1. e,Captulo 20Sistema endocrinoANIRBAN MAITRA, MBBSHIPFISISHiperpituitarismo y adenomas hipofisariosProlactinomasAdenomas productores de hormona del crecimientoAdenomas de clulas corticotropasOtras neoplasias de la hipfisis anteriorHipopituitarismoSndromes de la hipfisis posteriorTIROIDESHipertiroidismoHipotiroidismoTiroiditisTiroiditis linfoctica crnica (Hashimoto)Tiroiditis granulomatosa subaguda (de De Quervain)Tiroiditis linfoctica subagudaOtras formas de tiroiditisEnfermedad de GravesBocio difuso y multinodularNeoplasias del tiroidesAdenomasCarcinomasCarcinoma papilarCarcinoma folicularCarcinoma medularCarcinomas anaplsicosGLNDULAS PARATIROIDESHiperparatiroidismoHiperparatiroidismo primarioHiperparatiroidismo secundarioHipoparatiroidismoPNCREAS ENDOCRINODiabetes mellitusDiagnsticoClasificacinFisiologa normal de la insulina y homeostasiade la glucosaPatogenia de la diabetes mellitus tipo 1Patogenia de la diabetes mellitus tipo 2Resistencia a la insulinaDisfuncin de las clulas fIFormas monognicas de diabetesPatogenia de las complicaciones de la diabetesNeoplasias endocrinas pancreticasInsulinomasGastrinomasOtraS neoplasias endocrinas pancreticas infrecuentesCORTEZA SUPRARRENALHiperfuncin adrenocortical (hiperadrenalismo)Hipercortisolismo (sndrome de Cushing)HiperaldosteronismoSndromes adrenogenitalesInsuficiencia suprarrenalInsuficiencia suprarrenal agudaInsuficiencia suprarrenal crnica (enfermedadde Addison)Insuficiencia suprarrenal secundariaNeoplasias suprarrenalesMDULA SUPRARRENALFeocromocitomaNeuroblastoma y otras neoplasias neuronalesSINDROMES DE NEOPLASIAS ENDOCRINASMLTIPLESNeoplasia endocrina mltiple tipo 1Neoplasia endocrina mltiple tipo 2Neoplasia endocrina mltiple tipo 2ANeoplasia endocrina mltiple tipo 28765Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).

2. 766 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinoEl sistema endocrino contiene un grupo de rganos muy inte-grados y ampliamente disrribuidos que dirigen un equilibriodel estado metablico u horneosrasia, entre los diversos teji-dos del cuerpo. La sealizacin por molculas secretadas almedio extracelular puede clasificarse en tres tipos: aurocrina,paracrina o endocrina, basndose en la distancia a la cualacta la seal (Captulo 3). En la sealizacin endocrina, lasmolculas secretadas, que normalmente se denominan (chor-monas", actan sobre clulas diana distantes de su lugar desntesis. Una hormona endocrina normalmente es transporta-da por la sangre desde su lugar de liberacin hasra su lugar deactuacin. La actividad aumentada del tejido diana con fre-cuencia inhibe la acrividad de la glndula que secreta la hor-mona estimulante, un proceso conocido como retroalimen-tacin negativa),Las hormonas pueden clasificarse en diversas categoras,basndose en la naturaleza de sus receptores: Hormonas que desencadellall senales bioqumicas trasinteractuar CO I1 receptores de la superficie celular. Esteamplio grupo de compuestos se subdivide en dos grupos:1) hormonas peptdicas, como la hormoua de crecimieutoy la insuliua, y 2)pequeas molculas, como la adrenalina.La unin de estas1lOrmonas con los receptores de la super-ficie celular provoca un incremento de las molculas desealizacin intracelulares, denominadas (segundos mel1-sa;eros ))Jcomo la adenosina monofosfato cclica (At1Pc);produccin de mediadores a partir de los fosfolpidos demembrana (p. ej., inosirol1, 4, 5-trifosfaro)j y cambios enlas concentraciones intracelulares del calcio ionizado. LaHIPFISISLa hipfisis o glndula pituitaria es una estructura pequeaen forma de haba que reposa en la base del cerebro dentro delos confines de la silla turca. Est ntimamente relacionadacon el hipotlamo, con el cual est conectado tanto por uncc haz, compuesto de axones procedentes del hipotlamo,como por un rico plexo venoso forma ndo una ci rculacinportal. Junto con el hipotlamo, la hipfisis tiene un papelcentral en la regulacin de la mayora de las clulas endocri-nas. La hipfisis est compuesta por dos componentes morfo-lgica y funcionalmente diferentes: el lbulo anterior (ade-nohipfisis) y el posterior (neurohipfisis). Las enfermedadesde la hipfisis, por tanto, pueden dividirse en aquellas queafectan principalmente al lbulo anterior y aquellas que afec-tan, sobre rodo, al lbulo posterior.La hipfisis anterior, o adenohipfisis, se compone de clu~las epiteliales derivadasembriolgicamenre de la cavidad oralen desarrollo. En las secciones histolgicas de rutina, se obser-va un grupo de clulas coloreadas que contienen citoplasmabasfilo, citoplasma eosinfilo o ciroplasma con poca tincin(< 1 cm), O microadenomas ] cm), y clnicamen-te pueden ser funcionales o silentes. La mayora de los adenomas estn compuestos porun tipo celular y producen un tipo de hormona, aunqueexisten excepciones.CAPITULO 20 - - Sistema endocrino 769 Las mutaciones del gen GNASl , que producen unaactivacin constitutiva de la protena G estimuladora,son una de las alteraciones genticas ms frecuentes. Las dos caractersticas morfolgicas distintivas de lamayora de los adenomas son su monomorfismo celulary la ausencia de trama de reticulina.ProlactinomasLos prolactinomas son el tipo de adenoma hipofisario hiper-funcionante ms frecuente. Van desde microadenomas depequeo tamao a rumores grandes expansivos asociados conun efecto masa muy importante. Se puede demostrar la pre-sencia de prolactina en el citoplasma de las clulas neoplsicaspor tcnicas inmunohistoqumicas.La hiperprolactinemia provoca amenorrea, galactorrea,prdida de la libido e infertilidad. Dado que muchas de estasmanifestaciones de la hiperprolactinemia (p. ej., la ameno-rrea) son ms obvias en las mujeres premenopusicas que enlos varones o mujeres posmenopusicas, los prolactinomasgeneralmente se diagnostican en una edad temprana enmujeres en edad frril en comparacin con Otros individuos.Por el contrario, las manifestaciones hormonales pueden serbastante sutiles en varones y en mujeres mayores, en los cua-les los tumores pueden alcanzar tamaos considera blesantes de dar sinromarologa clnica. La hiperprolactinemiapuede ser producida por otras entidades diferentes a adeno-mas hipofi sarios productores de prolactina, incluyendo elembarazo, los tratamientos con dosis altas de estrgenos, lainsuficiencia renal, el hiporiroidismo, las lesiones hiporal-micas y los frmacos inhibidores de dopamina (p. ej., reser-pina). Adems, cualquier masa en el compartimento supra-selar puede alterar la in fl uencia inh ibitoria normal delhipotlamo sobre la secrecin de prolactina, provocandohiperprolacrinemia, conocido como efecto tallo. Debe tener-se en cuenta, por tanto, que las elevaciones leves de la pro-lactina srica 200 pg/l) en un individuo con un adenomahipofisa rio no necesa riamente indican una neoplasia pro-ductora de prolactina.Adenomas productores de hormonadel crecimientoLas neoplasias productoras de hormona del crecimiento (c-lulas somatorropas), incluyendo aquellas que producen unamezcla de hormona del crecimiento y Otras hormonas (p. ej.,prolactina), son el segundo tipo ms frecuente de adenomashipofisarios funcionales. Dado que las manifestaciones clni-cas del exceso de hormona del crecimiento pueden ser sutiles,los adenomas de clulas somatotropas pueden ser bastantegrandes en el momento en que provocan manifestaciones cl-nicas. Microscpicamente, los adenomas productOres de hor-mona del crecimiento se componen de clulas densas o esca-samente granu ladas, y las tinciones inmunohistoqumicasdemuestran presencia de hormona del crecimiento en el inte-rior del citoplasma de las clulas neoplsicas. Tambin estnpresentes con frecuencia pequeas cantidades de prolactinainmunorreactiva.La hipersecrecin persistente de hormona del crecimientoestimula la secrecin heprica de factor 1de crecimiento simi-lar a la insulina (somatomedina e) que provoca muchasmanifestaciones clnicas. Si un adenoma secretor de hormonaChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 6. 770 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinodel crecimiento surge antes del cierre de las epfisis, como enel caso de nios prepberes, el exceso de concentracin dehormona del crecimiento provoca gigantismo. ste se carac-teriza por un incremento generalizado del tamao corporal,con extr~midades superiores e inferiores desproporcionada-mente largas. Si las concentraciones elevadas de hormona delcrecimienro persisten, o si se mantienen altas despus del cie-rre de las epfisis, los individuos desarrollan acromegalia, enla cual el crecimienro se produce sobre todo en tejidos blan-dos, piel y vsceras y en los huesos de la cara, manos y pies. Elcrecimiento de la mandbula provoca su protrusin (progna-tismo), con ensanchamiento de la parte inferior de la cara yseparacin de los dientes. Las manos y los pies crecen condedos anchos en forma de salchicha. En la prctica, la mayo-ra de los casos de gigantismo tambin se acompaan de evi-dencia de acromegalia. El exceso de hormona del crecimientotambin se asocia con una serie de alteraciones, incluyendotOlerancia normal a la glucosa y diabetes mellitus, debilidadmuscular generalizada, hipertensin, artritis, osteoporosis einsuficiencia cardaca congestiva. La prolactina est presenteen una serie de adenomas productores de hormona del creci-miento y en algunos casos puede ser liberada en suficientescantidades para producir signos y sntomas de hiperprolacti-neml3.Adenomas de clulas corticotropasLa mayora de los adenomas de clu las corricotropas sonpequeos (microadenomas) en el momentO del diagnsticoaunque algunos tumores pueden ser bastante grandes. Estosadenomas se tien con tinciones de cido perydico de Schiff(PAS) como resultado de la acumulacin de protena ACTHglucosilada. Como ocurre con otras hormonas hipofisarias, sepueden detectar los grnulos secrerores por mrodos inmu-l1ohistoqumicos. Con microscopia electrnica, aparecencomo grnulos electrodensos unidos a la membrana, de undimetro medio de 300 nm.Los adenomas de clulas corticotropas pueden ser clnica-mente silentes o pueden producir hipercorsolisn1o (tambinconocido como slldrome de ClIshillg) debido al efecto esti-mulador de la ACTH sobre la corteza suprarrenal. El sndro-me de Cushing, descrito en detalle ms adelante, junto conotras enfermedades de la glndula suprarrenal, puede ser pro-vocado por una amplia diversidad de enfermedades, ademsde las neoplasias hipofisarias productoras de ACTH. Cuandoel hipercortisolismo se debe a un exceso de produccin deACTH por la hipfisis, el proceso se denomina enfermedad deClIshillg dado que es el patrn de hipercortisolismo original-mente descrito por el doctor Harvey Cushing. Los adenomascorticotropos grandes y clnicamente agresivos pueden desa-rrollarse tras una extirpacin quirrgica de las glndulassuprarrenales para el tratamiento del sndrome de Cushing.Esta enfermedad, conocida como el sndrome de Nelson, seproduce en la mayora de los casos por la prdida del efectoinhibidor de los corricoides adrenales sobre un microadeno-ma corticotropo preexistente. Dado que las glndulas supra-rrenales estn ausentes en los individuos con sndrome deelson, no se desarrolla hipercorrisolismo. Por el contrario,los pacientes presenran los efectos masa de un rumor hipofisario. Adems, dado que la ACTH se sintetiza como partede una prohormona mayor que incluye la hormona esti-mulante de melanocitos (MSH), tambin puede haber hiper-pigmenracin.Otras neoplasias de la hipfisis anterior Los adeuomas gonadotropos (productores de hormonaluteillizante fLH] y hormona estimulante de folculos[FSHJ) pueden ser difciles de identificar, dado que secretanhormonas de forma ineficiente y variable y los productossecretados generalmenre no producen un sndrome clnico. reconocible. Los adenomas gonadotropos se encuentrancon mayor frecuencia en hombres y mujeres de medianaedad cuando los tumores alcanzan un tamao lo basranreconsiderable para produci r sntomas neurolgicos, comoalteraciones de la visin, cefaleas, diplopa O apoplejahipofisaria. Las clulas neoplsicas generalmente demuesrran inmullorreacrividad para la subunidad a de la gona-dotropina y las subunidades especficas ~-FSH y ~-L H ; lahormona predominantemente secrerada es la FSH. La dis-ponibilidad de inmunoensayos fiables para la subunidad Bde la gonadotropina y el reconocimiento de factores detranscripcin especficos gonadorropos ha llevado a unareclasificacin de diversos adenomas previamente descritoscomo hormonalmenre negarivos ( 40 aos) y frecuentementeobesos. Sin embargo, con el aumento de la obesidad y del esti-lo de vida sedentario en nuestra sociedad, hoy da puedeobservarse diabetes tipo 2 en nios y adolescentes con mayorfrecuencia. En algunos casos se busca atencin mdica pordebilidad y prdida de peso inexplicadas. Sin embargo, lamayor parte de las veces el diagnstico se hace por1m anlisishabitual de sangre O de orilla en personas asintomticas.En el estado descompensado, los individuos con diabetestipo 2 pueden desarrollar coma hiperosmolar 110 cetsico, unsndrome provocado por una deshidratacin grave secundariaa una diuresis osmtica mantenida en pacientes que no bebensuficiente agua para compensar las prdidas urinarias porhiperglucemia crnica. Habitualmente, la persona es unanciano diabtico que est discapacirado por un ictus o unainfeccin y es incapaz de mantener la ingesra adecuada deChanged with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 37. Tejido adiposo Msculo!CAPiTULO 20 - - Sistema endocnno 801~"".0"",-!Destruccin de clulas p!IDEFICIENCIA DE INSULlNAI!Aumento de la liplisis(cidos grasos libres)Aumento del catabolismoproteico (aminoacidos)POLIFAGIA CETOACIDOSIS II~COMA DIABETICOFigura 20-33Cetonuria,glucosuria!POLIURIARinI DEPLECIN DE VOLUMEN I!POLIDIPSIASecuencia de alteraciones metablicas que llevan al coma diabtico en la diabetes mellitus tipo 1. Un dficit absoluto de insulina provocaun estado catablico. desencadenando una cetoacidosis y una deplecin grave de volumen. Esto provoca un compromiso del sistema ner-vioso (entrallo suficientemente importante como para provocar coma y, finalmente, la muerte, si no se instaura tratamiento.agua. Adems, la ausencia de cetoacidosis y de sus sntomas(nuseas, vmitos, dificultad respiratoria) retrasa la bsquedade atencin mdica en estos pacientes hasta que se produceuna deshidratacin grave o un coma.Como se ha comentado previamente, son los efectos alargo plazo de la diabetes ms que las complicaciones meta-blicas agudas los responsables de la motbilidad y mortalidadatribuibles a esta enfermedad. En la mayota de los casos,Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 38. 802 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinoestas complicaciones aparecen, aproximadamente, de 15 a20 alias despus delcomienzo de la hiperglucemia. En ambas formas de diabetes de larga duracil1, los tras-tontos cardiovasculares como el infarto de miocardio, lainstificiellcia vascular renal y los accidentes cerebrovascll-lares SOI1 las causas ms (recuentes de mortalidad. Elimpacto de la enfermedad cardiovascular puede estimar-se por su implicacin en, al menos, el 80% de las muertesde la diabetes tipo 2; de hecho, los diabticos tienen de 3 a7,5 veces ms incidencia de muerte por causas cardiovas-cllJares que la poblacin no diabtica. La ca ractersticams importante de la enfermedad cardiovascular es la ate-rosclerosis acelerada de las arrerias de medio y gran tama-io (p. ej., enfermedad macrovascular). Tambin se ha des-crito la importancia de la obesidad en la patogenia de laresistencia a la insulina, pero tambin es un factor de ries-go independiente para el desarrollo de arerosclerosis. La l1efropata diabtica es una causa importante deenfermedad renal terminal en Estados Un idos. La mani-festacin ms precoz de la nefropata diabtica es la apari-cin de pequeas cantidades de albmina en la orina(> 30 mg/da, pero < 300 mg/da; p. ej., lIIicroalblllllil111ria ).Si n inrervencioes especficas, aproximadamente el 80%de los diabticos tipo 1 y del 20 al 40% de los diabticostipo 2 desarrollar lIna Ilefropata frallca COI1 macroalbu-lIIi,,"ria (> 300 mg/da ) en los siguientes lOa 15 alias,generalmente asociada con la aparicin de hipertensin. Laprogresin desde una nefropata franca a una enfermedadrenal el1 estadio terminal puede ser muy variable y se evi-dencia por una cada progresiva de la tasa de filtracin glo-merular. Alrededot de 20 aos despus del diagnstico,ms del 75% de los diabticos tipo I y alrededor del 20%de los diabticos tipo 2 que muestran nefropata estableci-da desarrollar enfermedad renal terminal precisando di-lisis o trasplante renal. La afectacin visual, a veces incluso la ceguera total, esuna de las consecuencias ms temidas de las diabetes delarga duracin. Esta enfermedad es actualmente la cuartacausa de ceguera adquirida en Estados Unidos. Aproxima-damente del 60 al 80% de los pacientes desarrolla algunaforma de retiNopata diabtica, aproximadamente de 15 a20 aos despus del diagnstico. Adems de la retinopata,los diabticos tambin tienen una mayor propensin alglaucoma y a la formacin de cataratas, contribuyendoambos a los trastornos visuales de la diabetes. La 1teuropata diabtica se manifiesra habitualmenre conuna disminucin de la sensibilidad en las extremidades dis-tales con anomalas motrices menos evidentes (neuropatasensitivomotora). La prdida de sensacin dolorosa puededesencadenar el desarrollo de lceras que curan mal y sonla principal causa de morbilidad. Hasta el 20-40% de losdiabticos tambin puede desarrollar una disfuncin aut-noma con el tiempo, manifestada por alteraciones intesti-nales y en el control de la vescula biliar. Los diabticos se ven afectados por lt11a mayor sllscepti-bilidad a infecciones de la piel, as como tuberculosis, neu-mONa y pielollefritis. Estas infecciones provocan la muer-te en alrededor del 5% de los diabticos. En un individuocon neuropara diabtica, una infeccin trivial del piepuede ser el primer problema de una larga sucesin decomplicaciones (gangrena, bacteriemia, neumona) quefinalmenre lleven a la muerre.[ NEOPLASIAS ENDOCRINAS PANCRETICASLas Neoplasias eNdocrinas pancreticas, tambin conocidacomo tumores de clulas de los islotes, son infrecuentes encomparacin con los tumores del pncreas exocrino, respon-sables de tan slo el 2% de todas las neoplasias pancreticas..Son ms frecuentes en adultos, pueden ser nicas o mltiples.y benignas o malignas, estas ltimas producen metstasis aganglios lin fticos e hgado. Las neoplasias del pncreasendocrino tienen cierta propensin a producir hormonas pan-creticas, aunque algunas puedan ser totalmente afunciona-les. Al igual que cualquier otra neoplasia endocrina, es difci:predecir el comporramiento biolgico de la neoplasia endo-crina pancretica basndose nicamente en criterios micros-cpicos. En general, los tumores menores de 2 cm de tamaosuelen comportarse de forma indolente, pero existen impor-tantes excepciones a esta regla. El estado func ional de untumor tambin tiene cierra importancia en el pronstico~dado que aproximadamente el 90% de los insulinomas saobenignos, mientras que del 60 al 90% de otras neoplasiaendocrinas fUl1cionantes y no funcionantes suelen ser malig-nas. Afortunadamente, los insulinomas son tambin el subti-po ms frecuente de neoplasias endocrinas pancreticas.InsulinomasLos tumores de clulas B(insulinomas) son la neoplasia endo-crina pancretica ms frecuente y pueden ser responsables dela elaboracin de suficiente insulina para inducir una hipo-glucemia clnicamente significativa. Existe una trada clni-ca caracterstica relacionada con estas lesiones pancreticas:j ) crisis de hipoglucemia con concentraciones de glucosa san-gunea por debajo de 50 mg/dl; 2) se manifiestan principal-mente C0l110 alteraciones del sistema nervioso central conconfusin, estupor y prdida de conciencia, y 3) estn desen-cadenadas por el ayuno o el ejercicio y se alivian rpidamentecon la ingesta o la administracin parenreral de glucosa.M01fologaLos insulinomas se encuentran con mayor frecuencia dentrodel pncreas y son generalmente benignos. La mayora sonlesiones solitarias, aunque pueden encontrarse mltiplestumores o tumores ectpicos fuera del pncreas. Los carcino-mas autnticos slo representan el 10% de los casos, y se diag-nostican a partir de los criterios de malignidad descritos an-teriormente. Los tumores solitarios suelen ser pequeos(generalmente < 2 cm de dimetro) y estn encapsulados, for-mando ndulos plidos o marronceos localizados en cual-quier parte del pncreas. Histolgicamente, estos tumoresbenignos parecen islotes grandes, con preservacin de cordo-nes regulares de clulas montonas y su orientacin en rela-cin con la vascu latura. Incluso las lesiones malignas no pre-sentan mucha evidencia de anaplasia (Fig. 20-34A) Y puedenestar encapsuladas. Por inmunocitoqumica se puede localizarla insulina en las clulas tumorales (Fig. 20-348). Con micros-copia electrnica, las clulas Il neoplsicas, al igual que sushomlogas normales, muestran unos grnulos redondeadoscaractersticos que contienen cristales poligonales o rectangu-lares densos separados de la membrana circundante por unhalo caracterstico. Se debe insistir en que estos grnulos pue-den estar presentes en ausencia de actividad hormonal clnica-mente significativa.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 39. CAPiTULO 20 - - Sistema endocrino 803Figura 20-34Tumor endocrino pancretico (< 10 mm). En el resto de los pacientes, la hipfisisanteriorcontiene reas de hiperplasia de clulas corricotropassin un adenoma claro. La hiperplasia de clulas corricotro-pas puede serprimaria o secundariaa una estimulacin excesi-va de liberacin de ACTH por un tumor hipotalmico produc-tor de hormona liberadora de corticotropina. Las glndulassuprarrenales en los pacientes con enfermedad de Cushing secaracterizan pordiversos grados de hiperplasia cortical nodu-lar bilateral (descrita ms adelante), provocados por las con-centraciones elevadas de ACTH. Asu vez, la hiperplasia corti-cales responsable del hipercortisolismo.Las neoplasias suprarrenales primarias, como el adenomay el carcinoma suprarrenal, y la hiperplasia cortical primaria,son responsables de alrededor del 10 al 20% de los casos desndrome de Cushing endgeno. Esta forma del sndromede Cushing tambin se denomina sndrome de Cl/shing inde-pendiente de ACTH o sndrome de Cushing suprarrena l,dado que la glndula suprarrenal funciona autnomamente.Caracterstica indispensable del sndrome de Cushing supra-rrenal son las concentraciones elevadas de cortisol, con con-centraciones sricas bajas de ACTH. En la mayora de loscasos, el sndrome de Cushing suprarrenal est provocado poruna neoplasia adrenocortical unilateral, que puede ser benig-na (adenoma) o maligna (carcinoma). La hiperplasia bilateralprimariade lacorteza suprarrenal es unacausa infrecuentedesndrome de Cushing. Existen dos variantes de esta entidad; laprimera se presenta como macrondulos (> 3 mm)y la segun-da como micromdulos 3 mm), que con frecuencia estnpigmentados (. enfermedad adrenocortical nodular pigmenta-da primaria). La variante micronodular es una enfermedadfamiliar, generalmente asociada con caractersticas de hiper-actividad de otros rganos endocrinos, como la hipfisis, laglndula tiroides o las gnadas.La secrecin ectpica de ACTH por tl/mores nel/roendo-crinos es responsable de la mayora de los casos restantes desndrome de Cushing endgeno. Frecuentemente, el tumorresponsable es 1111 carcil10ma neuroendocrino de clulaspequeilas pulmonar aunque otras neoplasias, incluyendo lostumores carcinoides, los carcinomas medulares de tiroides ylos tumores de clulas de los islotes del pncreas, tambin sehan asociado con este sndrome. Adems de los rumores queelaboran ACTH ectpica, neoplasias ocasionales producenhormona liberadora de corticotropina ectpica que, a su vez,provoca la secrecin de ACTH e hipercortisolismo. Al igualque el sndrome de Cushing asociado con una enfermedadhipotlamo-hipofisaria, la hiperplasia cortical nodular estpresente en las glndulas suprarrenales.CAPiTULO 20 - - Sistema endocrino 805MorfologaLas principales lesiones del sndrome de Cushing se encuentran en la hipfisis y las glndulas suprarrenales. En el sndro-me de Cushing, la hipfisis muestra cambios independiente-mente de la causa. La alteracin ms frecuente, debida a lasconcentraciones elevadas de glucocorticoides endgenos oexgenos, se denomina cambio hialino de Crooke. En estaentidad, el citoplasma basfilo granular normal de las clulasproductoras de ACTH en la hipfisis anterior est reemplazadopor un material homogneo ligeramente basfilo. Esta altera-cin se debe a la acumulacin de filamentos intermedios dequeratina en el citoplasma.La morfologa de las glndulas suprarrenales dependede la causa del hipercortisolismo. Las suprarrenales tienenalguna de las siguientes alteraciones: 1) atrofia cortical; 2) hi-perplasia difusa; 3) hiperplasia nodular, y 4) un adenoma, raravez un carcinoma. En pacientes en los cuales el sindrome sedebe a glucocorticoides exgenos, la supresin de la ACTHendgena provoca una atrofia cortical bilateral debida a laausencia de estimulacin por la ACTH de las zonas fasciculaday reticular. En estos casos, el grosor de la zona glomerular esnormal, debido a que esta porcin de la corteza funciona inde-pendientemente de la ACTH . En casos de hipercortisolismoendgeno, por el contrario, las glndulas suprarrenales estnhiperplsicas o contienen una neoplasia cortical. La hiperpla-sia difusa se encuentra en el60 al 70% de los casos de sindro-me de Cushing endgeno. La corteza suprarrenal se encuentraengrosada de forma difusa y es de color amarillo como resulta-do del incremento del tamao y del nmero de clulas cargadasde lipidos en las zonas fasciculada y reticular. Es frecuente cier-to grado de nodularidad que se ve muy pronunciado en lahiperplasia nodular (Fig. 20-36). sta aparece como un con-junto de ndulos dispersos amarillentos de 0,5 a 2,00 cm a lolargo del crtex, separados por zonas de corteza ensanchada.Figura 20-36Hiperplasia adrenocortical.la corteza suprarrenal (abajo) es amari-lla, gruesa y multinodular como resultado de la hipertrofia e hiper-plasia de las zonas fasciculada y reticular, ricas en lipidos. la partede arriba muestra una glndula suprarrenal norma l para podercomparar.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 42. 806 CAPiTULO 20 - - Sistema endocrinoLas glndulas suprarrenales juntas pueden pesar alrededor de30 a 50 g. Esta macronodularidad aparece como una extensinde la hiperplasia difusa, dado que la corteza entre los nduloses exactamente igual a la encontrada en la forma difusa de estaentidad, Las neoplasias suprarrenales primarias que pro-vocan el sndrome de Cushing pueden ser malignas o benig-nas. Los adenomas suprarrenales son tumores amarillentosrodeados por una fina cpsula bien desarrollada y suelen pesarmenos de 30 g (Fig. 2037). Su moriologa es idntica a la de losadenomas no funcionantes y a los adenomas asociados conhiperaldosteronismo (ver ms adelante). Microscpicamente,estn constituidos por clulas similares a las encontradas en lazona fasciculada normal. Los carcinomas asociados con sn-drome de Cushing, por el contrario, suelen ser mayores que losadenomas. Estos tumores son masas no encapsuladas que confrecuencia superan los 200 a 300 g de peso, teniendo todosellos caractersticas anaplsicas del cncer, como se detallams adelante. Tanto en los tumores benignos como en losmalignos, la corteza adrenal adyacente y la de la glndulasuprarrenal contralateral estn atrficas por la supresin de laACTH endgena debido a las concentraciones elevadas de cor-tisol.Figura 2037Adenoma adrenocortical. El adenoma se distingue de la hiperpla-sia nodular por su naturaleza solitaria y circunscrita. El estado fun-cional del adenoma adrenocortica l no puede predecirse por suaspecto macroscpico o microscpico.Caractersticas clnicas. Los signos y sntomas del sndromede Cushing son una exageracin de las acciones conocidas delos glucocorticoides. El sndrome de Cushing generalmentese desa rrolla de forma gradual, y al igual que muchas otrasanomalas endocrinas, puede ser muy sutil en sus estadiosprecoces. Una excepcin importante a este comienzo insidioso es el sndrome de Cushing asociado con el carcinoma declulas pequelias pulmonar, donde la evolucin rpida de laenfermedad subyacente provoca el desarrollo de muchas delas caracrersticas clnicas. Las manifestaciones precoces delsndrome de Cushing incluyen hipertensin y aumento depeso. Con el tiempo, la distribucin centrpeta ms caracterstica del tejido adiposo se vuelve muy evidente, provocando una obesidad troncal, una cara de luna llena yacurnulacin de grasa en la parte posrerior del cuello y la espalda( 25% de los casos), habitualmente a los pul-mones.MorfologaLos fibrosareomas son masas infiltrantes blandas no encapsu-ladas que se acompaan a menudo de reas de hemorragia ynecrosis. Las lesiones mejor diferenciadas pueden aparecerengaosamente encapsuladas. El examen histolgico pone derelieve todos los grados de diferenciacin. desde tumoresquese parecen mucho a las fibromatosis, pasando por lesionesdensamente empaquetadas con clulas fusiformes que crecena modo de espiga (Fig. 21 -29), hasta neoplasias de gran celula-ridad con desarreglo arquitectnico, pleomorfismo, mitosisfrecuentes y necrosis.Figura 21-29Fibrosarcoma. Clulas fusiformes malignas dispuestas en un patrnen espiga.[ TUMORES FIBROHISTIOclTlCOSLos tumores fibrohistiocticosestncompuestos por una mez-cla de fibroblasros y clulas fagodticas cargadas de lpidosque se parecen a macrfagos activados. Lo ms probablees que, en muchos casos, las clulas neoplsicas sean fibroblas-tos. No obstante, un anlisis inmunohisroqumico detalladoconfirmaque un nmero significativo de dichos tumores deri-va realmente de otros tipos celulares. Consecuentemente, eltrmino fibrohistioctico. en especial en lo que se refiere alas variantes malignas, debe considerarse descriptivo, sindenotar necesariamente un origen celular especfico. Estostumores abarcan una ampliagama de patrones histolgicos yde comportamientos biolgicos, desde lesiones benignas auro-limitadas hasta sarcomas de airo grado.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 86. 850 CAPiTULO 21 - - Aparato locomotorHistiocitoma fibroso benigno (dermatofibroma)Los dermarofibromas son lesiones benignas relativamente fre-cuentes en los adultos que aparecen en forma de ndulosmviles pequeos 1 cm) y circunscritos en la dermis O eltejido subcurneo. Hisrolgicamenre consisten en clulas fusi-formes sin atipia entrecruzadas y mezcladas con clulas seu-dohistiocricas espumosas y ricas en lpidos. Los bordes de laslesiones tienden a ser nfiltrantes, si bien no se produce unainvasin local extensa. Se curan mediante una reseccin sim-ple. La parogenia de estas lesiones es incierta.Histiocitoma fibroso malignoEl trmino (histiocitoma fibroso maligno (HFM) se aplica,cnlneas generales, a una variedad de sarcomas de partes blan-das caracterizados por un pleomorfismo citolgico considera-ble, por la presencia de clulas multinucleadas atpicas y poruna arquitectura estotiforme (Fig. 21-30). Apesar del nombre,el fenotipo de muchos de estos tumores es fibroblstico y nohistioctico. No obstante, tambin es importante sealar quevarios tumores diagnosticados como HFM muestran en reali-dad marcadores de clulas de otro origen (p. ej., clulas demllsculo liso, adipocitos,clulas de msculo esqueltico) y, porlo tanto, es ms apropiado clasificarlos C0l110 leiomiosarco-mas, liposarcomas, etc. Por otra parte, algunos tumores desig-nadoscomo HFM estn tan poco diferenciados que no expresanningn fenotipo precursor discernible. Consecuentemente,cualquier debate de los comportamientos O caractersticastpicas se confunde por la coleccin extremadamente hete-rognea de tumores que tienen este mismo aspecto histolgicogeneral. De hecho, si se puede establecer una clula de origen,los tumores tienden a comportarse de la misma forma que elresto de la misma clase. Una vez dicho esto, los HFM quemuestran diferenciacin fibroblstica suelen ser masas noencapsuladas de gtan tamaJio (de 5 a 20 cm) de un color blan-co grisceo que aparecen a menudo engaosamente delimita-das. Suelen aparecer en la musculatura de las extremidadesproximales o en el retroperironeo. La mayora son sumamenteagresivos, recidivan a menos que se resequen ampliamente ysundice de metstasis oscila entre el30 y el 50%.Fig u ra 21 -30Histiocitoma fibroso maligno. Se aprecian fasciculos de clulas fusi-formes hinchadas en un patrn arremolinado (estoriforme). (Cor-tesa del doctor J. Corson, Brigham and Womens Hospital, Boston.Massachusetts.)[ TUMORES DEL MSCULO LISOleiomiomaLos tumores benignos del msculo liso o leiomiomas son neo-plasias frecuentes bien delimitadas que pueden surgir a partirde clulas del msculo liso en cualquier parte del cuerpo, perosobre todo en el teto (v. Captulo 19).LeiomiosarcomaLos leiomiosarcomas abarcan del 10 al 20% de los sarcomasde partes blandas. Aparecen en los adu ltos y con mayor fre-cuencia en las mujeres. Las localizaciones ms frecuentes sonla piel y las partes blandas profundas de las extremidades yelretroperitoneo. Lo ms habitual es que apa rezcan comomasas firmes e indoloras; los tumores retroperironeales pue-den ser de gran tamao y voluminosos y dan lugar a sntomasabdominales. Hisrolgicamente, muestran clulas fusiformescon ncleos en forma de cigarro dispuestos en fa scculosentrecruzados. El tratamiento depende del tamao, localiza-cin y grado del tumor. Los leiomiosarcomas superficiales ocutneos suelen ser pequeos ysu pronstico es bueno, mien-tras que los tumores retroperitoneales son grandes, no puedenresecarse por completo y provocan la muerte por extensinlocal y diseminacin metastsica.[ SARCOMA SINOVIALInicialmente se crea que el sarcoma sinovial proceda de lasinovial; sin embargo, no est claro cul es la clula original.pero lo cierto es que en la mayora de los casos no es un sino-viocito. Menos del 10% de los sarcomas sinoviales son mra-articulares, lo cual refleja su origen extraarticular. Los sarcomassinoviales SOI1 los responsables de, aproximadamente, el10% de todos lossarcomas de partes blandas, yaparecen tpi-camente en los individuos de 20 a 40 aiios. La mayora s~desarrolla en partes blandas profundas alrededor de articulaciones grandes de las extremidades, con un 60 al 70% alrede-dot de la rodilla; muchos llevan aos de evolucin en elmomento de manifestarse clnicamente. La mayor parte de lossarcomas sinoviales muestra una translocacin caractersticat(X;18) que produce un producto de fusin combinando elgen SYT (que codifica un factor de transcripCIn) con el genSSXl o SSX2 (que codifican inhibidores de la transctipcin ,.El tipo de rrallslocacin especfico guarda relacin con el pro-nstico.MorfologaHistolgicamente, los sarcomas sinoviales pueden ser bifsi-cos o monofsicos. Los sarcomas sinoviales bifsicos clsicosmuestran diferenciacin de las clulas tumorales tanto haciaclulas seudoepiteliales como hacia clulas fusiformes. Las c-lulas epiteliales son cbicas o cilindricas y forman glndulaso crecen en hileras slidas o agregados. Las clulas fusiformesestn dispuestas en fascculos densamente celulares que ro-dean las clulas epiteliales (Fig. 2131). Muchos sarcomas sino-viales son monofsicos. es decir. compuestos por clulas fu-siformes o, con menor frecuencia. nicamente por clulasepiteliales. Las lesiones compuestas exclusivamente por clu-Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 87. Figura 21 -31Sarcoma sinovial que muestra un patrn bifsico clsico con clulasfusiformes y un aspecto histolgico seudoglandular.las fusiformes pueden confundirse fcilmente con fibrosarco-mas o tumores malignos de la vaina nerviosa perifrica. Lainmunohistoqumica es de gran ayuda, ya que las clu lastumorales son positivas para la queratina y el antgeno demembrana epitelial, diferencindolas de la mayora del restode sarcomas.Los sarcomas sinoviales se tratan radicalmente con cirugade preservacin de la extremidad y quimioterapia. Las IDeali-zaciones metastsicas frecuentes son el pulmn, el hueso y losganglios linfticos regionales. La supervivencia a los 5 aososcila entre el 25 y el 62%, y nicamente del l Oal 30% vivems de 10 aos.BIBLlOGRAFIAChakkalakal JV, et al: Molecular, cellular, and pharmacological rhcra-pies for Duchennc/Becker muscular dystrophies. FASEB J 19:880,2005. Sinopsis amplia) valoracin de las alternativas teralJuticaspara este tilm de trastornos.Chirnis T, Khoury SJ: Immunologic neuromuscular disorders. J AllergyClin Immunol 111 :S659, 2003. 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(Una buena sinopsis de los tllmores de partes blandas.Garchel JR, Zoghbi HY: Diseases of unsrable repeat expansion: mech-anisms and cornmon principlcs. Nar Rev Gener 6:743, 2005.Revisin integral de todas estas en(ermedades. como la distro(iamiotnica.jJanknechr R: EWS-ETS oncoproteins: rhe linchpins of Ewing tumors.Gene 363:1, 2005. Excelente resumell de las bases 1Il0leCIIlares delsarcoma de Ewing.Lane NE: Epidemiology, etiology, and diagnosis of osreoporosis. Am JObsrer Gynecol 194:53, 2006. Ulla revisin integral, actualizada,de numerosos aspectos clnicos de la osteoporosis fJosmenopusica.jLuyten FP: Mesenchymal stem cells in osreoarrhriris. Curr OpinRheumarol 16:599,2004. Revisin sucinta) que invita a la refle-xin sobre la fllncin de las clulas IJ/llripotellciales mesenqllimalesen la patogenia) el tratamiento de la artrosis.jlankin HJ, Hornicek FJ: Diagnosis, clas5ificarion, and managemenr of50fr tissue sarcomas. Canccr Control 12:5, 2005. Sinopsis de untema extef/SO; existen libros de texto dedicados por completo a estostllmores relativamente in(reCl/entes.McNally EM, Pyrel P: MlIscle diseases: The muscula r dystrophies.Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, Vol. 2:87,2007.Millingron-Ward S, er al: Emerging thcrapeutic approaches for osreo-genesis imperfecta. Trends Mol Med 11 :299, 2005. {Estimulantesinopsis sobre los tratamientos genticos ms recientes para laosteognesis imperfecta.Mondry A, er al: Bone and rhe kidney: a sysrems biology approach rorhe molecular mechanisms of renal osteodystroph). Curr Mol Med5:489, 2005. (Descripcin bien escrita sobre la interaccin del r;,n) el hueso en las osteopatas metablicas.jPorrs JT: Parathyroid hormonc: past and present.] EndocrinoI 187:3 11 ,2005. Excelente relJisin de la hormona paratiroidea ) su funcinen la reabsorcin sea) Sil potencial para el tratamiento de la osteo-porosis.jRoodman GD, Windle JJ: Pager disease of bone. 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Muchos de estos trastornos cutneos son intrnsecos de lapiel, pero algunos son manifestaciones de una enfermedad gene-ralizada. Dentro de este ltimo grupo estn ellupuseritematososistmico (LES), el sndrome de inmunodeficiencia adquirida(p. ej., sarcoma de Kaposi) ysndromes genticos como la neurofibromatosis yel sndrome de MuirTorre. As pues, la pielproporciona una ventana de accesibilidad incomparable para elreconocimiento de numerosos y variados trastornos.La piel no es meramente un manto protector pasivo sinoun rgano complejo, el ms grande del cuerpo, con una seriede acontecimientos celulares y moleculares que gobiernan las EI autOr agradece a los profesores Ronald Rapini y Robert Jordan y alDepartmem of DermatOlogy de la University of Texas Medical School enHousron la gran camidad de fotografas clnicas aportadas para este cap-rulo. Tambin agradece las contribuciones del doctor George Murphy a estecaptulo en ediciones previas.Adenoma sebceoQueratosis actnicaTumores epidrmicos malignosCarcinoma escamosoCarcinoma basocelularTumores y lesiones seudotumoralesde los melanocitosNevus melanociticosMelanomarelaciones con el medio externo. Est baada constantementepor antgenos microbianos y no microbianos que son proce-sados por clulas dendrticas de Langerhans derivadas de lamdula sea, las cuales comunican a su vez con el sistemainmunitario, migrando hasta los ganglios linfticos regiona-les. Las clulas escamosas (queratinocitos) ayudan a mantenerla homeostasia cutnea gracias a que secretan una pltora decirocinas que no slo regulan las interacciones entre las clu-las epidrmicas, sinu que difunden hacia e1microambicntcdrmico e influyen en ste. La dermis contiene linfocitos TCD4+ colaboradores y CD8+ citotxicos; parte de estos lin-focitos T se hospedan selectivamente en la piel en virtud dereceptores residentes, denominados antgenos linfocitarioscutneos (ALC). La epidermis comiene linfociros intraepitc-liales, incluyendo linfocitos y/6. Todas estas clulas son fuentes abundantes de cirocinas. La respuesta tisular local queconcierne a esros linfociros T y citocinas es la responsable delos patrones microscpicos y de las expresiones clnicas de laenfermedad inflamatoria e infecciosa cutnea. Estos patronespueden reconocerse e ilHerpretarse a travs del microscopioen manos de un observador con experiencia.853Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 89. 854 CAPiTULO 22 - - PielEste captulo se centra en las enfermedades de la piel msfrccllcnrcs e ilustrativas. La dcrmaroparologa es una especia-lidad inigualable por su estrecha relacin con los clnicos (enconcreto con los dermatlogos, que pasan una cantidad detiempo considerable estudiando la patologa de la piel duran-te su formacin) y su dependencia de la presentacin clnica yde los anrecedcntcs para poder establecer un diagnstico. Enefecto, la va loracin clnica de la afeccin de la piel delpaciente se lleva a cabo mediamc el examen macroscpicoque ms tarde se relaciona con los daros microscpicos parapoder llegar a un diagnstico. Las enfermedades de la pielpueden resultar desconcertantes, ya que los dermatlogos ylos derm3topatlogos comparten una terminologa ampliay relativa mente especfica, n frecuentemente utilizada paradescribir lesiones en otros tejidos. Acontinuacin definiremosalgunos de los trminos ms comunes, ya que su conocimien-to y el de las afecciones dermarolgicas constituyen la basepara poder comprender y comunicarse con claridad.Trminos macroscpicosMcula: rea plana, circunscrim, de cualquier tamaiio, quese distingue de:1a piel que la rodea por su coloracin.Ppula: ::l rca slida sobreelev 5 mm de di-metro) y pueden aparecer como cientos de lesiones sobre lasuperficie corporal (Fig. 22-20C). Consisten en mculas pla-nas o en placas ligeramente elevadas con una superficiea modo de cantos rodados )~ . Suelen mostrar un grado de pig-menracin va riable y bordes irregulares (Fig. 22-20C, foro-gra fa insertada ). A diferencia de los nevus comunes, losllevus displsicos tienen tendencia aaparecer sobre superficiescorporales 110 expuestas al sol, as como en superficiesexpuestas. Se ha demostrado la existencia de nevlls displsi-cos en varios miembros de una familia propensa a desarrollarmelanomas ( (sndrome de melanoma familiar).MelanomaEl melanoma es menos frecuente pero mucho ms letal que elcarcinoma escamoso o el basocelular. En la actua lidad, gra-cias a la concienciacin de los primeros signos de los melano-mas cutneos, la mayor parte de estas lesiones se cura pormedios quirrgicos. No obstante, su incidencia ha aumentadoespectacularmente durante las ltimas dcadas, en partecomo consecuencia de una mayor exposicin al sol, por loque requieren una vigilancia enrgica.Patogenia. Al igual que ocurre con otras neoplasias malignascurneas, la luz solar desempea una funcin importante en eldesarrollo de los melanomas. La incidencia es mxima en laszonas de piel expuestas al sol y en reas geogrficas comoNueva Zelanda y Australia, donde la exposicin al sol es alta& Nevus displsico. A. nevus displsicoscompuestos en los que se aprecia un componente drmico central con un borde asimtrico de melano-citos exclusivamente junturales (izquierda). El primero se correlaciona con la zona central elevada y ms pigmentada (ver e,fotografa imer-tada), y el ltimo con un reborde perifrico plano menos pigmentado. B. un rasgo importante es la presencia de atipia citolgica (ncleosirregularesque se t iien de oscuro). La dermis muestra unas bandas de fibrosis paralelas caractersticas que se observan a menudo en los nevusdisplasicos; constituye parte de la respuesta del husped a dichas lesiones. C. la gran cantidad de nevus irregulares en la espalda de este indi-viduo sugieren un sndrome de nevus displasico; las caracteristicas clnicas son intermedias con las de los nevus benignos y los melanomas.Estas lesiones suelen ser mayoresde 5mm de dimetro, con bordes irregulares y un grado de pigmentacin variable (fotografa insertada).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 106. y el manto prorector de melanina, escaso. Una intensa exposi-cin intermitente a una edad temprana es particularmentenociva. Sin embargo, la luz del sol no parece ser el nico fac-tor predisponenre; la presencia de nevus previos y la prcdis-posicin hereditaria tambin tienen su imponancia.Uuo de los aspectos ceutrales del conocimiento de la com-pleja histologa de los melallamas es el concepto de creci-miento radial y vertical. En trminos sencillos, el crecimientoradial implica la tendencia inicial de un mela noma a creccrhorizontalmente en el interior de la epidermis (in situ) yen lascapas drmicas superficiales, a menudo durante un perodoprolongado (Fig. 22-21A). Durante esta etapa de crecimiento,las clulas delmelanoma carecen de la capacidad para metas-tatizar y no hay evidencia de angiognesis. Con el ticmpo, elpatrn de crecimiento asume un componente vertical, yel J11C-lanoma crece entonces hacia abajo, hacia las capas drmicasms profundas como una masa que se expande y carece demaduracin celular (Figs. 22-218 y 22-22E). Este hecho vienea menudo precedido cln icamente por el desarrollo de unndulo, en el contexto de una fase de crecimiento radial rela-tivamente plana, y guarda relacin con la aparicin de unclan de clulas con potencialmetasrsico. l.a probabilidad deFigura 22-21CAPiTULO 22 - - Piel 871metstasis se predice midiendo la profundidad de invasin (enmilmetros) de la fase de crecimiento vertical por debajo de lazona ms alta de la capa de clulas granulares de la epidermissuprayacente (grosor de Breslow). Otros indicadores depotencialmetasrsico son la densidad linftica, el ndice mit-tico y la ulceracin de la capa superior. Las metstasis no sloafectan a los ganglios linfticos regionales sino tambin alhgado, los pulmones, el cerebro y a prcticamellte cualquierotra localitaciim que pueda sembrarse por va hematgel1a.La biopsia del ganglio linftico centinela (el o los primerosganglios de drenaje de un mdanoma primario) en el momen-to dela ciruga aporra informacin adicional sobre la agresi-vidad biolgica. En algunos casos, las metstasis pueden apa-recer por primera vez muchos aos despus de una reseccinquirrgica completa del tumor primario, lo que sugiere unafase larga de latencia.La mayora de los melanomas aparece espordicamente,pero unos pocos son congniros 5 al 10%). El anlisis gen-tico molecular de dichas familias, as como el de los casosespordicos, ha proporcionado una perspectiva importantede la patogenia delmclanoma. Las mutaciones de la lnea ger-minal en el gen CDKN2A (localizado en 9p21) se cncucmr""Melanoma. A, crecimiento radial en el que se muestran en la epidermis nidos irregulares y diseminacin de clulas aisladas del melanoma.B, crecimiento vertical en el que se muestran agregados nodulares de clulas malignas que se extienden en profundidad en el interior de ladermis (la epidermis est a la derecha). e, las clulas del melanoma tienen ncleos hipercromaticos, de tamao y forma irregulares, connuclolos prominentes. En el centro de este campo a menudo se aprecian mitosis con formas atpicas. O, las lesiones tienden cllnicamentea ser ms grandes que los nevus, de contornos y pigmentacin irregulares. Las reas maculares representan crecimientos superficiales pre-coces (radiales) mientras que las zonas elevadas indican a menudo una invasin drmica (crecimiento vertical).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 107. 872 CAPiTULO 22 - - PielAb-...,..-B- ,..,,e.:::: 1 -..- , .,,e:;-~.- .;-::- - - r - -,.,.,,,~ .I-.,- ,.D-5~~ ~2"=-,:-:1.,,( )( q_~ (.)_: e ~ ~1~lr)~~/~)I~(ETiempo ------_+_Figura 22-22Pasos posibles en el desarrollo de los nevus melanociticos y el melanoma. A, la piel normal muestra solamente melanocitos dispersos. Filasuperior. b, nevus juntural. e, neVU5 compuesto. d, nevus int radrmico. e, nevus intradrmico con neurotizacin (maduracin extrema). Fi-la inferior. S, hiperplasia melanocitica lentiginosa. e, neVU5 compuesto lentiginoso con rasgos citolgicos y arquitectura anormales (nevusdisplsico). D, fase de crecimiento radial o inicial del melanoma (clulas grandes oscuras en la epidermis) que surgen en un nevus. E, mela-noma en fase de crecimiento vertical con potencial metastsico. Observese que, en la mayora de los casos de melanoma, no se identificaun precursor del nevus melanoctico. Parece que surgen de novo, empleando, quizs, la misma va.hasta en un 40% de los pocos individuos con melanoma fami-liar. Este gen codifica la protena p16NK4A, un inh ibidorde la cinasa dependiente de la cid ina que regula la transicinGlS del ciclo celular dependiente del retinoblastOma (pRB)(Captulo 6). El gen CDNK2A tambin puede estar silenciadopor mctilacil1. Asimismo, se han detectado mutaciones acti-vadoras espordicas en NRAS o BRAF en una proporcin elevada de melanomas, pero por 10 general son mutuamenteexcluyentes, ya que BRAF se encuentra por debajo de RAS.La supresin del gen PTEN en 1Oq23.3 tambin se ha detectado cn los mclanomas primarios, 10 que permite la activacinde la va AKT que favorece la proliferacin celular. Sorpren-dcnrcmente, ya diferencia de la mayora de las neoplasiasmalignas, la delecin de p53 es bastante infrecuente, debidoquizs al solapamiento de las funciones del control del ciclocelular de CDNK2A yp53. Los polimorfismos en el locus delreceptOr de la melanocortina-l (MCJ R), asociados al pelorojo, tez clara y facilidad para la aparicin de pecas, tambinson marcadores de susceptibilidad a melanomas. Al igual quesucede con Otros rumores, la transformacin maligna de losmelanociros es un proceso por etapas con mutaciones activa-doras en prorooncogenes y prdidas de genes supresores rumo-rales. La prevalencia de tales mutaciones vara en cada caso yen funcin del tipo de melanoma, y la mayor parte de la inves-tigacin aerual est centrada en encontrar sustancias que pue-dan dirigirse contra dianas especficas en dichos tumores.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 108. MorfologaLas clulas de los melanomas suelen ser considerablementemayores que las clulas de los nevus. Contienen ncleosgrandes con contornos irregulares en los que la cromatina seagrupa caractersticamente en la periferia de la membrananuclear y nuclolos prominentes eosinofilicos que se descri-ben a m enudo como {( fOjO cereza) (Fig. 22-21 OJ. Las clulasmalignas crecen en forma de nidos poco organizados ocomo clulas individuales en cualquier capa de la epidermisy como ndulos drmicos constituyen, respectivamente, lasfases de crecimiento radial y vertical (v. Figs. 22-21A, By22-22D YEl.La naturaleza y extensin de la fale de crecimientovertical determina el comportamiento biolgico de losmel8nomas, de ah la importancia que tiene observar y regis-trar estos parmetros y el ndice mittico. Mediante la aplica-cin conjunta de stas y otras variables es posible plantear afir-maciones precisas acerca del diagnstico.Caractersticas clnicas. Aunque la mayora de estas lesionesaparecen en la piel, otras localizaciones de origen menos fre-cuente son las superficies mucosas oral y anogenital, el esfa-go, las meninges y, sobre todo, los ojos. Los comentariossiguientes son aplicables a los melanomas cutneos.Clnicamente, el melanoma cutneo suele ser asintomtico,aunque el prurito puede ser una de las primeras manifestacio-nes. El signo clnico ms importante de la enfermedad es uncambio ell el color y el tamao de una lesin pigmentada.A diferencia de los nevus benignos, los melanomas muestranvariaciones sorprendentes en la pigmentacin, apareciendo entonalidades negras, marrones, rojas, azul oscuro y gris (Figu-ra 22-21D). Los bordes de los melanomas son irregulares y amenudo con muescas. Los signos clnicos principales de alar-ma de los melanomasson: 1)el aumento de ramao de un lunarpreexistente; 2) la aparicin de prurito o dolor en un lunar pre-existente; 3) el desarrollo de una lesin pigmentada nuevadurante la vida adulta; 4) la irregularidad de los bordes de unalesin pigmentada, y 5) la coloracin irregular dentro de una le-sin pigmentada. Estos principios se expresan en el denomina-do ABe de los melanomas: asimerra, borde, color, dimetro yevolucin (cambio de un nevus previo). Es de vital importanciareconocer e intervenir sobre un melanoma 10 ms rpidamenteposible. La inmensa mayora de las lesiones superficiales se curapor medios quirrgicos, mientras que los melanomas quemerastatizan tienen casi siempre un pronstico malo, sin queexista un tratamiento eficaz en la mayora de los casos.LRESUMENLesiones melanocticas, benignas y malignas Los nevlts melanocticos tienden a mostrar mutaciones activadoras en un solo gen, habitualmenteCAPiTULO 22 - - Piel 873BRAF y menos frecuentemente NRAS, pero la inmensamayora de ellos nunca sufre transformacin maligna. La mayora de los llevus displsicos se consideranmarcadores de riesgo de melanoma ms que lesiontsprernalignas. Se trata de nevus compuestos con atipiacitolgica. El melanoma es una neoplasia maligna sumamenteagresiva; los tumores nicamente de linos pocos mil-metros de grosor pueden dar lugar a metstasis y, en l-timo rrmino, conducir a la muerte del paciente. En la mayora de los casos, el melanoma progresadesde una forma intraepitelial (in situ) hasta arra inva-sora (drmica). Determinadas caractersticas del rumordrmico, como el grosor y la actividad mittica, guar-dan una relacin estrecha con la supervivencia.BIBUOGRAFIACurtin JA, tt al.: Oistinct sets of generic alrerarions in mclallorna. NEngl .J Med 353:2135, 2005. Clasi{icaci1L modificada delmelal1()ma haSlld(l lcmlu tn ClIrtlclcristic(7s clnicas como genticasde los tumores. Los esq//cmas de dasificacin molecular de este ti/msern crticos (wm los al/atices en la terapia dirigida crmlra elcnccr.)Elder DE: PreCllrsors of mcbnoma ~HHJ their rnimics: ncvi of specialsites. Mod Parhol 19(5uppl 2):S4, 2006. (Se describe de forma equi-librada la hjst(J/(J~a y la /Jalo~f!nia de los nevus y su relaCIn COIIel me/mIOma.Ha luska FG, cf al.: cnClic alterations in signaling parhways inmclanoma. CIn Cancer Res 12(Pt 2): 2301s, 2006. [Se revisan lasvas genticas relevantes de los me/anomos con sugerencias sobre eldesarrollo de lJOsibles tratamientos futuros.}Kupper TS, Fuhlbrigge RC: Irnmllne sllrveillance in the skin: Mc;ha-nisms and clinical consequenccs. Nat Rev 4:21 1, 2004. ISe revisanlos subtipos linfocticos y las dianas en lo que res/ncla a stos ya 109 enfermedades ,,(lamatorias cutneas aporlando l/na I/isinsobre los rasgflS 1101()gnicos comunes de esta clase de ti/cajonescutueas.}Nousari HC, Anhalt GJ: Pcmphigl1s and hl1llous pt:rnphigoid. lancet354:667, 1999. Se reIJisan las caractersticas clnicas y ptl/ogenhl.incluidos los datos inmullolgicos, de los trastornos am/)(J/losos Ysu tratamiento clnico.Ridky TW, Kh;:v;:ri PA: P:uhways sllfficicnr ro induce epiderl1lul car-cinogencsis. Cell Cycle 3:621, 2004. fEn este trabajo se tlescrihenlos modelos de carl10gnesis epidrmiCll humana y se sdiala lanecesidad de qlle existan varias mlltaciones cfl lllltiples vas espeG-fiClls para que se prodllzca la transformacin maligna.]Rubin Al, Chen EH, Ramer D: Bas:ll ce11 c.1reinoma. N Engl J Mcd353:2262, 2005. Se revisa la epidemiologa. la presel1tacitn clTliClly las opollcs teraputicas para el carcin()ma de clulas basa1t:s.jSehon MP, Bochnckc WH: Psoriasis. N Engl J Med 352: 1R99, 2005.fSe describe la patogenia, las caracla sticas c//"icas y las opdflnesteraputicas.Tsai KY, Tsao H: The generics of skin cancer. Arn .J M ed G(m."t131C:82, 2004. Se presenlan las bases ge/liticas de las neol)lasiasmalignas cutneas untu cun SI/S (lsoaoncs con slldrow(!s genti-cos humanos que predisponen (1 Sil apmir y se aporta /.lila "isinsobre su patogellia.Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com).Changed with the DEMO VERSION of CAD-KAS PDF-Editor (http://www.cadkas.com). 109. Captulo 23Sistema nervioso*MATTHEW P. FROSCH, MO, PhOModelos de lesin en el sistema nerviosoEdema, hernia e hidrocefaliaEdema cerebralHidrocefaliaHerniaEnfermedades cerebrovascularesHipoxia, isquemia e infartoIsquemia cerebral globalIsquemia cerebral focalHemorragia intracranealHemorragia cerebral parenquimatosa primariaHemorragia subaracnoidea yaneurismassacularesMalformaciones vascularesOtras enfermedades vascularesTraumatismos del sistema nerviosocentralLesiones parenquimatosas traumticasLesin vascular traumticaHematoma epiduralHematoma subduralMalformaciones congnitas y lesincerebral perinatalMalformacionesLesin cerebral perinatalInfecciones del sistema nerviosoInfeccin epidural ysubduralMeningitisMeningitis pigena aguda (meningitisbacteriana)Meningitis asptica (meningitis vrica)Meningitis crnicaInfecciones parenquimatosasAbscesos cerebralesEncefalitis vricaEncefalitis fngicaOtras meningoencefalitisEnfermedades por priones.. El autor agr:ldece las conrribuciones a este captulo de los docrnresD. Burns y V. Kumar (Patologa humana, 7.aed.) y losdoctores U. de Giro-lami y D. Amhony (coaurores de captulos en Patologa esrrucrur . I . ..... - , :"" t) . ..-J. ...u. ~ ..... . ~ ,. ,-,p". " , :-. , ..;11 ,"" ~ I ,-1 r.-~, " "," " .! , ." .:-; fY....... . . . . . ( .. . - .- , "~ " . . . ..,J . .... ;:.11" ~ o" } (... ~,M . ;. ! . .:: . .~~ ..o, . .p. ~r-,,~.?;,.:;.~. "~i-;::~~~.