respuesta inmunopatolÓgica en paciente con …
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RESPUESTA INMUNOPATOLÓGICA EN PACIENTE CON
DISTEMPER CANINO EN SU FASE NEUROLÓGICA
IMMUNOPATHOLOGICAL RESPONSE IN A PATIENT WITH CANINE
DISTEMPER IN ITS NEUROLOGICAL PHASE
PRESENTADO POR:
MARIA PAULA ARBELAEZ BUSTOS [email protected]
KAREN PEREZ DE LOS RIOS [email protected]
ASESOR:
DUNIA YISELA TRUJILLO PISO
MVZ
SEMINARIO DE ENFERMEDADES INFECCIOSASAS
UNIVERSIDAD COOPERATIVA DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA
2
IBAGUE – TOLIMA
2021
Respuesta Inmunopatológica en Paciente con Distemper Canino
en su Fase Neurológica
Resumen
El Distemper Canino (DC) es una enfermedad viral altamente contagiosa causada
por un virus miembro del género Morbillivirus, de la familia Paramyxoviridae. Los
animales que comúnmente padecen ésta enfermedad pertenecen a la familia
Canidae, sin embargo, el espectro de huéspedes naturales para DC también incluye
otras familias del Orden Carnívora. El DC bloquea las vías de señalización del
interferón y las citocinas, disminuyendo la proliferación de células B y T, causando
la depleción de CD4 + Th1. Estos eventos explican la severa inmunosupresión de
larga duración que caracteriza a la enfermedad, que conduce a una enfermedad
multisistémica con la consiguiente infección. Eventos complejos como disfunción
celular causada directamente por la replicación del virus o respuesta inmune
exagerada desencadenada por células infectadas, contribuyen al establecimiento de
diversas y complejas enfermedades neurológicas a lo largo del curso de la
enfermedad. La presente revisión busca, a través de una recopilación de
información actualizada, describir y analizar los principales mecanismos de
respuesta inmunopatológica de pacientes positivos a DC, con el objetivo de
convertirse en una herramienta útil para el entendimiento de la enfermedad en fase
neurológica.
Palabras claves: Distemper Canino, inmunosupresión, neurológico, virus,
infección.
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Abstract
Canine Distemper (DC) is a highly contagious viral disease caused by the virus that
is a member of the Morbillivirus genus, of the Paramyxoviridae family. Animals that
commonly suffer from this disease belong to the Canidae family, however, the
spectrum of natural hosts for DC also includes other families of the Order Carnivora.
DC blocks interferon and cytokine signaling pathways, decreasing B and T cell
proliferation, causing CD4 + Th1 depletion. These events explain the severe
longterm immunosuppression that characterizes the disease, leading to multisystem
disease with subsequent infection. Complex events such as cellular dysfunction
caused directly by virus replication or exaggerated immune response triggered by
infected cells, contribute to the establishment of diverse and complex neurological
diseases throughout the course of the disease. This review seeks, through a
compilation of updated information, to describe and analyze the main mechanisms of
the immunopathological response of patients positive to canine Distemper, with the
aim of becoming a useful tool for understanding the disease in the nervous phase.
Key words: Canine distemper, immunosuppression, neurological, virus,
infection.
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5
Introducción
El Distemper Canino (DC) es el agente causal de una enfermedad infecciosa,
multisistémica, difundida, contagiosa y letal en canidos y otras 9 familias de
mamíferos, como zorros, zorrinos, lobos y hurones, que compromete
drásticamente la conservación de especies amenazadas, debido a su letalidad.
Es un virus que produce alta mortalidad y además tiene una gran capacidad
para infectar y diseminarse por medio de aquellos animales que portan el
patógeno en su organismo (1).
Los animales se contagian por vía aérea, ya sea por aspiración de partículas o
al tener contacto con secreciones de animales infectados, comprendiendo la
facilidad con la que el virus se propaga en el medio (2) (3). La forma en cómo
se desarrolla la enfermedad es variable y el curso depende en gran parte de las
interacciones entre las características biológicas del virus, como su atenuación,
tropismo y polimorfismo genético, la actuación del sistema inmune del huésped
deriva de su grado de madurez, el refuerzo, especificidad y eficiencia, siendo
este último uno de los principales factores en determinar el curso, las
consecuencias y la letalidad de la infección (4).
La presencia del virus en el organismo se ve reflejada por un aumento drástico
de la temperatura corporal, leucopenia significativa, un cuadro gastroentérico,
seguido de cuadros respiratorios y afecciones nerviosas (5).
Durante la segunda y tercera semana post-infección se inicia una respuesta
inmune humoral y en dependencia de la cepa actuante, los perros podrán
neutralizar el virus y recuperarse sin signos clínicos de la enfermedad (6). Al
parecer, estos animales cursan una forma subclínica de la enfermedad,
6
pudiendo generar inmunidad por el resto de sus vidas, como consecuencia a
una marcada elevación en títulos de anticuerpos, adquiridos como respuesta al
contacto directo con el agente etiológico(7).
La fase neurológica del DC es progresiva, las lesiones pueden ser difusas y/o
focales, donde se producen desórdenes sistémicos, que causan encefalopatía
aguda y leuco, polio o panencefalitis o encefalomielitis con desmielinización
multifocal, los cambios patológicos observados sugieren que la naturaleza del
proceso involucra tanto eventos desencadenados directamente por la infección
viral, como por mecanismos inmunomediados o, eventualmente, de
autoinmunidad (4) (8).
El DC es una de las principales razones de muerte en la práctica veterinaria en
nuestro medio, de tal forma que, es de suma importancia conocer la
patogénesis tanto sistémica como neurológica y los mecanismos que se
desencadenan durante el proceso infeccioso, teniendo presente que, se pone
en juego cada uno de los elementos que forman parte de la inmunidad innata y
adquirida, mismos que tienen funciones específicas en la lucha contra la
infección. (9)
El objetivo de este artículo es analizar y comprender la información existente en
relación con el comportamiento del virus, la capacidad de respuesta del
sistema inmune por parte del canino que se encuentra con la infección activa,
el modo en que se afectan los tejidos que van siendo invadidos y la manera en
que responde el cuerpo a la enfermedad.
Clasificación taxonómica del virus de Distemper canino El
virus del DC pertenece al Orden Mononegarivales, a la familia
7
Paramyxoviridae y al género Morbillivirus (10) (11).
Estructura viral
Es un virus pleomórfico, con un diámetro aproximado entre 150 a 300 nm.
Presenta un genoma de RNA no segmentado, cadena simple y polaridad
negativa (12). El RNA genómico se encuentra empaquetado por la proteína de
nucleocápside (N) y es replicado por el complejo de la polimerasa viral formado
por la proteína large (L) y su cofactor, la fosfoproteína (P) (13) (14). Las
proteínas N, P y L, junto al RNA viral forman el complejo ribonucleoprotéico
(RNP), el cual dirige la síntesis secuencial de mRNA a partir de los genes
virales o bien de los antigenomas (RNAs virales de polaridad positiva) (15). La
envoltura lipídica contiene dos proteínas integrales de membrana, la proteína
de fusión (F) y la hemaglutinina (H) y una proteína asociada a la membrana
que interactúa con el complejo RNP, la proteína de matriz (M) (16).
Replicación celular
La proteína de matriz (M) ubicada en la capa interna de la envoltura viral facilita
el contacto de RNP con las dos glicoproteínas que integran la capa externa del
virus, es decir, con la hemaglutinina (H) y la proteína de fusión (F) (10)(17). La
glicoproteína H media la unión del virus a la membrana celular del huésped
mientras que la proteína F ejecuta la fusión de las dos membranas, lo que
permite la entrada de la RNP viral en el citoplasma (18) (19).
Después de la unión de la proteína H al receptor celular, el virus logra entrar
mediante la fusión de la envoltura de su membrana con la membrana de la
superficie de la célula huésped por medio de la proteína F, con esto la
nucleocápside viral logra liberarse en el citoplasma e inicia la transcripción (20)
8
(21). La polimerasa viral entra en el promotor situado en el extremo 3' del
genoma para iniciar la transcripción, donde la acumulación intracelular de
proteínas de la nucleocápside viral estimula el inicio de la replicación del
genoma que está estrechamente vinculado a la encapsulación de la progenie
del virus; la proteína M ensambla el virión mediante la formación de un puente
entre las colas citoplasmáticas de las proteínas de la envoltura y la
nucleocápside; el montaje final y gemación del virus se producen en la
membrana plasmática de las células infectadas (4) (22).
Patogénesis
El virus entra en el huésped a través de aerosoles, estos contactan con el
epitelio del tracto respiratorio superior (7). Luego de 24 horas post infección (PI)
se multiplican en los macrófagos locales, y se diseminan dentro de estas
células por vía linfática hacia tonsilas y linfonodos bronquiales (23). Hacia los
días 4 a 6 PI la multiplicación del virus se lleva a cabo en los folículos linfoides
del bazo, tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), linfonodos mesentéricos,
medula ósea y células de Kupffer en el hígado (24). Esta extensa proliferación
corresponde con la elevación de la temperatura y leucopenia (25). En los días 8
a 9 PI el virus realiza una segunda viremia asociada a células alcanzando
tejidos epiteliales de los ojos, piel, y el SNC (26) (27). Una vez que ha tomado
contacto con estos tejidos, el virus comienza a excretarse en las secreciones
corporales. De esta manera, una vez en el SNC tiene capacidad para atravesar
la barrera hematoencefálica vía linfocitos infectados y así puede entrar en el
parénquima nervioso (28). Esto ocurre gracias a la difusión por el líquido
cefalorraquídeo (LCR).
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En perros mayores de seis años, la persistencia viral en el SNC después de
una infección aguda puede desencadenar encefalitis del perro viejo, una forma
rara y crónica de panencefalitis, que se caracteriza por una inflamación
progresiva de la sustancia gris en ambos hemisferios cerebrales y en el tronco
del encéfalo (29). Esta condición involucra animales inmunocompetentes con
persistencia viral en el SNC y respuesta inmune marcada por una mayor
expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (8).
Inmunosupresión
El DC es un agente infeccioso linfotrópico y altamente inmunosupresor. La
infección establecida, causa una larga y profunda inhibición de las funciones
inmunes celular y humoral caracterizada por pérdida de linfocitos y leucopenia,
convirtiendo al canino susceptible a infecciones oportunistas (9). Las células T
son más afectadas que las B y hay rápida depleción de linfocitos T CD4+
(auxiliares), condición que dura varias semanas, mientras que las células T
CD8+ (citotóxicas) son afectadas de manera menos severa y se recuperan
relativamente rápido. Durante la fase aguda de la enfermedad, la linfógena se
caracteriza por una depleción transitoria de células T CD4+ , T CD8+ y B
CD21+ en la sangre periférica (11) (37). El reducido número de células
inmunes circulantes puede considerarse una secuela debida a daño celular en
la producción de los órganos linfoides primarios y secundarios, así como por
apoptosis de leucocitos de la sangre periférica (38).
La muerte celular programada puede ser detectada en una cantidad importante
de linfocitos no infectados, indicando la existencia adicional de mecanismos de
apoptosis independientes del virus (36). Por consiguiente, además de la acción
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directa del virus, deben considerarse otros mecanismos para inducir apoptosis,
tales como sobre activación del sistema inmune innato (39).
La molécula de señal de activación de linfocitos es expresada en una variedad
de órganos en caninos sanos; en la infección por DC, su expresión se acentúa
en células linfoides, indicando una posible estrategia viral para incrementar su
diseminación en el hospedador (9).
Fisiopatología
El virus inhalado dentro de las primeras 24 horas infecta células dendríticas del
tracto respiratorio, tras la unión al receptor CD150+, donde se replica en ellas y
se disemina a través de los vasos linfáticos hacia las amígdalas y linfonodos
locales, alcanzando así los tejidos linfáticos regionales. Entre la segunda y
tercera semana ocurre una primera viremia causada por diseminación viral en
los linfocitos, donde se puede presentar una respuesta inmune humoral y
celular, algunos caninos pueden recuperarse de la enfermedad sin presentar
signos clínicos posteriores, otros desarrollan una respuesta débil y presentan la
enfermedad de forma aguda o subaguda (30). Como consecuencia a este
proceso se genera una amplia proliferación en órganos linfoides,
presentándose en el canino un aumento inicial de temperatura corporal. Luego
se produce la segunda viremia con diseminación por vía sanguínea y linfática a
los tejidos hematopoyéticos distantes, los linfocitos y macrófagos infectados
transportan el virus a los epitelios del tracto digestivo, respiratorio y urogenital,
a la úvea y al SNC
(4).
La neuroinvasión del DC ocurre principalmente por vía hematógena, 5-6 días
posinoculación se presenta una detección del antígeno viral en los endotelios
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capilares y vénulas del SNC y/o en linfocitos perivasculares a los 8 días,
posteriormente se propaga a las células gliales y neuronas de manera
anterógrada a través del nervio olfatorio y de manera hematógena a través de
plexo coroideo.
(31).
La molécula de activación de linfocitos de señalización (SLAM) o CD150 es un
receptor linfotrópico para Morbillivirus y se encuentra expresada en células T
activadas, células B, monocitos y las células dendríticas (DCs), la fijación del
virus a las células susceptibles se produce a través de la interacción de la
molécula SLAM y la proteína viral H, esta proteína sufre cambios en su
estructura y genera una señal a la proteína F que actúa ayudando a que las
membranas celulares tanto de la célula viral y la célula huésped se fusionen.
Sin embargo, la fusogenicidad, las características de crecimiento y el tropismo
celular dependen predominantemente de la proteína H viral (32).
Una vez que el virus ha entrado al cerebro infecta las células ependimarias,
revestimiento de los ventrículos, células gliales y las neuronas, ocasionando
que la SLAM se exprese en un grado muy limitado en el SNC (32).
A su vez el SNC tiene la capacidad de activar mecanismos propios de defensa,
con una presencia menor de moléculas de complejo mayor de
histocompatibilidad clase II (CMHII), donde la activación de la microglía durante
la infección desencadena una mayor expresión de genes del CMHII (32). Las
lesiones en el parénquima nervioso dependen de si el proceso es agudo o
crónico y, sobre todo, de la capacidad inmunológica del huésped. En general,
puede distinguirse una polioencefalitis y una leucoencefalitis, caracterizadas
por distintos patrones de patogénesis y distribución de las lesiones (9). La
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forma aguda cursa debido a que el virus daña por sí mismo a las células
nerviosas, provocando lesiones no inflamatorias como desmielinización con
vacuolación espongiforme de la materia blanca, gliosis reactiva y astrocitosis
progresiva (33) (34). Esta fase de desmielinización coincide con el estado de
máxima inmunosupresión del animal. El proceso de desmielinización aguda se
debe a las lesiones provocadas por el virus en los oligodendrocitos y en los
astrocitos. A su vez se produce una infección restrictiva en los oligodendrocitos,
la cual lleva a una degeneración de los mismos (28).
En la forma crónica, las alteraciones son debidas a las consecuencias
inflamatorias sobre las lesiones de la materia blanca. La inflamación suele ser
autodestructiva y es protagonizada por células mononucleares
(monocitos/macrófagos, linfocitos y células plasmáticas) (35). Es un proceso
que muchos autores han nombrado como autoinmune. El huésped produce
inmunoglobulinas contra antígenos del virus, pero también crea anticuerpos
intratecales frente a la proteína básica de la mielina. Si además existen
macrófagos cerca del sitio de lesión, éstos van a producir radicales libres de
oxígeno, que son altamente tóxicos para las membranas celulares del
parénquima nervioso (9).
La formación de placas de leucoencefalitis desmielinizantes es la secuela más
común, su inicio se debe a una acción directa del virus, donde hay una
expresión intralesional prominente de proteínas virales y ARNm, generando
una inducción de la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), un
receptor de hialuronato (CD44) y las metaloprotenasas de matriz (MMPs),
provocando la leucoencefalitis desmielinizante (30).
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La polioencefalitis, incluyendo la encefalitis de los perros viejos y la encefalitis
posvacunal son presentaciones poco comunes y su infección está localizada en
áreas corticales y núcleo del tronco cerebral. Las neuronas y los astrocitos
protoplasmáticos representan las poblaciones celulares mayormente afectadas
(36).
Neuropatología de los procesos desmielinizantes
El DC tiene tropismo por los tejidos mielinizados del cerebro y médula espinal
en el SNC. A diferencia de otras infecciones neurológicas, las neuronas no son
principalmente la zona afectada en la enfermedad. Por lo tanto, la distribución y
la naturaleza de las lesiones difieren de las observadas en la mayoría de los
otros casos de encefalitis (40) (41)
La desmielinización comienza aproximadamente tres semanas después de la
infección y es posible por una inmunosupresión severa y una ausencia de
proceso inflamatorio (40).
Las lesiones iniciales se caracterizan por la inflamación de las capas de mielina
y los astrocitos, la vacuolización de la sustancia blanca y la fagocitosis de la
mielina. Una explicación aparente de la desmielinización sería la infección de
los oligodendrocitos; sin embargo, bajo microscopía óptica, se ha observado
que la mayoría de las células infectadas en la sustancia blanca son astrocitos
(23) (41).
Existen dos hipótesis sobre los mecanismos implicados en el proceso de
desmielinización durante la fase aguda de la infección por DC. La primera
hipótesis describe el daño directo de la mielina o las células mielinogénicas
(desmielinización primaria). Los estudios de ultraestructura mostraron
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microvacuolación y pérdida de orgánulos en oligodendrocitos infectados (42).
Estas transformaciones morfológicas están precedidas por una disfunción
metabólica con una disminución pronunciada de la actividad de la cerebrósido
sulfotransferasa (enzima específica de los oligodendrocitos) poco después de
la infección (43). Además, se ha demostrado una disminución de la
transcripción de mielina en cultivos de células cerebrales infectadas. En
general, la infección aguda de la sustancia blanca produce cambios
metabólicos que conducen a la desmielinización de los oligodendrocitos (23).
La segunda hipótesis describe la degeneración mielínica como un resultado
siguiente durante la infección viral (desmielinización secundaria). En última
instancia, la activación de las células de la microglía produce la liberación de
factores tóxicos, como las especies reactivas del oxígeno (ROS), enzimas
proteolíticas, y un aumento de la actividad fagocítica que puede contribuir al
daño de los oligodendrocitos y/o la destrucción de la vaina de mielina (44) (23).
Parámetros como la cepa del virus, edad y competencia inmunológica del
animal infectado, son fundamentales para determinar la magnitud de la
afectación en el SNC (23).
Las lesiones desmielinizantes son más frecuentes en perros adultos y animales
inmunocompetentes. La encefalitis causada por DC puede describirse de
cuatro formas: 1. Encefalitis en perros jóvenes, aguda y grave, con
manifestaciones multisistémicas, incluidas las neurológicas; 2. Encefalitis en
perros adultos, con posibilidad de signos neurológicos casuales; 3. Encefalitis
de perro viejo; 4. Encefalitis crónica recidivante, esta última con una aparición
menor (23) (45).
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Lesiones neurológicas
El virus tiene capacidad de lesionar el encéfalo, la médula y las meninges,
además existe una correlación entre el tipo de la lesión y la forma de
enfermedad; en perros jóvenes con signos neurológicos agudos se da con más
frecuencia la afección de la materia gris (polioencéfalomielitis o PEM),
provocando gran mortalidad (46) (41). En cambio, en perros viejos, se da con
más frecuencia la lesión en la materia blanca (leucoencéfalomielitis o LEM), la
cual suele ser progresiva (43). Esto no significa que los cachorros no puedan
desarrollar una LEM; se han visto formas mixtas con LEM y PEM en el mismo
perro, tanto en cachorros como en perros adultos (47).
Las lesiones en caninos entre 4 a 8 años de edad son multifocales y
necrotizantes, sobre todo en el ángulo cerebelopontino cerca del cuarto
ventrículo cerebral, pedúnculos cereberales, en materia blanca de la médula
espinal y en los tractos ópticos (48) (49).
En caninos de más de 8 años se encuentra un infiltrado perivascular
diseminado con células mononucleares: linfocitos, células plasmáticas,
proliferación de microglía como astrogliosis, degeneración neuronal y
neuronofagia, además, a veces se pueden observar cuerpos de inclusión
intracitoplasmáticos y/o intranucleares en neuronas y células de la glía (43)
(50).
Conclusiones
• El DC es un virus que afecta a los caninos de forma multisistémica
afectando así varios tejidos y órganos, de manera que sus cuadros
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entéricos junto a los cuadros respiratorios son bastante graves lo que
conlleva a que el paciente tenga en un pronóstico de malo a reservado.
• El virus del DC, infecta las células de varios órganos, siendo la
inmunosupresión uno de los promotores de la desmielinización.
• Durante la infección se ven afectados los tejidos linfoides, tracto
intestinal, respiratorio y otros órganos, dando así la manifestación de la
patología con variedad de síntomas.
• La inmunización del paciente determina un papel importante, donde se
determina la evolución de la enfermedad en el animal.
• La diseminación hacia el SNC se realiza por medio del líquido
cefalorraquídeo, según estudios realizados en él se encuentra interferón
y presenta anticuerpos neutralizantes, de ahí se determina el curso de la
enfermedad que puede ser agudo o crónico.
• El DC es una de las principales razones de muerte en la práctica
veterinaria en nuestro medio, siendo de suma importancia el
conocimiento de la patogénesis sistémica, neurológica y los mecanismos
que se desencadenan durante el proceso infeccioso, aun sabiendo que
se pone en juego cada uno de los elementos que forman parte de la
inmunidad innata y adquirida, mismos que tienen funciones específicas
en la lucha contra la infección.
• La vacunación es importante en los caninos, ya que esto determinará la
respuesta antiviral, por lo tanto, es importante que los profesionales
siempre tengan en cuenta los planes vacunales, evitando futuras
infecciones para sus mascotas.
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