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Estrés oxidativo Estrés oxidativo y enfermedady enfermedad
Dra. Martha A. Sánchez RodríguezUnidad de Investigación en
GerontologíaFES Zaragoza, UNAM
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Estrés oxidativoEstrés oxidativo
Es el desequilibrio bioquímico propiciado por la producción excesiva de especies reactivasespecies reactivas y radicales libresradicales libresque generan daño oxidativo en las biomoléculas y que no puede ser contrarrestado por los sistemas sistemas antioxidantesantioxidantes.
Denham Harman, 1982
Unidad de.Inv. en Gerontología
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Radicales libresRadicales libresDefiniciónDefinición
Especies químicas con un electrón no apareado, que pueden considerarse fragmentos de moléculas, siendo por lo general altamente reactivas.
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Fuentes endógenas Fuentes endógenas
Cadena respiratoria.Fagocitosis.Sistema citocromo P-450.Síntesis de prostaglandinas.Reacciones no enzimáticas de oxígeno.
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Fuentes Fuentes exógenasexógenas
Radiaciones ionizantes.Rayos UV.Contaminación ambiental.Humo del cigarro.Alcohol.Hábitos alimenticios.Ejercicio en exceso.Insomnio.Estrés psicológico.Ocupación: lugares estresantes o en contacto con agentes oxidantes.
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Principales moléculas de dañoPrincipales moléculas de dañoSustancias reactivas de oxígenoSustancias reactivas de oxígeno (EROERO)
Ión superóxido (OO22――••)
Radical hidroxilo (OHOH••)Radical nitrilo (NONO••)Peróxido de hidrógeno (HH22OO22)Oxígeno singulete (11OO22)
Oxidantes secundariosRadical peroxilo (ROOROO••)Radical tiol (RSRS••)Radical peroxinitrilo (ONOOONOO――)
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Formación deFormación de EROERO in vivoin vivo
O2
OO22––••
HH22OO22H2O
OHOH••
ROOROO•• RR••
Arginina
NONO••
ONOOONOO−−
OHOH•• + NO2-
NO3-
CadenaRespiratoria
SOD
CAT
Fe2+ libreRadiación
NOS
H+
Sohal, 1997
RHRHO2
GPx
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Oxidación de Oxidación de biomoléculasbiomoléculas
Lípidos.ProteínasHidratos de carbono.ADN:
NuclearMitocondrial
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Oxidación de lípidosOxidación de lípidos
La oxidación de los ácidos grasos poli-insaturados es conocida como lipoperoxidaciónlipoperoxidación..Es una reacción en cadena que comienza con la abstracción de un hidrógeno de un ácido graso, convirtiéndose en radical libre que abstrae el hidrógeno de otro ácido graso.
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La lipoperoxidación se ha asociado con:Pérdida progresiva en la fluidez de la membrana.Reducción del potencial de membrana.Incremento en la permeabilidad de la membrana a iones.Muerte celular.
Oxidación de lípidosOxidación de lípidos
Unidad de Inv. Gerontología
Sun y cols., Free Radic Biol Med 2002; 32: 314-318.
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Oxidación de proteína e hidratos de Oxidación de proteína e hidratos de carbonocarbono
Hay entrecruzamiento entre ambos.Se inicia con una glicosilación de proteínas.Puede continuar formando agregados de proteínas glicosiladas llamados compuestos AGE (productos finales de glicosilaciónavanzada).
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Oxidación de proteínas e hidratos de Oxidación de proteínas e hidratos de carbonocarbono
La modificación de los residuos de aminoácidos por radicales libresradicales libres es la formación de funciones carbonilo en las proteínas.Los aminoácidos aromáticos, cisteína, enlaces disulfuro y peptídico, son afectados por la oxidación.
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Efecto sobre el ADNEfecto sobre el ADN
Bruce N. Ames ha estimado que el ADN en cada célula humana se expone a 10 000 “impactos” (hits) oxidativos, formando 10 000 radicales hidroxilhidroxiloo por día.
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Daño al ADNDaño al ADN
Se han observado los procesos:
Oxidación.Metilación.Desaminación.Despurinación.Oxidación del azúcar (ruptura de hebras.
ADN
Base oxidada
Hebra rota
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Efecto Efecto mitocondrialmitocondrial
Las mitocondrias son la fuente principal de radicales libresradicales libres en el cuerpo, además el ADN mitocondrial es particularmente sensible al daño oxidativo.La velocidad de oxidación del ADN es mayor en la mitocondria que en el núcleo.
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DDañoaño mitocondrialmitocondrial
MASR
Mitocondria sanaen célula joven
NUTRIENTESY OXIGENO
MATRIZ
Membranainterna
ADNMitocondrial Complejo
molecular
RADICALRADICALLIBRELIBRE
Relativamente pocoataque de radicaleslibres a la célula
Abundante ATPpoder de la
actividad celular
MAQUINARIAPRODUCTORADE ENERGIA
NUTRIENTESY OXIGENO
Mitocondria dañada enuna célula vieja agotada
Daño por radicales libresincrementado
ATPproporcionado
contraído
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Daño celularDaño celular
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Defensa contra las Defensa contra las EROERO
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AntioxidantesAntioxidantesDefiniciónDefinición
Molécula que, cuando está presente a bajas concentraciones comparada con los substratos oxidables, previene o retarda la oxidación de las biomoléculas: lípidos, proteínas, hidratos de carbono y ADN.
Halliwell y Gutteridge, 1995Unidad de.Inv. en Gerontología
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Sistemas Antioxidantes
PrimariosPreviene formación de radicales libres
SecundariosCapturan radicales
libresTerciarios
Reparanbiomoléculas
SOD GPx CAT
Proteínasatrapadorasde metales
Vit E
Vit C
β−Caro-tenos
Ac. úrico
Enzimasreparadoras
ADNLípidosProteínas
Autor: Martha Sánchez Rodríguez, 1997.
AntioxidantesAntioxidantesSistemas antioxidantes Sistemas antioxidantes del organismodel organismo
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Melatonina
Alb
Bilir
Estrógenos
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Mecanismos de acciónMecanismos de acción
Se base principalmente en la estructura de las moléculas.Cualquier molécula con dobles enlaces conjugados es potencialmente antioxidanteantioxidante.Rompimiento de las cadenas, con la formación de radicales peroxiloperoxilo o alcohoxiloalcohoxilo para prevenir la abstracción continuada del hidrógeno.Descomposición de peróxidos por conversión a productos no radicales como alcoholes.
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Equilibrio celular oxidativo con Equilibrio celular oxidativo con sistema antioxidantesistema antioxidante eficienteeficiente
Célula
OO22――•• HH22OO22 H2O
OHOH••
SOD/GPx + CAT
ADNox
LPO
AT + GAP
OHOH•• LPO
SOD GPx
CATFe2+
Líquido extracelular
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Fuentes endógenasMitocondriaPeroxisomas
NADPH oxidasa
DefensasAntioxidantesSOD, GPx, CAT
Vitaminas
Fuentes exógenasLuz UV
RadiacionesAmbiente
EROERO
ONOO-O2
·-
RO·
H2O2 NO2·
O2·
OH·NO·
Homeostasis Defecto en la funciónfisiológica
Defecto en la funciónfisiológica
Menos Más
Metabolismo yCrecimiento normal
Envejecimiento EnfermedadEnfermedadDefecto en el sistemade defensa
Finkel y Holbrook. Nature2000; 408: 239-247.
Fuentes y respuesta celular aFuentes y respuesta celular a EROERO
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Estrés Estrés oxidativooxidativo y y enfermedadenfermedad
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Estrés oxidativoEstrés oxidativo y enfermedady enfermedad
En la mayoría de las enfermedades humanas el estrés oxidativo es un fenómeno secundario.
Los neutrófilos activados producen OO22––••, HH22OO22 y HClO
para matar patógenos.El daño cerebral por trauma o hipoxia puede producir liberación de iones ferrosos que aceleran las reacciones de radicales libresradicales libres.
El daño oxidativo parece ser la principal contribución a muchas enfermedades degenerativas del envejecimiento.
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Como el daño a los tejidos produceComo el daño a los tejidos produceestrés oxidativoestrés oxidativo
CalorTraumaUltrasonidoInfecciónRadiaciónHiperoxiaToxinasExceso de ejercicio
DañoDañoTisularTisular
Incremento de enzimasgeneradoras de radicales y/o sussustratos.
Activación de fagocitosis.
Activación de fosfolipasas,cicloxigenasas y lipoxigenasas.
Liberación de iones metálicos“libres” de sitios de secuestro.
Liberación de hemoproteínas.
Ruptura de la cadena transporte deelectrones e incremento de la fugade electrones para formar OO22
--••..
Halliwell-Gutteridge-Cross, 1992 Unidad de Inv. en Gerontología
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Enfermedades relacionadas conEnfermedades relacionadas con radicales radicales libreslibres
AteroesclerosisAteroesclerosisEnf. CoronariaInfarto cerebral
Miopatía cardiacaDiabetes Diabetes mellitusmellitusEnfermedades Enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativasCataratas
Artritis reumatoide y Artritis reumatoide y enfenf. Inflamatorias. InflamatoriasEnfermedades pulmonaresCáncerCáncerDeficiencias nutricionales
Unidad de Inv. en Gerontología
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AteroesclerosisAteroesclerosis
Unidad de Inv. en Gerontología
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AteroesclerosisAteroesclerosis
El colesterol es oxidado a una amplia variedad de productos en los sistemas de peroxidación lipídica, por lo tanto, las concentraciones elevadas de lípidos sanguíneos producen una elevada concentración de compuestos peroxidados, contribuyendo al daño endotelial y acelerando el proceso total de la aterogénesis.
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AteroesclerosisAteroesclerosis
Comienza con la lipoperoxidación de los ácidos grasos poli-insaturados de los fosfolípidos de la superficie de las LDL.Este proceso se extiende a los lípidos internos.Se oxidan todos los componentes lipídicos, produciéndose una LDL-acetilada.
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AteroesclerosisAteroesclerosis
El principal promotor de la oxidación de LDL es el OO22
––••, mediado por macrófagos y células de músculo liso.El OO22
––•• puede seguir diferentes reacciones para producir otras especies reactivas.También puede formar ONOOONOO–– al unirse con NONO••.
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AteroesclerosisAteroesclerosisÓÓxido nxido níítrico (trico (NONO••) y peroxinitrilo () y peroxinitrilo (ONOOONOO––))
OO22––•• + NONO•• → ONOOONOO––
El NONO•• está presente en el espacio subendotelial y es un vasodilatador natural. Parece tener un papel directo en la aterogénesis.El peroxinitrilo es capaz de oxidar lípidos y grupos sulfhidrilo (-SH). Los macrófagos activados y neutrófilos producen NONO•• y OO22
––•• a velocidades similares.
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AteroesclerosisAteroesclerosisRelación de las hipótesis sobre el proceso Relación de las hipótesis sobre el proceso ateroescleróticoateroesclerótico
Daño endotelial
Adherencia plaquetaria
Liberación de factor deCrecimiento derivado de
plaquetas Otros factoresde crecimiento
Proliferación celular
Lesión avanzada
↑ Niveles de LDLplasmático
Infiltración de LDLen la íntima
LDL oxidada +macrófagos
Célula espumosa
Placa grasa
Steinberg y cols. N Eng J Med 1989; 320: 915-923 Unidad de Inv. en Gerontología
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AteroesclerosisAteroesclerosisEsquema del proceso Esquema del proceso ateroescleróticoateroesclerótico
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AteroesclerosisAteroesclerosisProceso Proceso ateroescleróticoateroesclerótico
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Diabetes Diabetes mellitusmellitus
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Diabetes Diabetes mellitusmellitusGlicataciónGlicatación y entrecruzamiento con proteínasy entrecruzamiento con proteínas
Es un proceso mediado por estrés estrés oxidativooxidativo.La glucosa es susceptible de auto-oxidación, catalizada por metales de transición, para formar cetoaldehídos.
Amina + glucosa ⇔ Base de Schiff ⇔ Producto Amadori
Intermediariosreactivos y fragmentos
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O
O
N
N
Prot
OProt
AGEAGE
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Diabetes Diabetes mellitusmellitus
Se ha encontrado que los lipoperóxidos se incrementan tanto en DM 2 como DM 1.Se ha reportado que hay una modificación en la actividad de SOD, CAT y peroxidasas.También se ha demostrado que hay un incremento en la susceptibilidad a la lipoperoxidación tanto de LDL como de colesterol.
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Diabetes Diabetes mellitusmellitusDaño al ADNDaño al ADN
Existe controversia sobre el daño al ADN, pues se encuentran altos niveles de 8-hidroxi-2’desoxiguanosina, pero se dice que es porque hay una alta capacidad de reparación.Se encontraron altos niveles de hebras rotas y pirimidinas oxidadas del ADN en linfocitos de sujetos con DM 1.
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Diabetes Diabetes mellitusmellitusComplicaciones diabéticasComplicaciones diabéticas
Hay una alta correlación entre el incremento de lipoperóxidos y disminución de antioxidantes totales en las complicaciones diabéticas: microangiopatía, neuropatía sensorial, susceptibilidad a infecciones, retinopatía, nefropatía y complicaciones macrovasculares.También se han implicado a los AGEs en estas complicaciones.
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EnfermedadesEnfermedadesneurodegenerativasneurodegenerativas
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Enfermedades Enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativas
El SNC es el que consume más oxígeno de todo el organismo.El cerebro genera más radicales de oxígeno por gramo de tejido que cualquier órgano.Hay niveles relativamente bajos de antioxidantes y actividad enzimática de protección disminuida.Hay reacciones generadoras de metabolitos de oxígeno por varias vías neuroquímicas.
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Enfermedades Enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativas
Hay abundancia de catecolaminas oxidables y ácidos grasos poli-insaturados en las membranas.Las células neuronales que no se reproducen permanecen viables, pero disfuncionales.El complejo de la red neuronal del SNC es fácilmente interrumpido.
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Enfermedades Enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativas
Enfermedad de Alzheimer.Síndrome de Down.Daño por isquemia/reperfusión.Esclerosis múltiple.Enfermedad de Parkinson.
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Enfermedades Enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativasPapel del hierroPapel del hierro
La substancia nigra y el globus pallidus son ricos en hierro, ya que es esencial para una correcta comunicación de algunos neurotransmisores.El hierro incrementado favorece la lipoperoxidaciónen esas áreas.Se ha demostrado hierro incrementado en el 15-20% de los pacientes con Alzheimer.Parece que sólo es una parte de una cascada que incrementa la velocidad de muerte neuronal.
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Enfermedades Enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativasEnfermedad de Enfermedad de AlzheimerAlzheimer
El estrés estrés oxidativooxidativo incrementa la producción de proteína β-amiloide, y ésta aumenta el estrés estrés oxidativooxidativo.La proteína β-amiloide estimula la producción de NONO•• en astrocitos.El NONO•• forma nitrotirosina.
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Síndrome de Síndrome de DownDown yy estrés oxidativoestrés oxidativo
El cromosoma 21 codifica para Cu/Zn-SOD, por lo que tienen una expresión de actividad de SOD incrementada. ¿Puede ser dañino?
El constante flujo de OO22--•• disminuido por la SOD,
incrementa los niveles de HH22OO22 con incremento de OHOH••.Se propone que estas enzimas no son protectoras, sino reguladoras, por lo tanto, la sobreactividad de SOD es una anormalidad metabólica con sobreproducción de HH22OO22.
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Mecanismos de generación de Mecanismos de generación de EROERO en en Isquemia/Isquemia/reperfusiónreperfusión
ISQUEMIA
ATP
AMP
Adenosina
Inosina
Hipoxantina
Xantina Ácido úrico + OO22--•• HH22OO22 H2O
Xantinadeshidrogenasa
ProteasaCa2+
Xantina oxidasa
O2
Alopurinol
SOD Cat
OHOH•• + OH- + O2
Fe2+
Reperfusión (reoxigenación)
Harrison R. Free Rad Biol Med 2002; 33: 774-797.
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ArtritisArtritisreumatoidereumatoide
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Artritis reumatoideArtritis reumatoide
La presencia de anticuerpos contra un constituyente normal del organismo y la reacción antígeno-anticuerpo (Ag-Ac)desencadena una importante activación leucocitaria y producción masiva de radicales libresradicales libres.
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Artritis reumatoideArtritis reumatoide
La producción catalizada de hierro y OHOH•• son los responsables de la degradación del ácido hialurónico en el líq. sinovial reumatoide.Incremento de 3-8 veces los niveles de ferritina, el OO22
––•• favorece la liberación del hierro de la ferritina.La xantina oxidasa en el tejido isquémico y en la inflamación incrementan la producción de OO22
––••.
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Evidencias consistentes con el incremento de estrés oxidativoestrés oxidativo:
Depleción de ascorbato en suero y líquido sinovial.Incremento en la exhalación de pentano.Incremento en la concentración de productos de oxidación de ácido úrico.Degradación de ácido hialurónico por mecanismo de radicales libresradicales libres.
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Artritis reumatoideArtritis reumatoide
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CáncerCáncer
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CáncerCáncerEl ADN es atacado por diferentes especies de radicales libres: OHOH•• , HH22OO22 y OO22
––••.Los oxidantes promueven la transformación de las células.Los promotores de tumores deprimen las defensas celulares antioxidantes (SOD y CAT).
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CáncerCáncer
Los radicales libresradicales libres pueden ser a la vez causa, consecuencia y terapéutica.Fridovich ha llamado al OHOH•• “el más pequeño de los carcinógenos”.Las células tumorales producen radicales ya que los sistemas antioxidantes se modifican en el transcurso de la carcinogénesis.
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CáncerCáncer
La inflamación crónica es un factor de riesgo para el cáncer.Los oxidantes producidos por la respuesta inflamatoria inducen mutagénesis y mitogénesis.Los antioxidantes disminuyen de manera importante este estímulo.
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CáncerCáncer
Numerosos medicamentos anticancerosos (adriamicina, bleomicina, mitomicina C, etc.) producen radicales libres en el curso de los ciclos de oxidación-reducción que desarrollan en el retículo endoplásmico, en las mitocondrias o en el núcleo.Las radiaciones de alta energía inducen un efecto en la radiolisis de agua en los tejidos expuestos con producción de flujo de OO22
––••.
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CáncerCáncer
La oxidación del ADN produce aprox. 30 productos de entrecruzamiento inter- e intrahebra.El daño al ADN causado por radicales libresradicales libres y lipoperóxidos se atribuye a:
Acción de radicales libresradicales libres producidos por la descomposición de lípidos peroxidados.Hidroperóxidos lipídicos.Derivados carbonilados.A través de segundos mensajeros.
La 8-hidroxiguanosina produce una reacción mutagénica.
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