andalucía (UE-FEDER CVI-1038); Fundació La Marató de TV3 (2006-061230) y el Plan Nacional Sobre Drogas (G29830643), así como Ayudas a E.A. del Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF2007-064890); Ministerio de Sanidad y Consumo (Instituto de Salud Carlos III (RD06/001/0029 y Plan Nacional sobre Drogas 2008-2010); Dirección General de Investigación de la Comunidad de Madrid (S-SAL/0261/2006; Consorcio I+D CANNAB-CM); y la UNED (Plan de Promoción de la Investigación). FJBS tiene un Contrato “Miguel Servet” del Instituto de Salud Carlos III (CD07/00283). JS tiene un Contrato “Sara Borrell” del Instituto de Salud Carlos III (CD08/00203).


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O22. Decreased cocaine motor sensitization and self-administration in mice overexpressing cannabinoid CB2 receptors Auxiliadora Aracil-Fernández1,4, José M. Trigo3,4, María S. García-Gutiérrez1,4, Antonio Ortega-Álvaro2, Alexander Ternianov2, Rafael Maldonado3,4, Jorge Manzanares1,2,4 1Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC San Juan de Alicante, 2Unidad de Neuropsicofarmacología Traslacional, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, 3Laboratori de Neurofarmacología, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain, 4Red Temática de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS-Trastornos Adictivos), Instituto de Salud Carlos III, MICINN and FEDER, Madrid. ABSTRACT Introduction: This study examines the role of the CB2 receptors (CB2r) in cocaine-induced motor sensitization and reinforcement. Methods: Transgenic mice overexpressing the cannabinoid CB2r (CB2xP) and wild-type (WT) littermates were used to evaluate the effects of cocaine on motor sensitization, conditioned place preference (CPP) and self-administration. Tyrosine hydroxylase (TH) and dopamine transporter (DAT) in ventral tegmental area (VTA) and µ-opioid and cannabinoid CB1r gene expressions in nucleus accumbens (NAcc) were measured under basal conditions and after cocaine-induced motor sensitization. CB2r gene expression was measured in caudate putamen (CPu) from cocaine sensitized WT mice treated with CB2 agonist (JWH 133; 1 mg/kg/12h; i.p.) or antagonist (AM 630; 3 mg/kg/12h; i.p.). Results: CB2xP mice showed decreased motor response to acute administration of cocaine (10-20 mg/kg) and cocaine-induced motor sensitization compared to WT mice. Cocaine-induced CPP and acquisition of cocaine self-administration were decreased in CB2xP mice although their motivation to obtain cocaine was similar to WT. Under basal conditions, TH and DAT expression was higher and µ-opioid receptor was lower in CB2xP than WT mice. Both genotypes showed similar changes in TH and µ-opioid receptor gene expression after cocaine challenge. In cocaine-pretreated CB2xP mice, an additional cocaine challenge decreased DAT gene expression 50% less than WT mice. The effects of CB2r agonist and antagonist on expression of cocaine-induced motor sensitization were evaluated in WT mice. Treatment with AM 630 during six days before cocaine challenge reduced the effect on cocaine-induced locomotion, although did not prevent motor sensitization. Moreover, AM 630 blocked the decrease in CB2 r gene expression in CPu induced by cocaine sensitization. Conclusions: These results revealed the crucial role played by CB2r in cocaine reinforcement and acute and chronic motor responses suggesting that this receptor could represent a promising target to develop novel treatments for cocaine addiction. Acknowledgements: Red Temática de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS-Trastornos Adictivos), Instituto de Salud Carlos III, MICINN and FEDER, Madrid


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O23. ADICCIÓN A COCAÍNA Y CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN DE ISOENZIMAS GLUTAMINASA C. Cardona, J.A. E. Blanco, Campos-Sandoval, J. Suárez, A. Gutiérrez, L. Castilla, M. Martín-Rufián, F. J. Alonso, F. Rodriguez de Fonseca, J. Márquez. Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga, Málaga. Fundación IMABIS, Hospital Carlos Haya de Málaga. La glutaminasa (GA) activada por fosfato (EC 3.5.1.2) se considera la principal enzima productora de glutamato (Glu) en el cerebro, y por lo tanto es esencial para las transmisiones glutamatérgicas y gabaérgicas. En humanos existen dos genes que codifican las distintas isoenzimas: el gen Gls que se localiza en el cromosoma 2 y codifica las isoenzimas tipo riñón (KGA y GAC), y el gen Gls2, que se encuentra en el cromosoma 12 y codifica las isoenzimas tipo hígado (LGA y GAB). El descubrimiento de nuevas isoformas, localizaciones extramitocondriales e interactores proteicos para GA en el cerebro de mamíferos abre nuevas perspectivas en el estudio de su función en este órgano. En nuestro laboratorio intentamos dar respuesta a dos preguntas muy relacionadas: porqué son necesarias dos isoenzimas de glutaminasa que colocalizan en numerosos tipos celulares del cerebro de mamíferos y cuál es el papel que pueden desempeñar sus isoenzimas LGA/GAB en el núcleo de las neuronas. En esta presentación se expondrán resultados recientes obtenidos por nuestro grupo que muestran a la glutaminasa como una enzima multifuncional con la habilidad de llevar a cabo papeles diferentes al meramente catalítico como generadora del Glu presináptico. Como principal neurotransmisor excitador, las acciones del glutamato están relacionadas con los efectos sobre el comportamiento de drogas estimulantes como la cocaína. En colaboración con los grupos del Dr. F. Rodríguez de Fonseca (Fundación IMABIS) y del Dr. E. Ambrosio (UNED, Madrid), ambos de la red RTA, estamos llevando a cabo estudios de Genómica y Proteómica de la transmisión glutamatérgica en adicción para intentar esclarecer el papel de genes relacionados con el control y la liberación de Glu en la génesis de la adicción a cocaína. Por un lado, estamos estudiando los cambios adaptativos asociados a la inducción de sensibilización, dependencia, abstinencia y recaída a cocaína en ratones normales y carentes del receptor de ácido lisofosfatídico (LPA1), en concreto nos centramos en el análisis de la expresión de GA y del transportador de glutamato EAAC1. Además, está en una fase muy avanzada la generación de animales knock-out de LGA/GAB donde evaluaremos el impacto que la carencia de estas isoenzimas causa en las capacidades reforzadoras de la cocaína. El análisis de estos mecanismos moleculares proporcionará una información esencial para el futuro desarrollo de nuevas terapias contra el abuso de psicoestimulantes. Carolina Cardona Ramírez: [email protected] Javier Márquez Gómez: [email protected]




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O24. EFECTO DEL TRATAMIENTO CRÓNICO CON ANTIDEPRESIVOS SOBRE LA VULNERABILIDAD PARA LA AUTOADMINISTRACIÓN DE ALCOHOL EN UN MODELO DE DEPRESIÓN BASADO EN AISLAMIENTO. Autores: F. Alén 1, L. Orio 1, M.A. Gorriti 1, F. Rodríguez de Fonseca 1, R. Gómez de Heras 1 y M.A. Pozo 2

1 . Facultad de Psicología, Universidad Complutense de Madrid, Madrid 2 . Instituto Pluridisciplinar, Universidad Complutense de Madrid, Madrid Introducción: La prescripción de antidepresivos ha aumentado en los países industrializados en los últimos años. En EEUU habrían llegado incluso a ser la droga más recetada en pacientes de entre 20 y 59 años. Sin embargo, los posibles efectos de su uso a largo plazo no son del todo conocidos. En particular, se desconocen los posibles efectos del tratamiento con antidepresivos en conductas relacionadas con la adicción. En este sentido, varios autores habrían sugerido que estas sustancias podrían actuar aumentando el craving por la droga, posiblemente mediante sus efectos indirectos sobre los sistemas de recompensa. Hipótesis y métodos: Con la finalidad de examinar las potenciales alteraciones que podría inducir un tratamiento crónico (15 días) sobre la conducta de autoadministración de alcohol, administramos dos dosis modelo, de los antidepresivos de uso común, Fluoxetina y Venlafaxina (10 y 50 mg/kg respectivamente), en ratas Wistar (n=30), con experiencia en la autoadministración operante de alcohol, y mantenidas de acuerdo con un modelo de depresión basado en aislamiento. Tras el tratamiento, los animales fueron reintroducidos a la situación de autoadministración de alcohol, y los cambios en los patrones de autoadministración entre los grupos fueron monitorizados. Al mismo tiempo, en otro set de animales (n=30), se comprobó la capacidad del tratamiento con ambos fármacos para inducir sensibilización locomotora. Resultados: Ambos tratamientos indujeron incrementos en la tendencia a la autoadministración de alcohol (p<0.05) que permanecieron estables a lo largo de, al menos, cinco semanas con posterioridad al tratamiento. En el caso de la Fluoxetina, además, el tratamiento utilizado habría demostrado ser capaz de inducir una sensibilización locomotora, que se manifestó en forma de diferencias significativas en la respuesta al desafío con anfetamina (0.5 mg/kg) (p<0.001). Conclusiones: Estos datos pondrían de manifiesto la capacidad de los antidepresivos Fluoxetina y Venlafaxina para influir sobre conductas relacionadas con la adicción como la autoadministración de alcohol. Asimismo, la presencia de sensibilización motora en el caso del tratamiento con Fluoxetina, apuntaría a una sensibilización de los circuitos dopaminérgicos mesencefálicos como posible mecanismo subyacente a los efectos observados. Agradecimientos: Comunidad de Madrid/Universidad Complutense de Madrid, Proyecto de investigación CCG08-UCM/BIO-4326 y Fundación IMABIS, Málaga. Áreas Temáticas: 1ª: Neurociencia cognitiva y conductual 2ª: Neurociencia de sistemas


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O25. ACIDO ALPHA LIPOICO Y CLORGYLINA REDUCEN LA ESTIMULACIÓN LOCOMOTORA INDUCIDA POR ETANOL Y SU INGESTA: UN POSIBLE ROL PARA EL H2O2 EN LA MEDIACIÓN DE LOS EFECTOS CONDUCTUALES DEL ALCOHOL Ledesma, J.C.; Escrig M.A. Aragon, C.M.G. Area de Psicobiologia, Universitat Jaume I, Avda. Sos Baynat s/n, 12071, Castellón, España En el cerebro el etanol es metabolizado en acetaldehído a partir de la actividad del sistema enzimático catalasa-H2O2. Estudios previos demuestran que el tratamiento con inhibidores de la catalasa o agentes secuestradores del acetaldehído modulan algunas conductas que el etanol produce en roedores. Por esta razón, se ha sugerido al acetaldehído formado centralmente como el agente mediador de algunos de los efectos psicofarmacológicos del alcohol. Sin embargo, poco se sabe acerca del papel que juega el H2O2 en las conductas inducidas por el alcohol. El presente estudio evalúa el papel del H2O2 cerebral en la estimulación locomotora inducida por etanol y su ingesta voluntaria. Para ello utilizamos ácido α-lipoico (LA) un potente antioxidante que elimina el H2O2 de manera similar a la glutatión peroxidasa, y clorgylina un inhibidor de la monoaminoxidasa A (MAO-A) que reduce la producción de H2O2 procedente de la degradación de aminas. Para los estudios de locomoción, los animales, ratones macho de la estirpe CD1 o Swiss RjOrl, fueron pretratados con una inyección intraperitoneal (IP) de LA (0-100 mg/kg) o clorgylina (0-10 mg/kg; IP) respectivamente, 30 minutos antes de administrarles etanol (2.5 g/kg; IP), e inmediatamente después fueron introducidos en un campo abierto para medir su locomoción. Para estudiar la ingesta voluntaria de alcohol, los animales (ratones macho de la estirpe C57BI6/J) fueron tratados con clorgylina (5 mg/kg; IP) 30 minutos antes de sustituir los biberones de agua de sus cajas por biberones con alcohol (20% v/v) siguiendo un procedimiento de ingesta restringida de Drinking in the Dark. Además investigamos la selectividad de estos compuestos para el etanol y las consecuencias que se derivan de su administración en los niveles centrales de H2O2. Los resultados demuestran que tanto el LA como la clorgylina bloquean selectivamente la estimulación locomotora inducida por etanol sin alterar la conducta motora espontanea de los ratones. Además, la clorgylina redujo la ingesta voluntaria de alcohol sin afectar la de otros fluidos. Esto indica que el H2O2 juega un papel en la mediación de los efectos psicofarmacológicos que se derivan del etanol. Además, parece que una fuente de origen de ese H2O2 procede del que se genera a partir de la degradación de aminas. Este estudio apoya la idea de que el acetaldehído formado en el cerebro, a partir de la actividad del sistema catalasa- H2O2, es el agente mediador de algunos de los efectos psicofarmacológicos que el etanol produce.


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O26. Cambios en la acetilación de histonas en la corteza prefrontal se asocian con efectos condicionados de lugar al etanol en animales adolescentes tratados con etanol M. Pascual-Mora 1, B.R. Do Couto 2, J. Miñarro 3 y C. Guerri 1 1 Departamento de Patología Celular, Centro de Investigación Príncipe Felipe, Valencia. 2 Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología, Universidad de Murcia. 3 Departamento de Psicobiología, Universitat de Valencia. Evidencias clínicas y experimentales demuestran que la adolescencia es un periodo de vulnerabilidad al abuso del alcohol, y a los problemas que de ello se derivan. Aunque los mecanismos que participan en dicha vulnerabilidad se desconocen, hemos demostrado que altas cantidades de alcohol durante la adolescencia producen tanto alteraciones dopaminérgicas y glutamatérgicas como cambios en la acetilación de histonas en regiones de cerebro asociadas con la recompensa a drogas (Pascual et al., 2009). Considerando que la acetilación de histonas regula la transcripción de genes, y que este mecanismo puede estar participando en cambios inducidos por las drogas en la expresión de genes y en el comportamiento, la hipótesis que planteamos es si la exposición al etanol durante la adolescencia es capaz de inducir cambios en la acetilación de histonas en regiones de cerebro asociadas con la recompensa a drogas, y si estos efectos están asociados con una conducta adictiva. Se han utilizado ratas adolescentes y adultas a las que se les ha administrado con dosis intermitentes de etanol (3g/kg,i.p., 2 días consecutivos seguidos de 2 días de descanso durante 14 días). Observamos que el tratamiento con alcohol durante la adolescencia aumenta tanto la actividad de la histona acetiltransferasa (HAT) en corteza prefrontal como la acetilación (H3 y H4) y metilación (H3-K4) de histonas en la región promotora de cFos, Cdk5 y FosB. La administración de butirato sódico (BS), inhibidor de las histonas deacilasas (HDAC), antes del tratamiento con etanol potencia la actividad de HAT y la acetilación de histonas en la región promotora de cFos, Cdk5 y FosB en ratas adolescentes tratadas con etanol. Además, el BS aumenta la duración de los efectos del condicionamiento aversivo de lugar inducidos por el etanol en ratas tratadas con etanol durante la adolescencia, mientras que en ratas adultas no se observa un efecto significativo. En conclusión estos resultados indican que la exposición intermitente al etanol durante la adolescencia potencia los efectos condicionados inducidos por el etanol y que en estas alteraciones pueden estar participando cambios epigenéticos. Estos datos también sugieren que los mecanismos epigenéticos podrían abrir nuevas vías de estudio de posibles tratamientos en la adicción de drogas inducida por el consumo de altas cantidades de alcohol durante la adolescencia.(Agradecimientos:ISCIII/FEDER-RTA,PROMETEO/2009/072,SAF-2009-07503).


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O27. BEHAVIORAL EFFECTS INDUCED BY BINGE ETHANOL ARE ENHANCED BY ACUTE MDMA IN MICE C. Ros Simó1, J. Ruiz Medina1, O. Valverde Granados1

1Grup de Recerca de Neurobiologia del Comportament (GRNC), Facultat de Ciències de la Salut i de la Vida, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona Binge drinking is a common pattern of alcohol consumption among young people that can induce alcohol dependence. Binge drinkers are especially susceptible to brain damage when other substances are co-administered, in particular MDMA (3,4-methylendioxymethamphetamine) and it is of special relevance and severity in the case of adolescents and young adults. The aim of the study was to evaluate the behavioral consequences of the voluntary binge ethanol consumption, alone and in combination to MDMA in mice and to elucidate the consequences in terms of neuroinflammation of such a combination of drugs. We have employed the drinking in the dark (DID) procedure as a model of alcohol binge drinking. Some groups of mice also received a MDMA treatment to identify the effects of voluntary binge ethanol drinking alone or in combination with the psychostimulant. The behavioural influence of above treatment was evaluated on body temperature, locomotor activity, motor coordination and anxiety-like and despair behavior in adolescent mice 48, 72 hours and 7 days after the treatment. Neuroinflammatory response in the striatum was also evaluated in the same groups of animals. The hyperthermia observed in MDMA-treated mice was abolished by pre-exposition to ethanol. MDMA-treated mice showed less locomotor activity 48 hours after treatment but no differences were found after that. Ethanol-treated mice showed motor coordination impairment and increased despair behavior. Anxiety-like behavior was only seen in animals treated with both drugs. All these alterations were seen after 72 hours and after 7 days of the treatment but not after 48 hours. Additionally, MDMA-induced glial reactivity was higher in those mice pre-exposed to ethanol. The combination of both drugs increases the behavioral side effects of each one of the drugs evaluated. The neuroinflammatory response associated to both MDMA and ethanol administration could explain these neurobehavioral alterations. Áreas temáticas 1ª: Neurociencia cognitiva y conductual 2ª: Trastornos y reparación del sistema nervioso


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O28. ASOCIACIÓN DEL POLIMORFISMO A118G DEL GEN DEL RECEPTOR OPIOIDE-μ CON LA RESPUESTA A NALTREXONA EN DEPENDENCIA ALCOHÓLICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS M. Marcos 1,2, A. J. Chamorro 3, J. A. Mirón2, I. Pastor1,2, R. González-Sarmiento2, F. J. Laso 1 1. Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca 2. Universidad de Salamanca, Salamanca. 3. Hospital de Ourense, Ourense. Texto: Objetivos: los estudios realizados hasta ahora en el campo de la farmacogenómica del alcoholismo sugieren que el efecto de la naltrexona en pacientes con dependencia al alcohol puede verse modificado por factores genéticos. En particular, la presencia del alelo G del polimorfismo A118G del gen del receptor opioide-μ (OPRM1) se ha asociado con una mejor respuesta a este fármaco. Sin embargo, se han publicado resultados contradictorios por lo que el objetivo de este trabajo es combinar los hallazgos previos por medio de una revisión sistemática y un meta-análisis. Material y Métodos: se realizó una búsqueda en las bases de dates PubMed/Medline, Embase y Web of Knowledge de estudios que analizaran la relación entre el polimorfismo A118G del gen OPRM1 y la respuesta al tratamiento con naltrexona en pacientes con dependencia alcohólica. Tras la extracción de datos se realizó un meta-análisis mediante un modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios y se calcularon los odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza (IC), así como los resultados del test de heterogeneidad. Resultados: seis estudios previos han analizado el papel del polimorfismo A118G del gen OPRM1 en el tratamiento con naltrexona de la dependencia alcohólica. En el meta-análisis realizado, encontramos que los pacientes tratados con naltrexona y que poseen el alelo G del polimorfismo antes mencionado presentan menores tasas de recaída que aquellos pacientes tratados con naltrexona y homocigotos para el alelo A (OR: 2,02, IC95% 1,26-3,22; P = 0,003). No se encontraron diferencias para las tasas de abstinencia entre los pacientes tratados con naltrexona que poseían el alelo G y aquellos homocigotos para el alelo A. Conclusiones: nuestros resultados apoyan la hipótesis de que el alelo G del polimorfismo A118G del gen OPRM1 modifica el efecto de la naltrexona en pacientes con dependencia alcohólica. Este marcador genético puede, por tanto, identificar a un subgrupo de pacientes más propenso a responder favorablemente a la naltrexona. Áreas Temáticas: Seleccione las 2 áreas temáticas que más se ajusten a su trabajo en orden de prioridad: 1ª: Nuevos métodos y tecnologías 2ª: Excitabilidad neuronal, sinapsis y glía: mecanismos celulares Autor de correspondencia: Miguel Marcos Martín, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de Salamanca. E-mail: [email protected]



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O29. DIFERENCIAS DE GÉNERO EN LA DEPRESIÓN ENTRE USUARIOS DE HEROINA L. Sordo 1,2, MT. Brugal2,5,6, J. Pulido1,2, L. De la Fuente1,2, A. Domingo-Salvany2,4, E. Regueiro1,2, A. Guitart2, 6, A. Espelt2,5 , y MJ. Bravo 1,2. 1. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 2. CIBER en Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) 3. Escuela Nacional de Salud. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 4. Unidad de Servicios Sanitarios. IMIM-Hospital del Mar. Barcelona. 5. Agència de Salut Pública de Barcelona. 6 Institut d'Investigació Biomèdica (IIB Sant Pau). Barcelona Introducción: La prevalencia de depresión mayor (DM) entre los adictos a heroína oscila entre 16 y 44% y tiene consecuencias relevantes como mayor riesgo de sobredosis o abandono del tratamiento de la dependencia. El género se ha señalado frecuentemente como un factor asociado a la depresión en esta población, aunque pocos estudios se han aproximado a ella diferenciando mujeres y hombres. Hipótesis: Los factores relacionados con la DM son diferentes en función del género. Métodos: Estudio transversal enmarcado dentro del seguimiento de la cohorte ITÍNERE en Barcelona, Madrid y Sevilla. 561 personas consumidoras de heroína de 18 a 30 años fueron reclutadas al margen de los servicios de atención. La DM reciente (últimos 12 meses), se evaluó con el World Mental Health Composite International Diagnostic Interview (CIDI). Se estudiaron las principales características psicosociales, historia previa de consumo de opiáceos, alcohol y otras drogas y anti-VIH. Se realizó un análisis bivariante para identificar los posibles factores relacionados con la DM, tras el cual se realizaron tres análisis de regresión logística: global de la población, mujeres (N=156) y hombres (N=405). En ellos se incluyeron aquellas variables con un p< 0.10 en el análisis bivariante. Resultados: La prevalencia de DM reciente fue del 35.2% en las mujeres y 17.3% en los hombres, p<0.001. En la submuestra de hombres solo estar incapacitados para el trabajo se relacionó con la DM. Entre las mujeres, las variables asociadas fueron: tener menos de 25 años, mostrar dependencia a la cocaína y ser consumidora excesiva alcohol. Conclusión: La DM entre los consumidores de heroína no sólo es más frecuente en mujeres, sino que se encuentra relacionada con factores específicos. En la prevención y el tratamiento de la depresión en mujeres consumidoras de heroína deben considerarse factores como la dependencia a la cocaína y el consumo excesivo de alcohol. Agradecimientos: El diseño del studio, la recolección y el análisis de los datos fueron financiados por la Fundación para la investigación del SIDA en España (Fipse 486 3035/99) y fondos suplementarios de la Red de Transtornos adictivos (RD06/0001/1018).


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O30. Long-term survival of drug and alcohol-dependant patients in Barcelona, Spain, 1985-2006. Robert Muga1, Marta Torrens2, Ferran Bolao3, Inmaculada Rivas4, Elisenda Martínez1, Arantza Sanvisens1, Santiago Perez-Hoyos5, Gabriel Vallecillo2, Francina Fonseca2, Daniel Fuster1, Jordi Tor1 1 Department of Internal Medicine. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain. Universitat Autònoma Barcelona. 2 Institute of Neuropsychiatry & Addictions. Parc de Salut Mar, Barcelona, Spain. Universitat Autònoma Barcelona. 3 Department of Internal Medicine. Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Spain. Universitat de Barcelona. 4 Municipal Centre for Substance Abuse Treatment (Centro Delta). Badalona, Spain; 5 Department of Preventive Medicine and Public Health. Institut de Recerca Hospital Vall d’Hebrón. Universitat Autònoma Barcelona, Spain Objective: Mortality of drug and alcohol abusers has been historically high and it is still higher than general population. Our objective was to characterize long-term survival of drug and alcohol-dependant patients seeking treatment in Barcelona, Spain. Methods: longitudinal study of patients admitted to treatment between 1985 and 2006 in 3 hospital-based detoxification units (Hospital Universitari de Bellvitge, Parc de Salut Mar, Hospital Universitari Germans Trias I Pujol). Demographic data, drug use characteristics and biological markers were collected during admission. The outcome of interest was to analyze long-term survival after admission. Vital status was ascertained by clinical charts and cross-checking with the Catalonian mortality register by December 2008. Death rates, causes of death and survival estimates (Kaplan-Meier) were analyzed. Results: 5.041 patients were admitted from 1/1985 to 12/2006, 78.3% men; age at admission was 29 years (IQR: 25-35 years). Main drugs of abuse were opiates (67.5%), cocaine (18.8%) and alcohol (13.7%); overall, 75.1 % of patients had antecedent of injection drug use. Prevalence of HIV and HCV infection was 41.5% and 60%, respectively. Median follow-up was 9.3 years (IQR: 4.8-14.6 yrs). A total of 1.530 (30,3 %) patients died during and, overall mortality rate was 3.05 x 100 PY (95% CI: 2.9-3.2). According to Kaplan-Meier estimates, the risk of death after 8 years and 24 years of admission to treatment was 25% and 50%, respectively. With respect to the main drug of abuse, survival function was similar in all 3 groups (p=0.23). Conclusions: drug and alcohol-dependant patients are at increased risk of death irrespective of the substance that motivates admission to treatment, thus highlighting the impact of addiction itself in the prognosis of disease.


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O31. Chronic treatment with the opioid antagonist naltrexone favours the coupling of spinal cord µ-opioid receptors to Gαz protein subunits A. Díaz Martínez1,2,4 , E.M. Valdizán Ruíz1,2,4, F. Pilar-Cuéllar1,2,4, A. Lantero García1,3,5, R. Mostany Ibañez1, A.V. Villar Ramos1,3,5, M.L. Laorden Carrasco3,6, M.A. Hurlé González1,3,5

1. Universidad de Cantabria, Santander. 2. Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, Santander 3. Red de Trastornos Adictivos, Instituto de Salud Carlos III 4. CIBERSAM, Instituto de Salud Carlos III 5. IFIMAV, Santander 6. Universidad de Murcia, Murcia Objectives: Opioid receptors are predominantly coupled to pertussis toxin (PTX)-sensitive, heterotrimeric Gα i /Gαo proteins. Sustained receptor blockade with naltrexone is among the currently available treatments for dependence disorders. The neurochemical adaptations produced by continued opioid antagonist treatments remain unclear. We investigated the changes in µ-opioid receptor signalling underlying pharmacological supersensitivity to the effects of agonists after sustained administration of antagonists.

Methods: Rats received saline or naltrexone (120 µg/h) using osmotic minipumps. On day 7, minipumps were removed and the analgesic response to the µ-agonist sufentanil was tested 24 hours after saline or naltrexone withdrawal. The autoradiographic density of µ-receptors, their interaction with Gα proteins (agonist-stimulated [35S]GTPγS binding and immunoprecipitation of [35S]GTPγS-labelled Gα subunits) as well as µ-opioid receptor-dependent inhibition of the adenylyl cyclase (AC) activity were determined in spinal cord samples. Results: Chronic naltrexone withdrawal prompted antinociceptive super-sensitivity to sufentanil associated with µ-receptor up-regulation as well as increased DAMGO-stimulated [35S]GTPγS binding. Concurrently, the ability of the opioid agonist to inhibit AC was enhanced, but the effect became resistant to PTX. Immunoprecipitation of [35S]GTPγS-labelled Gα subunits confirmed that µ-receptor coupling with PTX-resistant Gαz subunits was favoured. The inverse agonist effect of naltrexone on cAMP accumulation was also enhanced.

Conclusions: Following chronic naltrexone, µ-opioid receptors in the spinal cord experience a transduction shift from PTX-sensitive Gαo and Gα i1-2-3 to PTX-resistant Gαz proteins. Consequently, the inhibitory effect of DAMGO on the AC/cAMP pathway is enhanced. This transduction change is responsible for an increased pharmacological response to agonists. Such changes in μ-receptor signalling activity could constitute an important factor in the homeostatic dysregulation of the endogenous opioid system, and may possibly account for undesirable effects in patients chronically treated with naltrexone. [Supported by: Instituto de Salud Carlos III (RTICS: RD06/001) and Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF 2007/65451 and SAF 2007/61862)].


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O32. CHRONIC NEUROPATHIC PAIN LEADS TO UP-REGULATION OF OPIOID SYSTEM IN LOCUS COERULEUS NEURONS M Llorca-Torralba1, C Alba-Delgado1, JA. Mico1, P Sánchez-Blázquez2, E Berrocoso1 1Department of Neuroscience, School of Medicine, University of Cádiz- CIBERSAM, Spain 2Instituto Cajal, CSIC- CIBERSAM, Madrid, Spain Introduction: Opioids are widely used for acute pain management. However, their use for chronic pain (neuropathic) remains a subject of debate because the high doses required with the consequential risk of tolerance and dependence. Interestingly, it has been recently suggested that chronic pain can decrease the hedonic properties (psychological dependence) of opioids in the ventral tegmental area. In addition to this brain area, locus coeruleus (LC) neurons has been widely involved, in addition to pain, in the acute and chronic action of opioids (physical dependence). Therefore, LC could be differentially regulated by opioids in chronic neuropathic conditions. Objective: We propose to study the role of mu-opioid receptors in LC neuronal activity at two different phases of neuropathic pain: 7 days after pain induction when pain hypersensitivity is already present and after 28 days when, in addition, affective disorders exist. Method: Chronic constriction injury (CCI) was performed as a neuropathic model. Behavioural, extracellular recording and inmunohistochemistry studies were performed to study mu-opioid receptors. Results: Nerve-lesioned rats developed allodynia and hyperalgesia at 7 and 28 days after surgery. The electrophysiological studies did not showed any changes in CC-7d. However, the spontaneous firing activity was increased in CCI-28d group. Further, morphine dose-response curve was shifted to left in CCI-28d group compared to sham and CCI-7d. This was also accompanied by an increase in the expression of mu-opioid receptors and a pro-depressive-like behavior. Conclusions: These findings indicate that neuropathic pain after 28 days leads to the up-regulation mu-opiod receptors in LC. These changes coincide with the onset of affective disorders in chronic neuropathic pain. Supported by MICINN/FEDER, ISCIII, FIS PI070687, PI10/01221, PI08-0417; PS09/00332; CTS-510, CTS-4303; Cátedra-Externa-Dolor-Fundación-Grünenthal, AP2007-02397, FP7-PEOPLE-2010-RG-(268377).

salamanca 27 y 28 de septiembre de 2011€¦ · reunión científica red de trastornos...

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